Антагонисты рецепторов к ангиотензину II

Артериальная гипертензия
выше, чем у похожих по характеристикам нормотензивных пациентов. И наоборот, низкая ЧСС в покое ассоциируется с меньшим риском развития ишемической болезни сердца и внезапной смерти. Вместе с тем
сочетание в 1 таблетке 2 препаратов, разнонаправленно влияющих на ЧСС, оказывает благоприятное воздействие, нивелируя потенциальный риск как брадикардии (при приеме бисопролола), так и тахикардии
(воздействие амлодипина).
Таким образом, применение современных комбинированных АГП, в частности фиксированной комбинации бисопролола с амлодипином (Конкор АМ), значительно расширяет возможности активного влияния на
уровень АД и снижения сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ.
Литература
1. Оганов Р.Г. Развитие профилактической кардиологии в
России. Кардиоваск. терапия и профилактика. 2004; 3 (3)
ч. 1: 10–4.
2. Haller H. Effective management of hypertension with dihydropyridine calcium channel blocker-based combination therapy
in patients at high cardiovascular risk. Int J Clin Pract 2008;
62 (5): 781–90.
3. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. World Health Organisation 2009;
ISBN 978 92 4 156387 1.
4. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертензия: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. Рос. кардиол. журн. 2006; 4: 45–50.
5. Wolf-Maier K et al. Hypertension treatment and control in five
European countries, Canada, and the United States. Hypertension 2004; 43: 10–7.
6. Диагностика и лечение артериальной гипертензии.
(Рекомендации Российского общества по артериальной
гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии. 2010; 3: 3–26.
7. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document.
J Hypertension 2009; 27: 2121–58.
8. Обновление Европейских рекомендаций по лечению артериальной гипертензии: анализ Европейского общества
гипертензии. Артериальная гипертензия. 2010; 1: 4–42.
9. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM et al. A calcium
antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment
strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized
controlled trial. JAMA 2003; 290: 2805–16.
10. Dahlof B, Devereux R, Kjeldsen S. Cardiovascular morbidity
and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized study against
atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
11. Садовникова И.И. Комбинированная терапия при гипертонической болезни: нелегкие ответы на простые вопросы. РМЖ. 2008; 17: 496–500.
12. Mancia G, Grassi. Combination treatment of hypertension.
High Blood Pressure 1994; 5: 5–7.
13. Elliott W, Meyer P. Incident diabetes in clinical trial of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007; 369: 201–7.
14. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration.
Effects of different regimens to lower blood pressure on major
cardiovascular events in older and ounger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008; 336: 1121–3.
15. Fleckenstein A, Tritthard H, Fleckenstein B et al. Pflugers Arch
Physiol 1969; 307: 25.
Индекс лекарственных препаратов:
Комбинированный препарат: бисопролол + амлодипин:
КОНКОР АМ (Такеда)
Антагонисты рецепторов к ангиотензину II:
обзор эффективности и безопасности
Ю.Н.Еремина, М.В.Леонова, А.А.Галицкий
Кафедра клинической фармакологии ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский университет
им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ
В
настоящее время по-прежнему наиболее частой
причиной смертности являются сердечно-сосудистые заболевания, среди которых артериальная гипертензия (АГ) занимает одну из лидирующих
позиций. С АГ сопряжено развитие ряда серьезных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные заболевания, почечная недостаточность, заболевания периферических сосудов и др. Поэтому важно при
выборе гипотензивного препарата (ГП) учитывать их
дополнительные органопротективные (плейотропные) свойства, зачастую не связанные напрямую со
снижением артериального давления (АД). Лечение АГ
совместно с воздействием на другие факторы приводит
к дополнительному снижению сердечно-сосудистого
риска и улучшению прогноза. Данные эффекты характерны в первую очередь для препаратов, способных
снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Одними из таких препаратов являются блокаторы рецепторов ангиотензина II – АТ II
(БРА) или сартаны. Первым в этой группе был создан
пептидный препарат – саралазин, конкурентно взаимодействующий с ангиотензиновыми рецепторами, по
химической структуре сходный с АТ II. Саралазин
обладал нестойким и непродолжительным действием
и имел только парентеральную лекарственную форму.
