СВОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРЕПАРАТА

СВОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРЕПАРАТА
1/21
1.
НАЗВАНИЕ МЕДИЦИНСКОГО ПРЕПАРАТА
ПРЕСТАНС 5 мг/5мг
ПРЕСТАНС 5 мг/10 мг
ПРЕСТАНС 10 мг/5мг
ПРЕСТАНС 10 мг/10 мг
2.
КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ
ПРЕСТАНС 5 мг/5мг:
Одна таблетка содержит 3,395 мг периндоприла, что соответствует 5 мг периндоприла аргинина, и
6,935 мг амлодипина бесилата, что соответствует 5 мг амлодипина.
ПРЕСТАНС 5 мг/10 мг,
Одна таблетка содержит 3,395 мг периндоприла, что соответствует 5 мг периндоприла аргинина, и
13,870 мг амлодипина бесилата, что соответствует 10 мг амлодипина.
ПРЕСТАНС 10 мг/5мг
Одна таблетка содержит 6,790 мг периндоприла, что соответствует 10 мг периндоприла аргинина, и
6,935 мг амлодипина бесилата, что соответствует 5 мг амлодипина.
ПРЕСТАНС 10 мг/10 мг
Одна таблетка содержит 6,790 мг периндоприла, что соответствует 10 мг периндоприла аргинина, и
13,870 мг амлодипина бесилата, что соответствует 10 мг амлодипина.
Вспомогательное вещество: лактозы моногидрат.
Полный перечень вспомогательных веществ, см. раздел 6.1.
3.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
Таблетка.
ПРЕСТАНС 5 мг/5мг: белая таблетка удлиненной формы с выдавленными цифрами «5/5» на одной
стороне и знаком
на другой стороне.
ПРЕСТАНС 5 мг/ 10 мг: белая квадратная таблетка с выдавленными цифрами «5/10» на одной
стороне и знаком
на другой стороне.
ПРЕСТАНС 10 мг/5мг: белая треугольная таблетка с выдавленными цифрами «10/5» на одной
стороне и знаком
на другой стороне.
ПРЕСТАНС 10 мг/ 10 мг: белая, круглая таблетка с выдавленными цифрами «10/10» на одной стороне
и знаком
на другой стороне.
2
4.
КЛИНИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
4.1
Tерапевтические показания
ПРЕСТАНС показан для лечения пациентов с эссенциальной гипертензией и/или стабильной
болезнью коронарных артерий, которым требуется лечение периндоприлом и амлодипином.
4.2 Режим дозирования и способ приема
Пероральный прием.
Принимать по одной таблетке в день, желательно утром перед едой.
Если необходимо изменение дозировки, то доза ПРЕСТАНСА может быть снижена или заменена
свободной комбинацией.
Особенные популяции
Пациенты с нарушением почечной функции и пожилые пациенты (см. разделы 4.4 и 5.2)
Выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов, а также у пациентов с почечной
недостаточностью. Поэтому, обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг
уровня креатинина и калия.
ПРЕСТАНС может назначаться пациентам с Clcr ≥ 60 мл/мин и не подходит пациентам с Clcr < 60
мл/мин. Этим пациентам рекомендуется индивидуальное титрование дозы отдельных компонентов.
Амлодипин используется в одинаковых дозах для пожилых и молодых пациентов и одинаково хорошо
переносится. Пожилым пациентам рекомендуется обычный режим приема, однако повышение дозы
должно осуществляться с осторожностью.
Между изменением плазменной концентрации амлодипина и степенью нарушения почечной функции
нет корреляционной связи.
Амлодипин не выводится с помощью диализа.
Пациенты с печеночной недостаточностью: см. разделы 4.4 и 5.2
Режим дозирования для пациентов с печеночной недостаточностью установлен не был. Поэтому, при
назначении ПРЕСТАНСА следует соблюдать осторожность. Пациентам с тяжелой печеночной
недостаточностью ПРЕСТАНС следует назанчать с самых низких доз и медленно титровать.
Дети и подростки
Детям и подросткам применять ПРЕСТАНС не следует, так как эффективность и переносимость
периндоприла и амлодипина в комбинации, у этой категории пациентов установлены не были.
4.3
Противопоказания
Связанные с периндоприлом:
-
Повышенная чувствительность к периндоприлу или любому другому ингибитору АПФ,
В анамнезе ангионевротический отек, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ,
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
Второй или третий триместр беременности (см. разделы 4.4. и 4.6).
Связанные с амлодипином:
-
Тяжелая гипотензия,
Повышенная чувствительность к амлодипину или любому другому дигидропиридину,
Шок, включая кардиогенный шок,
Обструкция выходного тракта левого желудочка (например, тяжелый стеноз аорты),
Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточностью после острого инфаркта миокарда.
3
Связанные с ПРЕСТАНСОМ:
Все противопоказаия, связанные с каждым из компонентов в отдельности, как перечислено выше,
распространяются на фиксированную комбинацию ПРЕСТАНС .
4.4
Повышенная чувствительность к одному из вспомогательных веществ.
Особые указания и правила предосторожности при приеме
Все указания, связанные с каждым из компонентов в отдельности, как перечислено ниже,
распространяются на фиксированную комбинацию ПРЕСТАНС.
Связанные с периндоприлом:
Особые указания:
Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек:
Имеются редкие сообщения об ангионевротическом отеке лица, конечностей, губ, слизистых
оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, проходящих лечение ингибиторами
АПФ, включая периндоприл (см. раздел 4.8). Эти реакции могут наступить в любой момент во время
терапии. В таких случаях прием ПРЕСТАНСА следует немедленно прекратить и проводить
необходимый мониторинг вплоть до полного исчезновения симптомов. Обычно, в случаях, когда отек
затрагивал только лицо и губы, он проходил без какого-либо лечения, хотя ангигистаминовые
препараты помогали облегчить симптомы.
Ангионевротический отек, который сопровождается отеком гортани, может привести к летальному
исходу. При отеке языка, голосовой щели или гортани, при котором вероятна обструкция
дыхательных путей, следует немедленно оказать первую помощь, которая может включать назначение
адреналина и/или поддержание свободных дыхательных путей. Пациент должен находиться под
пристальным медицинским наблюдением до полного и окончательного исчезновения симптомов.
Повышенный риск наступления ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ существует
у пациентов, перенесших ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибиторов АПФ (см.
раздел 4.3).
Поступали редкие сообщения о кишечном ангиоотеке у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.
