Снижение кОнцентРации ФнО-α и уВеличение кОнцентРации

Снижение концентрации ФНО-α и увеличение концентрации
ИФР-1 в крови пациентов с болезнью Альцгеймера,
получивших лечение Церебролизином 1
Введение
Повышенная концентрация фактора некроза опухоли
альфа (ФНО-α) и пониженный уровень инсулиноподобного
фактора роста-1 (ИФР-1) считаются патогенетическими
факторами и терапевтическими мишенями при болезни
Альцгеймера (БА). У пациентов с БА увеличено содержание
ФНО-α в мозге, цереброспинальной жидкости и сыворотке
крови и снижена экспрессия генов ИФР-1 (Alvarez et al.,
2007; Del Villar & Miller, 2004; Rivera et al., 2005). Рост периферического ФНО-α ассоциируется с повышенным риском
развития БА (Tan et al., 2007) и меньшим объемом мозга у
людей без деменции (Jefferson et al., 2007). Недавно продемонстрировано улучшение когнитивных функций после
лечения антагонистом ФНО-α (Tobinick & Gross, 2008),
что стало аргументом в пользу применения анти-ФНО-α
вмешательств при БА. ИФР-1 также рассматривается как
терапевтическая мишень при БА (Torres-Aleman, 2007),
хотя клиническая эффективность увеличения периферического ИФР-1 путем стимуляции секреции гормона роста
не подтвердилась (Sevigny et al., 2008). Недавно была
обнаружена обратная зависимость между концентрациями
ФНО-α и ИФР-1 в сыворотке крови пациентов с БА (Alvarez
et al., 2007). Эти находки вместе с экспериментальными
данными, свидетельствующими о противоположном влиянии этих двух факторов на апоптоз и выживание нейронов
и продукцию β-амилоида, наводят на мысль, что сигнальные пути ФНО-α и ИФР-1 взаимосвязаны и могут играть
роль в клинических эффектах лечебных вмешательств при
БА (Carro et al., 2002; Kenchappa et al., 2004).
Церебролизин — это пептидное соединение, действие
которого подобно нейротрофическим факторам. В нескольких экспериментах продемонстрирована способность Церебролизина уменьшать синаптические потери
и продукцию β-амилоида, усиливать нейрогенез (Chen
et al., 2007; Masliah et al., 1999; Rockenstein et al., 2006).
Церебролизин может уменьшать воспаление в нервной
ткани за счет снижения активации микроглии и секреции
интерлейкина-1β, индуцированной липополисахаридами
(Alvarez et al., 2000).
Изменение уровней ФНО-α и/или ИФР-1 в периферической крови на фоне лечения БА не изучено. Основываясь
на экспериментальных данных, мы предположили, что у
пациентов с БА, получающих лечение Церебролизином,
снижена концентрация ФНО-α. Исходя из обратной зависимости между уровнями ФНО-α и ИФР-1 было высказано
предположение, что у пациентов, которые получают лечение Церебролизином и у которых снижена концентрация
ФНО-α, может быть повышена концентрация ИФР-1. Чтобы протестировать данные гипотезы, проведено исследование влияния Церебролизина на уровень ФНО-α, общего
ИФР-1 и растворимого ИФР-1 (рИФР-1) в сыворотке
крови у пациентов с БА, которые были участниками рандомизированного плацебо-контролируемого клинического
1
испытания Церебролизина, проводившегося для оценки
безопасности и эффективности трех доз Церебролизина
(10, 30 и 60 мл) по сравнению с плацебо.
