Научно-практическая конференция «Байкальская неделя противодействия ВИЧ-инфекции 2013: Взгляд в будущее» с международным участием Антагонист CCR5 рецепторов препарат Маравирок в схемах АРВТ Кравченко А.В., профессор, д.м.н. ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (г.Москва) Иркутск, 17 сентября 2013 г. Выступление осуществляется при финансовой поддержке компании ВииВ Хелскер. Информация, включенная в презентацию, отражает мнение автора и может не совпадать с позицией ВииВ Хелскер. Компания ВииВ Хелскер не несет ответственности за возможные нарушения авторских прав и иных прав третьих лиц в результате публикации и распространения данной информации Смена терапии на следующие линии может происходить по разным причинам Адаптировано по Davidson L et al, 2010. Когорта ВИЧ-позитивных пациентов Вестминстера и Челси, n=3 333. Основное число случаев смены терапии отмечалось через 6 месяцев после ее начала Уже существующие классы Новые классы АРВ препараты, одобренные для применения у пациентов с опытом терапии в 2003-2008 гг Ингибиторы интегразы ралтегравир Антагонисты CCR5 маравирок Ингибиторы слияния АРВ терапия ИП ННИОТ энфувиртид 2003 2004 2005 2006 2007/8 типранавир дарунавир этравирин Маравирок включен во все ведущие мировые рекомендации EACS-2012, IAS-2012, DHHS-2013, BHIVA-2012 US FDA. Drugs used in the treatment of HIV infection. Available at: http://www.fda.gov/oashi/aids/virals.html. CCR5 корецептор – одна из высокопотенциальных мишеней для терапевтического воздействия Adapted from Janeway C, et al. Immunobiology. 5th ed. New York, NY: Garland Publishing; 2001:456-457. For internal use only. For external use, local approval must be obtained. Version 03-11 Тропность вируса - прогностический фактор успеха терапии CCR5 антагонистами CCR5-тропный (R5) вирус проникает в CD4+ T-клетки через CCR5 ВИЧ может использовать или CCR5 или CXCR4 – двойной тропизм (D) CXCR4-тропный (X4) вирус проникает в CD4+ T-клетки через CXCR4 Вирусная популяция, состоящая из смеси R5-тропных, X4-тропных и/или вирусов с двойным тропизмом, - смешанный тропизм (M) Westby E, et al. Antivir Chem Chemother. 2005;16:339-354 Существующие методики определения тропизма ВИЧ TrofileTM Фенотипирование ES-TrofileTM (ESTA) Клинический тест Сейчас не используется Клинический тест Рекомендован в США Включен в рекомендации BHIVA и EU Тропизм Генотипирование Глубокое секвенирование/ Технология 454 Обычное секвенирование Провирусная ДНК Исследовательская методика Клинический тест Предпочтительный метод в рекомендациях BHIVA и EU РНК в плазме Результаты генотипического тестирования на тропизм просты и удобны для практикующего врача McGovern RA et al. AIDS 2010; 24:2517–2525. Obermeier M et al, Abstract 23, Presented at the 8th European HIV Drug Resistance Workshop – 17-19 March 2010, Sorrento, Italy. Возможности использования генотипического теста • Доступная технология • Уже рутинно используется для определения резистентности ВИЧ, тест на тропизм включен в международные рекомендации • Можно проводить тест на тропизм одновременно с тестом на резистентность • Возможность для клинициста оценить все результаты одновременно • Быстрее и существенно дешевле, чем фенотипирование • Можно проводить при низкой ВН (>500 коп/мл) или использовать провирусную ДНК при неопределяемой ВН (< 500 коп/мл ) В России зарегистрирована тест-система «АмплиСенс HIV-Resist-Seq» и разработано программное обеспечение для анализа - DEONA для проведения анализа на тропизм ВИЧ-1 Результат теста остается неизменным в 93% в течение более 2-х лет у пациентов с подавленной ВН1 Результат теста остается неизменным у 92% пациентов с продолжающейся репликацией вируса в течение как минимум 1-2 мес (MOTIVATE 1 и 2) Morand-Joubert L et al. EHDRW 2009 Основные клинические исследования, доказывающие эффективность и безопасность маравирока Исследования MOTIVATE 1 и 2: изучение эффективности и безопасности маравирока у пациентов с опытом терапии OБT = оптимизированная базовая терапия OБT + плацебо Рандомизация 1:2 MOTIVATE 1 n=601 MOTIVATE 