Плейотропные эффекты статинов при ишемической болезни

Плейотропные эффекты статинов при ишемической болезни сердца.
Пристром М.С., Сухих Ж.Л., Байда А.В., Воробьева Е.П., Тарасюк И.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС), развивающаяся вследствие
атеросклероза коронарных артерий, является одной из наиболее частых причин смертности и
инвалидизации населения индустриально развитых стран, в том числе и Беларуси. Актуальность
этой проблемы с каждым годом увеличивается. По оценкам ВОЗ, ежегодно в мире от ИБС
погибают более 7 млн. человек. В России, в структуре общей смертности в 2000 г. на сердечнососудистые заболевания (ССЗ) пришлось 55,3% всех случаев смерти, из них половина
приходится на ишемическую болезнь сердца. В Беларуси ежегодно доля летальности по данной
патологии составляет около 54,6% (свыше 75 тыс. человек). ИБС занимает ведущее место в
структуре выхода на инвалидность, что составило 40,2 % [6, 4]. Наиболее частой причиной ИБС
является атеросклеротический процесс, который наблюдается в 95-97 % случаев. В последние
годы большее подтверждение получает гипотеза о важности воспаления и иммунных реакций в
развитии атеросклероза. Недостаточное медикаментозное воздействие на эти патогенетические
механизмы сохраняет тенденцию неуклонного прогрессирования заболевания.
В последнее время в лечении и вторичной профилактике при ИБС для улучшения прогноза и
снижения риска сердечно-сосудистых осложнений из лекарственных препаратов применяют
статины [3]. Они были выделены из продуктов жизнедеятельности пенициллиновых грибов
(Penicillinum
citrinum,
Penicillinum
brevicompactin)
в
начале
70-х
годов
практически
одновременно японскими и американскими учеными. В 1978 г. был создан первый представитель
этого класса – ловастатин, затем появились симвастатин, правастатин и флювастатин. В 90-х
годах был синтезирован аторвастатин.
Статины являются игибиторами фермента гидроксиметилглутарил коэнзим А-редуктазы
(ГМГ-КоА). Этот фермент регулирует скорость образования мевалоновой кислоты из
ацетилкоэнзима А (первый этап эндогенного синтеза холестерина) [5]. Многоцентровые
рандомизированные клинические испытания показали высокую эффективность статинов не
только в качестве гиполипидемических средств, но и средств, снижающих смертность и
предупреждающих
развитие осложнений от ИБС и других сосудистых заболеваний.
Рассматривается, что положительные эффекты статинов связаны не только с подавлением
биосинтеза холестерина в гепатоцитах, что приводит к снижению ХС ЛПНП, триглицеридов, но
1
и наличием многочисленных плейотропных (pleiwn (греч.) – более; tropos-направление)
эффектов. Плейотропные свойства статинов разнообразны и клинически столь значимы, что дали
авторам повод в ведущих мировых медицинских журналах и программных выступлениях назвать
статины «новым аспирином» (R. Fox, 2002), новым иммуномодулятором (F. Mach, 2001),
противовоспалительным средством (Н. А. Грацианский, 2002). К настоящему времени выявлено
более двух десятков плейотропных свойств статинов. Согласно последним данным, статины
благотворно влияют на миграцию и функциональное состояние макрофагов, а также на
миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, улучшая тем самым ее
биохимические и гистохимические характеристики. В частности, инактивируя макрофаги,
статины уменьшают продукцию в них металлопротеаз и провоспалительных цитокинов,
разрыхляющих покрышку атеросклеротической бляшки, дестабилизируя ее. В результате
снижается риск разрыва бляшки и внутрисосудистого тромбообразования. Угнетение миграции и
пролиферации гладкомышечных клеток приводит к уменьшению потенциального объема
атеромы. Механизм антикоагулянтного действия статинов довольно сложен. Эти препараты
снижают уровень фибриногена плазмы, нормализуют липидный состав мембран клеток крови,
ингибируют АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов, угнетают продукцию тромбоксана и
уменьшают концентрацию 1-го тканевого активатора плазминогена [8].
