009082 Область изобретения

009082
Область изобретения
Данное изобретение относится к новому агенту для улучшения химиотерапии рака. Более конкретно это изобретение относится к агенту для улучшения химиотерапии рака, содержащему в качестве активного ингредиента водорастворимый хроманолглюкозид.
Предшествующий уровень техники
Раковые заболевания занимают первое место в перечне причин смерти среди японцев начиная с
1981 года, и количество пациентов с этим заболеванием с того времени увеличивается год от года. Фундаментальные научные исследования и клинические испытания, касающиеся терапии рака, достигли за
эти десятилетия глобальных масштабов. Это развитие совместно с прогрессом в диагностике рака позволило гарантировать раннее обнаружение и лечение рака.
Терапия рака базируется на хирургическом вмешательстве, лучевой терапии и химиотерапии (терапия с использованием противоракового агента). Химиотерапия рака является методом лечения злокачественного новообразования путем введения противоракового агента. Поскольку эффекты противоракового агента в раковых и нормальных клетках не имеют существенных различий, его побочные эффекты
становятся более тяжелыми параллельно с усилением его лечебных эффектов. Цис-платин, например,
обладает такими тяжелыми побочными эффектами, как нарушение функции почек, тошнота, рвота, нейропатия, миелопатия, такая как лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Проявление таких побочных
эффектов, вызываемых химиотерапией рака, часто влечет за собой ограничение дозировки противоракового агента и прекращение терапии. Кроме того, уменьшение побочных эффектов существенно влияет на
продолжительность жизни пациента во время лечения. Поэтому при осуществлении химиотерапии рака
очень важной задачей является уменьшение побочных эффектов без подавления лечебных эффектов,
оказываемых противораковым агентом.
В качестве лекарств для уменьшения побочных эффектов терапии противораковым агентом известны такие 5-НТ3 акцепторные антагонисты, как гранисетрон и ондансетрон, которые эффективны при
тошноте и рвоте, и такие активаторы функции костного мозга, как филграстим и ленограстим, которые
эффективны при лейкопении. В области химиотерапии рака является общепризнанной желательность
создания нового агента для улучшения химиотерапии рака, который усиливал бы карциностатическое
действие противоракового агента и подавлял его различные побочные эффекты.
Хроманолглюкозид, который используется в данном изобретении, представляет собой известное
соединение (JP-A-7(1995)-118287, JP-A-9(1997)-249688 и JP-A-11(1999)-21291). Хроманолглюкозид получают в результате замены спиртовой группой фитильной группы в положении 2 хроманового кольца
α-токоферола, представляющего собой репрезентативный пример витамина Е, и дальнейшего присоединения к нему сахарида, и он обладает высокой водорастворимостью и великолепной антиоксидантной
способностью. Однако использование хроманолглюкозида в качестве агента для улучшения химиотерапии рака не было известно.
Это изобретение было создано с учетом проблем из уровня техники, как описано выше. Задачей
этого изобретения являлось предложение нового агента для улучшения химиотерапии рака, который
действует эффективно и безопасно в малом количестве и проявляет превосходную способность подавлять разнообразные побочные эффекты, вызываемые химиотерапией рака.
В задачу этого изобретения также входило предоставление нового агента для улучшения химиотерапии
рака, который усиливает карциностатическое действие противоракового агента при химиотерапии рака.
Описание изобретения
Авторы настоящего изобретения после проведения тщательного исследования в поисках агента для
подавления побочных эффектов химиотерапии рака обнаружили, что хроманолглюкозид, упомянутый
выше, может не только усиливать карциностатическое действие противоракового агента, но и эффективно подавляет разнообразные побочные эффекты, вызываемые химиотерапией рака. Данное изобретение
представляет собой результат этого исследования.
Более конкретно, в данном изобретении предложен новый агент для улучшения химиотерапии рака,
который в качестве хроманолглюкозида содержит 2-(α-D-глюкопиранозил)метил-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ол, представленный следующей формулой:
Это изобретение также относится к агенту для улучшения химиотерапии рака, упомянутому выше,
который является агентом для подавления побочных эффектов.
-1-
009082
Это изобретение также относится к агенту для улучшения химиотерапии рака, упомянутому выше,
который является агентом для усиления карциностатического действия.