Методы
Участниками исследования были 207 пациентов (146
женщин, средний возраст 74,1 ± 8,6 года, диапазон — от
52 до 91 года) с легкой или умеренной БА согласно критериям DSM-IV (APA, 1994) и NINCDS-ADRDA (McKhann et al.,
1984), которые завершили 24-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое
испытание Церебролизина с целью оценки безопасности
и эффективности трех доз Церебролизина (Alvarez et al.,
2006). Критериями исключения были другие серьезные
неврологические или психические болезни, аллергии,
нестабильная соматическая патология или значительные
отклонения лабораторных показателей. Испытуемые не
принимали системных кортикостероидов, противопаркинсонических средств, наркотиков и ингибиторов холин­
эстеразы в течение как минимум 4 недель перед началом
исследования. Критерии включения и исключения, которые
описаны ранее (Alvarez et al., 2006), были обычными для
подобных клинических испытаний. Данное исследование
было проведено согласно принципам Надлежащей клинической практики (GCP) и Хельсинкской декларации. Исследование было одобрено этическим комитетом Comite
Etico de Galicia (Santiago de Compostela, Испания), от всех
пациентов было получено информированное согласие.
В ходе клинического испытания проводились внутривенные инфузии Церебролизина (10, 30 или 60 мл) или
плацебо 5 дней в неделю в течение 4 нед. и затем 2 дня в
неделю на протяжении последующих 8 нед., после чего пациенты 12 нед. не получали лечения. Образцы крови были
получены натощак перед началом, по завершении активного лечения (12 нед.) и в конце исследования (24 нед.).
С помощью ELISA были определены концентрации ФНО-α,
общего ИФР-1 и рИФР-1 (Alvarez et al., 2007). Изменения
концентраций были проанализированы ANCOVA с использованием исходных уровней как ковариат. Были рассчитаны средние наименьших квадратов ± стандартное отклонение для каждой из групп, а также различия для каждой из
доз Церебролизина по сравнению с плацебо вместе с 95%
доверительным интервалом. Клинические осмотры проводились одновременно с забором крови с использованием
Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver
Input (CIBIC+, Knopman et al., 1994), the Alzheimer’s Disease
Assessment Scale — когнитивная часть (Mohs et al., 1997),
the Disability Assessment in Dementia (Gelinas et al., 1998)
и the Neuropsychiatric Inventory (Cummings et al., 1994).
Связь между биологическими и клиническими параметрами оценивалась с помощью критерия линейных корреляций Пирсона. Статистическая значимость устанавливалась
при уровне р < 0,05.
На основе статьи Anton Alvarez X., Sampedro C., Cacabelos R. et al. Reduced TNF-alpha and increased IGF-I levels in the serum of Alzheimer’s disease patients
treated with the neurotrophic agent Cerebrolysin // Int. J. Neuropsychopharmacol. — 2009. — 12. — 867-872.
Результаты
Исходные уровни ФНО-α, общего ИФР-1 и рИФР-1,
возраст и половой состав пациентов, длительность и
тяжесть заболевания, исходные оценки когнитивных
функций, инвалидности и нейропсихиатрических симптомов были сходными во всех группах. По сравнению с
плацебо лечение Церебролизином в дозе 60 мл сопровождалось значимым снижением уровня ФНО-α через 12 нед.
и 24 нед., а в дозе 30 мл — через 24 нед. (рис. 1). Лечение
Церебролизином в дозе 10 и 60 мл вызывало значимое
повышение рИФР-1 через 24 нед. Подобные изменения
в отношении рИФР-1 наблюдались и через 12 нед., но
различия с плацебо не достигли уровня статистической
значимости.
У испытуемых в целом не было выявлено значимых
изменений концентрации ИФР-1 после лечения Церебролизином. Однако по сравнению с плацебо Церебролизин в
дозе 60 мл повышал уровень общего ИФР-1 через 12 нед.
в подгруппе пациентов с поздним началом БА и через 12 и
24 нед. — в подгруппе женщин с поздним началом БА.
По данным выборки в целом, изменение уровней
ФНО-α и ИФР-1 не имело значимых связей с динамикой
оценок клинических параметров. Однако в подгруппе пациентов с поздним началом БА повышение концентрации
общего ИФР-1 через 24 нед. значимо коррелировало с
улучшением по шкале повседневной жизнедеятельности
и уменьшением нейропсихиатрических симптомов, также
были получены почти значимые корреляции с динамикой
клинических исходов (CIBIC+). Эти корреляции были более
тесными в подгруппе женщин с поздним началом БА.
