ОКТРЕОТИД В ХИРУРГИЧЕСКОЙ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ

ОКТРЕОТИД В ХИРУРГИЧЕСКОЙ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ
Климович В.В.. – Рецепт №4. – 2003. – С.44-48
В 1973 году P.Brazeau et al. [11] выделили и охарактеризовали вещество, обладающее
способностью тормозить высвобождение гормона роста и предложили называть его соматостатином.
В этом же году соматостатин был впервые синтезирован в лабораторных условиях в Калифорнии.
Синонимы
соматостатина
–
рилиз-ингибитор,
рилиз-ингибирующий
фактор
соматотропина,
соматотропин рилиз фактор, ингибирующий фактор гормона роста.
Пристальное внимание клиницистов-гастроэнтерологов к этому гормону возникло с 1977 года,
когда Р.Гиллемин вместе с А.Шалли при исследовании гормонов гипоталамуса установили, что
соматостатин действует по таким же принципам, как и большинство гормонов, вырабатываемых в
гипоталамусе. Соматостатин оказывает ингибирующее действие на секрецию соляной кислоты,
пепсина и гастрина в желудке, моторную активность желудочно-кишечного тракта, уменьшает
портальный кровоток, секрецию желчи и тонкой кишки.
Октреотид
представляет
собой
синтетический
октапептид,
являющийся
производным
соматостатина. Однако, он обладает более выраженной активностью и сродством к соматостатиновым
рецепторам, а также более продолжительным, нежели у соматостатина, периодом действия в
организме. Это объясняется тем, что большая часть (65%) препарата в плазме связана с белками (в
основном с липопротеинами), а метаболическая стабильность препарата, как в плазме, так и в тканях,
малый объем распределения и низкий клиренс синтетического Октреотида обеспечивают его
длительное действие (до 10-12 часов) и высокую биологическую активность даже после однократной
подкожной инъекции. Фармакологический эффект Октреотида прямо пропорционален концентрации в
плазме и не зависит от способа введения [5, 21].
Эффекты гормонального воздействия Октреотида реализуются эндокринными, экзокринными,
нейрокринными и особенно паракринными путями. Последний путь воздействия обеспечивает
непосредственный межклеточный контакт между гормонопродуцирующей дельта-клеткой и клеткоймишенью и определяет специфичность действия Октреотида. Подавление выделения желудочного
сока и пепсина происходит, по крайней мере, частично непосредственно в пограничных клетках и
основных клетках желудка. Соматостатин выделяется в основном после пищи, что позволяет
предполагать, что его действие направлено на регулирование уровня гормонов желудочно-кишечного
тракта.
Одной из причин, вызвавших интерес к Октреотиду, явилось интенсивное торможение им
желудочной секреции у животных и у человека (в том числе у здоровых лиц и больных с
дуоденальной язвой), включая как ингибицию секреции соляной кислоты, так и торможение
выделения пепсина [19].
Доказано, что Октреотид вызывает снижение уровня базального гастрина на 35-40%, а также
тормозит выделение стимулированного гастрина.
Выявлено наличие двух механизмов реализации действия Октреотида на желудочную
секрецию. Доказано, что подавление секреции является первичным и связано с непосредственным
действием Октреотида на обкладочные клетки желудка. В связи с этим вероятно существование в
желудке рецепторов соматостатина, по аналогии и наличием Н2-рецепторов. В то же время не
исключается, в качестве первичного эффекта торможение высвобождения гастрина (так называемое
паракринное действие Октреотида), сопровождающееся ингибированием желудочной секреции [16,
18].
Октреотид оказывает ингибирующее влияние на моторику желудка, задерживая эвакуацию и
снижая градиент антродуоденального давления. В то же время перистальтическая активность
двенадцатиперстной кишки при введении этого пептида усиливается. Отмечено, что Октреотид
ингибирует моторную активность вследствие подавления высвобождения мотилина, а также
взаимодействием со специфическими рецепторами клеточных мембран и последующей стимуляцией
аденилатциклазы.
Октреотид вызывает заметное уменьшение магистрального мезентериального кровотока,
оказывая прямое действие на гладкую мускулатуру мезентериальных сосудов [17, 23].
Таким образом, в хирургической клинике большой значение имеют следующие механизмы
фармакологического действия Октреотида:
1.Подавление выделения желудочного сока. Вызываемого вкусом пищи и пентагастрином, а
также подавление выделения гастрина и пепсина.
2.Уменьшение висцерального кровотока.
3.Подавление секреции поджелудочной железы, желчного пузыря и тонкого кишечника.
4.Предохранение клеток паренхимы поджелудочной железы.