Это изобретение также относится к агенту для улучшения химиотерапии рака, упомянутому выше,
где химиотерапия рака представляет собой терапию с использованием цитотоксического противоракового агента.
Это изобретение также относится к агенту для улучшения химиотерапии рака, упомянутому выше,
где цитотоксический противораковый агент является алкилирующим агентом, противоопухолевым препаратом, содержащим растительный компонент, противоопухолевым антибиотическим препаратом или
агентом, хелатирующим ДНК.
Это изобретение также относится к агенту для улучшения химиотерапии рака, упомянутому выше,
где цитотоксический противораковый агент представляет собой цис-платин, циклофосфамид или гидрохлорид доксорубицина.
Это изобретение также относится к агенту для улучшения химиотерапии рака, упомянутому выше,
который представляет собой водорастворимый препарат.
Лучший способ осуществления изобретения
Агент для улучшения химиотерапии рака по настоящему изобретению характеризуется наличием в
качестве активного ингредиента хроманолглюкозида 2-(α-D-глюкопиранозил)метил-2,5,7,8-тетраметилхроман-6-ола (TMG), полученного способом, описанным в примере 1 в JP-A-7(1995)-118287, и представленного упомянутой выше формулой (3).
Хроманолглюкозид согласно этому изобретению является водорастворимым витамином Е, обладающим липофильными свойствами. В отличие от традиционных производных витамина Е, которые нерастворимы в воде или плохо растворимы в воде, хроманолглюкозид согласно этому изобретению сохраняет свои липофильные свойства, даже если его используют растворенным в воде и, следовательно,
обладает способностью проходить через клеточную мембрану и входить в клетку. Следовательно, хроманолглюкозид может не только усиливать эффекты лечения противораковым агентом, но также эффективно подавлять различные побочные эффекты, которые ассоциированы с химиотерапией рака. Кроме
того, хроманолглюкозид обладает значительно лучшей термостабильностью и рН стабильностью по
сравнению с токоферолом.
Агент для улучшения химиотерапии рака по данному изобретению может быть использован в качестве агента, усиливающего карциностатическое действие, для усиления карциностатического действия
противоракового агента в химиотерапии рака, и в качестве агента, подавляющего побочные эффекты, для
подавления побочных эффектов, сопровождающих химиотерапию рака.
Раковые заболевания в этом изобретении включают, например, опухоль мозга, карциному головы и
шеи, рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак желчных путей, рак поджелудочной железы, рак
легкого, рак молочной железы, рак матки, рак яичников, рак простаты, рак мочевого пузыря, костную
опухоль и опухоль мягкой ткани человека и лейкемию.
Термин "химиотерапия рака", используемый в этом изобретении, относится к терапии рака путем
введения противоракового агента. В качестве типичного примера противоракового агента можно указать
такие цитотоксические противораковые агенты, как алкилирующий агент, противоопухолевый препарат,
содержащий растительные компоненты, противоопухолевый антибиотический препарат и агент, хелатирующий ДНК (соединение платины).
В качестве типичных примеров алкилирующего агента можно указать
соединения типа хлорэтиламина, такие как циклофосфамид, имидазолкарбоксамид, азотистый иприт-N-оксид гидрохлорид, мелфалан и ифосфамид;
соединения типа азиридина (этиленимина), такие как карбоквон и триэтилентиофосфарамид;
соединения типа эфиров сульфоновой кислоты, такие как бусульфан и изопросульфан тозилат;
соединения эпоксидного типа, такие как митобронитол;
соединения типа нитрозомочевины, такие как нимустин и ранимустин, эстрамустин натрий фосфат.
В качестве типичных примеров противоопухолевого препарата, содержащего растительные компоненты, можно указать препараты алкалоидов барвинка розового, такие как сульфат винкристина, сульфат
винбластина и сульфат виндезина, препараты подофиллина, такие как этопозид и гидрохлорид иринотекана.
В качестве типичных примеров противоопухолевого антибиотического препарата можно указать
антрациклины, такие как гидрохлорид доксорубицина (адриамицин), гидрохлорид идарубицина, гидрохлорид даунорубицина, гидрохлорид акларубицина, гидрохлорид эпирубицина и гидрохлорид пурарубицина, плеомицины, такие как плеомицин и сульфат пепломицина, митомицины, такие как митомицин С,
актиномицины, такие как актиномицин D, циностатинстималамер (zinostatinstimalamer), и полипептиды,
такие как неокарциностатин.