Дальнейшие поиски привели к созданию БРА непептидной природы, таких как лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан. С начала 90-х годов – времени создания лозартана – сартаны
стали использоваться при лечении АГ. Современные
БРА превышают аффинитет АТ II к ангиотензиновым
рецепторам в тысячи раз, тем не менее некоторые БРА
взаимодействуют с рецептором конкурентно. Кроме
того, некоторые БРА, подверженные пресистемному
метаболизму для создания активной формы (prodrug),
в условиях нарушения функции метаболизирующих
органов могут создавать непостоянные концентрации
активных метаболитов в крови у разных пациентов.
Поэтому фармакодинамические особенности БРА,
влияние на АД в сравнении с другими ГП и сродство к
разным ангиотензиновым рецепторам, органопротективное действие и безопасность применения активно
изучаются. Так, например, преимущества сартанов показаны в ряде крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) – LIFE, RENAAL, MARVAL, RESOLVD, CHARM, SCOPE, CALM, ACCESS, IRMA II, IDNT,
AMADEO MOSES, а также метаанализов, охватывающих
большой объем наблюдений.
Подтверждение значимой гипотензивной эффективности БРА было показано в начале 2000-х годов M.Law и
соавт. в метаанализе, где оценивались результаты 354
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 1 |
25
Артериальная гипертензия
РКИ. В качестве активного лечения пациенты с АГ получали один из основных лекарственных ГП: БРА, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ),
блокатор кальциевых каналов (БКК), β-адреноблокатор
(БАБ) или тиазидный диуретик. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 4 нед. В каждой
группе отмечался значимый гипотензивный эффект.
При этом в группе пациентов, получающих БРА, уже по
завершении 1-х суток лечения снижение систолического АД (САД) было более выраженным: -10,3 мм рт. ст. [1].
В дальнейшем, учитывая разные фармакокинетические особенности сартанов, вызывало интерес сравнение гипотензивного эффекта каждого из представителей данной группы. Один из первых метаанализов
(40 РКИ) проведен P.Conlin и соавт. в 2000 г. В нем была
показана сопоставимая степень снижения диастолического АД (ДАД) и САД для лозартана, валсартана, ирбесартана, кандесартана, телмисартана и эпросартана.
Сравнению влияния на САД и ДАД разных БРА в эквивалентных дозах для лечения АГ посвящен крупный метаанализ, выполненный R.Nixon и соавт. в 2009 г. В метаанализ было включено 31 исследование, проведенное с
октября 1997 г. по май 2008 г. с участием 13 110 пациентов, период наблюдения составил 6–12 нед. Были
подтверждены значимая гипотензивная эффективность сартанов и наличие дозозависимости гипотензивного действия для всех БРА. Причем по сравнению
со средними дозами других сартанов валсартан также в
средней дозе (160 мг/сут) достоверно лучше снижал
как САД (на 15,32 мм рт. ст.), так и ДАД (на 11,33 мм
рт. ст.), чем лозартан (100 мг/сут) – на 12,01 и 9,37 мм
рт. ст. соответственно; ирбесартан (150 мг/сут) – на
11,75 и 9,27 мм рт. ст. соответственно; кандесартан
(16 мг/сут) – снижение ДАД на 9,48 мм рт. ст. [2].
