P Акцентована тема номера ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕЙКОЦИТАРНОГО ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА (АЛЬФАФЕРОНА) В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С СС каждым годом проблема вирусного гепатита С приобретает все большую актуальность как в мире, так и в Украине. Частое поражение лиц молодого возраста, высокий уровень хронизации с возможным исходом в цирроз и первичный рак печени определяют повышенное внимание к этому заболеванию и важность его дальнейшего изучения. С момента выявления специфического вируса, вызывающего гепатит С. Основными средствами терапии этого заболевания являются интерфероны (IFN) [1, 2]. Они были первыми медикаментозными средствами, тормозящими репликацию вирусов гепатита В и С (HBV, HCV). Интерфероны являются цитокинами, а по химической структуре – гликопротеинами, и обладают противовирусными, иммуномодулирующими и антипролиферативными свойствами. Существуют два главных типа интерферонов: І и ІІ. К І типу принадлежат -α, -ß, -ω и -τ, которые продуцируются моноцитами, макрофагами, лимфоцитами - 0, а также фибробластами. Они оказывают преимущественно противовирусное действие благодаря блокированию синтеза нуклеиновых кислот вирусов, снижению их онкогенных свойств, увеличению иммуноцитотоксичной активности, направленной на пораженные вирусом гепатоциты, а также уменьшению фибринообразования. К ІІ типу относят INF-γ, продуцируемые активными T-лимфоцитами. Они обладают выраженными иммуномодулирующими свойствами при незначительной противовирусной активности. Для противовирусной терапии инфицированных вирусом гепатита С используют преимущественно INF-α. Нативный INF-α n1 (Wellferon®) – один из первых интерферонов, который был применен для лечения вирус- Анастасий Игорь Анатольевич к. мед. н., доцент кафедры инфекционных болезней, Национальнального медицинского университета им. А.А. Богомольца, Киев ной инфекции. Более совершенной формой лейкоцитарного интерферона является Le INF-α n3 (Alfaferone®, AlfaWassermann), получаемый из лейкоцитов здоровых доноров. Он состоит из 18 подтипов человеческого IFN-α 2a, 2b и 2c с молекулярной массой от 17 до 27 kDа. Их процентное соотношение схоже с природным. Соответствие интерферонов, которые входят в состав Альфаферона, интерферонам, синтезированным клетками в физиологических условиях, составляет от 75 до 85 %. IFN-α n3 метаболизируется преимущественно в клетках-мишенях, лишь незначительное его количество выводится почками. Поскольку период полувыведения препарата составляет 18-36 часов, его назначают через каждые 48 часов [3]. Особенностями IFN-α n3 являются отсутствие образования антител к интерферонам, в том числе и нейтрализующих. Наиболее высокой противовирусной эффективностью(40-60%) обладают пегилированные формы альфаинтерферона (peg-IFN).Они состоят из частиц рекомбинантного IFN-α и молекул полиэтиленгликоля, который обеспечивает поддержание высокой концентрации препарата в крови в течение нескольких суток, а затем – применение раз в неделю [3]. Продолжаются исследования нового IFN-α, в состав которого входит белок с молекулярной массой 85,7 kDa (albinterferon alfa-2b, Albuferon®, Human Genome Science). Период полувыведения этого препарата еще больший, поэтому его можно будет применять один раз в 2–4 недели [4]. Однако в терапии вирусного гепатита С остается много спорных позиций, связанных как с недостаточной эффективностью терапии peg-IFN, так и с высокой частотой побочных эффектов peg-IFN, что требует преждевременной отмены препарата. У некоторых категорий пациентов большая длительность действия peg-IFN является скорее недостатком, чем преимуществом. К таким категориям относятся пациенты с острым гепатитом С, пациенты, находящиеся на гемодиализе, пациенты с гемофилией, пациенты с циррозом печени, пациенты с высоким риском прогнозированной лейкопении и тромбоцитопении в процессе предстоящего лечения. При естественном течении HCVинфекции