Эффект комбинированного лечения метастатического HER2

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Эффект комбинированного
лечения метастатического
HER2-позитивного рака желудка.
Клинический случай
Р.А.Хвастунов1, 2, А.Ю.Ненарокомов1, С.Е.Толстопятов1, К.Г.Бабина3
1
ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России;
2
ГБУЗ Волгоградский областной клинический онкологический диспансер №1;
3
ГБУЗ Волгоградский областной онкологический диспансер №3, Волжский
Резюме
Трастузумаб в сочетании со стандартной химиотерапией (ХТ) показал свою эффективность при лечении HER2-позитивного
диссеминированного рака желудка (РЖ). Медиана общей выживаемости при его применении составляет 16,8 мес vs 11,8 мес
при использовании только ХТ. Авторы статьи демонстрируют случай успешного включения трастузумаба в 3-ю линию ХТ больного первично нерезектабельным диссеминированным РЖ. В результате 12 курсов данной терапии достигнута практически
полная регрессия опухоли, что позволило произвести R0-гастрэктомию. В настоящее время пациент продолжает терапию трастузумабом в монорежиме.
Ключевые слова: HER2-положительный рак желудка, трастузумаб, таргетная терапия.
Сведения об авторах
Р.А.Хвастунов – д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии с курсом онкологии и гематологии ФУВ ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России; зав. торакоабдоминальным отд-нием ГБУЗ ВОКОД №1
А.Ю.Ненарокомов – канд. мед. наук, доц. каф. онкологии с курсом онкологии и гематологии ФУВ ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России. E-mail: poisson1967@yandex.ru
С.Е.Толстопятов – ассист. каф. онкологии с курсом онкологии и гематологии ФУВ ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России
К.Г.Бабина – зав. химиотерапевтическим отд-нием ГБУЗ ВООД №3
The effect of combinated treatment of a metastatic HER2-positive stomach cancer
R.A.Khvastunov1, 2, A.Yu.Nenarokomov1, S.E.Tolstopiatov1, K.G.Babina3
1
Volgograd State medical university (400131, pl. Pavshikh Bortsov 1a, Volgograd, Russia);
2
Volgograd regional clinical oncologic dispensary №1;
3
Volgograd regional clinical oncologic dispensary №3, Volzhsky
Summary
Trastuzumab in combination with standard chemotherapy has shown its effectiveness in treating HER2-positive metastatic gastric cancer. The median overall survival in its application is 16,8 months compared with 11,8 months when chemotherapy using alone. Authors
demonstrate the case of the successful using trastuzumab in the third line chemotherapy in patients with primary unresectable metastatic gastric cancer. As a result of the 12 courses of therapy almost complete tumor regression was achieved. It allowed to perform R0gastrectomy. Currently, the patient continues trastuzumab treating in monoregime.
Key words: HER2-povitive gastric cancer, trastuzumab, target therapy.
С
ообщения о повсеместном уменьшении заболеваемости и смертности от рака желудка (РЖ) не изменяет глобальной ситуации. В Российской Федерации 49,5% больных умирают от этой патологии в течение
первого года лечения, различия между заболеваемостью и
смертностью ничтожно малы и составляют 100 vs 95 у
мужчин и 100 vs 90 у женщин. Устойчивость РЖ, особенно
в поздних стадиях, к проводимому лечению порождает
пессимизм у специалистов-онкологов и небезосновательные мифы о неизлечимости недуга у населения [1, 2].
Ряд обнадеживающих сообщений последнего времени
связан с успехом персонализированной терапии. Уровень
экспрессии белка HER2 при РЖ является предиктором клинической эффективности трастузумаба. Преимущество в
общей выживаемости (ОВ) наиболее выражено у пациентов
с высоким «3+» уровнем экспрессии HER2 по данным иммуногистохимического анализа или «2+» и положительным
результатом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
Среди таких пациентов медиана ОВ при лечении трастузумабом в сочетании с ХТ составила 16,8 мес vs 11,8 мес у пациентов, получавших только ХТ. Результаты исследования
ToGa (Trastuzumab for Gastric Cancer) показали, что добавление трастузумаба в 1-ю линию лечения больных распространенным РЖ значительно улучшает показатели эффек-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2014 | ТОМ 16 | №4
тивности терапии – увеличивает частоту контроля над заболеванием до 79% и приводит к снижению риска смерти на
26% в сравнении с применением только ХТ (относительный
риск 0,74; p=0,046) [2].
В настоящее время рядом авторов представлены сведения о еще более длительной (до 33 мес) выживаемости
больных диссеминированным HER2-позитивным РЖ на
фоне терапии трастузумабом [3].
И все же, длительно занимаясь проблемой комбинированного лечения распространенных и метастатических
форм РЖ в нашей клинике и получив некоторые положительные результаты [4, 5], мы отнесли клинический случай, о котором хотим рассказать, к категории необычных.
Клинический случай
Больной П., 48 лет, 25.03.2013 г. обратился в ГБУЗ «ВОКОД №1» с жалобами на выраженную слабость, тошноту,
похудение на 8 кг за последние 3 мес. Пациент был госпитализирован в одно из хирургических отделений лечебного учреждения. При обследовании отклонений лабораторных данных от нормы не получено.