У этих пациентов наступала боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях
этому не предшествовал ангиоотек лица и уровни С-1 эстеразы были в норме. Диагноз ангиоотека
ставился с помощью процедур, включавших компьютерную томографию, ультразвук или при
хирургической операции, симптомы прекращались после прекращения приема ингибитора АПФ.
Кишечный ангиоотек должен быть включен в дифференциальный диагноз пациентов, принимающих
ингибиторы АПФ, с болями в животе (см. раздел 4.8).
Анафилактоидные реакции при проведении процедур афереза липопротеина низкой плотности
(ЛПНП):
В редких случаях у пациентов, проходящих процедуры афереза ЛПНП с помощью
декстрансульфатной абсорбции, при назначении ингибиторов АПФ отмечались случаи развития
угрожающих жизни анафилактоидных реакций. Избегать этих реакций удавалось путем временной
отмены ингибитора АПФ каждый раз перед проведением афереза.
Анафилактические реакции во время десенсибилизации:
Анафилактоидные реакции наступали у некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ во
время десенсибилизирующей терапии (например, гименоптерическим ядом). У некоторых пациентов
этих реакций удавалось избегать путем временной отмены ингибитора АПФ, но они вновь наступали
в случае неосторожного приема препарата.
4
Нейтропения /Агранулоцитоз /Тромбоцитопения /Анемия:
У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, отмечались нейтропения/агранулоцитоз,
тромбоцитопения и анемия. У пациентов с функцией печени в норме и отсутствием других
осложняющих факторов, нейтропения наступает редко. При приеме периндоприла следует соблюдать
крайнюю осторожность пациентам с коллагенозно-сосудистыми заболеваниями, пациентам,
проходящим иммунодепрессантную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или тем, у
кого присутствуют все эти осложняющие факторы, в особенности, при уже имеющихся нарушениях
функции печени. У некоторых из таких пациентов развились серьезные инфекции. В отдельных
случаях интенсивная терапия антибиотиками оказывалась безуспешной. При назначении
периндоприла таким пациентам рекомендуется проводить периодический мониторинг подсчета
лейкоцитов и проинструктировать пациентов о необходимости сообщать о любых признаках
инфекции (например, боли в горле, жар).
Беременность
Не следует начинать прием ингибиторов АПФ во время беременности. Если продолжение терапии
ингибиторами АПФ не считается абсолютно необходимым, пациентки, планирующие беременность,
должны перейти на альтернативное гипотензивное лечение, безопасный профиль которого при
беременности был установлен. Если факт беременности подтвердился, лечение ингибиторами АПФ
следует немедленно прекратить и, при необходимости, перейти на альтернативный вид лечения (см.
разделы 4.3 и 4.6).
Предосторожности при приеме
Риск гипотензии:
Ингибиторы АПФ могут вызывать падение артериального давления. Гипотензия с клиническими
проявлениями редко развивается у гипертензивных пациентов без сопутствующих заболеваний, чаще
она возникает у пациентов со сниженным ОЦК (принимающих диуретики, находящихся на диете с
ограниченным потреблением соли, пациентов на диализе, пациентов, страдающих диареей или
рвотой) или у пациентов с тяжелой ренин-зависимой гипертензией (см. разделы 4.5 и 4.8). Пациентам
с повышенным риском наступления гипотензии с клиническими проявлениями при лечении
ПРЕСТАНСОМ следует проводить тщательный мониторинг артериального давления, почечной
функции и уровня калия в сыворотке.
В случае развития гипотензии, необходимо положить пациента на спину и, при необходимости,
восполнить ОЦК путем внутривенного введения 0,9% раствора хлорида натрия (9 мг/мг). Преходящая
гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата, который обычно
можно уверенно продолжать после того, как артериальное давление снова повысилось вследствие
увеличения ОЦК.
Стеноз аорты и митрального клапана /гипертрофическая кардиомиопатия:
Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл следует с особой осторожностью назначать пациентам
со стенозом митрального клапана и обструкцией выходного тракта левого желудочка, например, со
стенозом аорты или гипертрофической кардиомиопатией.
Почечная недостаточность:
При почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин.) рекомендуется индивидуальное
титрование дозы отдельных компонентов (см.раздел 4.2).
У пациентов с почечной недостаточностью обычное медицинское обследование должно включать
мониторинг уровня калия и креатинина (см. раздел 4.8).
У некоторых пациентов с двусторонним почечным артериальным стенозом или стенозом артерии
единственной почки, проходящих лечение ингибиторами АПФ, отмечались случаи повышения уровня
мочевины в крови и креатинина в сыворотке, которые были обратимыми при прекращении терапии.
Это наиболее вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. При реноваскулярной гипертензии
также существует повышенный риск тяжелой гипотензии и почечной недостаточности.
5
У некоторых пациентов с гипертензией без видимого нарушения сосудов почек отмечалось
повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке, обычно оно носило
незначительный и преходящий характер, особенно при комбинированном приеме периндоприла и
диуретика. Это наиболее вероятно у пациентов, уже страдающих почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность:
В редких случаях прием ингибиторов АПФ сопровождался синдромом, который начинается с
холестатической желтухи и прогрессирует в фульминантный некроз печени и (иногда) заканчивается
летальным исходом. Механизм этого синдрома пока непонятен. Пациенты, получающие ингибиторы
АПФ, у которых развивается желтуха или заметно повышается уровень ферментов печени, должны
прекратить прием ингибитора АПФ и пройти тщательное медицинское обследование (см. раздел 4.8).
Раса:
Ангионевротический отек при лечении ингибиторами АПФ чаще наступает у пациентов черной расы,
чем у пациентов других рас.
Как и у других ингибиторов АПФ, гипотензивная эффективность периндоприла у пациентов черной
расы может быть ниже, чем у пациентов других рас. Возможно, причина этого состоит в том, что
гипертензия у пациентов черной расы очень часто протекает на фоне низкого содержания ренина.
Кашель:
При терапии ингибиторами АПФ были отмечены случаи кашля. Характерен непродуктивный,
непрекращающийся кашель, который проходит с прекращением терапии. Кашель, вызванный
приемом ингибитора АПФ, следует рассматривать как часть дифференциального диагноза кашля.
Хирургическое вмешательство /Анестезия:
При хирургическом вмешательстве или во время анестезии препаратами, вызывающими гипотензию,
ПРЕСТАНС может блокировать образование ангиотензина II, как следствие компенсаторного
высвобождения ренина. Рекомендуется прекратить лечение за день до операции. При наступлении
гипотензии, которая предположительно связана с этим механизмом действия, следует увеличить
ОЦК.
