рецепторы в регуляции нейронной активности.
реклама
ГАМКергическая система в регуляции нейронной активности И.Ю. Павлов Отдел клинической и экспериментальной эпилепсии, Институт неврологии университетского колледжа Лондона, Великобритания Торможение в ЦНС «Fig. 6 C serves to illustrate the simplest findings on the EPSP and the IPSP and their interaction.» (Sir John C Eccles) • ГАМКергическая система и механизмы торможения • • • Синаптическое торможение и интеграция возбудительных сигналов Гипер-/деполяризация, опосредуемая ГАМКА рецепторами Торможение и характеристики входа-выхода нейронов Интернейроны и тормозные синапсы CA1 PC 30000 excitatory and 1700 inhibitory synapses (~18:1) • Интернейроны ~ 15% клеточной популяции (гиппокамп) • Локальность (аксоны и дендриты в 2-4 раза короче, чем у пирамидных клеток) • Дивергенция (каждый интернейрон иннервирует 10003000 пирамидных клеток) • 5-6% всех синапсов на СА1 пирамдных клетках • Меньшая пропорция возбудительных синапсов – 7080%, а не 94-95% как на пирамдных нейронах (только 3-10% возбудительных терминалей иннервирует интернейроны) (Megias et al, Neurosci., 2001) Разнообразие: интернейроны представлены целым рядом подтипов Feedforward inhibitory circuit Feed-back inhibitory circuit Projection interneurons Disinhibitory cells (Klausberger&Somogyi, Science, 2008) Скорость: интернейроны могут разряжаться с высокой частотой up to 500 Hz Точность: интернейроны имеют высокую точность сопряжения ВПСП и ПД CA1 pyramidal cell CA1 interneuron (Jonas et al., TINS, 2004) Локальность эфферентов и домен-специфичность мишеней Взаимодействие с определенным типом каналов клеток-мишеней Trilaminar interneuron (onset-transient) O-LM (late-persistent) Прямое (feed-forward) и обратное (feedback) торможение • Обратное торможение ограничивает длительные разряды нейронов; участвует в ритмогенезе • Прямое торможение принимает участие в интеграции синаптических входов (modified from: Kullmann, 2011) Многообразие ГАМКергической системы проявляется и на молекулярном уровне ~ 30 подтипов ГАМКА рецепторов • α – связывание с ГАМК • β – «доставка» и «сборка» • γ – кластеризация, синаптическое расположение • δ – внесинаптические рецепторы Механизм торможения (1): изменение потенциала мембраны при активации ГАМКА рецепторов IPSG APθ Vm I = g × (Vr – EGABA) Vm > EGABA; I > 0 EPSP IPSP Гиперполяризация • Изменение Vm • Эффект дольше, чем изменения проводимости (емкостные свойства мембраны) • Может распространяться EGABA Механизм торможения (2): шунтирующий эффект активации ГАМКА рецепторов IPSG I = g × (Vr – EGABA) Vm ~ EGABA; I ~ 0 EPSP Шунтирование • Кратковременное • Тормозное влияние даже если EGABA > Vm • Локальное действие Vm IPSP EGABA Шунтирующий эффект торможения в дендритах эффективен только при пространственно-временном совпадении с возбуждением Efficacy of non-overlapping inhibitory input would depend on the amount of hyperpolarisation (Liu, 2004, Nat. Neurosci.) • ГАМКергическая система и механизмы торможения • • • Синаптическое торможение и интеграция возбудительных сигналов Гипер-/деполяризация, опосредуемая ГАМКА рецепторами Торможение и характеристики входа-выхода нейронов Прямое торможение ноебходимо для поддержания точности потенциалов действия пирамидных клеток Intact inhibition S1 GABAARs blocked S2 Cell-attached tS1 = tS2 = S1 or S2 only (Pouille & Scanziani, Science, 2002) Прямое торможение определяет ширину окна детекции одновременности возбуждающих событий (coincidence detection) S1 S1 Integrator S2 Coincidence