Литвиненко И.В., Одинак М.М., Могильная В.И. Боль и депрессия

1
Литвиненко И.В., Одинак М.М., Могильная В.И.
* кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии
БОЛЬ И ДЕПРЕССИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА: НОВЫЕ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРАМИПЕКСОЛА
Резюме
Боль является частым и инвалидизирующим проявлением болезни Паркинсона. В
механизмах ее развития предполагается роль церебрального дофаминергического
дефицита. Остается недостаточно изученным как боль и ее различные виды могут быть
связаны с моторными осложнениями болезни и депрессией. Цель исследования установить взаимосвязь боли, моторных осложнений и депрессии при болезни
Паркинсона и оценить влияние 3-х месячной терапии агонистом дофаминовых рецепторов
прамипексолом на выраженность боли и депрессии. Обследовано 78 больных (28
женщин), страдающих идиопатическим паркинсонизмом в возрасте от 56 до 73 лет. Среди
них 18 пациентов имели 1-1,5 стадию болезни, 31 больной – 2 стадию, 20 человек – 3-тью
и у 9 больных диагностирована 4 стадия. Стабильный ответ на терапию наблюдали у 28
пациентов, моторные осложнения диагностированы у 50 больных. Для оценки
выраженности боли использовали визуально-аналоговую шкалу, о наличии депрессии
судили по шкале Гамильтона, тяжесть моторных симптомов оценивали по III и IV
разделам шкалы UPDRS. 30 больным дополнительно к предшествующей терапии
(препаратами Л-дофа, амантадином) был назначен прамипексол по стандартной схеме.
Больным с деменцией прамипексол не назначали.
Результаты. Жалобы на боли предъявляли 35 (44,8%) больных. Среди больных с
моторными осложнениями этот процент был существенно выше (у 31 из 50 или 62%) по
сравнению с группой больных со стабильным ответом (у 4 из 28 или 14,2%).
Множественный регрессионный анализ показал наличие корреляционной связи между
выраженностью болей по визуально-аналоговой шкале и суммой баллов по шкале
моторных осложнений IV раздела шкалы UPDRS (r=0,44, p<0,05), между выраженностью
боли и тяжестью моторных флуктуаций - состоянием больного в периоде «выключения»
(r=0,31, p<0,05). Интенсивность боли в конечностях была достоверно ниже в периоде
«включения» по сравнению с периодом «выключения» (p<0,01), особенно в отношении
дистонической боли (p<0,0001). Боль в спине коррелировала со степенью выраженности
нарушений позы (r=0,41, p<0,05). Наличие легкой депрессии и пониженного настроения
www.nevrovma.ru
1
2
было выявлено у 37 больных (47,4%). Сумма баллов по шкале Гамильтона у этих
пациентов составила в среднем 14,9±1,4. Выраженность боли у этих больных по
визуально-аналоговой шкале была достоверно выше, чем в группе больных без
эмоциональных нарушений (р<0,001). Кроме этого между выраженностью боли и
тяжестью депрессии была установлена сильная положительная корреляционная связь
(r=0,33, p<0,05). Больные, получавшие мирапекс отмечали уменьшение выраженности
боли в периоде «включения» в среднем на 48,2% (р<0,0001). В меньшей степени, но
достоверно интенсивность боли снизилась в периоде «выключения» - на 23,7% (р<0,05).
Тяжесть симптомов депрессии уменьшилась к концу 12 недели приема прамипексола с
15,2±2,3 до 10,4±3,5 баллов (р<0,0001).
Заключение. Выраженность боли коррелирует с тяжестью депрессии и моторными
осложнениями. В терапии боли при болезни Паркинсона следует использовать препараты,
уменьшающие тяжесть моторных флуктуаций и антидепрессанты. С учетом наличия
антидепрессивного эффекта и способности снижать выраженность моторных осложнений,
агонист дофаминовых рецепторов прамипексол представляется препаратом выбора у
таких пациентов.
Ключевые слова
Болезнь Паркинсона, боль, депрессия, прамипексол.
www.nevrovma.ru
2
3
Litvinenko I.V., Odinak M.M., Mogilnaya V.I.
PAIN AND DEPRESSION IN PARKINSON’S DISEASE:
NEW THERAPEUTIC BENEFIT OF PRAMIPEXOLE.
Abstract
Since a number of patients with Parkinson's Disease (PD) complain of painful sensations, we
studied whether pain relate with depression and motors complications and could be D2/D3
agonist dopamine receptors pramipexole (mirapex) effective on pain symptoms and depression
in PD.