Гиперкалиемия:
У некоторых пациентов, проходивших лечение ингибиторами АПФ, в том числе периндоприлом,
отмечались случаи повышенного содержания калия в сыворотке крови. Факторы риска для развития
гиперкалиемии включают почечную недостаточность, ухудшение функции почек, возраст (> 70 лет),
сахарный диабет, случайные явления, такие как обезвоженность организма, острая сердечная
декомпенсация, метаболический ацидоз, одновременный прием калийсберегающих диуретикиов
(спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), калиевых добавок или калийсодержащих
заменителей соли, а также прием других лекарственных препаратов, вызывающих повышение уровня
калия в сыворотке (например, гепарин). Прием калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков и
калийсодержащих заменителей соли, особенно пациентами с нарушенной функцией печени, может
привести к значимому росту уровня калия в сыворотке. Гиперкалиемия может вызвать сереьзную,
иногда фатальную, аритмию. Если сопутствующее назначение периндоприла и вышеуказанных
препаратов считается необходимым, то их прием должен проводиться с осторожностю и при
регулярном мониторинге содержания калия в сыворотке крови (см. раздел 4.5).
Пациенты с диабетом:
Пациентам с диабетом, принимающим пероральные противодиабетические препараты или инсулин, в
течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует проводить тщательный мониторинг
гликемии (см. раздел 4.5).
Связанные с амлодипином:
6
Предосторожности при приеме
Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не была установлена.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью:
Период полувыведения удлиняется и значения AUC выше у пациентов с поврежденной функцией
печени; рекомендованные дозы не установлены, поэтому начинать прием необходимо с
осторожностью, с наиболее низких доз шкалы дозировки и также соблюдать осторожность при
повышении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью требуется медленное
титрование дозы и тщательное наблюдение.
Пациенты с сердечной недостаточностью:
Лечение пациентов с сердечной недостаточностью требует осторожности.
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с тяжелой сердечной
недостаточностью (NYHA класс III и IV) случаи отеков легких были выше у пациентов в группе,
леченных амлодипином, чем в группе плацебо (см.раздел 5.1). Блокаторы кальциевых каналов,
включая амлодипин, должны применяться с осторожностью у пациентов с застойой сердечной
недостаточностью, так как у них может повыситься риск сердечно-сосудистых осложнений и
смертности в будущем.
Применение у пожилых пациентов:
Повышение дозировки у пожилых пациентов должно осуществляться с осторожностью (см. разделы
4.2 и 5.2).
Применение у пациентов с почечной недостаточностью:
У таких пациентов амлодипин может использоваться в обычных дозах. Изменения концентрации
амлодипина в плазме не коррелирует со степенью почечной недостаточности. Амлодипин не
выводится диализом.
Связанные с ПРЕСТАНСОМ:
Все противопоказания, связанные с каждым из компонентов, перечисленные выше, также относятся к
фиксированной комбинации ПРЕСТАНС.
Предосторожности при приеме
Вспомогательные вещества:
Таблетки содержат лактозу, поэтому данный препарат не должны принимать пациенты с редко
встречающимися проблемами наследственной непереносимости лактозы, плохой абсорбцией
глюкозы-галактозы или дефицитом лактазы Лаппа.
Взаимодействие
Комбинированный прием ПРЕСТАНС с литием, калийсберегающими диуретиками, калиевыми
добавками или дантроленом не рекомендуется (см. раздел 4.5).
4.5
Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия
Связанные с периндоприлом:
Нерекомендуемые комбинации:
Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки и калийсодержащие заменители соли:
Хотя обычно содержание калия в сыворотке остается в пределах нормы, у некоторых пациентов,
принимающих периндоприл, может наступить гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики
(например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), калиевые добавки и калийсодержащие
заменители соли могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови.
7
Поэтому комбинированный прием периндоприла с этими лекарственными препаратами не
рекомендуется (см. раздел 4.4). Если сопутствующее применение этих препаратов показано по
причине выраженной гипокалиемии, то при их приеме следует соблюдать особую осторожность и
проводить частый мониторинг содержания калия в сыворотке крови.
Литий:
При комбинированном приеме лития и ингибиторов АПФ имелись случаи обратимого увеличения
концентрации лития в сыворотке и случаи токсичности (тяжелая нейротоксичность). Сочетание
периндоприла и лития не рекомендуется, но если комбинированный прием необходим, то следует
проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови (см. раздел 4.4).
Эстрамустин:
Риск роста нежелательных эффектов, таких как ангионевротический отек (ангиоотек).
Комбинации, которые требуют особой осторожности:
Нестероидные противовоспалительные медицинские препараты (НПВС), включая аспирин ≥ 3
г/день:
При одновременном приеме ингибиторов АПФ с нестероидными противовоспалительными
препаратами (например, с ацетилсалициловой кислотой и противовоспалительными препаратами,
ингибиторами ЦОГ-2 и неселективными НПВС), может наступить уменьшение гипотензивного
эффекта. Сопутствующий прием ингибиторов АПФ и НПВС может повысить риск ухудшения
почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность, и к повышению
содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек.
Комбинированный прием этих препаратов следует назначать с осторожностью, особенно у пожилых
пациентов. Следует следить за адекватной гидратацией организма пациентов. В начале
комбинированной терапии, а также периодически во время терапии, следует проводить мониторинг
почечной функции.
Противодиабетические препараты (инсулин, гипогликемические сульфонамиды):
Назначение ингибиторов АПФ пациентам, получающим инсулин или пероральные
гипогликемические препараты, может привести к усилению их гипогликемического эффекта.
Гипогликемия наступает редко (вероятно улучшение переносимости глюкозы с последующим
снижением необходимости в инсулине).
Комбинации, которые требуют осторожности:
Диуретики:
У пациентов, принимающих диуретики, особенно у пациентов с пониженным ОЦК и/или дефицитом
соли, после начала лечения ингибитором АПФ может наблюдаться выраженное снижение
артериального давления. Отмена диуретика, увеличение ОЦК или прием соли перед началом лечения,
а также назначение низких начальных доз периндоприла и их постепенное увеличение снижают риск
развития гипотензии.
Симпатомиметики:
Симпатомиметики могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.
Золото:
Поступали редкие сообщения о нитритоидных реакциях (симптомы, включающие покраснение лица,
тошноту, рвоту и гипотензию) у пациентов, проходящих инъекционную терапию золотосодержащими
препаратами (ауротиомалат натрия) и сопутствующее лечение ингибиторами АПФ, включая
периндоприл.