Таким образом, при применении статинов достигаются следующие эффекты: уменьшение
объема липидного ядра (или стабилизация его размера); укрепление оболочки (покрышки)
бляшки; влияние на гладкомышечные клетки; усиление синтеза коллагена; нормализация
локальной функции эндотелия; уменьшение вероятности спастических реакций. Кроме того,
статины вызывают следующие системные эффекты: улучшение функционального состояния
эндотелия (восстановление или улучшение эндотелийзависимой дилатации); нормализация
(улучшение) реологических и снижение тромбообразующих свойств крови.
Перспективным
в
настоящее
время
следует
считать
снижение
активности
всех
воспалительных маркёров под воздействием статинов, причём выраженность этого эффекта
оказалась
независимой
противовоспалительное
от
влияния
действие
данных
статинов
на
препаратов
липиды.
Предполагают,
предшествует
по
времени
что
их
гиполипидемическому эффекту и, вероятно, не связано с ним. Противовоспалительный эффект
липидоснижающей
терапии
обеспечивается
такими
механизмами,
как
улучшение
эндотелиальной функции за счёт повышения уровня NO, стабилизация атеросклеротической
бляшки, затруднение тромбообразования (вследствие уменьшения агрегации тромбоцитов и
снижения уровня фибриногена, ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа) [7].
Возможность
различий
в
механизмах
гиполипидемического
и
вероятного
противовоспалительного действия статинов основывается на следующем. Мевалонат, на обмен
2
которого влияют статины, блокируя ГМГ-КоА-редуктазу, является не только субстратом синтеза
холестерина (ХС), но и предшественником нестероидных изопреноидов. Предполагается, что они
через цепь промежуточных взаимодействий различных протеинов, способны оказывать
тормозящее влияние на ядерные рецепторы PPARα (рецепторы, активируемые пролифератором
пероксисом). Это влияние может ослабляться или устраняться статинами, которые, таким
образом, оказываются активаторами PPARα. Активация PPARα приводит к снижению
активности ядерного фактора иранскрипции NF-каппа В. Этот фактор регулирует экспрессию
многих генов, продукты которых (цитокины, хемокины, молекулы адгезии клеток) участвуют в
осуществлении реакции воспаления и иммунного ответа [2].
Исследования, в которых изучались плейотропные свойства статинов представлены в таблице 1.
Таблица 1. Исследования, в которых изучались плейотропные свойства статинов
Плейотропные свойства Симвастатин
статинов
Улучшение
функции
MAAS
сосудистого
эндотелия
Стабилизация
нестабильных
атеросклероHPS
тических
бляшек
Улучшение
фибринолиза
Противовоспалительное
действие
Ловастатин Правастатин Флувастатин Аторвастатин
REVERSAL
LCAS
RECIFE
REVERSAL
FLARE
MIRACL
FACT
AFCAPS
PRINCE
CARE
“MAAS”(симвастатин) и “LCAS”(флувастатин) было показано, что длительное (более 2-х
лет) применение адекватных доз статинов может существенно замедлить прогрессирование и
даже вызывать обратное развитие атеросклеротических изменений в коронарных артериях
(улучшение функционального состояния эндотелия).
“MIRACL” (Myocardial Ischemia Redaction with Aggressive Cholesterol Lowering Substudy) в этом проспективном рандомизированном исследовании изучалось обоснованность назначения
интенсивной терапии статинами в острый период ИБС (защитный эффект аторвастатина был
обусловлен снижением частоты возникновения ишемии миокарда, требующей срочной
повторной госпитализации на 26% и свидетельствовал о том, что назначение статинов в ранние
сроки острого коронарного синдрома снижает прогрессирование стенокардии и частоту
летальных исходов в течении одного года (подтверждался эффект стабилизации нестабильных
атеросклеротических бляшек).
3
“CARE” в данном исследовании показано, что правастатин уменьшает уровень С реактивного белка и устраняет риск тяжелых проявлений сердечно-сосудистых заболеваний,
связанный с этим маркером воспаления.
“HPS”-Heart Protection Stady- было доказано снижение риска коронарных инцидентов как
для пациентов с ИБС, так и без неё.
“LCAS”-Lipoproteins and Coronary Atherosclerosis- в группе, принимавших флувастатин,
было отмечено достоверное замедление прогрессирования коронарного атеросклероза и
уменьшения образования новых атером на 40%; при этом гиполипидемический эффект был не
очень большим (снижение ХС ЛНП на 26%), предполагает, что положительные изменения в
коронарном русле произошли в основном благодаря плейотропным эффектам флувастатина. Это,
в частности, улучшение функции эндотелия, стабилизация атеромы в коронарных артериях.
