Неответчики на ПВТ: причины неудач, что делать ?

Неответчики на ПВТ: причины
неудач, что делать ?
д.м.н., проф. Дударь Л.В.
Национальный медицинский университет
им О.О.Богомольца
Эффективность лечения
l
l
l
Эффективность лечения оценивают по
частоте устойчивого вирусологического
ответа (УВО) - отсутствие РНК вируса
методом ПЦР через 6 месяцев после
прекращения противовирусной терапии.
Наличие УВО позволяет предполагать
полное излечение от гепатита С с
вероятностью около 90%.
Важным предиктором развития УВО
является ранний вирусологический ответ
(РВО) или отсутствие вируса к концу 12-й
недели терапии..
Стойкий вирусологический
ответ, %
Стойкий ответ при различных режимах
лечения хронического гепатита С
90
5
90
80
70
72
60
3
50
4
613
54
40
44
2
30
1
20
10
0
23
1
12
Интрон А Интрон А + ПегИнтрон ПегИнтрон ПегИнтрон ПегИнтрон Индив. ПВТ
Ребетол
+Ребетол
1,5 +
+ Ребетол с оценкой
Ребетол
80/80/80
РВО
10,6
395-403
Hepatology, 2001; 34: 395Lindsay K.L. et al. Hepatology,
2 McHutchinson J.G. et al. N.Engl.J.Med.,
1485-1492
N.Engl.J.Med., 1998; 339: 14852 Poynard T. et al. Lancet, 1998; 352: 14261426-1432
3 Manns M.P. et al. Lancet, 2001; 358: 958958-965
4 McHutchinson J.G. et al. Gastroenterology, 2002; 123: 10611061-1069
5 McHutchinson J.G. 8-10 September 2002, Vienna, Austria
1
Варианты ответа на
противовирусную терапию
Варианты ответа на противовирусную
терапию:
l отсутствие ответа;
l частичный ответ;
l возврат вирусемии;
l рецидив;
l устойчивый вирусологический ответ
l
Хронический гепатит С
Вирусологический мониторинг
8
Пег-ИФН-a + рибавирин
HCV RNA, МЕ/мл
7
6
5
4
Отсутствие
ответа
БВО
3
2
Снижение 2 log10
РВО
Рецидив
Обострение
во время ПВТ
МВО
СВО
Чувствительность ПЦР
1
0
-6
0
6 12 18 24 30 36 42 48 4
Недели лечения
УВО – стойкий вирусологический ответ
МВО – медленный вирусологический ответ
РВО – ранний вирусологический ответ
БВО – быстрый вирусологический ответ
8 12 24
Недели наблюдения
Варианты ответов на ПВТ
l
l
l
l
l
Отсутствие вирусологического ответа предполагает
снижение концентрации вируса к 12-й неделе лечения менее
чем в 100 раз. Шансов на излечение у этой категории больных
нет и дальнейшее продолжение терапии является
бессмысленным.
При частичном ответе вирус на 12-й неделе определяется,
но его концентрация падает более чем в 100 раз по сравнению
с исходной. При длительном (72 нед.) лечении эти пациенты
имеют высокие шансы на излечение.
Возврат вирусемии чаще всего встречается при монотерапии
ИФН, но возможен и при комбинированном лечении, если дозы
препаратов снижались в процессе лечения.
Если же вирус исчезает и появляется только после окончания
терапии, это расценивают как рецидив заболевания .
По данным крупнейших рандомизированных исследований 3135% неудач в лечении ХВГС ПЭГИФН и Риба связано с
неответчиками на лечение и около 11-13% – с развитием
рецидива болезни
Хронический гепатит С
Структура
эффекта противовирусной терапии
Распределение больных, %
СВО
Только НВО
Отсутствие ответа
100%
80%
31
60%
13
35
11
40%
56
54
Пег-ИФН-а2а + рибавирин
Пег-ИФН-а2b + рибавирин
20%
0%
2002;347:975-982
N.Engl.J.Med., 2002;347:975Fried M.W. et al. N.Engl.J.Med.,
958-965
Manns M.P. et al. Lancet, 2001; 358: 958-
Почему пациент не ответил на
противовирусную терапию?
l
Вся совокупность причин может быть
разделена на две категории:
с возможностью коррекции и
фиксированные
Факторы, негативно влияющие на результаты
противовирусной терапии ХВГС
немодифицируемые факторы
Возраст
l Генотип вируса
l Исходный уровень РНК HCV
l Тяжелый фиброз-цирроз печени
l
Факторы, негативно влияющие на результаты
противовирусной терапии ХВГС
Модифицируемые факторы
l
l
Избыточная масса тела
Заболевание печени другой этиологии
l
l
l
l
Overlap-синдром
l
l
l
l
l
l
l
Стеатоз печени
Стеатогепатит
Коинфекция другими гепатотропными вирусами и ВИЧ
Наличие неорганных аутоантител
Синдром перегрузки железом
Наркомания
Алкоголизм
Некомплаентность пациента
Снижение дозы вследствие анемии или лейкопении
Необоснованное снижение дозы при гриппоподобном синдроме или
депрессии
Почему избыточная масса тела
причина неответа?