риск перехода острой фазы в хроническую является довольно существенным и составляет от 50 до 84 % [5]. Выявлено, что противовирусная эффективность IFN-α 3n не отличается от эффективности остальных интерферонов, тем не менее, он имеет лучший профиль безопасности. На сегодняшний день в мире проведено 53 клинических исследований применения www.health-medix.com 45 №4 (60) 2009 р. Таблица Показания к лечению IFN-α 3n больных хроническим гепатитом С Группа больных Больные циррозом печени n=11 Больные без цирроза печени n=13 До лечения (/мкл) Через 1 месяц терапии (/мкл) Через 3 месяца терапии (/мкл) Через 6 месяцев терапии (/мкл) Лейкоциты x 4109 4029 4060 3528 S.D. ± 864 957 1030 497 Нейтрофилы x 2011 1952 1894 1760 S.D. ± 907 737 653 732 x 118000 118000 117000 112000 S.D. ± 35000 35000 35000 35000 x 4787 4112 4203 4021 S.D. ± 1141 764 1079 1188 x 2615 2235 2285 2337 S.D. ± 864 629 975 1107 x 158000 145000 147000 143000 S.D. ± 35000 36000 39000 32000 Тромбоциты Лейкоциты Нейтрофилы Тромбоциты Альфаферона в лечении хронического гепатита С, в том числе 18 исследований комбинированного применения с рибавирином. Результаты большинства из них опубликованы в международных научных изданиях. Эффективность и переносимость терапии с применением Альфаферона в сочетании с рибавирином изучалась: у первичных пациентов с HCV, у пациентов с рецидивами после завершения лечения другим IFN-α, у пациентов, не ответивших на предыдущий курс лечения другим IFN-α. [6, 7, 8, 9] В исследованиях продемонстрирован лучший устойчивый вирусологический ответ комбинации Альфаферон + рибавирин у первичных пациентов по сравнению с rINF (47 % по сравнению с 33 % при длительности курса лечения 24 нед.). Результаты терапии сопоставимы peg-IFN. Продемонстрирована четкая взаимосвязь между устойчивостью вирулогического ответа и генотипом HCV – Альфаферон более эффективен при генотипах НСV 2 и 3–10 – 25 % в монотерапии и 41 – 81 % при применении комбинации Альфаферон+рибавирин по сравнению с 8 % в монотерапии и 36 – 42 % в комбинированной терапии при генотипе HCV 1. Н. Nomura с коллегами получил стойкий вирусологический ответ (СВО) на лечение IFN-α 3n в 87 % больных острым вирусным гепатитом типа С [6]. При этом не было зафикси- 46 www.health-medix.com % смены через 6 месяцев терапии 8 3 5 15 12 9 ровано необходимости в отмене терапии или снижении дозы препарата. D.M. Simon и коллеги одними из первых провели многоцентровое исследование по оценке противовирусной эффективности и побочных эффектов IFN-α 3n у больных хроническим гепатитом С. Из обследованных 57 % были инфицированы генотипом 1 HCV, остальные – генотипами 2 и 3. Недельная доза IFN-α 3n составляла 30 млн МО. Через 48 недель терапии СВО было достигнуто у 24 % пациентов. Показания к лечению IFN-α 3n больных хроническим гепатитом С приведены в таблице [7]. Возможности лечения Альфаферон больных вирусным гепатитом С и/ или циррозом печени (таблица) были изучены T. Lapinsky, M. Dibovska, R. Flysyak. В исследование включали пациентов у которых: Количество тромбоцитов крови свыше 5,0 103/мкл Количество нейтрофилов свыше 0,75 103/мкл Непереносимость пегилированных интерферонов Наличие противоинтерфероновых антител Больные после трансплантации органов (пересадка сердца), кроме печени Больные с хроническим язвенным колитом или болезнью Крона Больные гемофилией, имеющие противопоказание к терапии пегилированными интерферонами Больные с тяжелым поражением почек, спровоцированным криоглобулинемией, при которой необходимо лечение интерфероном короткого действия В исследовании T. Lapinsky, M. Dibovska, R. Flysyak была проведена оценка эффективности, переносимости и побочных действий Альфаферон у больных, инфицированных вирусом гепатита С, которым не было показано лечение пегилированными интерферонами [8]. В исследование было включено 24 пациента с хроническим гепатитом С (8 женщин и 16 мужчин, средний возраст – 47 лет). Противопоказания к применению пегилированных