В качестве типичных примеров агента, хелатирующего ДНК (соединение платины), можно указать
цис-платин, карбоплатин и недаплатин.
-2-
009082
В качестве типичных примеров других противораковых агентов можно указать собузоксан, третиноин, пентостатин, L-аспарагиназу, флутамид, порфимер натриум (porphimer natrium), гидрохлорид фадрозола, гидрохлорид прокарбазина, ацеглатон и гидрохлорид митоксантрона.
Побочные эффекты противораковой терапии, против которых можно применять агент для улучшения химиотерапии рака по данному изобретению, включают
миелопатию, такую как лейкопения, гранулоцитопения, лимфопения, тромбоцитопения и эритропения;
заболевание крови, такое как плазменная фибриногенопения;
расстройства пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота, анорексия, ощущение тяжести в
желудке, диарея, запор, стоматит и эзофагит;
легочную недостаточность, такую как хроническая пневмония и фиброз легких;
дермопатию, такую как кератинизация, утолщение кожи или слизистой оболочки, патологическая
пигментация, эпиляция, сыпь и видоизменение ногтей;
расстройство нервной системы, такое как парестезия, глубокая арефлексия, паралич нерва, расстройство слуха, аллолалия, дезориентация, неврологическое проявление, мозжечковая атаксия, сонливость, кома, головокружение, частое мочеиспускание и частые позывы к дефекации;
эндокринное расстройство, такое как гипофизарное расстройство, расстройство надпочечников, гипергликемия и гипогликемия;
половое расстройство, такое как гипосексуальность, олигоспермия, гинекомастия, расстройство
менструального цикла;
сердечно-сосудистое расстройство, такое как кардиомиопатия, аритмия, низкое кровяное давление,
тахикардия и сердечная недостаточность;
гепатопатию, расстройство поджелудочной железы, нефропатию, заболевание мочевого пузыря, гиперурикемию, снижение иммунокомпетентности и инфекции, которые проявляются вследствие химиотерапии рака, упомянутой выше.
Агент для улучшения химиотерапии рака по данному изобретению может быть введен либо перорально, либо парентерально до, во время или после проведения химиотерапии рака путем использования
хроманолглюкозида, упомянутого выше, либо самостоятельно, либо в виде препарата с фармацевтически
приемлемым носителем, либо в форме композиции, в которой хроманолглюкозид растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом растворителе.
Когда агент для улучшения химиотерапии рака используют для перорального введения, хроманолглюкозид, упомянутый выше, может использоваться либо самостоятельно, либо в форме твердого препарата, включая таблетку, порошкообразное лекарство (порошок), пилюлю или гранулы, полученные путем тщательного смешивания хроманолглюкозида с подходящей добавкой, такой как эксципиент, например лактоза, сахароза, маннит, кукурузный крахмал, синтетический или натуральный каучук и кристаллическая целлюлоза, связывающее вещество, например крахмал, производное целлюлозы, аравийская камедь, желатин и поливинилпирролидон, разрыхлитель, например карбоксиметилцеллюлозы кальциевая соль, карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль, крахмал, кукурузный крахмал и альгинат натрия,
смазывающее вещество, например тальк, стеарат магния и стеарат натрия, наполнитель или разбавитель,
например карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция и фосфат натрия.
Он может быть использован в капсульной форме путем использования твердой или мягкой желатиновой капсулы. Твердый препарат может использоваться с энтеросолюбильным покрытием путем использования такой основы для покрытия, как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат-ацетат
гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы и сополимер метакрилата. Кроме того, хроманолглюкозид, упомянутый выше, может быть использован в виде жидкого препарата, такого как сироп
или эликсир, путем его растворения в обычно используемом инертном разбавителе, таком как очищенная
вода и физиологический раствор, и, возможно, путем добавления в полученный раствор увлажняющего
средства, эмульгатора, диспергирующего вспомогательного средства, поверхностно-активного вещества,
корригента и ароматизатора.