detector S2 Cell-attached tS1 ≠ tS2 (Pouille & Scanziani, Science, 2002) Прямое торможение ноебходимо для поддержания точности потенциалов действия пирамидных клеток EPSP S1 IPSP EPSP IPSP EPSP-IPSP sequence 10 mV 10 ms (Pouille & Scanziani, Science, 2002) Прямое торможение определяет ширину окна детекции одновременных событий (coincidence detection) S1 S2 AP threshold 10 mV 10 ms AP threshold IPSP EPSP S1 S2 Определяет ли относительный балланс возбуждения и торможения ширину окна интеграции двух входов? Балланс возбуждения и прямого торможения определяет ширину окна интеграции двух входов LTP S1 S2 Perforated patch No LTP precise coincidence a b c integrator BL LTP 1 Cycle 5 10 15 (Lamsa et al., Nat Neurosci., 2005) Action potentials 8 0 -8 0 +8 Δ t (ms) -8 0 +8 Долговременная потенциация в синапсах прямого торможения сохраняет качество обработки возбудительных сигналов пирамидными нейронами LTP S1 S2 LTP c LTP¯ BL 1 5 Cycle b 10 15 Action potentials a 8 0 -8 0 +8 - 8 Δ t (ms) (Lamsa et al., Nat Neurosci., 2005) 0 +8 [Cl-]i задает полярность ответа, опосредованного ГАМКА рецепторами [Cl-]i изменяется: - в процессе развития Mature CNS neurons (Ben-Ari, Nat. Neurosci., 2002) - при эпилепсии APθ Immature CNS neurons Depolarization Hyperpolarization GABA APθ Vm ECl ECl Vm GABA Концентрация Cl- определяет направление тока и, соответственно, полярность ГАМКА ответа (modified from Stein&Nicoll, 2003) (Cohen et al., Science, 2002) • ГАМКергическая система и механизмы торможения • • • Синаптическое торможение и интеграция возбудительных сигналов Гипер-/деполяризация, опосредуемая ГАМКА рецепторами Торможение и характеристики входа-выхода нейронов Влияет ли изменение полярности ГАМКА ответов на процесс интеграции синаптических входов, или шунтирования достаточно? Активность HCN (Hyperpolarization-activated Cyclic Nucleotide gated) каналов (Ih или h-ток) принимает участие в определяении мембранного потенциала клетки Исчезновение гиперполяризующей фазы последовательности ВПСП-ТПСП и значительное расширение возбуждающей фазы при блокаде H-тока (Pavlov et al., 2011, Nature Communications) Блокада H-тока расширяет окно детекции одновременных событий и восстанавливается при реполяризации нейрона после блокады Н-тока a b St.1 c St.2 (Pavlov et al., 2011, Nature Communications) В отсутствии ГАМКергического торможения поляризация мембраны не изменяет окна детекции одновременных входов (Pavlov et al., 2011, Nature Communications) Эффекты ГАМК могут быть вызваны взаимодействием с другими проводимостями LTD exhibit clear developmental profile: the magnitude and reliability decline with age Low [Cl-] in the pipette (EGABA-A<-70mV) (Ben-Ari, Nat. Neurosci., 2002) (Pavlov et al., Eur. J. Neurosci., 2004) Вольт-зависимые эффекты ГАМКА сигнальных механизмов Аксонные окончания в нейрогипофизе • • • ГАМК деполяризует мембранный потенциал Инактивация Na+ и Ca2+ каналов Активация K+ каналов • Тормозный эффект шунтирования – значительно меньше • Эффект зависит от кинетики каналов (постоянное изменение потенциала в данном случае) 200 pA, 2 ms step (Zhang and Jackson, J Physiol., 1995) Полярность ГАМК ответа может различаться в одном нейроне (Szabadics et al, Nature, 2006) (Khirug et al., J Neurosci, 2008) Полярность ГАМК ответа может различаться в одном нейроне a b Perforated patch c (Szabadics et al, Nature, 2006) Индивидуальные потенциалы действия могут распространяться в микросетях коры головного мозга человека (Molnar et al., PLoS Biol, 2008) Деполяризующий эффект клеток-кандилябров