Выраженное гипотензивное действие валсартана отмечалось и другими исследованиями. Например, в исследовании Val-MARC при лечении больных АГ гипотензивный эффект валсартана проявлялся при использовании
очень малых доз (20–40 мг/сут) и возрастал в зависимости от увеличения дозы до 160–320 мг/сут. Отмечено, что
снижение АД на фоне приема валсартана в дозировке
80–320 мг происходит с сохранением нормального циркадного ритма [3]. В исследовании KYOTO HEART проводилась оценка гипотензивной эффективности у больных с неконтролируемой АГ и высоким риском осложнений. В 1-й группе пациенты дополнительно получали
валсартан в дозе до 320 мг/сут, во 2-й – ГП других классов, за исключением БРА. В среднем период наблюдения составил 3,3 года. В каждой из групп антигипертензивная эффективность была сопоставимой. Отличающиеся показатели были получены при добавлении валсартана. Достоверно снижался суммарный риск развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и стенокардии при первичной (на 56%) и
вторичной (на 37%) профилактике осложнений [4].
При назначении сартанов кроме значимого гипотензивного действия имеются дополнительные положительные эффекты, также связанные с их влиянием
на ангиотензиновые рецепторы. В настоящее время
наиболее изучены два типа рецепторов к АТ II, причем
выполняющих разные функции. Неблагоприятные –
вазоконстрикция, стимуляция альдостерона, вазопрессина, норадреналина, ренина (отрицательная «обратная связь»), задержка жидкости, пролиферация гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов – проявляются
через АТ1-рецепторы в сосудистой стенке, надпочечниках и печени. Через АТ2-рецепторы в центральной
нервной системе, эндотелии сосудов, надпочечниках,
яичниках, матке опосредуются процессы вазодилатации, репарации и регенерации, антипролиферативное
действие, дифференцировка и развитие эмбриональных тканей. Причем количество АТ2-рецепторов увеличивается при необходимости репаративных про-
26 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 1 | www.consilium-medicum.com |
цессов, например, при повреждении. БРА блокируют
АТ1-рецепторы, ослабляя эффекты АТ II независимо от
путей его образования (под действием АПФ или с помощью химазы, CAGE, катепсина G, тканевого активатора плазминогена, тонина). При этом может произойти рефлекторное усиление активности РААС, однако в
условии блокады АТ1-рецепторов компоненты РААС
начинают действовать на АТ2-рецепторы, проявляя дополнительные положительные эффекты. Учитывая наличие двух путей образования АТ II – под действием
АПФ преимущественно в сосудистом русле и с помощью альтернативного пути преимущественно в тканях,
можно объяснить значимый органопротективный эффект БРА при воздействии на тканевые рецепторы.
Кардиопротективное действие
Среди органов-мишеней, повреждаемых при АГ, наличие гипертрофии миокарда левого желудочка
(ГМЛЖ) считается одним из самых важных факторов
сердечно-сосудистого риска. Поэтому изучение кардиопротективного действия ГП стало целью многих
исследований. P.Thürmann и соавт. в течение 8 мес наблюдали 58 пациентов с АГ и ГМЛЖ. Под ультразвуковым контролем сравнивалось влияние валсартана в дозе 80–160 мг с атенололом в дозе 50–100 мг на массу
миокарда. В итоге отмечено уменьшение индекса массы МЛЖ (ММЛЖ) со 127 до 106 г/м2 в группе валсартана, в группе атенолола – до 117 г/м2 при равной антигипертензивной эффективности [5]. В небольшом
итальянском РКИ длительностью 6 мес M.Picca и соавт.
сравнивали лозартан (50–100 мг/сут) и валсартан
(80–160 мг/сут) у 32 пациентов с АГ 1-й степени и концентрической формой ГЛЖ. При равном влиянии на
уровень АД отмечено значительное снижение индекса
ММЛЖ в каждой из двух групп: в группе лозартана с
57,1±7,2 до 51,5±6,1 г/м2 (р<0,01), валсартана – с
58,1±8,4 до 48,2±6,2 г/м2 (р<0,01), т.е. прослеживалось
значимое (р<0,05) преимущество валсартана по этому
параметру [6].