интерферонов были такими: у 11 больных – цирроз печени со значительной тромбоцитопенией, у 1 – состояние после перенесенного ишемического инсульта с развитием гемипареза, у 3 лиц – лейкопении, у 9 – предыдущая непереносимость пегилированного IFN-α. Инфицирование генотипами 1, 3, 4 подтверждено, соответственно, у 16 (66,5 %), 3 (12,5 %) и 5 (21 %) больных. Лечение пациентов проводили IFN-α 3n (Alfaferone®, Alfa Wassermann) в дозе 9 млн МО/неделя (в 3 приема), а также рибавирином (Meduna®, Alfa Wassermann) в дозе 800–1200 мг/сут. в зависимости от массы тела. Терапия проводилась на протяжении шести месяцев независимо от генотипа, а при печеночной недостаточности – на протяжении 12 месяцев. Оценку эффективности проводили через 24 недели после завершения лечения. В процессе лечения Альфафероном у всех больных наблюдали уменьшение активности АЛТ. СВО получен у 7 из 24 больных (29 %), у остальных наблюдали снижение виремии в среднем от 1,5•106 (±2,5•106) до 2,6•103 (±6,1•103) МО/мл. СВО отмечен у 4 больных (17 %) генотипом 1. Среди 11 лиц с циррозом печени элиминация HCV-RNA подтверждена в 2-х случаях (18 %), у остальных средняя виремия P P Акцентована тема номера уменьшилась от 3,9•105 (±8,9•105) до 4,1 103 (±8,9•103) МО/мл (СВО). Ни в одном случае не возникла необходимость в досрочном прекращении лечения или в уменьшении дозы препарата. В течение первых 4 недель лечения IFN-α n3 у 50 % пациентов наблюдали гриппоподобный синдром. В дальнейшем он развился у 8 % больных. Не было выявлено изменений в участке инъекций. Не наблюдалось симптомов депрессии, лишь у 13 % пациентов была подтверждена эмоциональная лабильность. Наименьшее количество нейтрофилов, выявленное у больных с циррозом печени в начале терапии IFN-α n3, составляло 960/мкл, тромбоцитов – 66 000/мкл. Перед лечением среднее количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в крови больных циррозом печени было более низким в сравнении с чение 24-х недель. У 11 больных хроническим гепатитом С применена терапия, комбинированная с рибавирином, который дозировали в зависимости от массы тела. Лечение длилось в зависимости от терапевтического эффекта от 12 до 48 недель. Из пролеченных Альфафероном пациентов у 10 был хронический гепатит В. Эта группа больных получала препарат в дозе 6 МО 3 раза в неделю в течение 24-х недель. Лечение человеческим интерфероном 3 МО 3 раза в неделю и рибавирином проведено у двух больных с коинфекцией HBV и HCV. Лечение длилось 48 недель. В 6 случаях выбор человеческого интерферона был обусловлен предыдущей неэффективной терапией. В эту группу входило 4 пациента с хро- у 2-х пациентов эти расстройства стали причиной прерывания лечения. Выявленная до лечения лейкопения и тромбоцитопения существенно не изменилась в процессе терапии Альфафероном, и не возникло необходимости в прерывании лечения. Количество тромбоцитов в крови менее 50 тысяч в мл не было противопоказанием к применению лейкоцитарного интерферона. Из двух пациентов с острым вирусным гепатитом С у одного была достигнута эрадикация HCV, у второго лечение было прервано из-за проявления побочного действия. В группе больных хроническим гепатитом С у 5 из 11 пациентов достигнут стойкий вирусологический ответ, в том числе у 2-х пациентов, которые ранее без эффекта лечились рекомбинантным интерфероном, а также у пациента, которому в процессе лечения проведено замену рекомбинантного интерферона на Альфаферон в связи с побочными реакциями на предыдущий интерферон. Несколько низшей оказалась эффективность лечения у больных хроническим гепа- Преимущества Альфаферона перед другими IFN-α заключаются в лучшей субъективной переносимости препарата, достоверно меньшей частоте побочных эффектов при сопоставимой или более высокой противовирусной активности больными гепатитом С без цирроза. Через 6 месяцев лечения количество лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов изменилось несущественно, а их снижение у больных циррозом печени