важен для работы микросетей коры головного мозга человека (Molnar et al., PLoS Biol, 2008) (Woodruff&Juste, PLoS biology, 2008) Вопрос о деполяризующем действии ГАМК в аксонном холмике все еще открыт... (Glickfeld et al., Nat. Neurosci., 2008) В одном и том же нейроне деполяризующие ГАМК ответы могут приводить как к торможению, так и к возбуждению • Layer 5 pyramidal cells • GABA is depolarising (Vr ~ -80 mV) • EGABA ~ -70 mV (similar in dendrites and soma) • No evidence of EGABA > APθ (Gulledge&Stuart, 2003) Возбуждающее действие ГАМКА-опосредованных ответов требует деполяризации мембранного потенциала ТПСП в дендритах и соме по-разному взаимодейтвует с соматическим ВПСП Деполяризующий ТПСП может быть как возбуждающим, так и тормозным в зависимости от локализации (Gulledge&Stuart, 2003) Тоническое vs. синаптическое торможение Суммарный перенос заряда посредством тонического торможения больше, чем при синаптическом торможении (Nusser et al. J. Neurosci. 1998) High [Cl-]in; Vhold = -70 mV Baseline picrotoxin (GABAA blocker) ‘Tonic’ (Mody&Pearce, TINS, 2004) Балланс поляризации и шунтирования определяет бифазность действия тонической проводимости на возбудимость интернейронов Интернейроны поля СА1 гиппокампа (Song et al., Nature Communications, 2011) • ГАМКергическая система и механизмы торможения • • • Синаптическое торможение и интеграция возбудительных сигналов Гипер-/деполяризация, опосредуемая ГАМКА рецепторами Торможение и характеристики входа-выхода нейронов Модуляция характеристики входа-выхода нейрона: сдвиг vs. изменение наклона (offset vs. gain) Вход Выход Information Transfer Multiplicative/Divisive Additive/Subtractive D Input (f) • Output (F) D Output (F) Fmax Input (f) Увеличение наклона характеистики входа-выхода уменьшает рабочий диапазон нейрона Какой эффект тонический ГАМКергический ток оказывает на характеристику входа-выхода пирамидных нейронов гиппокампа? Эффект шунтирующего торможения на характеристику входа-выхода нейрона Offset (subtractive) Noise is a gain modulator Gain (divisive) (Chance et al., Neuron, 2002) (Mitchell&Silver, Neuron, 2003) Активация/блокада тонического ГАМКергического тока сдвигает кривую характеристики входа-выхода, не изменяя ее наклона CA1 PC in vivo (Hahn et al., 2007, PNAS) (Pavlov et al., J. Neurosci., 2009) Тонический ток, опосредуемый ГАМКА рецепторами, имеет враженную ректификацию (выпрямление выходящего тока) a b c (Pavlov et al., J. Neurosci., 2009) Синаптическое торможение регулирует наклон функции входа-выхода (Carvalho&Buonomano, Neuron, 2009) Динамический диапазон популяции регулируется прямым (feed-forward) синаптическим торможением (Pouille et al., Nat. Neurosci., 2009) Выводы • Многообразие ГАМКергической системы проявляется на структурном, молекуляном и функциональном уровнях • Активация ГАМКА рецепторов может опосредовать как торможение, так и возбуждение • Конечный эффект определяется балансом шунтирования и поляризующего действия, опосредованного ГАМКА рецепторами, и может различаться в одном и том же нейроне • Активность ГАМКА рецепторов определяет интегративные и вычислительные свойства нейронов, поддерживая динамический диапазон как индивидуальных нейрнов, так и популяций Благодарности • • • • • Matthew Walker (UCL Institute of Neurology, UK) Dimitri Kullmann (UCL Institute of Neurology, UK) Leonid Savtchenko (UCL Institute of Neurology, UK) Agnieska Wlodarczyk (UCL Institute of Neurology, UK) Alexey Semyanov (RIKEN Institute of Brain Sciences, Japan) Финансирование: Epilepsy Research UK
