Оценка эффективности и особенности применения

Оценка эффективности и особенности применения препарата
Азимед® в лечении урогенитального хламидиоза
1
1-
Мавров Г.И., 2Чинов Г.П.
Институт дерматологии и венерологии АМН Украины, г. Харьков
2-
Крымский государственный медицинский университет им. С.И.
Георгиевского, г. Симферополь
ESTIMATION OF EFFECTIVE AND
FEATURES OF APPLICATION AZIMED®
IN THE TREATMENT OF CHAMYDIAL
INFECTION
Mavrov G.I., Chinov G.P.
Azithromycin play an important role in
treatment Chlamydia infections. This article
reviews literature for the last 10 years on
the issue of clinical use of Azithromycin for
treatment of genital Chamydial infections.
We studied 38 patients with Chlamydia
trachomatis genital infection treated with
azimed® 500 mg per two days for 9-16 days.
The nearest and remote clinical effect of
treatment
makes
95-97%.
The
microbiological effect has made 92-97%.
Azimed® is an effective drug for treatment of
C. trachomatis genital infection and has well
prospective for use in Ukraine.
1
При лечении больных хламидийной инфекцией антибактериальная
терапия является обязательным и главным компонентом лечения. Макролиды
имеют большое значение в этиотропной терапии хламидиоза. Макролиды
являются препаратами выбора при лечении детей, беременных и кормящих
женщин, а также супругов, планирующих беременность. Важным этапом в
лечении хламидийных инфекций явилось применение макролида СР-62,993
или азитромицина (9-деокси-9a-метил-9a-аза-9a-гомоэритромицин). Первая
публикация об этой субстанции появилась в 1988 году [1]. Результаты
микробиологических и клинических исследований показали широкий
антибактериальный спектр, низкую токсичность, хорошую биодоступность и
переносимость азитромицина. На начало 1990-х годов этот препарат
превосходил все существовавшие в то время макролиды и считается
родоначальником новой группы антибиотиков, получивших название –
азалиды [2]. Первые клинические испытания азитромицина при лечении
урогенитальных хламидиозов подтвердили его эффективность [3, 4].
Преимуществом его перед доксициклином – до недавнего времени наиболее
применяемым препаратом для лечения хламидиоза - является удобство в
применении и меньшая частота побочных эффектов [5].
Азитромицин способен накапливается внутри клеток и медленно
выводится из организма [6]. Он практически не метаболизируется в
организме, его период полувыведения составляет 35 ч [7, 8]. Азитромицин
способен
диффундировать
пространство,
в
Терапевтическая
клетки
из
и
в
концентрация
сосудистого
фагосомы,
в
середине
русла
где
в
межклеточное
находятся
клетки
хламидии.
сохраняется
на
протяжении 10-14 суток. Концентрация препарата в фагоцитах в десятки раз
превышает таковую в крови (тканево-направленная фармакокинетика).
Однократный прием 1 г азитромицина может быть эффективным при
лечении свежего неосложненного хламидийного цервицита или уретрита.
2
Средние показатели клинической излеченности мужчин с хламидийным
уретритом при использовании 1 г азитромицина однократно, составляют 81
% [9]. Однако по данным этих авторов, у ряда пациентов через 5 недель
снова были обнаружены хламидии. Таким образом, в дозе 1 г однократно
азитромицин не ликвидирует, а лишь подавляет хламидийную инфекцию.
Thorpe и соавторы (1996) провели многоцентровое исследование, назначив
347 больным неосложненным хламидиозом 1 г азитромицина однократно.
Микробиологическое излечение было достигнуто в 97 %, а клинический
эффект в 86 % [10]. Наличие сопутствующей инфекции U. urealyticum и
патогенной бактериальной флоры существенно снижает клиническую
эффективность (<45%) лечения хламидиоза азитромицином, не влияя
существенно на микробиологическую эффективность [9]. Однократное
лечение 1 г азитромицина неосложненной генитальной инфекции C.
trachomatis рекомендовано ВОЗ и входит в рекомендации по лечению многих
стран.
Отношение
однозначно.
Во
к
однократным
многих
методам
случаях
лечения
наблюдаются
хламидиоза
не
клинические
и
микробиологические рецидивы. Большинство случаев, которые попадают в
поле зрения врача – это хронический и осложненный хламидиоз.
Однократной дозы азитомицина или какого-либо другого препарата
недостаточно
для
стабильного
эффекта.