Еще в одном крупном исследовании LIFE (n=9193,
5-летний период наблюдения) оценивалось влияние на
ГМЛЖ БАБ атенолола и лозартана. Лозартан оказался на
13% более эффективен в предупреждении сердечно-сосудистых событий (p=0,02), на 25% эффективнее в предупреждении инсультов (p=0,02) и в одинаковой с атенололом степени предотвращал развитие инфарктов миокарда. ГМЛЖ уменьшилась относительно исходной существенно больше в группе пациентов, принимавших
лозартан (на 10,2%), нежели в группе принимавших атенолол (на 4,4%; р<0,0001). Это различие не зависело от
влияния исследуемых препаратов на АД, поскольку оно в
двух группах было сходным. Обнаруженное в исследовании LIFE более выраженное снижение риска главной
конечной точки при лечении лозартаном свидетельствует о том, что у пациентов с АГ лозартан не только
снижает АД и уменьшает ГМЛЖ, но и вызывает другие
важные благоприятные клинические эффекты [7].
В результате накопления большого материала по
влиянию ГП на ГМЛЖ появилась возможность проведения крупного метаанализа (2002 г.) 80 РКИ (3767 пациентов). Были установлены различия в степени уменьшения ГМЛЖ на фоне лечения ГП разных классов: статистически более значимая эффективность отмечалась у БРА – снижение индекса ММЛЖ составило 13%,
для ИАПФ – 10%, БКК – 11%, диуретиков – 8%, БАБ – 6%
[8]. Снижение ММЛЖ у больных АГ подтверждено метаанализом R.Fagard и соавт. (6001 пациент), в котором
сравнивались эффекты основных классов ГП. Значимых различий между ИАПФ, БКК и диуретиками получено не было. Наименьший показатель изменения
ММЛЖ наблюдался в группе БАБ (9,8%), при этом сартаны достоверно превосходили БАБ (р=0,01), снижая
ММЛЖ на 12,5% [9].
Артериальная гипертензия
Еще один прогностически неблагоприятный фактор
у пациентов с АГ при наличии ГМЛЖ – развитие фибрилляции предсердий (ФП). В исследовании LIFE впервые было отмечено снижение относительного риска
(ОР) развития ФП на фоне лечения больных АГ лозартаном на 67% в сравнении с атенололом (p<0,001) [10].
В настоящее время этот эффект подтвержден и для других БРА (кандесартана, валсартана, ирбесартана).
J.Healey и соавт. (2005 г.) в метаанализе, включающем
11 РКИ (56 308 пациентов), отметили снижение риска
развития ФП на 28% (ОР=0,72; р=0,0002), в том числе у
больных с хронической сердечной недостаточностью –
на 46% (ОР=0,54; р=0,007), АГ – на 12% (ОР=0,88; не достоверно). Возможными механизмами такого клинического эффекта являются гемодинамическая разгрузка сердца, уменьшение ремоделирования и прямое антиаритмическое действие. Особенно актуально наличие антиаритмического эффекта БРА для пациентов с
хронической сердечной недостаточностью и пароксизмами ФП, учитывая крайне неблагоприятный прогноз данного заболевания.
Нефропротективное действие
Нефропротективное действие БРА демонстрируется
у пациентов с АГ и сахарным диабетом (СД) в таких
крупных РКИ, как RENAAL (лозартан), MARVAL (валсартан), CALM (кандесартан), IDNT и IRMA-II (иpбесартан),
AMADEO (телмисартан, лозартан), DETAIL (телмисартан), VIVALDI (телмисартан, валсартан), ROADMAP (олмесартан). В них показан антипротеинурический эффект БРА в предотвращении или уменьшении микроальбуминурии (МАУ) – критерия риска прогрессии почечной недостаточности. В исследовании RENAAL
(1513 пациентов с АГ и СД типа 2; 3,5 года наблюдения),
в котором оценивались конечные точки поражения
почек, добавление лозартана к антигипертензивной
терапии снизило частоту достижения первичной комбинированной точки (удвоение креатинина, терминальная хроническая почечная недостаточность,
смерть) на 16%, при этом риск удвоения уровня креатинина снижался на 25% (р=0,006), риск развития терминальной почечной недостаточности – на 28%
(р=0,002), а степень регресса протеинурии составила
40% (р<0,001), в то время как в группе контроля этот
показатель не изменился при сопоставимом снижении
АД [11]. Результаты лечения в исследовании IRMA-II
(43 пациента) выявили дозозависимое влияние ирбесартана на развитие МАУ у больных АГ: в дозе 150 мг доля больных с МАУ составила 9,7%, в дозе 300 мг – 5,2%,
тогда как в группе плацебо – 14,9%.