было меньшим, чем у больных без цирроза. Многие исследователи отмечают меньшую частоту и тяжесть побочных действий при лечении Альфафероном в сравнении с другими препаратами интерферона [9, 10]. Так, целью работы Dibovska D., Halota W. (2007) была оценка эффективности и побочных реакций терапии альфафероном гепатитов вирусной этиологии HBV и HCV [11]. Под наблюдением находились 25 пациентов, инфицированных HBV и/или HCV, которые получали Альфаферон в период 2002–2005 гг. Среди обследованных было 6 женщин и 8 мужчин в возрасте от 19 до 68 лет (средний возраст 38 лет), а также 11 детей в возрасте от 9 до 17 лет (средний возраст 12,5 лет). Альфаферон назначали по 3 МО 3 раза в неделю. Лечение применено у 2-х больных с острым вирусным гепатитом С в те- ническим вирусным гепатитом С и 2 – с хроническим гепатитом В. У больных, инфицированных HCV, предварительно применяли рекомбинантный интерферон, а у инфицированных HBV – ламивудин. В трех случаях в процессе лечения из-за плохой переносимости рекомбинантный интерферон был заменен Альфафероном, что позволило завершить терапию. В эту группу входили один пациент с хроническим гепатитом С и двое инфицированных HBV и HCV. В 16 случаях этиологическое лечение применено впервые. Альфаферон хорошо переносился. Среди побочных действий чаще всего наблюдали гриппоподобные реакции (9 больных) и расстройства психики (8 случаев) в виде чрезмерной раздражительности, депрессии, агрессии и бессонницы, титом В и хроническим гепатитом В и С. У одного пациента с хроническим гепатитом В произошла сероконверсия HbeAg/antyHBe, а также серонегативность HBV DNA, у двоих HbeAgотрицательных пациентов достигнут стойкий вирусологический ответ. У остальных больных была применена другая методика лечения (рекомбинантный интерферон и ламивудин) без существенного эффекта. Однако, ни у одного из двух больных, инфицированных HBV и HCV, не удалось достичь терапевтического эффекта. В лечении хронических вирусных гепатитов, как и других заболеваний, именно первичная терапия является наиболее эффективной, в то время как эффект от последующих курсов противовирусного лечения, как правило, худший. Неэффективность терапии у больных хроническими вирусными гепатитами способствует развитию цир- www.health-medix.com 47 №4 (60) 2009 р. роза печени, каждый год персистенции HBV или HCV увеличивает риск печеночной недостаточности или развития первичного рака печени. L. Benvegnu и его коллеги в ходе 7,5-летнего наблюдения больных циррозом печени вирусной этиологии подтвердили развитие печеночной недостаточности у 35 % инфицированных вирусом гепатита В, у 31 % – вирусом гепатита С и у 53 % – вирусом гепатита В и С [12]. У 26 % инфицированных пациентов развился первичный рак печени. Эти результаты подтверждают необходимость противовирусного лечения всех больных хроническим гепатитом В или С, в том числе и лиц с компенсированным циррозом печени вирусного происхождения. Препаратами выбора для лечения хронического вирусного гепатита С и далее остаются пегилированные IFN-α. Тем не менее, когда ле- ронотерапии является тромбоцитопения. Результаты исследований свидетельствуют о незначительном влиянии Альфаферона на снижение количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов крови в процессе лечения, что имеет существенное практическое значение для решения проблемы применения этого интерферона у тех больных, которым, в связи с гематологическими нарушениями, противопоказана терапия пегилированным IFN-α. Начинать лечение Альфафероном можно при количестве тромбоцитов в крови свыше 50 000/мкл, тогда как терапию пегилированными интерферонами – свыше 75 000/мкл. Лечение Альфафероном не углубляет тромбоцитопению. А. Benci et al. при применении его у больных гепатитом рекомбинантных и пегилированных IFN-α, не индуцирует появление указанных нейтрализируючих антител. Т. Santantonio и его коллеги указали на дополнительное положительное влияние Альфаферона на снижение уровня уже существующих