Перечисленные эффекты определяют высокую эффективность применения Октреотида при
кровотечениях из желудочно-кишечного тракта, вызванных язвенной болезнью [7], портальной
гипертензией и гастритами, для профилактики послеоперационных осложнений при операциях на
поджелудочной железе, а также при лечении острого панкреатита и свищей пищеварительного тракта,
сопровождающихся большим количеством отделяемого.
Назначение Октреотида (стандартное дозирование)
По 100-300мкг подкожно 3-4 раза в день в течение 5 дней в зависимости от тяжести
заболевания. Возможно назначение препарата в суточной дозе до 1200мкг с использованием
внутривенного пути введения.
В редких случаях у больных нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и
поджелудочной железы на фоне терапии Октреотидом возможен внезапный рецидив симптомов;
также с осторожностью следует назначать препарат пациентам с инсуломами, сахарным диабетом, в
периоды беременности и кормления грудью.
Побочные эффекты
В месте подкожного введения препарата возможны неприятные ощущения. Очень редко
наблюдается анорексия. Тошнота, рвота, схваткообразные боли в животе, вздутие живота, метеоризм,
послабление стула, диарея.
Противопоказания – повышенная чувствительность к препарату.
Язвенные гастродуоденальные кровотечения
1.Применение Октреотида для остановки продолжающегося кровотечения
Л.Кайяссек с коллегами [18] впервые провел сравнительное изучение действия синтетического
аналога соматостатина с действием препарата, который использовался в то время для лечения
подобных заболеваний.
Результаты показали, что применение синтетического аналога способствовало прекращению
кровотечений у 80% больных, в то время как применение контрольного препарата было
неэффективным. Эти результаты в дальнейшем были подтверждены следующими сравнительными
клиническими исследованиями.
В шести клинических исследованиях [10, 12, 16, 17, 18, 21] и более чем в 250 документально
зарегистрированных случаях Октреотид оказал свое положительное действие более чем в 80% случаев
острых сильных желудочно-кишечных кровотечений из язв и эрозий.
Безусловно, возможности остановки продолжающегося кровотечения из язвы Октреотидом не
абсолютны и зависят от интенсивности и скорости кровотечения. Рассматривать этот препарат как
альтернативу эндоскопическому гемостазу и хирургической остановке кровотечения (операция)
неправомерно. В тоже время, целесообразно использовать этот препарат у пациентов, которым в силу
каких-либо причин невозможно провести эндоскопическую остановку кровотечения, а тяжесть их
состояния, обусловленная в первую очередь сопутствующей и возрастной патологией, делает риск
оперативного вмешательства чрезвычайно высоким.
Существует общепринятая эндоскопическая классификация гастродуоденальных кровотечений
по Forrest (J. Forrest 1987)
F-I-А – струйное (артериальное) кровотечение из язвы
F-I-В – капельное (венозное) кровотечение из язвы
F-II-А – тромбированные сосуды в дне язвы
F-II-В – сгусток крови, закрывающий язву
F-II-С – язва без признаков кровотечения
F-III – источников кровотечения не обнаружено
В зависимости от класса кровотечения эффективность Октреотида различна: медленное
капельное (Forrest I-B) венозное кровотечение из язвы удается остановить у 88-100% (19) пациентов с
помощью внутривенного введения Октреотида в дозе до 1200мкг в сутки; струйное артериальное
кровотечение из язвы (Forrest I-A) как правило, не поддается эффективной остановке при
использовании синтетического аналога соматостатина, и такие пациенты должны быть оперированы.
2. Применение Октреотида в предоперационной подготовке
В рамках хирургической тактики лечения больных язвенными гастродуоденальными
кровотечениями часть пациентов подлежит срочным оперативным вмешательствам в
связи с высоким риском рецидива язвенного кровотечения в первые 3 суток нахождения в
стационаре. Короткая предоперационная подготовка этих больных проводится в течение
12-36 часов и направлена на нормализацию волемических показателей (переливание
растворов кристаллоидов, препаратов крови), коррекцию сопутствующих нарушений,
подготовку кишечника и др.
Благодаря своему мощному подавлению желудочной секреции (профилактика рецидива
кровотечения в ходе предоперационной подготовки) и отсутствию отрицательного
влияния на тканевой кровоток в слизистой желудка Октреотид выгодно отличается от
других антисекреторных препаратов, применяющихся при желудочно-кишечных
кровотечениях (Н2-блокаторы, блокаторы «протонной помпы») и вызывающих
ингибирование кровотока наряду с желудочной секрецией [3]. Вызываемое Октреотидом
ингибирование гастродуоденальной моторики создает для желудка состояние так
называемого «физиологического покоя» и является дополнительным фактором
профилактики рецидива геморрагии в ходе предоперационной подготовки.