“FLARE”-Fluvastatin-Angioplasty-Restenosis - в исследовании оценивалась возможность
снижения частоты рестенозов после транслюминальной ангиопластики (ТЛАП). В этой работе
впервые была представлена возможность флувастатина снижать частоту фатальных осложнений
коронарного атеросклероза уже спустя 60 дней после начала лечения. Этот эффект
также
относится к плейотропным (стабилизация атеросклеротической бляшки за относительно
короткий срок).
На сегодняшний день аторвастатин- один из самых мощных синтетических ингибиторов
фермента биосинтеза холестерина (ХС) 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА)редуктазы. Антиатерогенные свойства аторвастатина были убедительно продемонстрированы в
ряде исследований: ASAP(Atorvastatin versus Simvastatin on atherosclerosis progression stady),
REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lovering). В ряде этих исследований
эффективность аторвастатина была обусловлена и «нелипидными» (плейотропными) свойствами.
Хотелось бы остановиться на противовоспалительном свойстве аторавастатина. В ряде
исследований показано, что аторвастатин снижает концентрацию С-РБ. Аторвастатин может
уменьшать секрецию некоторых цитокинов (интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей α) [1].
Он снижает также активность ядерного фактора транскрипции NF-каппа В в моноцитах, на
культурах гладкомышечных и эндотелиальных клеток человека, что важно для подавления
воспалительного процесса в сосудах. Снижение активности NF-каппа В соотносилось с
уменьшением экспрессии хемокинов: белка-хемоаттрактанта-1 моноцитов (МСР-1) и протеина,
индуцируемого интерфероном (IP-10) [9].
Мы имели возможность оценить этот препарат у больных ИБС, представленной
стенокардией напряжения (СН) ФК II. Целью исследования явилась оценка влияния терапии
аторвастатином у пациентов с ИБС на липидный спектр, гуморальные показатели иммунного
ответа.
4
В исследовании участвовали 26 пациентов (24 мужчины и 2 женщины; средний возраст
53,4 ± 3,1 года), длительность ИБС (стенокардия напряжения ФК II) составляла 3,6 ± 1,3 года,
имелась умеренная дислипидопротеинемия (ДЛП) – ОХС 6,0 – 7,8 ммоль/л; ТГ – 1,6 – 2,9
ммоль/л. Индекс массы тела (ИМТ) составил 28,6 ± 0,94 кг/м2. В исследование не включали
больных с сахарным диабетом, тяжелыми нарушениями ритма сердца, выраженной сердечной
недостаточностью, резистентной артериальной гипертензией, хроническими воспалительными
заболеваниями, а также пациентов, которым ранее проводилась гиполипидемическая терапия.
Все пациенты на фоне соблюдения гипохолестериновой диеты принимали аторвастатин
(Трован) в суточной дозе 10 мг в течение 40 дней.
Протокол
обследования
включал
стандартный
опрос,
физикальный
осмотр,
антропометрическое исследование (измерение роста, массы тела). ИМТ рассчитывали по
формуле Кетле как отношение массы тела (кг) к росту (м), возведенному в квадрат. В
комплексе инструментальных методов использовали: велоэргометрию, ЭКГ в динамике,
суточное холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ, Эхо-КГ. Лабораторные исследования
проводили в сыворотке венозной крови, взятой утром натощак. Исходно, а также через 40 дней
терапии аторвастатином определяли уровень общего ХС, ХС ЛПВП, триглицеридов (ТГ)
ферментативным методом. ХС ЛПНП вычисляли по формуле Friedwald и соавт.: ХС ЛПНП =
ХС - (ТГ : 2,2 + ХС ЛПВП); ХС ЛПОНП = Общий ХС – ХС ЛПНП – ХС ЛПВП; коэффициент
атерогенности (КА) = (Общий ХС – ХС ЛПВП) : ХС ЛПВП. Общее количество
циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определялось преципитацией 3,75%-ным
полиэтиленгликолем, сывороточных иммуноглобулинов 3-х классов: Ig A, Ig G, IgM - при
помощи метода Манчини.