Стеатоз
l Стеатогепатит
l Сахарный диабет 2 типа
l Инсулинорезистентность
l Метаболический синдром
l
Морфологические признаки
стеатогепатита
Стеатоз и стеатогепатит
l
l
l
Частота печеночного стеатоза у больных
гепатитом С - 50-65%.
У большинства пациентов стеатоз протекает
в легкой форме.
Связь стеатоза и хронического гепатита С
отчасти генотипично специфичны. У
пациентов с генотипом болезни 3 более
часты случаи стеатоза, в отличие от
пациентов с генотипом болезни 1 и 2.
Пациенты с генотипом 3 также чаще
страдают от стеатогепатита.
Øстеатоз печени усугубляет ИР и
способствует развитию СД-2
Insulin
Liver/Adipocytes
Binding
a Insulin receptor
a
Y
Y
Y
Y
b
b
Phosphorylation
Glycogensynthase
Gluconeo
genesis
IRS2
Binding
PI - 3 – Kinase
(Phosphatidylinositol)
Phosphatidylinositol)
Glucose
Lipogenesis
Метаболический синдром
Абдоминальное ожирение
l Сахарный диабет 2 типа
l Артериальная гипертензия
l Повышение уровня триглицеридов
l Снижение уровня ЛПВП
l
Что делать, если у пациента с
НСV и ожирение ?
l
Назначать ПВТ заведомо зная что он
потенциальный неответчик или ?
l
Провести обследование
l
Провести лечение
Перечень исследований для
прогноза эффективности ПВТ
l
l
l
l
l
l
l
Печеночные пробы
АлАТ, АсАТ, ГГТП, ЩФ
Глюкоза натощак, НbAc1, иммунореактивный
инсулин (ИРИ), индекс НОМА
Липидограмма, холестерин
Сывороточное Fe, Си
Маркеры аутоиммунных гепатитов
Степень фиброза (метацитиновый
дыхательный тест, эластография печени,
«Фибротест»)
Методы лечения ожирения
•
l
l
l
l
l
l
Медикаментозные методы снижения массы тела (cибутрамин,
орлистат)
Хирургические методы снижения массы тела (Y-образный
желудочно-кишечный анастомоз по Ру)
Гипокалорийная диета с ограничение жиров животного
происхождения и быстроусваиваемых углеводов Аэробные
дозированные физические нагрузки
Антиоксиданты (витамин Е)
Средства, уменьшающие инсулинорезистентность (метформин,
пиоглитазон, розиглитазон)
“Гепатоцитопротекторы” (бетаин, пентоксифиллин) ?
Гиполипидемическая терапия (ингибиторы-ГМГ-КоА-редуктазы)
Алкоголизм и наркомания
l
Алкоголь и прием наркотических препаратов снижает
вероятность развития УВО. Связано это с
сопутствующим поражением печени алкоголем и
более низкой комплаентностью таких больных.
Частота развития ИФН-индуцированной депрессии у
злоупотребляющих алкоголем и наркоманов также
выше. Лучшим вариантом является начало терапии
после достаточного (не менее 6 мес.) периода
абстиненции, доказывающего серьезность
намерений пациента. У наркоманов эффективность
лечения может снижаться из-за высокой частоты
коинфекции ВИЧ, а также значительной вероятности
реинфицирования вирусами гепатита.
Снижение дозы ИФН или
Рибавирина, связанное с
развитием побочных эффектов,
если пациент получил менее 80% от предполагаемой курсовой
дозы медикаментов в течение менее чем 80% отведенного на
лечение времени, вероятность развития CВО снижается на 3050%.
Наиболее критическим периодом, когда снижение дозы
сказывается на результатах лечения, являются первые 12
недель терапии.
Более важным для достижения CВО является доза Риба, а не
ПЭГ-ИФН: снижение дозы последнего уменьшает вероятность
развития РВО у больных, инфицированных 1-м генотипом
вируса, с 80 до 70%, а если снижается доза обоих препаратов,
вероятность развития РВО падает до 33%.
Снижение дозы ИНФ и
Рибавирина
Если причиной снижения дозы является
анемия или лейкопения, оптимальным будет
применение лейко- и эритропоэтинов. Это,
хотя и увеличивает стоимость лечения,
однако не ведет к снижению эффективности
терапии, как это могло бы быть при снижении
дозы ИФН или Риба.
Если дозу Риба все-таки приходится снижать,
лучше это делать ступенчато, убирая по
200 мг до достижения желаемого эффекта.