противоинтерфероновых антител в сыворотке больных, пролеченных ранее пегилированным IFN-α [19]. М. Malaguamera и ряд других ученых считают, что Альфаферон можно с успехом использовать у лиц, инфицированных HCV с наличием антинуклеарних (ANA), антимитохондриальных (АМА) аутоантител, наличием аутоантител к гладкой мускулатуре (ASMA), а также микросомного антигена печеночных и почечных клеток (LKM) [20]. Анализ полученных ими результатов свидетельствует об ограниченном иммуностимулирующем влиянии Альфаферона, преимущественно в плане активации аутоантител. Как правило, интерферонотерапия хронического вирусного гепатита С у боль- Альфаферон обладает наименьшей токсичностью среди всех препаратов IFN, а также способностью восстанавливать отклик на лечение у пациентов, лечение которых было прекращено из-за тяжелых побочных эффектов или недостаточного отклика чение этими препаратами невозможно, безопасной альтернативой является применения Альфаферона. Побочные действия чаще встречаются во время использования пегилированного IFN-α, в отличие от Le-IFN-α n3, который редко вызывает побочные действия. В своем исследовании D.L. Simon с коллегами [7] зафиксировали головную боль у 30 % больных, лихорадку – у 26 %, боль в мышцах – у 22 % и боль в суставах – у 9 % пациентов. Лейкопению наблюдали у 30 %, тромбоцитопению – у 9 % больных. Тем не менее, переносимость препарата была довольно хорошей в течение всего периода лечения, которое не было прекращено ни у одного больного. Чаще всего отмечали гриппоподобные симптомы, которые проявлялись в первые 4 недели лечения (50 %), эмоциональную лабильность (13 %), а также гриппоподобные проявления через 4 недели после первой дозы IFN (8 %). Не выявлено каких-либо воспалительных местных изменений в месте инъекции.Одним из наиболее частых противопоказаний к интерфе- 48 www.health-medix.com С с низким уровнем тромбоцитов крови (в среднем ниже 140 000/мкл) не выявили существенного снижения в течение 48 недель терапии [13]. Главной проблемой интерферонотерапии является появление в сыворотке антител к интерферону альфа. Исследование D. Habu и его коллеги показало, что протиинтерфероновые антитела значительно чаще выявляются у неэффективно пролеченных больных, в отличие от больных с эрадикацией HCV (71 % против 22 %) [14]. При лечении рекомбинантными IFN-α больных хроническим гепатитом С противонтерфероновые антитела выявляются у 6–46 % пациентов [15, 16]. В процессе лечения пегилированными IFN-α антитела к IFN обнаруживают у более чем 8 % пациентов [17, 18]. Доказано, что Альфаферон в отличие от ных после трансплантации органов, за исключением печени, противопоказана, поскольку под влиянием IFN-α возможна стимуляция сверхострой реакции отторжения трансплантата. Проведенные исследования иммуномодулирующей активности Альфаферона подтверждают отсутствие влияния этого цитокина на аутоиммунные реакции. S. Fagiuoli и коллеги анализировали результаты лечения Альфафероном больных, инфицированных вирусом гепатита В или С, после трансплантации сердца [21]. Подтверждена довольно хорошая переносимость этого интерферона, не было необходимости прекращать терапию или уменьшать дозу препарата. Ни у одного пациента противовирусное лечение не повлияло отрицательно на состояние трансплантата, также не зафиксировано ни одного случая острого отторжения трансплантата. Интерферонотерапия послужила причиной существенного снижения активности ALT у всех пациентов. У P P Акцентована тема номера двух больных хроническим гепатитом В обеспечено эрадикацию вируса, а у больных гепатитом С подтверждено существенное уменьшение виремии. Результаты этих исследований, хотя и проведенных в малой группе больных (7 лиц), обосновывают необходимость дальнейших исследований безопасности и эффективности противовирусного лечения Альфаферона у больных с пересаженными органами. S. Bargiggia и коллеги применили Альфаферон у больных хроническим язвенным колитом или болезнью Крона и инфицированных