2 n=474 Открытая фаза ОБТ + MVC 2р/д OБT + маравирок 2 р/д OБT + маравирок 1 р/д Скрининг 6 недель 0 48 недель 1-й пациент Первичный анализ 96 недель MOTIVATE 1&2: параллельные многоцентровые рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические исследования III фазы по оценке маравирока у ВИЧ+ пациентов с опытом применения АРТ Hardy WD, et al. JAIDS 2010;55:5:558 - 564 Вирусологическая эффективность Динамика доли пациентов с вирусной нагрузкой <50 копв /мл в течение 96 недель 100 Маравирок + OБT (n=426) Пациенты (%) с РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл 90 Плацебо + OБT (n=209) 80 Возможность перейти в открытую фазу MVC 2 р/д 70 60 46.5% 45.1% 50 41.3% 40 30 20 23.0% 16.7% 10 7.2% 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Время (недели) Максимальное подавление репликации ВИЧ сохранялось в течение 96 недель Hardy WD, et al. JAIDS 2010;55:5:558 - 564 Разница в подавлении репликации ВИЧ по активному компоненту в сравнении с плацебо в различных исследованиях, все с OБT Польза в % по сравнению с плацебо у пациентов достигших ВН <50 к/мл 100% 90% POWER1,2 (darunavir) 80% DUET3,4 (etravirine) 70% BENCHMRK5,6,7 (raltegravir) 60% MOTIVATE8 (maraviroc) 50% 40% 35% 29% 30% 21% 30% 31% 30% 34% 21% 20% 10% 0% 48 неделя 96 неделя Разница в подавлении репликации была сопоставима между маравироком и другими препаратами, зарегистрированными в последние годы 1. Clotet B, et al. Lancet 2007; 369:1169-78; 2. Arasteh K, et al. Antiviral Therapy 2009; 14:859-64; 3. Katlama C, et al. AIDS 2009; 23:2289-300; 4. Katlama C, et al. Antiviral Therapy 2010; in press; 5. Steigbigel RT, et al. NEJM 2008; 359:339-54; 6. Cooper D, et al. NEJM 2008; 359:355-65; 7. Steigbigel RT, et al. Clin Inf Dis 2010; 50:605-12; 8. Hardy WD, et al. JAIDS 2010;55:5:558 - 564 Иммунологическая эффективность Динамика количества CD4+ клеток от исходного показателя в группе маравирока и группе сравнения •Более выраженное и быстрое увеличения кол-ва CD4+ лимфоцитов наблюдали в группе маравирока •Увеличение кол-ва клеток наблюдали вплоть до 96 недели Asmuth D, et al. JAIDS 2010;54:4:394-397 Исследования MOTIVATE 1 и 2: Объединенный анализ по переносимости (нескорректированный) 100 90 Пациент (%) 80 маравирок + OБT плацебо + OБT 70 60 50 40 30 20 10 0 Никаких новых или необычных нежелательных явлений после 48 недель приема маравирока выявлено не было Gulick R, et al. N Engl J Med. 2008;359:1429-1441. Оценка данных 5-летней безопасности: частота в MOTIVATE 1 и 2 n (%) Частотаa 114 (12.2) 6.2 Скорректир. по воздействиюb 4.7 Категория С 78 (8.3) 3.7 3.1 Новообразования 61 (6.5) 3.0 2.4 Летальный исход 37 (3.9) 1.4 1.4 ИМ/ИБС 26 (2.8) 1.1 1.0 Печеночная недостаточность 5 (0.5) 0.2 0.2 Рабдомиолиз 5 (0.5) 0.2 0.2 Конечная точка Инфекции (СНЯ) A Общее кол-во на100 пациенто-лет на 100 пациенто-лет в зависимости от времени до первого события B Событий Gulick R et al. 19th IAC. 22-27 Jul 2012. Abstract TUPE029. Резистентность к маравироку развивается редко, даже на фоне продолжающейся репликации вируса (данные исследования MOTIVATE 1 и 2, 48-недель) Маравирок в плане развития резистентности не относится к «хрупким» препаратам Перекрестная резистентность со всеми другими классами АРВП отсутствует 6.6% (22/331) Ответили на АРТ 12.1% (40/331) 81.3% (269/331) Резистентность к MVC R5-тропизм MOTIVATE 1 и 2, 48 недель, R5 тропизм Чувствительность к MVC сохраняется Jubb B, et al. 16th CROI 2009; Poster M-199; Westby M. XIV International, Drug Resistance Workshop; 2005; Quebec Целзентри: выводы по эффективности и безопасности у пациентов с опытом АРТ Исследования MOTIVATE продемонстрировали выраженный вирусологический и иммунологический ответ по сравнению с плацебо на 48 неделю исследования, эффективность сохранялась и к 96 неделе1,2 Успех терапии зависит от различных факторов, но Целзентри является независимым прогностическим фактором вирусологического и иммунологического (повышения количества CD4+ клеток) успеха3 Вирусологический и иммунологический успех терапии Целзентри в клинических исследованиях были сравнимы с эффективностью других препаратов по результатам их клинических исследований1,2,4-9 После 5 лет приема маравирока не выявлено новых сигналов по безопасности, частота отдаленных нежелательных явлений, включая инфаркт миокарда и злокачественные новообразования, не увеличивалась П Отсутствует перекрестная резистентность со всеми другими классами АРВпрепаратов 10 1. Gulick RM, et al. N Engl J Med. 2008;359:1429–1441; 2. Asmuth DM, et al. J AIDS. 2010;54:394–397; 3. Clotet B, et al. Lancet. 