Когда агент для улучшения химиотерапии рака по настоящему изобретению используют для парентерального введения, хроманолглюкозид может быть инъецирован внутривенно, подкожно или внутримышечно в форме стерилизованного водного раствора, не водного раствора, суспензии, липосомы или
эмульсии, где хроманолглюкозид должным образом соединен с очищенной водой или подходящим буферным раствором, таким как фосфатный буфер, физиологический солевой раствор, например физиологический раствор, раствор Рингера, раствор Лока, этанол, глицерин, и с обычно используемым поверхностно-активным веществом, предпочтительно в форме стерильного водного раствора для инъекций. Жидкий препарат, используемый в этом случае, должен иметь физиологический рН, желательно рН от 6 до 8.
Агент для улучшения химиотерапии рака по данному изобретению может быть введен чрескожно к целевому участку или его периферическому участку в форме жидкого препарата, такого как лосьон, суспензия или эмульсия, полутвердого препарата, такого как гель, крем или мазь, или твердого препарата,
такого как порошок, присыпка или гранула, который растворяют перед непосредственным применением.
Он может быть также имплантирован в форме пилюли или введен в форме суппозитория, приготовлен-3-
009082
ного с использованием основы для суппозитория. Форма препарата и способ введения могут быть должным образом выбраны врачом, ответственным за лечение.
Несмотря на то что концентрация хроманолглюкозида, содержащегося в агенте для улучшения
химиотерапии рака по данному изобретению, может варьировать в зависимости от способа введения,
вида заболевания, тяжести заболевания и дозировки, обычно она составляет 0,1-100, предпочтительно
1-90 мас.%, основываясь на общей массе исходных материалов. В частности, когда препарат по
данному изобретению вводят перорально, концентрация составляет 1-100, предпочтительно 5-90 мас.%,
основываясь на общей массе исходных материалов. Когда его вводят парентерально, концентрация составляет 0,1-90, предпочтительно 1-80 об.%, основываясь на общей массе исходных материалов. В этом
случае, если концентрация хроманолглюкозида превышает верхнюю границу указанного выше диапазона, избыток будет неблагоприятным и не приведет к пропорциональному усилению подавления эффектов, против которых он направлен. И наоборот, если концентрация лежит ниже нижней границы диапазона, такой недостаток также неблагоприятным образом приведет к предотвращению полной и успешной
реализации подавляющего эффекта.
Дозировка агента для улучшения химиотерапии рака по данному изобретению может варьировать в
зависимости от возраста, массы тела, симптомов пациента, выбранного пути и способа введения, эффектов терапии и продолжительности лечения и должна быть точно определена врачом. В общем, в обоих
случаях, т.е. при пероральном и парентеральном введении, доза лежит в диапазоне 0,01-2000 мг/кг массы
тела, что касается дозировки хроманолглюкозида.
Эффекты усиления кациностатического действия и эффекты подавления побочных эффектов химиотерапии рака при использовании агента для улучшения химиотерапии рака по данному изобретению
были подтверждены следующим фармакологическим тестом.
Подтверждающий тест для эффектов усиления карциностатического действия
при химиотерапии рака (1)
Клетки лейкемии Р388 (6×106 клеток) вводили внутрибрюшинно самкам мышей BDF в возрасте 8-9
недель (8 особей в группе, масса тела 20-22 г). На следующий день мышам внутрибрюшинно вводили
раствор, содержащий предписанное количество цис-платина (CDDP) и TMG в 0,2 мл физиологического
раствора. Процент выживаемости этих мышей измеряли через 60 дней после введения CDDP и TMG.
Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
-4-
009082
Результаты табл. 1 показывают, что TMG действует путем усиления карциностатического действия
CDDP.
Подтверждающий тест для эффектов усиления карциностатического действия
при химиотерапии рака (2)
Клетки лейкемии Р388 (6×106 клеток) вводили внутрибрюшинно самкам мышей BDF в возрасте 8-9
недель (8 особей в группе, масса тела 20-22 г). На следующий день (1-й день) мышам внутрибрюшинно
вводили циклофосфамид (СРА) и TMG в дозах соответственно 360 и 0,01 мг/кг. Затем СРА (360 мг/кг)
вводили на 3-, 5- и 7-й дни, a TMG (0,01 мг/кг) водили каждый день со 2- по 9-й дни. Процент выживаемости этих мышей измеряли через 60 дней после введения СРА и TMG. Результаты представлены в
табл. 2.
Таблица 2
Результаты табл. 2 показывают, что TMG действует путем усиления карциностатического действия
СРА.