HCV в период ремиссии или невыраженных воспалительных изменений в кишечнике [22]. Установлено недостаточное влияние интерферонотерапии на ход воспалительного процесса в кишечнике. Все пациенты хорошо переносили лечение. Частота побочных действий, а также клиническая и противовирусная эффективность IFN-α n3 была сопоставима с группой больных гепатитом С, однако без хронического заболевания кишечника. Критерии включения больного для противовирусного лечения пегилированными IFN предусматривают оценку функционального состояния печени. Однако, А. Iacobellis с коллегами [23] в исследованиях по оценке эффективности и побочных действий пегилированного IFN-α у 66 больных с циррозом печени подтвердил, что смерть четырех пролеченных наступила из-за ухудшения функционального состояния печени в процессе интерферонотерапии. В связи с этим, целесообразной представляется более тщательная оценка функционального состояния печени инфицированных HCV пациентов, отобранных для противовирусного лече- ния. IFN-α n3 может быть препаратом выбора для лиц с противопоказаниями к лечению пегилированными IFN-α [24]. Это касается не только больных с пограничным функциональным состоянием печени, но и пациентов после трансплантации органов. Терапия IFN-α n3 улучшает функциональное состояние печени и вызывает меньшее количество побочных действий, чем лечение пегилированным IFN-α. Анализируя причины неудач терапии IFN-a хронического вирусного гепатита С их можно разделить на причины связанные с фармакодинамикой и фармакокинетикой самого препарата – скорость и интенсивность образования нейтрализующих антител, причины, ассоциированные с пациентом, в частности «трудные пациенты» и плохая переносимость терапии, а также причины, непосредственно ассоциированные с вирусом HCV (генотип и вирусная нагрузка). Примерно в 25 % случаев причина неудач в лечении хронического вирусного гепатита кроется в образовании нейтрализующих антител к интерферону. В сравнительных исследованиях, в которых изучалась частота обнаружения нейтрализующих антител к различным подтипам IFN-a (IFN-a2a, IFN-α2b и лейкоцитарного IFN-α), на 3-м месяце лечения хронического гепатита С частота появления нейтрализующих антител при использовании IFN-α2a достигает 20 %, IFN-α2b – 7 %, тогда как Le-IFN-α (Альфаферон) – 0 %. Актуальность в лечении хронического вирусного гепатита С сохраняет развитие гематологических осложнений, что влечет за собой отмену препарата. В сравнительном исследовании, в котором оценивался профиль гематологической безопасности Альфаферона у 72-х пациентов и rINF у 204-х пациентов показана достоверно меньшая частота развития тромбопении и лейкопении в группе Альфаферона по сравнению с rINF. Огромное медико-социальное значение имеет развитие неврологических и психиатрических побочных эффектов (депрессии) на фоне проводимого лечения хронического вирусного гепатита С различными модификациями «коротких» интерферонов. В сравнительном исследовании 90 пациентам был назначен Альфаферон. Через 6 месяцев лечения ни у одного пациента не наблюдались тяжелые неврологические и психиатрические нарушения, связанные с применением Альфаферон. Еффективность и безопасность LeIFN-α (Альфаферона) у пациентов с хроническим гепатитом С, ассоциированным с не-1 генотипом HCV была изучена проф. И.Г. Никитиным. Исследование проводили в двух группах пациентов: в первую вошли 23 человека (8 мужчин и 5 женщин), которым назначали Альфаферон по 6 млн MЕ ежедневно в сочетании с рибавирином по весу, во вторую – 25 человек (3 мужчин и 12 женщин), которым был назначен rINF по 6 млн MЕ ежедневно в сочетании с рибавирином по весу. Пациенты были обследованы по стандартной программе, что позволило диагностировать хронический гепатит С, перед лечением всем больным выполнена пункционная биопсия печени. В первой группе на 6-й неделе только один пациент прекратил лечение, тогда как во второй – 3 пациента (2 пациента на 4-й неделе; 1 пациент на 8-й неделе). Качество