2007;369:1169–1178; 4. Arasteh K, et al. Antivir Ther. 2009;14:859–864; 5. Katlama C, et al. AIDS. 2009;23:2289–2300; 6. Katlama C, et al. Antivir Ther. 2010;15:1045–1052; 7. Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:339–354. 8. Cooper D, et al. N Engl J Med. 2008;359:355–365; 9. Steigbigel RT, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:605–612 10. Jubb B, et al. 16th CROI 2009; Poster M-199; Westby M. XIV International, Drug Resistance Workshop; 2005; Quebec Целзентри : портрет пациента Антагонисты CCR5 (маравирок) входят во все ведущие рекомендации при рассмотрении смены АРТ DHHS 20132 EACS 20121 IAS-USA 20123 Антагонисты CCR5 маравирок ННОИ - 2012 BHIVA 20124 Портрет пациентов : кому может быть рекомендован/назначен маравирок Линия терапии Схемы третьего ряда и резерва 1. 2. 3. 4. Маравирок IASUSA 20103 •Маравирок - один из рекомендуемых препаратов выбора, как препарат нового класса с новым механизмом действия •Маравирок, как пероральный препарат нового класса, может быть хорошей альтернативой инъекционному энфувиртиду Рекомендации BHIVA-2012 DHHS-2013 EACS-2012 IAS-USA-2012 DHHS-2013 http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/ U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Revised 12 Feb 2013 Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308(4):387-402 BHIVA guidelines for the treatment of HIV-1 positive adults with antiretroviral therapy 2012 (30thApril 2012) Портрет пациентов : кому может быть рекомендован/назначен маравирок Линия терапии Схемы второго ряда Маравирок Рекомендации •При первичной неудаче на ННИОТ маравирок IASUSA может быть опцией для таких пациентов, 20103 однако, некоторые эксперты советуют убедиться в отсутствии мутаций к НИОТ BHIVA-2012 IAS-USA-2012 •При переключении с ИП, независимо от мутаций резистентности: маравирок как одна из альтернатив дарунавиру BHIVA-2012 •При вирусологической неудаче на ралтегравире: маравирок как одна из опций при наличии 2-х активных НИОТ BHIVA-2012 •При отсутствии или непереносимости других рекомендованных НИОТ маравирок может быть опцией EACS-2012 1. U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Revised 27 Mar 2012 2.Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308(4):387-402 3.BHIVA guidelines for the treatment of HIV-1 positive adults with antiretroviral therapy 2012 (30thApril 2012) 4.http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/ Портрет пациентов : кому может быть рекомендован/назначен маравирок Группа пациентов Маравирок Рекомендации ННОИ-2012 У больных с множественной резистентностью При развитии лекарственной непереносимости В составе схемы резерва. Оптимальным выбором терапии является включение MVC в схему АРВТ в сочетании с препаратами известных классов, обладающих другим спектром резистентности (DRV, ETR) MVC целесообразно назначать при психических расстройствах и гепатотоксичности на EFV, нарушениях липидного обмена при приеме ИП, диарее на фоне приема LPV/r и др. (табл. 6) Коинфекция ВИЧ/Туберкулез В составе альтернативного режима. При использовании рифампицина может быть назначена схема - MVC (двойная дозировка) + 2 НИОТ Больные старше 50 лет; имеющие нарушения липидного и углеводного обмена; больные с риском ССЗ В составе альтернативного режима. При наличии противопоказаний или непереносимости ННИОТ, ATV или ATV/r или DRV/r, а также невозможности назначения RAL Портрет пациентов: кому может быть рекомендован/назначен маравирок Применение при сочетанной инфекции ВИЧ-туберкулез: IASUSA 20103 •Маравирок может применяться совместно с рифампицином при лечении туберкулеза у пациентов с сочетанной инфекцией, но требует повышения дозировки (DHHS-2013, EACS-2012) •Маравирок может применяться совместно с рифабутином в стандартной дозировке 1. 