Эндоскопически в теле и в антральном отделе желудка
выявлена циркулярная опухоль с экзофитным компонентом, привратник проходим, в ампуле двенадцатиперст-
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2014 | VOL. 16 | NO.4
21
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Рис. 1. Больной П. Рентгенография желудка перед 2-й операцией.
Рис. 3. Больной П. Завершающий этап операции.
Рис. 2. Больной П. Состояние после 17 курсов ПХТ.
Рис. 4. Больной П. Рентгенограмма состоятельных анастомозов
на 10-е сутки послеоперационного периода.
ной кишки без патологии. Заключение: распространенный РЖ.
Рентгенологически пищевод свободно проходим, контуры свода желудка неровные, нечеткие. Все тело желудка
поражено инфильтративной опухолью с распадом. Пассаж бария сохранен. Луковица двенадцатиперстной кишки без патологии. Заключение: субтотальный РЖ.
Флюорография органов грудной клетки: без патологии.
На ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства отдаленных
и регионарных метастазов не обнаружено. В отлогих местах небольшое количество свободной жидкости. Гистологическое заключение №8196-8: низкодифференцированная аденокарцинома. Сформирован клинический диагноз: РЖ, субтотальное поражение, инфильтративный
тип роста.
Лапаротомия состоялась 09.04.2013 г. Во время операции был обнаружен асцит до 1,5 л. Желудок полностью
поражен опухолью в едином конгломерате с лимфогенными метастазами, переходящими на поперечную ободочную кишку и гепато-дуоденальную связку. Выявлена
диссеминация по париетальной и висцеральной брюшине верхнего этажа брюшной полости.
Процесс признан нерезектабельным. Операция закончена дренированием брюшной полости. В биоптате брюшины констатирован метастаз низкодифференцированного аденогенного рака.
Диагноз после операции: тотальный РЖ с метастазами в
брюшину, асцит T4N3M1. Пациент был выписан на 6-е сутки послеоперационного периода с рекомендациями полу-
22
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2014 | VOL. 16 | NO.4
чения паллиативной ХТ в межрайонном диспансере по месту жительства (г. Волжский, Волгоградская область).
Первый курс полихимиотерапии (ПХТ) был начат
15.05.2013 г. по схеме FolFox IV: оксалиплатин 150 мг внутривенно 2-часовая инфузия в 1-е сутки, лейковорин
300 мг 2-часовая инфузия в 1-е сутки; 5-фторурацил 750 мг
внутривенно болюсно, затем 1000 мг внутривенно в течение 22 ч. Проведено 3 курса лечения по данной схеме с интервалом в 2 нед. После 2-го курса выполнен УЗИ-контроль: состояние стабильное по сравнению с дооперационным исследованием. Однако уже после 3-го курса отмечено накопление асцитической жидкости.
17.04.2013 г. выполнен лапароцентез. Эвакуировано около 8 л асцитической жидкости с включениями из фрагментов опухоли. Цитологически: метастаз аденокарциномы.
В связи с прогрессированием заболевания схема лечения была изменена. В качестве 2-й линии избран триплет
в составе: цисплатин 100 мг внутривенно капельно в 1-й
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2014 | ТОМ 16 | №4
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
день, паклитаксел 100 мг внутривенно капельно в 1-й
день, лейковорин 100 мг внутривенно за 30 мин до введения 5-фторурацила, 5-фторурацил 750 мг внутривенно
болюсно в 1, 2 и 3-й дни. Проведено два курса ХТ по данной схеме, при контрольном обследовании пациента
констатирована стабилизация процесса.
Молодой возраст больного и его комплаентность лечению побуждали к поиску более эффективной таргетной
терапии. С этой целью образцы опухолевой ткани пациента были подвергнуты иммуногистохимическому исследованию экспрессии рецептора HER2/neu. Уровень экспрессии оказался высоким – «3+». И несмотря на то что трастузумаб рекомендован в 1-й линии лечения больным РЖ, мы
решили в качестве чрезвычайной меры применить его в
3-й линии, старт которой состоялся 28.08.2013 г. препаратами цисплатин 120 мг внутривенно, доцетаксел 100 мг
внутривенно в 1-й день, лейковорин 50 мг внутривенно за
30 мин до 5-фторурацила, 5-фторурацил 750 мг внутривенно в 1, 2, 3-й дни. Интервал между курсами составил
3 нед. В схему лечения был включен трастузумаб (Герцептин) в нагрузочной дозе 4 мг/кг внутривенно капельно в
течение 90 мин в 1-й день, затем, начиная со 2-го цикла,
еженедельно по 2 мг/кг внутривенно капельно в течение
30 мин.
Было проведено 12 курсов данной терапии. В результате состояние больного существенно улучшилось. Исчезли
диспептические явления и асцит, появился аппетит, возросла масса тела на 10 кг, увеличилась толщина подкожного жирового слоя. На компьютерной томографии органов брюшной полости, выполненной с контрастным усилением, признаков опухолевого роста в зоне обследования не обнаружено.