Подтверждающий тест для эффектов усиления карциностатического действия
при химиотерапии рака (3)
Клетки лейкемии Р388 (6×106 клеток) вводили внутрибрюшинно самкам мышей BDF в возрасте 8-9
недель (8 особей в группе, масса тела 20-22 г). На следующий день (1-й день) мышам внутрибрюшинно
вводили 16 мг/кг адриамицина (ADM) и предписанное количество TMG. Затем ADM (16 мг/кг) вводили
на 3-, 5- и 7-й дни, a TMG (предписанное количество, упомянутое выше) вводили одновременно с ним
каждый день во 2-7-й дни. Процент выживаемости этих мышей измеряли через 7 дней после введения
ADM и TMG. Результаты представлены в табл. 3.
Таблица 3
Результаты табл. 3 показывают, что карциностатическое действие ADM значительно усиливается
при его одновременном введении с TMG. Кроме того, они свидетельствуют о том, что малая дозировка
TMG более активна, чем большая дозировка TMG.
Подтверждающий тест для эффектов подавления побочных эффектов химиотерапии рака (1)
CDDP вводили внутрибрюшинно в дозе 16 мг/кг, являющейся летальной дозой, 10 мышам BDF в
возрасте 8 недель (22-25 г). Эти мыши составляли контрольную группу. Группа мышей, которым CDDP
вводили одновременно с TMG в дозе 0,01 мг/кг, представляла собой опытную группу 1, а группа мышей,
которым CDDP вводили одновременно с TMG в дозе 1,0 мг/кг, представляла собой опытную группу 2.
Измеряли изменения процента выживаемости во времени в контрольной группе и опытных группах. Результаты представлены в табл. 4.
-5-
009082
Таблица 4
Результаты табл. 4 свидетельствуют о том, что группы, которым дополнительно вводили TMG, демонстрируют пониженную токсичность CDDP и пониженный уровень смертности мышей по сравнению
с контрольной группой, и что опытная группа 1, получавшая меньшую дозу TMG, демонстрирует более
значительные эффекты.
Подтверждающий тест для эффектов подавления побочных эффектов химиотерапии рака (2)
CDDP вводили внутрибрюшинно в дозе 2 мг/кг 5 мышам BDF в возрасте 8 недель один раз в день
ежедневно в течение 10 дней. Эти мыши составляли контрольную группу. Группа мышей, которым
CDDP вводили одновременно с TMG в дозе 1 мг/кг один раз в день ежедневно в течение 10 дней, представляла собой опытную группу.
Измеряли во времени количества лейкоцитов в крови в контрольной группе и опытной группе. Результаты представлены в табл. 5.
Таблица 5
Результаты табл. 5 показывают, что группа, которой вводили TMG, демонстрирует очень быстрое
восстановление количества лейкоцитов по сравнению с контрольной группой.
Подтверждающий тест для эффектов подавления побочных эффектов химиотерапии рака (3)
CDDP вводили внутрибрюшинно в дозе 16 мг/кг, являющейся летальной дозой, самкам мышей BDF
в возрасте 8-9 недель (8 особей в группе, масса тела 20-22 г). Через предписанное время после этого вводили TMG в дозе 0,01 мг/кг. По истечении 10 дней оценивали смертность этих мышей. Результаты представлены в табл. 6.
Таблица 6
Результаты табл. 6 свидетельствуют о том, что эффекты детоксикации улучшаются при уменьшении интервала между введением CDDP и введением TMG и что одновременное введение с CDDP наиболее эффективно.
Подтверждающий тест для эффектов подавления побочных эффектов химиотерапии рака (4)
Клетки лейкемии Р388 (6×106 клеток) вводили внутрибрюшинно самкам мышей BDF в возрасте 8-9
недель (8 особей в группе, масса тела 20-22 г). Начиная со следующего дня вводили ADM в дозе 16 мг/кг
один раз в день ежедневно в течение 9 дней. Эти мыши составляли контрольную группу. Группа мышей,
которым одновременно с ADM вводили TMG в дозе 0,1 мг/кг один раз в день ежедневно в течение 9
дней, представляла собой опытную группу.
Измеряли изменения массы тела во времени в контрольной группе и опытной группе. Результаты
представлены в табл. 7.