жизни пациентов, оцениваемое по опроснику Quality Whorsening points, было лучше в группе Альфаферона – 20,8 + 1,3 по сравнению с 25,6 + 1,5 в группе rINF. В конце курса терапии проводили оценку устойчивого вирусологического ответа у пациентов, завершивших лечение, и применительно к общему количеству больных, начавших терапию. Если применительно к завершившим терапии пациентам достоверной разницы в показателе устойчивого вирусологического ответа не показано – 16/22 (72 %) в первой группе и 15/22 (68 %) во второй группе, то в отношении общего количества больных, начавших терапию, то есть пациентов, которым хотя бы однократно был введен Альфаферон, разница в показателе устойчивого вирусологического ответа достоверна – 16/23 (68 %) в первой группе и 15/25 (60 %) во второй. Частота раз- www.health-medix.com 49 №4 (60) 2009 р. вития побочных эффектов была существенно ниже в первой группе. Полученные в исследовании данные позволили сделать вывод, что преимущества Альфаферона перед другими IFN-α заключаются в лучшей субъективной переносимости препарата, достоверно меньшей частоте побочных эффектов, что позволяет обеспечить пациенту достойное качество жизни. Это позволяет реализовать сопоставимое или более высокое противовирусное действие препарата по сравнению с rINF. Таким образом, целесообразность применения препарата Альфаферон при необходимости проведения терапии IFN-α может быть подтверждена: 1. Множеством подтипов IFN-α Различные, подобные эндогенным, подтипы интерферонов в препарате Альфаферон обладают различной противовирусной активностью, способностью стимулировать клетки природных киллеров и ингибировать клеточный рост. Экспериментальные результаты подтвердили, что смесь подтипов IFN-α обладает большей биологической активностью по сравнению с индивидуальными компонентами. 2. Отсутствием иммуногенности В клинических исследованиях было показано, что Альфаферон может восстанавливать терапевтический отклик у пациентов, у которых развилась резистентность к рекомбинантным IFN-α, обусловленная выработкой антител. 3. Эффективностью, сравнимой с другими препаратами IFN-α В случае первичных пациентов, а также пациентов с рецидивами и отсутствием ответа на предшествующий курс лечения другими препаратами IFN-α. 4. Наименьшая токсичность среди всех препаратов INF-α Современные данные доказывают, что Альфаферон обладает наименьшей токсичностью среди всех препаратов IFN-α. Это также подтверждается способностью Альфаферона восстанавливать отклик на лечение у пациентов, лечение которых было прекращено из-за тяжелых побочных эффектов или недостаточного отклика. Возвращаясь к вопросу о месте Альфаферона в современной терапии 50 www.health-medix.com хронического вирусного гепатита С, необходимо еще раз подчеркнуть, что препарат должен использоваться в тех ситуациях, где зафиксирована его лучшая переносимость – у пациентов, ранее прервавших лечение другими IFN в связи с непереносимостью, у пациентов с рецидивом или отсутствием ответа на лечение rINF, а также находящихся на гемодиализе, страдающих гемофилией, циррозом печени, высоким риском прогнозируемых лейко- и тромбоцитопении в ходе предстоящего лечения, а также аутоиммунным гепатитом, воспалительными заболеваниями кишечника. Перспективным считается применение Альфаферона в онкологии при новообразованиях лимфатической и гемопоэтической систем – множественной миеломе, волосатоклеточном лейкозе, Неходжкинской лимфоме, грибовидном микозе, хроническом миелолейкозе, а также солидных опухолях – саркоме Капоши у пациентов с ВИЧ/СПИДом, почечной карциноме. 16. Литература 17. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Gish R.G., Gadano A.C. Chronic hepatitis B: current epidemiology in the Americas and implications for management//J. Viral Hepat. – 2006. – V. 13. – P. 787-798. Sy T., Jamal M.M. Epidemiology of hepatitis C virus (HCV) infection//Int. J. Med. Sci. – 2006. – V. 3. – P. 41-46. Halota W., Pawlowska M., Andrejczyn M. lnterferony alfa w leczeniu przewleklych zakazen HCV//Przegl. Epidemiol. – 2004. – V. 58. – S. 405-411. Balan V. et al. A phase I/II study evaluating escalating doses of recombinant human albumin-interferonalpha fusion protein in chronic hepatitis C patients who have failed previous interferon-alpha-based therapy//Antivir. Ther. – 2006. – V. 11. – P. 35-45. Calleri G. et al. A short course of pegylated interferon-alpha in acute HCV hepatitis//J. Viral. Hepat. – 2007. – V. 14. – P. 116-121. Nomura H. et al. Short-term interferonalpha therapy for acute hepatitis C: a randomized controlled trial//Hepatol. – 2004. – V. 39. – P. 1213-1219. Simon D.M. et al. Treatment of chronic hepatitis C with interferon alfa-n3: a multicenter, randomized, open-label trial// Hepatol. – 1997. – V.25. – P. 445-448. Т.Lapinsky, M.Dibovska, R. Flysyak. Human leukocyte interferon-alpha (IFN-A N3) in treatment the patients with chronic HCV-hepatitis// “Twoje Zdrowie“ – 2008. – 1. Dughera L. Battaglia E. Serra A.M. i in. Human leukocyte interferon treatment for chronic HCV-related hepatitis in hemofilic patients previously intolerant to other 10. 11. 12. 13. 14. 15. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. interferons. Dig. Dis. Sci. – 2002; 47 (2): 427-431. Malaguarnera M. Laurino A. Di Fazio I. i in. Neoropsychiatric effects and type of INFalpha in chronic hepatitis C. J. Interferon Cytokine Res. – 2001; 21: 273-278. Dibovska D., Halota W. Interferonalpha in clinical practice. “Przeglad Epidemiologiczy“ -2007; 61: 17-22. Benvegnu L. et al. Natural history of compensated viral cirrhosis: a prospective study on the incidence and hierarchy of major complications//Gut. – 2004. – V. 53. – P. 744-749. Toccaceli R. Leukocytes and platelet lowering by some interferon types during viral hepatitis treatment//HepatoGastroenterol. – 1998. – V.45. – P. 17481752. Benci A., Caremani M., Tacconi D. Thrombocytopenia in patients with HCVpositive chronic hepatitis: efficacy of leukocyte interferon-alpha treatment//Int. J. Clin. Pract. – 2003. – V. 57. – P. 17-19. Habu D. et al. The influence of antiinterferon-alpha 2a antibodies in initial daily four-week interferon-alpha 2a therapy for chronic hepatitis C//Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. – 1997. – V. 94. – P. 319-327. Barone A.A. et al. Are anti-interferon antibodies the cause of failure in: chronic HCV hepatitis treatment?//Braz. J. Infect. Dis. – 2004. – V. 8. – P. 10-17. Balint E. et al. Therapy-induced antibodies against the antiviral and antiproliferative effects of interferons in patients with chronic hepatitis C virus infection//Acta Microbiol. Immunol. Hung. – 2004. – V. 51. – P. 359–369. Jorns C. et al. Rapid and simple detection of IFN-neutralizing antibodies in chronic hepatitis C non-responsive to IFNalpha//J. Med. Virol. – 2006. – V. 78. – P. 74-82. Santantonio T. et al. Neutralizing antibodies to interferon alpha in a chronic hepatitis C patient non-responder to pegylated interferon//J. Hepatol. – 2006. – V. 45. – P. 759-761. Malaguarnera M. et al. Intravenous immunoglobulin plus interferon-alpha in autoimmune hepatitis C//Biodrugs. – 2004. –V. 18. – P. 63-70. Fagiuoli S. et al. Natural leukocyte interferon alfa for the treatment of chronic viral hepatitis in heart transplant recipients//Transplantation. – 2003. – V.15. – P. 982-986. Bargiggia S. et al. Is interferon-alpha therapy safe and effective for patients with chronic hepatitis C and inflammatory bowel disease? A case-control study// Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – V. 22. – P. 209-215. Iacobellis A. et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin in patients with hepatitis C virus and decompensated cirrhosis: a controlled study//J. Hepatol. – 2007. – V. 46. – P. 206-212. Tripi S. et al. Leucocyte interferon-alpha for patients with chronic hepatitis C intolerant to other alpha-interferons// Biodrugs. – 2003. – V.17. – P. 201–205. P