2. 3. 4. http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/ U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Revised 27 Mar 2012 Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308(4):387-402 BHIVA guidelines for the treatment of HIV-1 positive adults with antiretroviral therapy 2012 (30thApril 2012) Что еще есть полезного у препарата Целзентри для клинической практики: IASUSA Отсутствие перекрестной резистентности с препаратами 2010в3 различных других классов (возможность применения линиях АРТ) Хороший профиль безопасности и переносимости (данные 240 недель наблюдения) Опыт применения у пациентов с сочетанным гепатитом С 1. 2. 3. 4. 5. http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/ U.S. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Revised 27 Mar 2012 Thompson MA, et al. JAMA. 2012;308(4):387-402 BHIVA guidelines for the treatment of HIV-1 positive adults with antiretroviral therapy 2012 (30thApril 2012) Gulick R et al. 19th IAC. 22-27 Jul 2012. Abstract TUPE029 Когда же следует задуматься о назначении маравирока? Это - пациенты с опытом терапии и R5-тропным ВИЧ-1 если есть: НЕЭФФЕКТИВНОСТЬ предшествующего режима АРТ – 2я, 3я линии АРТ, терапия спасения Непереносимость предшествующего режима Сопутствующие заболевания (туберкулез, гепатиты) В Европе, и в США маравирок все чаще назначают в ранних линиях АРТ (результаты маркетингового исследования) Причина назначения MVC Европа 5% 100% 75% 41% 26% 2% 19% США 100% Неизвестно Терапия спасения 58% 57% 25% 0% 56% 3% Непереносимость Наивные 8% 4% 14% 6% Sep8-Feb9 Sep9-Feb10 Sep10-Feb11 (n=135) (n=258) (n=378) 14% 10% 19% 75% 27% 19% 56% Ранняя неудача АРТ 50% 12% 50% 21% 25% 25% 0% Источник: Synovate, все пациенты, получающие маравирок в настоящее время 15% 20% 9% 9% 18% 3Q09 (n=34) 1Q10 (n=51) 27% 3Q10 (n=52) Целзентри: лекарственные формы, зарегистрированные в РФ Таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг и 300 мг. По 10 таблеток в ПВХ/алюминиевый блистер. По 6 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Производитель: Пфайзер Мэнюфэкчуринг Дойчленд ГмбХ, Германия РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ ТЕПЕРЬ ПРИНАДЛЕЖИТ ВИИВ Целзентри: показания к применению в РФ Показания к применению Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5 ко-рецептору в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Противопоказания Повышенная чувствительность к маравироку или к одному из вспомогательных веществ. Одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный. Маравирок не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. Способ применения и дозы Внутрь независимо от приема пищи. Рекомендованная доза составляет 150 мг, 300 мг или 600 мг два раза в день, в зависимости от сопутствующего приема антиретровирусных препаратов или других лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению препарата Целзентри, 2012 г Режимы Целзентри: самый простой 2 НИОТ + MVC, 300 мг 2 р в день Ваш пациент в настоящее время получает режим ННИОТ + 2 НИОТ и у него развились НЯ со стороны ЦНС Ваш пациент в настоящее время получает режим, содержащий ИП и у него развились НЯ со стороны ЖКТ Пример режима с Целзентри: Кивекса + Целзентри 300 мг х 2 р/день Режимы Целзентри: от простых режимов к сложным Если у Ваших пациентов наблюдается вирусологическая неудача терапии Если у Ваших пациентов выявлена резистентность к АРВ препаратам Примеры режимов с Целзентри: Целзентри 300 мг х 2р/д + 2 НИОТ Целзентри 300 мг х 2р/д + 2 НИОТ + энфувиртид Целзентри 150 мг х 2р/д + ИП/r* + ингибитор интегразы Целзентри 150 мг х 2р/д + ИП/r* + НИОТ Целзентри 150 мг х 2р/д + ИП/r* + ННИОТ Целзентри 600 мг х 2р/д + ингибитор интегразы + ННИОТ * - кроме FPV/r и TPV/r Целзентри – это новый антиретровирусный препарат в арсенале практического врача