Поэтому,
многие
авторы
рекомендуют многоразовый прием азитромицина первый раз – 1 г, затем
ежедневно по 500 мг в течение 3-6 дней, а иногда и более в зависимости от
клинической формы и тяжести течения хламидиоза [11, 12].
Имеются предварительные сообщения об использовании перорального
приема азитромицина (500 мг в первый день, 250 мг 1 раз в день в течение 6
последующих дней) для лечения воспалительных заболеваний органов
малого таза (ВЗОМТ). Микробиологическая и клиническая излеченность
пациентов, инфицированных С. trachomatis и Neisseria gonorrhoeae, была
достигнута в 100 и 96,7% случаев соответственно [12]. Имеется опыт
3
применения внутривенного азитромицина при восходящий инфекции
половых путей, вызванных Сhlamуdiа trachоmаtis (воспалительные органы
малого таза), по схеме по 500 мг 1 раз в день внутривенно два–три дня с
последующим переходом на пероральный прием по 250 мг 5-6 дней [13].
При
хроническом,
осложненном
процессе
рекомендованы
альтернативные схемы применения азитромицина. Например, Giurcaneanu
(2002) предложил 500 мг/сут 4 дня в месяц на протяжении 3 месяцев [14].
Чеботарев и Левшин (2001) - по 1 г 1 раз в неделю, то есть на 1, 7-й и 14-й
день (всего 3 г на курс лечения) [15]. Эффективность такой терапии, по
данным авторов, составляет 97%. При неосложненной инфекции с
неустановленным сроком заражения Chlamydia trachomatis, курсовая доза
составляет от 3 до 5 г (один раз на 3-5-7 день) или 1 г раз в неделю на
протяжении 2 недель [16]. При персистентной инфекции, доза может
составлять 12
г в случае
хронических
везикулопростатитов. Доза,
направленная на подавление Chlamydia рпеитопiа, составляет 0,5-1 г один
раз в неделю на протяжении 3-18 месяцев для профилактики атеросклероза.
Механизм резистентности к азитромицину, как и у всех макролидов,
может формироваться за счет еrm-гена, который кодирует метилазу. Этот
фермент обеспечивает способность микроорганизма блокировать место
связывания макролидов на 16S рибосомной РНК микробной клетки за счет
присоединения СН3-группы [8]. Второй механизм, обусловленный mef-геном,
который кодирует эффлюксный белок. Этот белок играет роль «насоса»,
который «выкачивает» азитромицин из клетки. Микроорганизмы, которые
имеют эфлюксный насос, также резистентны к 14-членным макролидам
(эритромицин,
рокситромицин,
кларитромицин),
но
сохраняют
чувствительность к 16-членным (спирамицин, джозамицин, мидекамицин) и
линкозамидам [8, 17].
Среди побочных эффектов при приеме азитромицина, чаще всего
отмечают диарею, связанную с активацией двигательных рецепторов, а не с
дисбактериозом. Среди других побочных реакций, при применении
4
азитромицина следует отметить транзиторное повышение активности
печеночных ферментов и аллергические кожные проявления. Препарат не
взаимодействует с системой цитохрома Р450, поэтому его можно применять
в комбинации с другими антимикробными средствами [17].
В клинике института Дерматологии и венерологии АМН Украины и в
РКВД Автономной республики Крым было пролечено 38 больных
хроническим урогенитальным хламидиозом с применением отечественного
азитромицина
Азимед®а,
производства
ОАО
«Киевмедпрепарат»
(корпорация «Артериум», Украина). Возраст больных колебался от 18 до 32
лет (в среднем - 24,6±3,1 лет). Мужчин было 21 (55,3%), женщин – 17
(44,7%). Давность заболевания от 1 месяца до 2-х лет лет. У всех больных
имелись субъективные симптомы и объективные признаки воспаления со
стороны половых органов. У мужчин наблюдались такие синдромы, как
уретрит, простатит, орхоэпидидимит; у женщин – цервицит, аднексит и
уретральный синдром. Клинический диагноз ставился на основании
интерпретации
венерологии.
синдромов
Лабораторная
и
признаков,
диагностика
принятой
хламидиоза
в
клинической
проводилась
с
помощью реакции прямой иммуфлуоресценции (ПИФ) и полимеразной
цепной
реакции
(ПЦР).
В
сомнительных
случаях
проводилось
диагностическое выделение хламидий в культуре клеток L-929.