METHODS/PATIENTS: Seventy eight patients with PD were recruited in the study.
Assessments were performed before and at treatment completion and consisted of a Visual
Analogue Scale (VAS), motor and IV parts of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
(UPDRS), the Hamilton Rating Scale for depression (HRSD).
RESULTS: Motor complications were diagnosed in 50 patients. Thirty five (44,8%) patients had
pain complaints. Mild depressive symptoms observed in 37 patients (mean HRSD scores
14,9±1,4). Multiple regression analysis showed significant correlations between pain (VAS) and
HRSD scores (r=0,33, p<0,05), VAS and IV part of UPDRS (r=0,44, p<0,05). Thirty patients
with painful phenomena were treated with pramipexole for 12 weeks in an open-label design.
Twenty eight of the 30 patients who completed the study reported varying degrees of pain relief
at average on 48.2% (p<0,0001) compared with baseline. Depression severity decreased since
15,2±2,3 to 10,4±3,5 scores (р<0,0001) at end of study
CONCLUSIONS: Pain correlated with depression and motor complications in PD. Pramipexole
is effective not for only motor symptoms and complications but it also for the treatment of
depression and central pain in PD.
Key words
Parkinson’s disease, pain, depression, pramipexole.
www.nevrovma.ru
3
4
На первый взгляд столь частый в повседневной практике врача клинический
симптом как боль имеет небольшое значение в клинической картине болезни Паркинсона,
поскольку традиционно это заболевание рассматривается как патология движения. При
этом именно боль может стать причиной ошибочной диагностики самого синдрома
паркинсонизма на первоначальном этапе, и превратиться в порой серьезную проблему на
развернутых стадиях болезни. Причин для этого несколько. Во-первых, боль, связанная с
ригидностью и гипокинезией в мышцах плечевого пояса и верхних конечностях нередко в
дебюте болезни приводит к постановке неправильного диагноза плече-лопаточного
периартрита или остеохондроза шейного отдела позвоночника. Во-вторых, церебральный
дофаминергический дефицит, характерный для болезни Паркинсона изменяет состояние
ноцецептивной системы и приводит к снижению порога боли [4, 8]. И, в-третьих, ряд
болезненных ощущений может быть связан с развивающимися при этом заболевании
моторными осложнениями, такими как мышечная дистония, дискинезии и прочими [7].
Вместе с тем, остается недостаточно изученным как боль, и ее различные виды
могут быть связаны с моторными осложнениями болезни и депрессией.
Цель исследования: установить взаимосвязь боли, моторных осложнений и
депрессии при болезни Паркинсона, а также оценить влияние агониста дофаминовых
рецепторов прамипексола (мирапекса) на выраженность боли и тяжесть депрессии у
пациентов с моторными осложнениями.
Материал и методы. Обследовано 78 больных (28 женщин), страдающих идиопатическим
паркинсонизмом в возрасте от 56 до 73 лет. Среди них 18 пациентов имели 1-1,5 стадию
болезни, 31 больной – 2 стадию, 20 человек – 3-тью и у 9 больных диагностирована 4
стадия. Стабильный ответ на терапию наблюдали у 28 пациентов, моторные осложнения
диагностированы у 50 больных. При наличии моторных флуктуаций стадия болезни
оценивалась в периоде «выключения». Выраженность моторных симптомов болезни
осуществляли по III разделу унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона
(УШОБП) в периоде «включения». Тяжесть моторных осложнений оценивали по IV
разделу шкалы УШОБП. Причинно-следственную связь боли с болезнью Паркинсона
устанавливали на основании ряда уточняющих вопросов. Необходимыми условиями
являлись следующие – длительность боли более 3 месяцев, развитие боли во временной
связи с симптомами болезни Паркинсона, локализация боли должна соответствовать
наиболее пораженной стороне, интенсивность боли меняется в период «включения» и/или
при
дискинезиях,
противопаркинсонические
препараты
обычно
уменьшают
интенсивность боли. Для оценки выраженности боли использовали визуально-аналоговую
www.nevrovma.ru
4
5
шкалу. Тяжесть депрессии определяли с помощью шкалы Гамильтона. Для диагностики
депрессии при БП различными исследователями применялись многие шкалы, но именно
шкала Гамильтона показала свою высокую чувствительность при этом заболевании [6].