3.Профилактика рецидива язвенного кровотечения
Пациенты с высоким риском развития повторного кровотечения из язвы должны
подвергаться срочному хирургическому вмешательству, цель которого – выполнить
операцию до развития рецидива геморрагии, то есть в более благоприятных условиях,
после полноценной и быстрой предоперационной подготовки.
Но существует группа больных пожилого и старческого возраста, с тяжелой сопутствующей
патологией, у которых риск оперативного вмешательства крайне высокий, то, как вынужденная мера,
введение в лечебную программу таких больных Октреотида позволяет избежать развития рецидива
кровотечения у 74,8% пациентов.
Таким образом, при язвенных желудочно-кишечных кровотечениях показаниями к назначению
Октреотида
являются:
а)для
остановки
продолжающегося
кровотечения;
б)в
комплексе
предоперационной подготовки у больных с угрозой рецидива кровотечения; в)для профилактики
развития повторного кровотечения из язвы у больных с угрозой рецидива геморрагии и высокой
степенью операционного риска.
Кровотечение из варикозных вен пищевода
Эффективность применения Октреотида при кровотечениях из варикозно расширенных вен
пищевода и кардиального отдела желудка сравнивают с «золотым» стандартом лечения этой
патологии – экстренной эндоскопической склеротерапией.
Необходимость назначения Октреотида обусловлено его основными физиологическими
эффектами:
1.Снижением портального кровотока (при стандартной схеме введения – 15-71%)
2.Угнетением желудочной кислотопродукции.
Таким образом, показания к назначению Октреотида следующие:
1.Использование стандартной схемы введения Октреотида с одновременным применением
зонда обтуратора позволяет достичь стойкого гемостаза у 64-80% пациентов с продолжающимся
кровотечением [5, 8, 15, 23].
2.Использование стандартной схемы (инъекции Октреотида по 100мкг 3 раза в сутки подкожно
в течение 5 суток) позволяет снизить количество рецидивов кровотечения после его остановки и после
удаления зонда обтуратора до 20% [9, 13].
На сегодняшний день достоверно доказано, что эффективность Октреотида при данной
патологии значительно превышает данные, полученные при использовании вазопрессина и Вблокатаров [23].
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
1.Применение Октреотида для профилактики послеоперационного панкреатита
Октреотид применяется для предупреждения послеоперационного панкреатита у больных,
подвергшихся хирургическому вмешательству [6, 10, 19], а также для предотвращения осложнений со
стороны поджелудочной железы после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии или
эндоскопической операции на Фатеровом соске или холедохе (эндоскопическая папиллотомия,
эндоскопическая санация холедоха, эндоскопическая супрадуоденальная холедоходуоденостомия).
Рекомендуется назначать Окттреотид за 1 час до операции в дозе 100мкг подкожно и продолжить в
стандартной дозировке в течение последующих 5 суток
2.Применение октреотида для лечения острого деструктивного панкреатита (панкреонекроза) и
его осложнений
Для получения максимального эффекта лечение следует начинать как можно раньше от
момента возникновения симптоматики, что позволяет значительно уменьшить повреждение
поджелудочной железы и окружающих тканей. Назначение Октреотида осуществляется по
стандартной схеме в течение 5 суток (при тяжелом течении заболевания возможно увеличение
суточной дозировки препарата до 1200мкг).
Таким образом, показаниями к назначению Октреотида при панкреонекрозе являются:
1.В периоде гемодинамических нарушений [1, 4, 22].
Максимально раннее назначение Октреотида в этой фазе течения панкреонекроза способствует
быстрому купированию явлений ферментной токсемии, повышает эффективность комплексного
консервативного лечения и снижает показатели летальности.
2.В периоде функциональной недостаточности паренхиматозных органов [1, 4, 22].
Использование стандартной схемы введения Октреотида в этой фазе заболевания направлено в
первую очередь на профилактику прогрессирования панкреонекроза и развития одного из наиболее
грозных его осложнений – острого кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта.
3.В периоде постнекротических и гнойных осложнений (закрытие наружных свищей
поджелудочной железы) [14, 19, 22].
Путем снижения энзиматической активности и тем самым уменьшения количества секреции
поджелудочной железы Октреотид позволяет снизить количество отделяемого из свищей, а также
приводит к их постепенному закрытию.
Исходя из того, что одним из положительных качеств Октреотида является сокращение
времени лечения, необходимо как можно раньше начинать его введение вместе с полным
парентеральным питанием.