На фиброгастроскопии (10.06.2014) просвет желудка
расправляется. В области его тела складки утолщены по
типу гиперплазии. Слизистая оболочка контактно кровоточива. В нижней трети тела желудка и антральном отделе
рельеф слизистой сглажен. Привратник и ампула двенадцатиперстной кишки без явной патологии. Заключение:
РЖ в процессе паллиативной ХТ, положительная динамика. При биопсии признаков опухолевого роста не получено. На рентгенографии желудка от 02.07.2014 г. желудок
каскадного типа, отмечается выраженная положительная
динамика: толщина стенки свода желудка уменьшилась,
появилась эластичность большой кривизны. Заключение:
РЖ в процессе паллиативной ХТ, положительная динамика (рис. 1).
Решением врачебной комиссии межрайонного онкологического диспансера рекомендована «second look» лапаротомия с попыткой хирургической циторедукции. Прогнозируемые сложности операции побудили врачей направить пациента в областной центр по месту ранее вы-
полненной лапаротомии. Больной обратился на кафедру
онкологии Волгоградского ГМУ и был госпитализирован
в торакоабдоминальное отделение ГБУЗ «ВОКОД №1».
Первоначально оценивая перспективы предстоящей
операции, мы не избежали сдержанного скептицизма. Однако тщательная оценка представленных данных убедила
нас в необходимости операции, которая состоялась
25.07.2014.
После лапаротомии констатировано практически полное отсутствие спаек и асцита. Вся париетальная брюшина блестящая, без метастазов. Цитологическое исследование смывов из брюшной полости не выявило клеток аденокарциномы (рис. 2.). Желудок инфильтрирован, инфильтрация захватывает сальники, однако при биопсии
опухолевых клеток за пределами желудка не получено.
Ободочная кишка интактна, регионарных и отдаленных
паренхиматозных метастазов нет. Произведена чресбрюшная гастрэктомия с D2-лимфодиссекцией.
Интраоперационный контроль границ резекции выявил наличие рака на срезе пищевода. Произведена сагиттальная диафрагмотомия с резекцией 3 см пищевода дополнительно, чем достигнут морфологически «чистый»
край. В средостении сформирован двурядный анастомоз:
конец пищевода в бок кишки «кулисным» способом. Межкишечное соустье сформировано по методике Roux однорядным швом (рис. 3).
Ранний послеоперационный период протекал без
осложнений. С 5 суток налажено зондовое питание, к 10-м
суткам разрешен пероральный прием пищи (рис. 4).
Пациент выписан из стационара на 20-е сутки послеоперационного периода с рекомендациями продолжить
лекарственное лечение в межрайонном диспансере по
месту жительства. Гистологическое заключение: низкодифференцированная аденокарцинома с инвазией мышечного слоя без метастазов в лимфатические узлы.
Заключительный диагноз: РЖ T4N3M1G3P1R0, состояние после пробной операции и 3-й линии ПХТ. Частичный регресс опухоли. Состояние после паллиативной D2гастрэктомии по Roux. Клиническая группа 2. Лекарственное лечение больному продолжено в режиме монотерапии Герцептином. Признаков прогрессирования опухоли
нет. Переносимость лечения хорошая.
Данный случай демонстрирует факт успешного применения таргетного препарата Герцептин (трастузумаб) у
больного HER2-позитивным РЖ, встречающимся у 9–38%
больных, страдающих этим заболеванием [6]. На фоне малого эффекта традиционной ХТ таргетное лечение было
очевидным «попаданием в цель» и полностью оправдало
название целого класса новых препаратов. А пациент в
безнадежной ситуации получил некоторый повод для оптимизма.
Литература
1. Манихас Г.М., Беляк Н.П., Антимоник Н.Ю. Пути оптимизации лекарственного лечения диссеминированного рака желудка в условиях городского онкологического диспансера. Онкология. 2010; 56
(6): 700–3.
2. Bang Y-J, Cutsem Van E, Feyereislova A et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of
HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer
(ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial. Lancet 2010;
376 (9742): 687–97.
3. Бесова Н.С. HER2-позитивная диссеминированная аденокарцинома желудка и пищеводно-желудочного перехода: прогноз,
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2014 | ТОМ 16 | №4
клиническое течение, лечение. Соврем. онкология. 2014; 16 (3):
39–42.
4. Хвастунов Р.А., Иванов А.И. Длительный эффект комбинированного лечения метастатического рака желудка. Соврем. онкология.
2012; 1: 24–6.
5. Хвастунов Р.А., Иванов А.И., Ненарокомов А.Ю., Мудрый А.Ю. Циторедуктивные операции в комбинации с химиотерапией в лечении
распространенного и диссеминированного рака желудка. Креативная онкология и хирургия. 2012; 4.
6. Луд А.Н., Вабахова Ю.В., Семенов Н.Н., Ганьшина И.П. Значение HER2/neu при раке желудка. Соврем. онкология. 2010; 12 (2): 54–6.
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2014 | VOL. 16 | NO.4
23