Связанные с амлодипином
8
Нерекомендуемые комбинации:
Дантролен (инфузия). Уживотных при приеме верапамила и дантролена в/в
наблюдались
фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс ассоциированные с гиперкалиемией,
приводящие к летальному исходу. Из-за риска гиперкалиемии рекомендуется избегать комбинаций с
блокаторами кальциевых каналов, таких как амлодипин, у пациентов склонных к злокачественной
гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии.
Комбинации, которые требуют особой осторожности:
Индукторы CYP3A4: нет данных об эффекте индукторов CYP3A4 на амлодипин. Одновременный
прием с амлодипином индукторов CYP3A4
(рифампицин, Hypericum perforatum [зверобой
продырявленный]) может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина. Амлодипин
одновременно с индукторами CYP3A4 должен применяться с осторожностью.
Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными
ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, азольные противогрибковые средства, макролиды,
такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) могут привести к
значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клинический эффект этих изменений может
проявляться в большей степени у пожилых пациентов. В таких случаях могут понадобиться
клинический мониторинг и корректировка дозы.
Комбинации, которые следует учитывать:
Эффект амлодипина снижать давление дополняет эффект других антигипертензивных препаратов.
Другие комбинации:
В клинических исследованиях взаимодействия амлодипин не оказывал
фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
воздействия
на
Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, так как у некоторых
пациентов может повышаться биодоступность амлодипина, что может привести к увеличению
эффекта снижения давления.
Связанные с ПРЕСТАНСОМ:
Комбинации, которые требуют особой осторожности:
Баклофен. Усиливает выраженность гипотензивного эффекта. Проводить мониторинг артериального
давления и почечной функции, а также, при необходимости, адаптировать дозу антигипертензивного
препарата.
Комбинации, которые требуют осторожности:
. гипотензивные препараты (такие как бета-блокаторы) и вазодилататоры:
комбинированный прием этих препаратов может привести к усилению гипотензивного эффекта
периндоприла и амлодипина. Комбинированный прием нитроглицерина, других нитратов или
вазодилататоров может привести к дальнейшему снижению артериального давления и,
следовательно, должен назначаться с осторожностью;
. кортикостероиды, тетракозактид: уменьшают гипотензивный эффект (задержка соли и воды,
вызванная действием кортикостероидов);
. альфа-блокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиление
гипотензивного эффекта и повышенный риск развития ортостатической гипотензии
. амифостин: возможное усиление гипотензивного эффекта амлодипина;
. трициклические антидепрессанты / антипсихотические препараты / анестезирующие
препараты: усиление гипотензивного эффекта и повышенный риск развития ортостатической
гипотензии.
4.6. Беременность и кормление грудью
9
Данные эффекты, описаны для каждого компонента этой комбинации индивидуально:
ПРЕСТАНС не рекомендован в течение первого триместра беременности.
ПРЕСТАНС противопоказан в течение второго и третьего триместра беременности.
ПРЕСТАНС не рекомендуется во время лактации. Поэтому принимать решение об остановке
грудного вскармливания или остановке лечения ПРЕСТАНСОМ необходимо с учетом важности
данной терапии для матери.
Беременность:
Связано с периндоприлом:
Прием ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не рекомендуется (см. раздел
4.4). Прием ингибиторов АПФ во время второго и третьего триместра беременности
противопоказан (см. разделы 4.3. и 4.4).
Эпидемиологические свидетельства в отношении риска тератогенности при приеме ингибиторов
АПФ во время первого триместра беременности не позволяют сделать определенных выводов, тем не
менее, некоторой доли риска исключить нельзя. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ не
считается абсолютно необходимым, то пациентки, планирующие беременность, должны перейти на
альтернативный антигипертензивный препарат, безопасный профиль которого при беременности был
установлен. Если факт беременности подтвердился, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно
прекратить и, при необходимости, перейти на альтернативный вид лечения.
Известно, что прием ингибиторов АПФ во втором и третьем триместре беременности у человека
приводит к токсичности плода (пониженная функция почек, маловодие, задержка оссификации
черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел 5.3).
Если прием ингибиторов АПФ имел место начиная со второго триместра беременности,
рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек и черепа.
Если мать во время беременности принимала ингибиторы АПФ, то младенец должен находиться под
пристальным наблюдением на предмет гипотензии (см. разделы 4.3. и 4.4).
Связано с амлодипином
Безопасность амлодипина при беременности у человека не была установлена. В исследованиях на
животных отмечалась репродуктивная токсичность при высоких дозах (см. раздел 5.3). Применение
рекомендовано только в том случае, когда нет альтернативного более безопасного лечения, и когда
риск от заболевания превышает риск для матери и плода.
Кормление грудью:
Связанные с периндоприлом
Поскольку нет данных о приеме периндоприла во время кормления грудью, принимать периндоприл
не рекомендуется. При кормлении грудью предпочтительно назначать альтернативные виды лечения,
профиль безопасности которых лучше изучен, особенно, если речь идет о новорожденном или
ребенке, рожденном до срока.
Связанные с амлодипином
Пока неизвестно, выделяется ли амлодипин в молоко. Решение продолжать/прекращать грудное
вскармливание или продолжать/прекращать терапию амлодипином должно быть принято исходя из
пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии амлодипином для матери.
Фертильность:
10
У некоторых пациентов, получающих блокаторы кальциевых каналов, сообщалось об обратимых
биохимических изменениях в головке сперматозоидов. Клинических данных касательно
потенциального эффекта на фертильность недостаточно. В одном из исследований на крысах, были
обнаружены побочные эффекты на мужскую фертильность (см. раздел 5.3).
4.7.
Влияние на
оборудованием
способность
вождения
автотранспорта
и
пользования
машинным
Исследований действия ПРЕСТАНСА на способность вождения автотранспорта и управления
механизмами не проводилось. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние
на способность вождения автотранспорта и управления механизмами. Если пациент страдает от
головокружения, головной боли, усталости, утомляемости или тошноты, то реакция может быть
повреждена. Рекомендована осторожность особенно в начале терапии.
4.8.
Нежелательные эффекты
При раздельном лечении периндоприлом или амлодипином были выявлены следующие
нежелательные эффекты (представлены по классификации систем организма MedDRA и по
частотности): явление очень распространенное (≥1/10); распространенное (≥1/100, <1/10);
нераспространенное (≥1/1000, <1/100); редкое (≥1/10000, <1/1000); очень редкое (<1/10000),
неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).
Класс системы
органов по MedDRA
Нарушения со
стороны
кроветворной и
лимфатической
системы
Нарушения со
стороны иммунной
системы
Нежелательные эффекты
Частота НЯ
Амлодипин
Периндоприл
Очень редкие
Очень редкие
-
Очень редкие
Очень редкие
Очень редкие
Гемолитическая анемия у пациентов с врожденной
недостаточностью G-6PDH (см. раздел 4.4).