Обсуждение
Полученные результаты свидетельствуют, что по сравнению с плацебо Церебролизин снижает уровень ФНО-α и
повышает уровень ИФР-1 в сыворотке крови пациентов с
легкой или умеренной БА. Самая высокая доза Церебролизина (60 мл) вызывала наиболее значительные изменения. Как сообщалось ранее (Alvarez et al., 2006), лечение
Церебролизином во всех дозах приводило к значимым
улучшениям общего функционального уровня (p < 0,001)
и положительно воздействовало на когнитивные функции,
инвалидность и поведение по итогам периода наблюдения
(24 нед.). Дозы 10 и 30 мл оказывали наибольшее влияние
на когнитивные процессы и повседневную жизнедеятельность, а доза в 60 мл была наиболее эффективной в отношении нейропсихических нарушений.
Концентрация ФНО-α возросла в группе плацебо и
снизилась в группе активного лечения Церебролизином. В
подгруппе лечения Церебролизином в дозе 60 мл различия
в уровне ФНО-α составляли 25 % через 12 нед. и 20 %
через 24 нед. Это означает, что влияние Церебролизина
на уровень ФНО-α в основном сохраняется через 3 мес.
после прекращения введения и служит подтверждением
нейротрофического действия препарата. Хотя механизм,
посредством которого Церебролизин снижает концентрацию циркулирующего ФНО-α, пока неизвестен, клинические результаты согласуются с нашими экспериментальными данными о подавлении активации микроглии и
продукции интерлейкина-1β. Влияние медикаментов против деменции на уровень ФНО-α в крови не изучалось в
других исследованиях, но снижение ФНО-α может вносить
свой вклад в клинические преимущества Церебролизина.
Кроме того, изменения ФНО-α могут указывать на антидепрессивное действие Церебролизина, поскольку было
показано, что уровень ФНО-α снижается после успешного
лечения антидепрессантами (O’Brien et al., 2007).
Хотя существенных изменений уровня общего ИФР-1
не выявлено, концентрация рИФР-1 снижалась в группе
плацебо и возрастала у пациентов, получавших Церебролизин в дозе 10 или 60 мл. Поскольку низкий уровень
ИФР-1 считается фактором риска БА с поздним началом
(Torres-Aleman, 2007), мы отдельно проанализировали
данные 149 пациентов (111 женщин) с поздним началом
БА. Здесь уровень общего ИФР-1 прогрессивно снижался
в группе плацебо и увеличивался в подгруппе пациентов,
получавших 60 мл Церебролизина, причем у женщин изменения были заметнее. Таким образом, Церебролизин
противодействует снижению уровня ИФР-1 в крови, которое наблюдается у пациентов с БА, получающих плацебо.
Стимуляция ИФР-1 может играть роль одного из механизмов реализации клинических эффектов Церебролизина,
поскольку установлено, что повышение уровня ИФР-1
ассоциируется с улучшением повседневной жизнедеятельности, поведения и общего функционального уровня.
Итак, в ходе проведенного исследования впервые
было выявлено противоположное влияние лекарственного средства, используемого для лечения деменции, на
концентрации ФНО-α и ИФР-1 в крови. Еще предстоит
установить, взаимосвязаны ли уровни обоих факторов или
же изменения обусловлены действием Церебролизина на
различные механизмы. Заслуживает внимания действие
Церебролизина на другие периферические компоненты
ФНО-α и ИФР-1, такие как растворимые рецепторы
ФНО и ИФР-связывающий белок, и определение уровня
свободного ИФР-1, что может стать предметом будущих
исследований.
Финансирование исследования было обеспечено за счет гранта
EBEWE Neuro Pharma, Unterach, Австрия
Об опыте применения Церебролизина у больных болезнью Альцгеймера и
сосудистой деменцией читайте на с. ...-...