При лечении больных хламидиозом со сроком заражения до 3-х
месяцев Азимед® назначался на протяжении 9 дней – 1-й день 1000 мг в
один прием, затем по 500 мг один раз в два дня (курс лечения - 3 г или 12
таблеток по 0,25 г). При лечении больных хламидиозом со сроком
заражения свыше 3-х месяцев и с неустановленным сроком заражения
Азимед® назначался на протяжении 15 дней – 1-й день 1000 мг в один прием,
затем по 500 мг один раз в два дня (курс лечения – 4,5 г или 18 таблеток по
0,25 г). С целью улучшения проникновения антибиотика в зону воспаления
пациентам назначалась физиотерапия (магнитотерапия, СМВ-терапия,
5
фонофорез с гидрокортизоном). В случае развития вторичного генитального
кандидоза
и
дисбактериоза
в
лечебный
комплекс
включались
противогрибковые препараты и эубиотики. Местно – клотримазол, системно
– флуконазол, итраконазол. Из эубиотиков применялись: бактисубтил – по 2
капсулы (70 мг) 3 раза в день, бифи-Форм – по 2 капсулы 2 раза в день.
Всем больным проводилось исследование функции печени до и после
лечения. Для изучения эффективности предложенной схемы лечения
хламидиоза Азимед®ом всем 38 пациентам был проведен клинический и
лабораторный контроль излеченности в сроки 2 месяца после окончания
лечения. Для изучения отдаленных результатов второй контроль был
проведен 36 пациентам через 6 месяцев после окончания лечения. Побочные
эффекты лечения в виде желудочно-кишечных расстройств наблюдались у 2
пациентов из 38, что составило 5,3±3,6%. У этих больных было также
выявлено
незначительное
(на
20-30%
выше
нормы)
транзиторное
повышение печеночных трансаминаз.
В результате первого контроля эффективности лечения (ближайшие
результаты) клинический эффект наблюдался у 37 пациентов из 38 (97,4%).
Под положительным клиническим эффектом подразумевалось либо полное,
либо частичное разрешение симптомов и признаков заболевания. У 1
женщины сохранялись клинические проявления в виде болей, зуда,
выделений из половых органов. Это была пациентка с признаками
восходящей хламидийной инфекции гениталий – сальпингоофоритом
(аднекситом) и длительностью заболевания более 1 года. У этой пациентки
при контроле излеченности были вновь обнаружены хламидии методами
ПИФ и ПЦР. У одного мужчины клиника уретрита разрешилась, однако при
контроле были обнаружены хламидии методом ПЦР. Таким образом,
микробиологический эффект при ближайшем контроле излеченности
составил 94,7%.
Второй контроль через 6 месяцев после лечения был отмечен
клиническим эффектом у 35 из 36 наблюдавшихся пациентов, что составило
6
(97,2%). У одного больного имели место признаки воспаления мочеполовых
органов в виде болей, зуда, выделений. Пациент отрицал половую жизнь
после окончания лечения, поэтому данное состояние было расценено как
клинический рецидив. У него также были обнаружены хламидии методом
ПИФ и ПЦР. Кроме того, хламидии были обнаружены еще у одной
супружеской пары, у которой не было субъективных жалоб и при осмотре не
было выявлено объективных клинических признаков. Эти больные
категорически
отрицали
внебрачные
связи.
Таким
образом,
микробиологический эффект лечения по разработанной методике через 6
месяцев составил 91,7% (таблица 1).
Таблица 1.
Клинический и микробиологический эффект лечения больных
хламидиозом препаратом Азимед® в сочетании с патогенетической терапией
СРОК
ВСЕГО
РАЗРЕШЕНИЕ
ХЛАМИДИИ НЕ
КОНТРОЛЯ
N (%)
СИМПТОМОВ
ОБНАРУЖЕНЫ
N (%)
N (%)
2 МЕСЯЦА
38 (100%)
37 (97,4±2,6%)
36 (94,7±3,6%)
6 МЕСЯЦЕВ
36 (100%)
35 (97,2±2,8%)
33 (91,7±4,6%)
На основании изучения данной выборки больных хроническим
хламидиозом с активным течением было сделано заключение, что
применение препарта Азимед® для лечения хронического хламидиоза
оказалось эффективным. Ближайший и отдаленный клинический эффект
лечения составляет 95-97%. Метод позволяет также достичь санации
организма, освободив его от хламидий в значительном проценте случаев.
Микробиологический
эффект
составил
92-97%.
Выборка
больных,
участвовавших в данном исследовании, не является большой, однако она
7
достаточна для статистических заключений. Поэтому результатам данного
клинического испытания можно сделать вывод о том, что Азимед® является
эффективным этиотропным
средством
для
лечения
урогенитального
хламидиоза и его применение представляется перспективным с точки зрения
эффективности лечения, безопасности применения и фармакоэкономики.