-
Очень редкие
Снижение гемоглобина и гематокрита
-
Очень редкие
Очень редкие
Нераспространенные
Лейкопения / нейтропения (см. раздел 4.4)
Агранулоцитоз или панцитопения (см. раздел 4.4)
Тромбоцитопения (см. раздел 4.4)
Аллергическая реакция
11
Нарушения
метаболизма и
питания
Нарушения со
стороны
психиатрии
Нарушения со
стороны нервной
системы
Нарушения со
стороны
офтальмологии
Расстройства уха и
ушного лабиринта
Сердечные
расстройства
Сосудистые
нарушения
Нарушения
дыхательной
системы, в области
груди и
медиастенальные
Желудочнокишечные
расстройства
Нарушения со
стороны печени и
желчного пузыря
Гипергликемия
Очень редкие
-
-
Не известно
Бессонница
Изменения настроения (включая беспокойство)
Депрессия
Нарушения сна
Спутанность сознания
Сонливость (особенно в начале лечения)
Головокружение (особенно в начале лечения)
Головная боль (особенно в начале лечения)
Дисгевзия
Тремор
Гипестезия
Парестезия
Обморок
Гипертония (увеличенный тонус мышц стенки полого
органа)
Периферическая нейропатия
Вертиго
Нарушения зрения (включая двоение)
Нераспространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Редкие
Распространенные
Распространенные
Распространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Очень редкие
Нераспространенные
Нераспространенные
Очень редкие
Распространенные
Распространенные
Распространенные
Распространенные
Распространенные
-
Очень редкие
Нераспространенные
Распространенные
Распространенные
Шум в ушах
Нераспространенные
Распространенные
Распространенные
Очень редкие
Очень редкие
Очень редкие
Очень редкие
Очень редкие
Распространенные
Нераспространенные
-
Распространенные
Очень редкие
Очень редкие
Нераспространенные
Не известно
Распространенные
Гипокалиемия (см. пункты 4.4. и 4.5)
Учащенное сердцебиение
Стенокардия
Инфаркт миокарда, возможно, вызванный чрезмерной
гипотензией у пациентов группы высокого риска (см.
раздел 4.4).
Аритмия (включая брадикардию, желудочковую
тахикардию и фибрилляцию предсердий)
Покраснение
Гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией)
Инсульт, возможно, вызванный очень большой
гипотензией у пациентов группы высокого риска (см.
раздел 4.4).
Васкулит
Одышка
Ринит
Нераспространенные
Очень редкие
Очень редкие
Распространенные
Бронхоспазм
-
Нераспространенные
Эозинофильная пневмония
-
Очень редкие
Очень редкие
Распространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Очень редкие
Очень редкие
Очень редкие
-
Распространенные
Распространенные
Распространенные
Нераспространенные
Распространенные
Очень редкие
Очень редкие
Очень редкие
-
Кашель
Гипертрофический гингивит
Боли в животе, тошнота
Рвота
Диспепсия
Изменения в перистальтике кишечника
Сухость во рту
Диарея, запор
Панкреатит
Гастрит
Гепатит, желтуха
Гепатит, цитолитический или холестатический
гепатит (см. раздел 4.4).
Повышение ферментов печени (в большинстве
совместимо с холестазом)
12
Реакции со стороны
кожных покровов и
подкожной ткани
Нарушения со
стороны опорнодвигательного
аппарата и
соединительных
тканей
Нарушения
почечной функции
и мочеиспускания
Отек Квинке
Ангионевротический отек лица, конечностей, губ,
слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или
гортани (см. раздел 4.4)
Эритема (различные виды)
Алопеция
Пурпура
Обесцвечивание кожи
Гипергидроз
Зуд
Сыпь, экзантема
Крапивница
Синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная
экссудативная эритема)
Эксфолиативный дерматит
Фоточувствительность
Отекание лодыжек
Артралгия, миалгия
Мышечные судороги
Боль в спине
Очень редкие
Очень редкие
Нераспространенные
Очень редкие
Нераспространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Очень редкие
Нераспространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Очень редкие
Очень редкие
Распространенные
Распространенные
Редкие
-
Очень редкие
Очень редкие
Распространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Нераспространенные
Распространенные
-
Нарушения мочеиспускания, ночная полиурия,
Нераспространенные
учащение мочеиспускания
Нарушение почечной функции
Нераспространенные
Острая почечная недостаточность
Очень редкие
Нарушения со стороны
Импотенция
Нераспространенные
Нераспространенные
репродуктивной системы и Гинекомастия
Нераспространенные
груди
Расстройства общего
Отек, периферический отек
Распространенные
характера и в месте
Усталость
Распространенные
введения препарата
Боль в груди
Нераспространенные
Астения
Нераспространенные
Распространенные
Боль
Нераспространенные
Недомогание
Нераспространенные
Лабораторные
Повышение уровня
Очень редкие
исследования
печеночных ферментов: ALT,
AST (в основном,
соответствуют холестазу)
Повышение веса, снижение
Нераспространенные
веса
Повышенное содержание
Редкие
билирубина и печеночных
ферментов в сыворотке
Повышенный
уровень
Не известно
мочевины
в
крови
и
креатинина в сыворотке,
гиперкалиемия (см. раздел
4.4)
Дополнительная информация об амлодипине
Cообщалось о единичных случаях экстрапирамидального синдрома.
4.9
Передозировка
Информация о передозировке ПРЕСТАНСА у человека отсутствует.
С амлодипином, опыт намеренной передозировки у человека ограничен.
Имеющиеся данные позволяют предположить, что сильная передозировка может привести к
чрезмерной вазодилятации и возможной рефлекторной тахикардии.
13
Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует поддержки
параметров сердечно-сосудистой системы, включая регулярный мониторинг сердечной и
респираторной функции, поднятия конечностей и контроля объёма циркулирующей крови и объема
выделяемой мочи.
Сильная передозировка может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов и,
следовательно, очень выраженной и, вероятно, длительной системной гипотензии. Любая гипотензия,
вызванная передозировкой амлодипина, требует мониторинга в отделении интенсивной кардиологии.
Сосудосужающие препараты, если к их приему нет противопоказаний, могут помочь восстановить
сосудистый тонус и артериальное давление. Внутривенное введение глюконата кальция может быть
помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.