Для скрининговой диагностики депрессии при БП считают достаточным превышение
общей суммы балов по шкале более 11. Более высокие баллы характерны для так
называемой большой депрессии.
Пациентам, которым планировалось дополнительно к проводимой терапии
назначить мирапекс, перед началом исследования проводились краткая шкала оценки
психического статуса (MMSE), тест рисования часов и батарея тестов на лобную
дисфункцию для оценки выраженности когнитивных нарушений. Больным с деменцией
препарат не назначали. Повторные исследования двигательных нарушений, тяжести
депрессии и выраженности боли проводили в конце 12 недели приема мирапекса.
Статистический анализ полученных данных проводился в программе Statistica v.
6.0 с использованием непараметрических критериев (критерий Манна-Уитни, критерий
согласия (χ2)). С целью изучения влияния исследуемых факторов на исследуемую
величину (между рядом клинических и нейропсихологических показателей пациентов)
применяли методы множественного регрессионного и дисперсионного анализа.
Результаты и обсуждение. Жалобы на боли предъявляли 35 (44,8%) больных.
Среди больных с моторными осложнениями этот процент был существенно выше (у 31 из
50 или 62%) по сравнению с группой больных со стабильным ответом (у 4 из 28 или
14,2%). Множественный регрессионный анализ показал наличие корреляционной связи
между выраженностью болей по визуально-аналоговой шкале и суммой баллов по шкале
моторных осложнений IV раздела шкалы UPDRS (r=0,44, p<0,05), между выраженностью
боли и тяжестью моторных флуктуаций - состоянием больного в периоде «выключения»
(r=0,31, p<0,05). Интенсивность боли в конечностях была достоверно ниже в периоде
«включения» по сравнению с периодом «выключения» (p<0,01), особенно в отношении
дистонической боли (p<0,0001). Боль в спине коррелировала со степенью выраженности
нарушений позы (r=0,41, p<0,05). Доказательствами причинной связи боли с болезнью
Паркинсона являлись ее усиление в период «выключения» и уменьшение в период
«включения», топическая локализация боли в наиболее пораженных конечностях или
двигательных сегментах. Больные характеризовали испытываемые ими боли как
мышечные,
мышечно-суставные,
ноющие.
У
3
больных
был
диагностирован
сопутствующий болезни Паркинсона синдром «беспокойных» ног. Наличие легкой
депрессии и пониженного настроения было выявлено у 37 больных (47,4%). Сумма баллов
www.nevrovma.ru
5
6
по шкале Гамильтона у этих пациентов составила в среднем 14,9±1,4. Выраженность боли
у этих больных по визуально-аналоговой шкале была достоверно выше, чем в группе
больных без эмоциональных нарушений (р<0,001). Кроме этого между выраженностью
боли и тяжестью депрессии была установлена сильная положительная корреляционная
связь (r=0,33, p<0,05).
Таблица 1
Клинические характеристики пациентов с болью и без боли при болезни
Паркинсона.
БП пациенты с
БП пациенты без
Достоверность
болью (n=35)
боли (n=43)
различий
Возраст (годы)
64,7±7,2
63,3±6,8
0,8
Длительность болезни
8,1±5,5
5,7±3,6
0,02
Стадия по Хен/Яру
2,6±1,1
1,9±0,4
0,03
III раздел УШОБП в
24,4±9,1
18,7±5,5
0,06
IV раздел УШОБП
8,7±2,2
4,5±1,2
<0,0001
Шкала Гамильтона
15,8±2,5
7,4±2,6
<0,0001
Моторные флуктуации
31
19
<0,001
Дискинезии
12
2
<0,0001
Больные, получающие Л-
34
21
0,004
периоде «включения»
дофа
Принимая во внимание способность агониста дофаминовых рецепторов мирапекса
уменьшать выраженность моторных флуктуаций [1, 2] и, имеющиеся данные об
антидепрессивном эффекте препарата [3], 30 больным дополнительно к предшествующей
терапии (препаратами Л-дофа, амантадином) был назначен мирапекс по стандартной
схеме начиная с 0,125 мг 3 раза в день с постепенным повышением дозы до 3,0-4,5 мг в
сутки. Средняя поддерживающая доза мирапекса к концу фазы титрования (5-7 недели)
была 3,2±0,3 мг в сутки. В конце 12-ой недели приема препарата мирапекс было
выполнено контрольное исследование выраженности боли по визуально-аналоговой
шкале. Больные, получавшие мирапекс отмечали уменьшение выраженности боли в
www.nevrovma.ru
6
7
периоде «включения» в среднем на 48,2% (р<0,0001). В меньшей степени, но достоверно
интенсивность боли снизилась в периоде «выключения» - на 23,7% (р<0,05). Если
уменьшение боли в периоде «выключения» напрямую связано со способностью мирапекса
снижать выраженность моторных флуктуаций и тяжесть двигательных нарушений в
периоде «выключения», то уменьшение боли во «включенном» состоянии мы полагаем,
может быть связано в большей степени с антидепрессивным эффектом препарата. Тяжесть
симптомов депрессии уменьшилась к концу 12 недели приема прамипексола с 15,2±2,3 до
10,4±3,5
баллов
(р<0,0001).