У пациентов через 40 суток приема аторвастатина (Трована) в дозе 10 мг/сут отмечалось
достоверное улучшение исходно нарушенных показателей липидотранспорной системы. В
среднем отмечалось уменьшение ОХС с 7,03 ± 0,11 до 4,91 ± 0,09 ммоль/л и ТГ с 2,15 ± 0,07 до
1,2 ± 0,05 ммоль/л. Концентрация ХС ЛПНП также в среднем снизилась с 5,28 ± 0,12 до 3,22 ±
0,11 ммоль/л, отмечалось в среднем снижение концентрации ХС ЛПОНП с 1,01 ± 0,06 до 0,57 ±
0,04 ммоль/л; КА в среднем снизился от 9,36 ± 0,57 до 3,54 ± 0,2. В результате проведенного
лечения было отмечено увеличение показателей ХС ЛПВП с 0,72 ± 0,06 до 1,14 ± 0,03 ммоль/л.
Были выявлены изменения показателей гуморального звена иммунной системы после
проведения терапии аторвастатином (Трованом) у данной категории пациентов. Отмечалось
достоверное увеличение следующих показателей: ЦИК в 3,75% ПЭГ с173, 19 ± 21,38 по 226,15
± 20,18; Ig А с 1,87 ± 0,16 по 3,59 ± 0,23 мг/мл; Ig G с 19,97 ± 1,83 по 28,04 ± 1,88 мг/мл. В
отношении Ig М достоверно значимых результатов получено не было.
5
Переносимость лечения была хорошей, ни у одного пациента не отмечено нежелательных
явлений, а также подъема АсАТ, АлАТ, общего билирубина и креатинина. При оценке
показателей суточного ХМ ЭКГ, Эхо КГ не было выявлено их достоверной динамики на фоне
терапии аторвастатином (Трованом).
Таким образом, согласно результатам нашего исследования, терапия аторвастатином в
начальной дозе на протяжении 40 дней привела к достоверному улучшению липидограммы.
Обнаруженные сдвиги в системе иммунитета могут
быть
связаны
с
воздействием
аторвастатина (Трована) на патогенетические механизмы, присущие атеросклерозу, в том числе
и ишемической болезни сердца. Для более точного ответа требуются дальнейшие исследования
в этом направлении.
Представленный материал не оставляет сомнений, что исследование прикладного
приложения плейотропного свойства статинов представляет собой перспективное направление
современной кардиологии. Широкое и правильное их применение будет способствовать
раскрытию важнейших патогенетических механизмов ишемической болезни сердца, не исключая
открытия новых возможностей в преодолении последствий данного заболевания.
Литература:
1. Бубнова М.Г. Аторвастатин: гиполипидемическая
активность,
плейотропные
свойства
и
эффективность в профилактике атеросклероза и
коронарной болезни сердца // Кардиология, 2004.№ 8. С.96-104
2. Грацианский
Н.А.
Статины
как
противовоспалительные средства // Кардиология,
2001.-№ 12. С.14-26
3. Гуревич М.А. Лечение статинами-базисная терапия
коронарной
болезни
сердца
//
Клиническая
Е.В.
Стабильная
медицина, 2003.- №12. С.60-62
4. Карпов
Ю.А.,
Сорокин
ишемическая болезнь сердца: стратегия и тактика
лечения. М.; Реафарм, 2003.-243 с.
5. Кухарчук В.В. Дислипидемия как фактор риска
атеросклероза. Обзор методов лечения. Сборник
Диагностика и терапия в клинике внутренних
болезней. Москва, 2004.- С.41-49
6
6. Манак Н.А. Руководство по кардиологии. Минск,
2003.-624с.
7. Павликова Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение
интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α при
ишемической болезни сердца //Кардиология, 2003.№ 8.- С. 68-70
8. Libby
P.,
Aikawa
M.
Mechanism
of
plaque
stabilization with statins // American journal of
cardiology, 2003.- February 20.-P. 4A-8B
9. Ortego M., Bustos C. Atorvastatin reduces NF-kB
activation and chemokine expression in vascular
smooth muscle cells and mononuclear cells //
Atherosclerosis, 1999.-147.-P.253-261
7