В некоторых случаях может быть полезно промывание желудка. У некоторых здоровых добровольцев
прием активированного угля в течение двух часов после приема амлодипина в дозе 10 мг снижал
величину абсорбции амлодипина. В связи с высокой способностью амлодипина связываться с
белками, диализ малоэффективен.
Имеется мало данных о передозировке периндоприла у человека. Передозировка ингибиторов АПФ
может вызвать следующие симптомы: гипотензия, циркуляторный шок, нарушения электролитного
баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, усиленное сердцебиение,
брадикардия, головокружение, тревожность и кашель.
При передозировке рекомендуется проводить внутривенную инфузию с обычным физиологическим
раствором. В случае развития гипотензии пациента следует положить на спину. При возможности,
следует рассмотреть вариант лечения ангиотензином II в виде инфузии и/или внутривенного введения
катехоламинов. Периндоприл выводится из системного кровообращения гемодиализом (см. раздел
4.4). В случае брадикардии, резистентной к терапии, показано проведение электрокардиостимуляции.
Следует постоянно контролировать жизненно важные показатели, уровень электролитов и креатинина
в сыворотке.
5.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
5.1.
Фармакодинамические свойства
Фармакотерапевтическая группа: ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов, код АТХ:
С09ВВ04.
Периндоприл:
Периндоприл – это ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II
(ангиотензин-преобразующий фермент, АПФ). Преобразующий фермент или киназа – это
экзопептидаза, которая позволяет превращать ангиотензин I в сосудосуживающий ангиотензин II, а
также вызывает распад сосудорасширяющего брадикинина до неактивного гептапептида.
Ингибирование АПФ приводит к снижению ангиотензина II в плазме, что ведет к повышению
активности ренина в плазме (за счет ингибирования негативной обратной связи высвобождения
ренина) и снижению выделения альдостерона. Так как АПФ блокирует активность брадикинина,
ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и локальной
калликреин-кининовой системы (а также к активизации системы простагландина). Возможно, что
данный механизм способствует наступлению гипотензивного действия ингибиторов АПФ и частично
вызывает некоторые из побочных эффектов (например, кашель).
Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболиты не
показали in vitro способности ингибировать действие АПФ.
Гипертензия:
Периндоприл действует при артериальной гипертензии любой степени: слабой, средней и тяжелой;
снижает систолическое и диастолическое артериальное давление как в положении лежа на спине, так
и в положении стоя.
14
Периндоприл уменьшает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению
артериального давления. Как следствие, увеличивается периферический кровоток, не влияя на
частоту сердечных сокращений.
Как правило, почечный кровоток увеличивается, в то время как уровень гломерулярной фильтрации
(GFR) обычно остается без изменений.
Максимальная гипотензивная активность достигается через 4-6 часов после приема однократной
дозы и сохраняется в течение не менее 24 часов: эффект при минимальной активности препарата
составляет приблизительно 87-100 % от эффекта при максимальной активности.
Снижение артериального давления наступает быстро. У пациентов, восприимчивых к лечению,
нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения
тахифилаксии.
Прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома отмены.
Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.
Подтверждено, что у человека периндоприл оказывает сосудорасширяющие действие. Он улучшает
эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение потока/просвета малых артерий.
Пациенты со стабильной коронарной болезнью сердца:
Многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое
клиническое исследование EUROPA продолжалось 4 года.
Двенадцать тысяч двести восемнадцать (12218) пациентов старше 18 лет прошли рандомизацию для
приема периндоприла трет-бутиламина 8 мг (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина)
(n=6110) или плацебо (n=6108).
У популяции исследования была установленная болезнь коронарных артерий без клинических
признаков сердечной недостаточности. В целом, 90% пациентов в прошлом перенесли инфаркт
миокарда и/или реваскуляризацию коронарной артерии. Большинство пациентов получали
исследуемый препарат дополнительно к традиционно принятой терапии, включающей ингибиторы
тромбоцитов, гиполипидемические препараты и бета-блокаторы.
Основным критерием эффективности была композитная сумма сердечно-сосудистой смерти,
нефатального инфаркта миокарда и/или остановки сердца с успешной реанимацией. Лечение
периндоприлом трет-бутиламином 8 мг (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) при приеме
один раз в день привело к абсолютному значимому снижению первичной конечной точки на 1,9%
(снижение относительного риска на 20 %, ДИ 95% [9,4; 28,6]) – р<0.001).
У пациентов, имевших в анамнезе инфаркт миокарда и/или реваскуляризацию, достигалось
абсолютное снижение на 2,2%, что соответствует снижению относительного риска (СОР) по
первичной конечной точке на 22,4% (ДИ 95% [12,0; 31,6] – p<0,001) по сравнению с плацебо.
Амлодипин:
Амлодипин – это ингибитор поступления ионов кальция дигидропиридиновой группы (блокатор
медленных каналов или антагонист ионов кальция), он блокирует поступление ионов кальция через
мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим эффектом
на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии окончательно
не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию следующими двумя путями:
- Амлодипин
расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее
периферическое сопротивление (постнагрузку), на преодоление которой затрачивается работа
сердца. Так как частота сердечных сокращений остается стабильной, уменьшение нагрузки на
сердце приводит к снижению потребления энергии миокардом и его потребности в кислороде.
- Механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных
артерий и коронарных артериол как в нормальных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Эта
15
дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической
стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
У больных с гипертензией разовая суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое
снижение артериального давления на протяжении 24 часов как в положении лежа, так и стоя.
Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.
У больных со стенокардией разовый суточный прием амлодипина увеличивает общее время
выполнения физической нагрузки, зaдерживaeт наступление приступа стенокардии и развитие
депрессии сегмента ST (на 1 мм) во время ее выполнения, снижает частоту приступов стенокардии и
потребление таблеток нитроглицерина.
Амлодипин не оказывает никакого неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы
крови и подходит для лечения пациентов, страдающих бронхиальной астмой, сахарным диабетом и
подагрой.
Пациенты с болезнью коронарных артерий (CAD):
Эффективность амлодипина в предотвращении клинических событий у пациентов с ИБС была
оценена в независимом, мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебоконтролированном исследовании на 1977 пациентах CAMELOT (Сравнение Амлодипина vs.
Эналаприл по Ограничению возникновения тромбозов). Из этих пациентов 663 пациента были
лечены амлодипином в дозе 5-10 мг, 673 пациента принимали лечение эналаприлом в дозе 10-20 мг и
655 пациентов принимали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, бетаблокаторами, диуретиками и аспирином в течение 2 лет. Ключевые результаты эффективности
представлены в Таблице1. Результаты показали, что лечение амлодипином было ассоциировано с
меньшим процентом госпитализаций по поводу стенокардии и реваскуляризацией у пациентов с
CAD.