Назначение
антидепрессантов
сегодня
является
общепринятым подходом к лечению любого хронического болевого синдрома. Имеются
исследования об эффективности терапии боли при болезни Паркинсона с помощью
антидепрессанта дулоксетина (симбалта) [5]. Дулоксетин в суточной дозе 60 мг уменьшил
выраженность боли у 13 из 20 больных, завершивших исследование к концу 6 недели.
Однако антидепрессанты, уменьшая тяжесть депрессии, существенно в меньшей степени
влияют на моторные симптомы заболевания. Это было показано в сравнительном
исследовании эффективности прамипексола и сертралина [3]. Наличие антидепрессивного
и противопаркинсонического эффектов у прамипексола безусловно делает этот препарат
препаратом выбора у пациентов с эмоциональными нарушениями и болью вследствие
болезни Паркинсона.
Выводы.
1.
Между болью и моторными осложнениями при болезни Паркинсона существует
связь.
2.
Выраженность боли положительно коррелирует с тяжестью депрессии.
3.
В терапии боли при болезни Паркинсона следует использовать препараты,
уменьшающие тяжесть моторных флуктуаций и антидепрессанты.
4.
С
учетом
наличия
антидепрессивного
эффекта
и
способности
снижать
выраженность моторных осложнений, агонист дофаминовых рецепторов прамипексол
(мирапекс) представляется препаратом выбора у таких пациентов.
www.nevrovma.ru
7
8
ЛИТЕРАТУРА
1. Литвиненко И.В., Одинак М.М. Коррекция двигательных осложнений
болезни
Паркинсона
агонистом
Д3
рецепторов
мирапексом//
Неврологический журнал. – 2002. - № 3. – С. 36-39.
2. Нодель М.Р., Артемьев Д.В., Яхно Н.Н.. Эффективность дофаминового
агониста мирапекса при болезни Паркинсона// Неврологический журнал. 1999. – N6. - С. 45-49.
3. Barone P, Scarzella L, Marconi R, et al. Pramipexole versus sertraline in the
treatment of depression in Parkinson's disease: a national multicenter parallelgroup randomized study. - J Neurol. – 2006. - Vol. 253, N 5. – P.601-607.
4. Brefel-Courbon C, Payoux P, Thalamas C Effect of levodopa on pain threshold in
Parkinson's disease: a clinical and positron emission tomography study. Mov
Disord. 2005 Vol.20, N12. – P.1557-1563.
5. Djaldetti R, Yust-Katz S, Kolianov V, Melamed E, Dabby R. The effect of
duloxetine
on
primary
pain
symptoms
in
Parkinson
disease//
Clin
Neuropharmacol. – 2007. – Vol.30, N4. – P.201-205
6. Naarding P, Leentjens AFG, van Kooten F, et al. Disease-specific properties of
the Hamilton Rating Scale for depression in patients with stroke, Alzheimer’s
dementia,
and
Parkinson’s
disease//
J.Neuropsychiatry
Clin
Neurosci
2002;14:329–334.
7. Tinazzi M, Del Vesco C, Fincati E. Pain and motor complications in Parkinson’s
disease// J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006. - Vol.77, N 5. – P.822–825.
8. Tinazzi M, Del Vesco C, Defazio G, et al. Abnormal processing of the nociceptive
input in Parkinson's disease: A study with CO(2) laser evoked potentials// Pain.
2007 [Epub ahead of print]
www.nevrovma.ru
8
9
Полный текст статьи:
Литвиненко И.В., Одинак М.М., Могильная В.И. Боль и депрессия при болезни
Паркинсона: новые терапевтические возможности прамипексола // Журн. неврологии и
психиатрии. – 2008. – Т. 108, №11. – С. 36-38.
www.nevrovma.ru
9