Степень развития фиброза
печени
l
l
l
Независимым и, к сожалению, неподдающимся
коррекции фактором, определяющим вероятность
излечения больных, является выраженность
фиброза.
У пациентов, инфицированных 2-м или 3-м
генотипом вируса и имеющим F3-F4 стадию
фиброза, вероятность развития УВО при лечении
ИФН и Риба составляет 38%, в то время как у
больных с F0-F2 – 75%.
То же касается и возраста больного: поскольку
вирусный гепатит прогрессирует с течением
времени, каждые 10 лет, прожитые больным ХВГС,
снижают эффективность терапии примерно на 7%.
Как определить степень развития
фиброза
Лабораторные методы: «Фибротест»,
«Фибромакс»
l Эластография печени
l Метацитиновый дыхательный тест
l Биопсия печени
l
Эластография печени
«Фиброскан»
2.5 cm
4 cm
Volume
1 cm
Æ
Принцип
13С-метацетинового дихательного
теста
Меченный нерадиоактивным изотопом 13С метацетин
(производное фенацетина) подвергается в печени
ферментативному деметилированию и
декарбоксилированию с участием микросомальных
ферментов цитохрома Р450. Конечным продуктом
метаболизма 13С-метацетина является 13СО2,
интенсивность выделения которого через легкие и
позволяет судить о функциональном состоянии
микросомальных ферментных систем гепатоцитов.
Нормальное состояние печени
•Длительность теста – 120 минут
Показатели теста у больного с
• Тестовий завтрак: 1 стакан фруктового чая
циррозом печени (класс Child B)
плюс 75 мг метацетина с изотопом 13С
• Количество видохов - 10 (в первый час каждые 10,
минут, а во второй каждые 20 минут)
Оценка результатов 13Сметацетинового дыхательного теста.
Суммарная концентрация
13СО2 к 120 минуте, %
Интерпретация результата
> 35%
стимулированная функция
печени
20-35%
нормальная функция печени,
МФГ 100%
10-20%
умеренное снижение функции
печени без цирротических
изменений, МФГ 50-100%
2-10%
выраженное снижение
функции печени с
цирротическими изменениями,
МФГ 20-50%
< 2%
тяжелое снижение функции
печени с цирротическими
изменениями, МФГ<20%
Хронический гепатит С
Коррекция модифицируемых неблагоприятных
факторов ответа на противовирусную терапию
Синдром перегрузки железом
Процент насыщения
трансферрина железом
Ферритин
>45%
М > 300 мкг/л
Ж > 200 мкг/л
Определение мутаций HFE-гена (C282Y,
H63D)
Кровопускания до начала лечения (редко – во время лечения)
Выводы
Прежде чем начать ПВТ необходимо
тщательно обследовать пациента,
выявить все возможные факторы
неответа на ПВТ
l Провести превентивную терапию, что
позволит нивелировать их влияние и
повысить эффективность
противовирусной терапии
l
Благодарю за внимание!
l
Практическое занятие
Неответчики на противовирусную
терапию
Больная М., 65 лет,вес 70кг, рост-157см
l
Данные анамнеза:
анамнеза: 1972 г – кесарево сечение,
сечение, переливание крови
l
1999 г. – диагностирован гепатит С (antianti-HCV+, HCV RNA+, генотип 1в,
АЛТ – (2,0), назначено комбинированное противовирусное лечение
(ИФИФ-альфа 3МЕ х 3 р/нед / рибавирин 1000 мг/
мг/сут)
сут)
l
Через 4 месяца лечение прекращено изиз-за побочных действий
(тромбоцитопения,
тромбоцитопения, астенический синдром,
синдром, суставной синдром)
синдром)
l
Наблюдалась по месту жительства,
жительства, в 2005 г. при УЗИ обнаружено
очаговое образование
l
2006 г – госпитализирована в клинику
Результаты обследования
l
l
l
Данные осмотра
Пальмарная эритема, сосудистые
звездочки, ненапряженный асцит,
гепатомегалия (печень - на 6 см ниже края правой реберной
дуги по срединно-ключичной линии,
безболезненная, плотной
консистенции), спленомегалия
ЭГДС: варикозное расширение вен пищевода II ст.,
портальная гастропатия
Лабораторные данные
Тромбоциты – 116х103
АЛТ – 77 ед/л (норма 10 – 40)
АСТ – 177 ед/л (норма 10 – 40)
ГГТП – 113 ед/л
ЩФ – 143 ед/л
АФП – 13.5 нг/дл
Anti-HCV+, HCV RNA+, генотип 1в
КТ брюшной полости (1)
КТ брюшной полости (2)
Гистологическое исследование
очагового образования
Вопросы для дискуссии
В чем причина неудачи
противовирусной терапии ?
l Можно ли было применить другие
подходы к лечению тромбоцитопении?
l Нужно ли было провести повторный
курс противовирусной терапии?
l Можно ли было предупредить развитие
фатальных осложнений?
l