-6-
009082
Таблица 7
Результаты табл. 7 показывают, что совместное применение TMG в малых дозах подавляет снижение массы тела мышей, вызванное введением ADM, и способствует восстановлению после побочных
эффектов.
Тест на острую токсичность.
Агент для улучшения химиотерапии рака по данному изобретению был протестирован на острую
токсичность для подтверждения его безопасности. Использовали группы из 3 мышей ICR в возрасте 4-5
недель. Тот же TMG, что был упомянут выше, суспендировали как хроманолглюкозид в 5% растворе
аравийской камеди. Полученную суспензию вводили перорально в дозе 500 мг/кг по TMG. В течение
одной недели мышей держали под наблюдением. В этом случае мышам контрольной группы перорально
вводили 0,3 мл 5% раствора аравийской камеди. Ни в одной из групп, использованных в этом тесте, не
было обнаружено мертвых мышей.
Пример препарата 1.
Присыпку получали путем смешивания в смесителе 100 г TMG, 800 г лактозы и 100 г кукурузного
крахмала.
Пример препарата 2.
Гранулы получали путем смешивания 100 г TMG, 450 г лактозы и 100 г гидроксипропилцеллюлозы
с низкой степенью замещения, добавления к полученной смеси 350 г 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы, перемешивания, гранулирования полученной смеси с помощью экструдера и высушивания полученных гранул.
Пример препарата 3.
Таблетки получали путем смешивания в смесителе 100 г TMG, 550 г лактозы, 215 г кукурузного
крахмала, 130 г кристаллической целлюлозы и 5 г стеарата магния и формования полученной смеси в
виде таблеток с помощью таблеточной машины.
Пример препарата 4.
Капсулы получали путем смешивания 100 г TMG, 110 г лактозы, 58 г кукурузного крахмала и 2 г
стеарата магния в V-образном миксере и заполнения капсул № 3 по 180 мг полученной смеси в каждую.
Пример препарата 5.
Препарат для инъекции получали путем растворения 200 мг TMG и 100 мг глюкозы в 2 мл очищенной воды, фильтрования полученного раствора, распределения фильтрата в ампулы на 2 мл, запаивания
заполненных ампул и стерилизации укомплектованных ампул.
Пример препарата 6.
Лосьон получали путем смешивания 1 г TMG, 3 г этанола, 0,2 г гидроксиэтилцеллюлозы и 0,1 г метилпараоксибензоата и растворения полученной смеси в 100 мл очищенной воды.
Промышленная применимость
Агент для улучшения химиотерапии рака по данному изобретению содержит в качестве активного
ингредиента водорастворимый хроманолглюкозид, как было упомянуто выше. Использование этого
улучшающего агента в химиотерапии рака приводит к усилению карциностатического действия при химиотерапии рака и действительно эффективному подавлению серьезных побочных эффектов, проявляющихся вследствие химиотерапии рака. Следовательно, он обеспечивает возможность продолжения
химиотерапии рака при сохранении дозировки противоракового агента на необходимом уровне. Соответственно, агент для улучшения химиотерапии рака по данному изобретению способен доводить эффективность химиотерапии рака до высшей возможной степени и в то же время освобождать пациента от
его физического бремени.
-7-
009082
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение хроманолглюкозида 2-(α-D-глюкопиранозил)метил-2,5,7,8-тетраметил-хроман-6ола, представленного формулой
в качестве агента для усиления карциностатического действия противоракового агента при химиотерапии рака и/или для подавления побочных эффектов, вызываемых химиотерапией рака.
2. Применение по п.1, где указанный агент является агентом для подавления побочных эффектов
противоракового агента.
3. Применение по п.1, где указанный агент является агентом для усиления карциностатического
действия противоракового агента.
4. Применение по любому из пп.1-3, где указанная химиотерапия рака представляет собой терапию
с использованием цитотоксического противоракового агента.
5. Применение по п.4, где указанный цитотоксический противораковый агент представляет собой
алкилирующий агент, противоопухолевый препарат, содержащий растительные компоненты, противоопухолевый антибиотический препарат или агент, хелатирующий ДНК.
6. Применение по п.4, где указанный цитотоксический противораковый агент представляет собой
цис-платин, циклофосфамид или доксорубицин.
7. Применение по любому из пп.1-6, где указанный агент представляет собой водорастворимый
препарат.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-8-