Результаты данного небольшого исследования согласуются с данными
других авторов, являющихся авторитентыми специалистами в области
антибактериальной химиотерапии [18, 19]
ЛИТЕРАТУРА
1. Dokic S., 1988. Synthesis and structure elucidation of IO-dihydro-II-deoxoazaerythromycin. Am. J. Chem. Research (S). Erythromycin series, 13: 152153.
2. Bright G.M., 1988. Synthesis, in vitro and in vivo activity of novel 9deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivates: A New class off macrolide
antibiotics, the azalides. J. Antibiotics, 41: 1029-1047.
3. Steingrimsson O., J.H. Olafsson, H. Thorarinsson, et al., 1990.
Azithromycin in the treatment of sexually transmitted disease. J. Antimicrob.
Chemother., 25(Suppl. A): 109-114.
4. Ridgway, G. L. 1996. Azithromycin in the management of Chlamydia
trachomatis infections. International Journal of STD & AIDS, 7(Suppl. 1): 5–
8.
5. Lau, C.Y., Qureshi A.K. 2002. Azithromycin versus doxycycline for
genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials.
Sex. Transm. Dis., 29(9): 497-502.
6. Bryskier, A. J., J. P. Butzler, H. C. Neu, and P. M. Tulkens. 1993.
Macrolides: chemistry, pharmacology and clinical uses. Arnette Blackwell,
Paris, France.
7. Березняков И.Г. 2001.Сумамед: взгляд с позиций сегодняшнего дня.
Клин. антибиотикотерапия, 3(11): 16-18.
8. Сидоренко С.В. 2002. Азитромицин и другие макролидные
антибиотики. Клин. антибиотикотерапия, 1(15): 11-14.
9. Stamm, W. E., Hicks, C. B., Martin, D. H., Leone, P., Hook, E. W.,
Cooper, R. H. et al. 1995. Azithromycin for empirical treatment of the nongonococcal urethritis syndrome in men: a randomized double-blind study.
Journal of the American Medical Association, 274: 545–549.
10. Thorpe, E. M., Stamm, W. E., Hook, E. W., Gall, S. A., Jones, R. B.,
Henry, K. et al. 1996. Chlamydial cervicitis and urethritis: single dose
8
treatment compared with doxycycline for seven days in community based
practices. Genitourinary Medicine, 72: 93–97.
11. Ridgway, G. L. 2000. Treatment of Chlamydia trachomatis infections.
Pages 387-390. In: Proceedings of the Fourth Meeting of the European Society
for Chlamydial Research (Saikku, P. ed)., pub Editrice Esculapio, Bologna,
Italy.
12. Мавров Г.И. 2001. Современные подходы к лечению урогенитального
хламидиоза. Журнал дерматология и венерология (Харьков), 1(11): 46-47.
13. Schonfeld W., Kirst H.A. 2002. Macrolide Antibiotics. Birkhauser Verlag,
Switzerland, Basel, 2002, 324 p.
14. Giurcaneanu D., Nedelcu I., Manson R. at al. 2002. Azithromycin in the
treatment of Sexually Transmitted Diseases. In: Program and abstracts of
ICMASKO – 6, January 23-25, 2002. Bologna, Italy, p.200.
15. Чеботарев В.В., Левшин И.Б. 2001. Новые возможности лечения
азитромицином осложненных форм урогенитального хламидиоза. Клин.
фармакология и терапия, 10(2): 23-25.
16. Иванов Д.Д., Осипенко Е.Д., Иванова Т.П. 2001. Применение
азитромицина в лечении урогенитальных инфекций. Укр. хіміотерапевт.
журн., 2: 57-58.
17. Иванов Д.Д., Ломоносов С.П. 2002. Шестая международная
конференция по применению макролидов, азалидов, cтрептограминов,
кетолидов и оксазалидинонов. Укр. мед. часопис, 1(27): 5-9.
18. Березняков И.Г. 2003. Перспективы клинического использования
препарата Азимед®. Клиническая антибиотикотерапия, № 3(23): 23-24.
19. Матяш В.И. 2003. Эффективность применения препарата Азимед® у
больных с внебольничной пневмонией. Здоров’я України, №10 (71). С. 1415.
20. Мавров Г.И., Чинов Г.П. 2004. Азтромицин в лечении хламидийной
инфекции: опыт успешного применения и перспективы использования
отечественного препарата Азимед®. Дерматовенерология, косметология,
сексопатология, №1-2 (7). С. 167-170.
9