Таблица 1 Коэффициент значимых клинических исходов CAMELOT
Сердечно-сосудистые события, N (%)
Исход
Амлодипин
Плацебо
Эналаприл
Первичные точки
Побочные
сердечнососудистые
явления
Индивидуальные
составляющие
Коронарная
реваскуляризация
Госпитализация
из-за
стенокардии
Не фатальный
ИМ
Инсульт или ТИА
Сердечнососудистая
смерть
Госпитализация
из-за ЗСН
Остановка сердца
с успешной
реанимацией
Амлодипин vs. плацебо
Степень риска
Значение
(95% ДИ)
Р
110 (16,6)
151 (23,1)
136 (20,0)
0,69 (0,54 – 0,88)
,003
78 (11,8)
103 (15,7)
95 (14,1)
0,73 (0,54 – 0,98)
,03
51 (17,7)
84 (12,8)
86 (12,8)
0,58 (0,41 – 0,82)
,002
14 (2,1)
19 (2,9)
11 (1,6)
0,73 (0,37 – 1,46)
,37
6 (0,9)
5 (0,8)
12 (1,8)
2 (0,3)
8 (1,2)
5 (0,7)
0,50 (0,19-1,32)
2,46 (0,48-12,7)
,15
,27
3 (0,5)
5 (0,8)
4 (0,6)
0,59 (0,14 – 2,47)
,46
0
4 (0,6)
1 (0,1)
NA
,04
16
Впервые
выявленное
заболевание
периферических
артерий
5 (0,8)
2 (0,3)
8 (1,2)
2,6 (0,50 – 13,4)
,24
Аббревиатуры: ЗСН – застойная сердечная недостаточность; ДИ – доверительный интервал; ИМ – инфаркт
миокарда; ТИА – транзиторная ишемическая атака.
Исследование по предотвращению сердечного приступа (ALLHAT):
Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности,
получившее название Исследование гипотензивного и гиполипидемического видов лечения в
предупреждении сердечных приступов (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial, ALLHAT), в котором использовались новые виды терапевтического лечения: амлодипин
2,5-10 мг/день (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл 10-40 мг/день (ингибитор АПФ) в
качестве препаратов первичной линии лечения в сравнении с тиазидным диуретиком хлорталидоном
12,5-25 мг/день при легкой и умеренной гипертензии.
Всего было рандомизировано 33 357 пациентов с гипертензией в возрасте 55 лет и старше, они
наблюдались, в среднем, в течение 4,9 лет. У пациентов имелся как минимум один дополнительный
фактор риска коронарной болезни сердца, включая: инфаркт миокарда или инсульт, перенесенные за
> 6 месяцев до набора для участия в исследовании, или другое задокументированное
атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (всего 51,5%), диабет 2 типа (36,1%),
холестерин ЛПВП < 35 мг/дл (11,6%), гипертрофия левого желудочка, установленная с помощью
электрокардиограммы или эхокардиографии (20,9%), курение (21,9%).
Первичной конечной точкой является композитная сумма смертей от коронарной болезни сердца или
нефатальных инфарктов миокарда. По первичной конечной точке значительных различий между
терапией амлодипином и хлорталидоном не было: СР 0,98 (ДИ 95% (0,90-1,07) p=0,65). По
вторичным конечным точкам, частота наступления сердечной недостаточности (входящей в
композитную комбинированную сердечно-сосудистую конечную точку) была значительно выше в
группе амлодипина, чем в группе хлорталидона (10,2% по сравнению с 7,7%; СР 1,38. (ДИ 95% [1,251,52] p<0,001)). Однако, по смертности по всем причинам значимой разницы между терапией
амлодипином и хлорталидоном не было, СР 0,96 (ДИ 95% [0,89-1,02] p=0,20).
Связанные с периндоприлом и амлодипином:
Исследование заболеваемости и смертности (англо-скандинавское исследование исходов сердечной
деятельности – программа по снижению артериального давления / Anglo-Scandinavian Cardiac outcoms
Trail – Blood Pressure Lowering Arm, ASCOT-BPLA) проводилось с участием 19257 пациентов с
гипертензией в возрасте 40-79 лет, имеющих не менее трех других факторов сердечно-сосудистого
риска из следующего списка:
гипертрофия левого желудочка (обнаруженная с помощью электрокардиограммы или
эхокардиограммы), другие аномалии на электрокардиограмме, диабет 2 типа, заболевание
периферических артерий, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол,
возраст 55 лет и старше, микроальбуминурия или протеинурия, курение, соотношение общего
холестерина в плазме к холестерину ЛПВП равное 6 или более, ранняя коронарная болезнь сердца в
семейном анамнезе.
Первой задачей исследования было оценить и сравнить какой эффект на комбинированную конечную
точку нефатального инфаркта миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и
коронарной болезни сердца с летальным исходом оказывает длительный прием комбинации
амлодипина с периндоприлом и комбинации атенолола с бендрофлуметиазидом, назначаемых с целью
снижения артериального давления. К концу исследования большинство пациентов (78%, 14974 из
19242) принимали не менее двух гипотензивных препаратов и только 15% (1401 из 9634) и 9% (857 из
9608) принимали, соответственно, амлодипин и атенолол в монотерапии.
Решением Совета по контролю за данными и безопасностью исследование было прервано досрочно
после 5,5 лет медианного продолженного наблюдения, так как при приеме атенолола была отмечена
значительно более высокая смертность, чем при приеме амлодипина. Первичная конечная точка,
сосятощая из случаев нефатального инфаркта миокарда (включая бессимптомный) и случаев смерти
17
от коронарной болезни сердца, незначимо снизилась на 10% при приеме комбинации
амлодипин/периндоприл по сравнению с комбинацией атенолол/бендрофлуметиазид. В группе
амлодипин/периндоприл, однако, произошло значительное снижение по всем вторичным конечным
точкам (кроме сердечной недостаточности с и без летального исхода).
Речь идет о следующих конечных точках:
18
ВТОРИЧНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ
Нефатальный инфаркт миокарда
(исключая бессимптомный) + смерть
от КБС
Общая конечная точка по
коронарным заболеваниям
Всего сердечно-сосудистых
приступов и процедур
Общая смертность
Сердечно-сосудистая смертность
Фатальный и нефатальный инсульт
Сердечная недостаточность с и без
летального исхода
5.2.