В соответствии с данными, опубликованными в литературе, в большинстве случаев закрытие
свищей происходит через 10-12 дней с момента начала лечения с применением Октреотида.
Список литературы
1.Гельфанд Б.Р., Бруневич С.З., Гройзик К.Л. Препараты соматостатина в неотложной
панкреатологии: состояние и перспективы. – Вестник интенсивной терапии, - 1993, №3. – С. 19-24.
2.Гринберг А.А., Затевахин И.И., Щеголев А.А. Хирургическая тактика при язвенных
гастродуоденальных кровотечениях. – Москва, Принэкспресс. – 149с.
3. Корниенко В.С. Гипоксические нарушения в стенке желудка и 12-перстной кишки при
язвенных гастродуоденальных кровотечениях и пути их коррекции. – Автореф. дис. канд. мед. наук. –
1995, Москва. – 32с.
4. Лысенко М.В., Мешков В.В., Урсов С.В. и др. Применение сандостатина в комплексном
лечении острого деструктивного панкреатита. – Военно-медицинский журнал. – 1997, №1. – С. 68-70.
5. Моисеенко С.В. Октреотид – перспективы клинического применения. – Клиническая
фармакология и терапия. – 1998, №8. – С. 73-77.
6. Скипенко О.Г., Воскресенский О.В., Шатворян Г.А. и др. Использование сандостатина при
выполнении панкреатодуоденальных резекций. – Анналы хирургической гепатологии. – 1996, №1. – С.
177.
7. Шорох Г.П., Климович В.В. Язвенные гастродуоденальные кровотечения (тактика и
лечение). – Минск, Технопринт, 1998. – 156с.
8 Argemois A. Approch of the management of bleeding esophagealvarices, role of somatostatin. –
Digestion, 1998, 59. – P. 1-22.
9. Argemios A., Nevens V., Raptis S. et al. Early administration of somatostatin and efficacy of
sclerotherapy in acute esophageal variceal bleeds. – Lancet, 1997, 350. – P. 1495-1499.
10. Bassi C. The role of somatostatin and somatostatin analogues in the management of
gastrointestinal diseases. 2nd united European gastroenterology week, Barcelona July 19-24, 1993.
11. Brazeau P., Vale W., Burgus R., et al. Hypotalamyc polipeptid that inhibitis the secretion of
immuno-reactive pituitary growth hormone. Sceance 179,77-9, 1973.
12. Corragio F., et al. Clinical controlled trial of Somatostatin with Ranitidine and placebo in the
control of peptic hemorrhage of the upper gastrointestinal tract. – Digestion, 43, 190-5. – 1989.
13. D,Amigo G., Politi F., Morabito A. Octreotid compared with placebo in a treatment strategy for
early reebleding in cirrosis. A double blind randomized pragmatic trail. Hepatology, 1998, 28. P. 1206-1214.
14. Desport J.C., Sardin B., Bertrand H. et al. Fitulas biliares, possible interet de la somatostatine. –
Presse med. – 15, 2257. – 1986.
15. Grace N., Grossman R., Garcia-Traso G. et al. Portal hypertension and variceal bleeding, an
AASLD single topic symposium. – Hepatology. – 1998, 28. – P. 868-880.
16. Impetriale T., Birgisson S. Somatostatin or Octreotide compared with H2-antagonist and placebo
in the management of acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage. – Ann. Interm. – 1997, 127(12). –
P. 1062-1071.
17. Jenkins S., Poulianos G., Gorragio F. et al. Somatostatin in the treatment of nonvariceal upper
gastrointestinal bleeding. – Dig. Dis. – 1998, 16(4). – 214-224.
18. Kayassh I. Gyr K., Keller U. et al. Somatostatin and cimetidine in peptic ulcer hemorrhage. –
Lancet. – 1980, 1. – 844-846.
19. Klempa I. A therapeutic trial of somatostatin (Serono) in surgery of the pancreas. – Data on file. –
1981.
20. Kohler E. Beglinger C. et al. Effect of a new somatostatin anaioge on pancreatic functions in
healthy volunteers. – Pancreas. – 1986, 1. – P. 154-159.
21. Lin H., Pergn C., Wang K. et al. Octreotide for arrest of peptic ulcer hemorrhage – a prospective,
randomized controlled trial. – Hepatogastroenterology. – 1995, 42(6). – P. 856-860.
22. Mckay C., Baxter J., Imrie C. A randomized controlled trial of octreotide in the management of
patient with acute pancreatitis. – Int. J. Pancrealog. – 1997, 21(1). – P. 13-19.