Снижение
относительного
риска (СОР)
13%
ДИ 95%
р
0,76-1,00
0,0458
13%
0,79-0,96
0,0070
16%
0,78-0,90
< 0,0001
11%
24%
23%
16%
0,81-0,99
0,65-0,90
0,66-0,89
0,66-1,05
0,0247
0,0010
0,0003
0,1257
Фармакокинетические свойства
Скорость и обширность абсорбции периндоприла и амлодипина в составе ПРЕСТАНСА
незначительно отличаются от скорости и обширности абсорбции периндоприла и амлодипина при
приеме таблеток, содержащих один компонент.
Периндоприл:
При приеме внутрь абсорбция периндоприла происходит быстро, максимальная концентрация
достигается в течение 1 часа. Период полураспада периндоприла в плазме составляет 1 час.
Периндоприл является пролекарством. 27% принимаемой дозы периндоприла поступает в кровоток в
виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата в организме
образуется еще пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме
достигается через 3-4 часа после приема препарата.
Прием пищи снижает превращение периндоприла в периндоприлат, и, следовательно, его
биодоступность, поэтому периндоприл аргинин рекомендуется принимать один раз в сутки,
перорально, утром перед завтраком.
Было показано, что связь между дозой периндоприла и его экспозицией в плазме является линейной.
Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание
периндоприлата с белками плазмы составляет 20%, в основном, связывание происходит с
ангиотензин-преобразующим ферментом, но зависит от концентрации препарата. Периндоприлат
выделяется с мочой, окончательный период полувыведения его свободной фракции составляет около
17 часов, что позволяет достичь стационарного состояния за 4 дня.
Выведение периндоприлата замедляется у пожилых пациентов, а также у пациентов с сердечной или
почечной недостаточностью (см. раздел 4.2). Поэтому, обычное медицинское наблюдение должно
включать частый мониторинг уровня креатинина и калия.
При диализе клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
Кинетика периндоприла меняется у пациентов с циррозом: печеночный клиренс исходной молекулы
замедляется вдвое. Однако, количество образующегося периндоприлата не снижается, поэтому
подбора дозировки не требуется (см. разделы 4.2.и 4.4).
Амлодипин:
При приеме внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, достигая максимальной
концентрации в крови через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность по расчетам
составляет 64-80%. Объем распределения равен примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что
приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связаны с белками плазмы.
Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина
19
Окончательный период полувыведения из плазмы составляет 35-50 часов, что соответствует
назначению препарата один раз в сутки. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в
печени до образования неактивных метаболитов, 10% остается в виде исходного соединения, 60%
метаболитов выводится с мочой.
Применение у пожилых пациентов: время до достижения максимальной концентрации амлодипина в
плазме сходно у пожилых и более молодых пациентов. У пожилых отмечена тенденция к снижению
клиренса амлодипина, что сопровождается увеличением AUC и периода полувыведения. Повышение
AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью было таким
же как ожидаемое у пациентов изучаемой возрастной группы.
Применение у пациентов с нарушенной функцией печени: очень ограниченные данные были получены
в клинических исследованиях касательно приема амлодипина пациентами с нарушенной функцией
печени. У пациентов с печеночной недостаточностью был снижен клиренс амлодипина, в
результате чего удлинялся период полувыведения и увеличивалась AUC приблизительно на 40-60%.
5.3
Доклинические данные безопасности
Периндоприл:
В исследованиях хронической токсичности при пероральном приеме (на крысах и обезьянах),
органом-рецептором являются почки, нарушения носят обратимый характер.
Мутагенности в исследованиях in vitro и in vivo отмечено не было.
Исследования репродуктивной токсикологии (на крысах, мышах, кроликах и обезьянах) не выявили
признаков эмбриотоксичности или тератогенности. Однако, было показано, что ингибиторы
ангиотензин-преобразующего фермента, как класс, оказывают нежелательное воздействие на позднее
развитие плода, что приводит к гибели плода и врожденным нарушениям у грызунов и кроликов:
наблюдались поражения почек и рост перинатальной и постнатальной смертности.
Канцерогенности в исследованиях длительного приема на крысах и мышах отмечено не было.
Амлодипин:
Исследования по изучению репродуктивности на крысах и мышах показали задержку
родоразрешения, увеличение длительности родов и снижение выживаемости потомства при дозах
приблизительно в 50 раз превышающих максимально рекомендуемые для человека из расчета мг/кг.
Эффекта на фертильность крыс, леченных амлодипином, не было (для самцов в течение 64 дней и
самок в течение 14 дней до спаривания) при дозах до 10 мг/кг/день (восьмикратная* рекомендуемая
доза для человека, из расчета 10 мг/м2). В других иссдедованиях, в которых самцы крыс были лечены
амлодипином бесилатом в течение 30 дней в дозах сравнимых с человеческими из расчета мг/кг, было
обнаружено снижение в плазме фолликуло-стимулирующего гормона и тестостерона, а также
снижение плотности спермы и количества материнских сперматид и клеток Сертолли.
Крысы и мыши, принимавшие амлодипин в течение двух лет в концентрациях дневных доз 0,5 , 1,25
и 2,5 мг/кг/день, не продемонстрировали признаков канцерогенности. Самые высокие дозы (для
мышей, такие же как и для крыс, дважды превышающие максимально рекомендованные, из расчета
10 мг на кг/м2) были близки к максимально переносимым дозам для мышей, но не для крыс.
Исследования мутагенности не выявили относящихся к препарату эффектов на генном или
хромосомном уровне.
*расчитано на вес пациента 50 кг
6.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
6.1
Перечень вспомогательных веществ
Лактозы моногидрат
Целлюлоза микрокристаллическая (Е460)
Кремния диоксид, коллоидный безводный (Е551)
Магния стеарат (Е470В)
20
6.2
Несовместимость
Не применимо.
6.3
Срок хранения
3 года.
6.4
Особые указания для хранения
Во избежание попадания влаги плотно закрывать контейнер. Хранить в оригинальной упаковке.
Хранить при температуре ниже 30°C. Хранить в недоступном для детей месте.
6.5
Тип и объем упаковки
30 таблеток в полипропиленовом контейнере с насадкой из полиэтилена низкой плотности с
дозирующим отверстием для постепенной выдачи таблеток и пробкой из полиэтилена низкой
плотности, содержащей сиккативный гель.
6.6 Особые указания по выбрасыванию
Специальных требований нет.
6.7. Условия отпуска из аптек
Медицинский препарат для отпуска по рецепту врача.
7.
ДЕРЖАТЕЛЬ РАЗРЕШЕНИЯ НА МАРКЕТИНГ
Les Laboratoires Servier
Ле Лаборатуар Сервье
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
France
21