Особый интерес вызывают исследования, где действие БРА сравнивается с классом ИАПФ, доказавшим
нефропротективный эффект у пациентов с АГ и СД.
Так, в исследовании CALM (199 пациентов с СД, АГ и
МАУ, срок наблюдения – 24 нед) отмечено уменьшение
индекса альбумин/креатинин (ИАК) в группе лизиноприла 20 мг на 39%, кандесартана – на 24%, комбинации лизиноприл/кандесартан – на 50%.
Проведены сравнительные исследования нефропротективного действия разных препаратов группы БРА.
В исследовании VIVALDI (815 пациентов с СД, АГ и нефропатией, 1 год наблюдения) показаны аналогичные
антипротеинурические эффекты телмисартана в дозе
80 мг и валсартана в дозе 160 мг: снижение уровня МАУ
на 33% в каждой из групп, различий в снижении ИАК не
было. В исследовании AMADEO (860 пациентов с СД, АГ
и нефропатией, 52 нед наблюдения) ИАК достоверно
больше снизился в группе телмисартана 40–80 мг (на
29,8%), нежели в группе лозартана (на 21,4%) [12].
В одном из последних наиболее крупных исследований по оценке предупреждения развития МАУ на фоне
лечения олмесартаном в дозе 40 мг – ROADMAP (4447
пациентов высокого риска с СД без МАУ, 3,2 года на-
блюдения) – был показан достоверный эффект
(ОР=0,77), однако риск развития кардиоваскулярной
смертности был очень высоким (ОР=4,94) [13].
В 2008 г. проведен крупный метаанализ R.Kunz и соавт. (49 исследований, 6181 пациент), в котором был
показан достоверный антипротеинурический эффект
БРА в сравнении с плацебо (ОР=0,57) и БКК (ОР=0,69) в
исследованиях продолжительностью менее 4 мес, и такой же эффект в исследованиях продолжительностью
до 1 года (ОР=0,66 и ОР=0,62 соответственно). При
сравнении антипротеинурического эффекта препаратов БРА и ИАПФ различий выявлено не было (ОР=0,99);
не имели значения выраженность гипотензивного эффекта, степень и причины нефропатии [14].
Вазопротективное действие
Препараты, блокирующие РААС за счет снижения активности АТ II, способны улучшать функцию эндотелия – одно из важнейших звеньев патогенеза поражения органов-мишеней. С АТ II связано образование ряда провоспалительных и профиброгенных цитокинов
и хемокинов. Некоторые сартаны положительно воздействуют на эти процессы: Q.Xie и соавт. отмечали,
что у больных АГ применение валсартана сопровождалось более выраженным по сравнению с индапамидом
падением плазменной концентрации моноцитарного
хемотаксического протеина типа 1, макрофагального
воспалительного протеина 1-α и растворимого Р-селектина [15]. S.Manabe и соавт. описали достоверное
уменьшение под действием валсартана при АГ сывороточного уровня фактора некроза опухолей α и интерлейкина-6 [16]. Уже на ранних стадиях АГ сосудистая
стенка подвергается функциональным и структурным
изменениям. Повышение жесткости сосудов при нагрузке давлением характеризуется усилением отраженной волны, что приводит к повышению центрального
(аортального) пульсового давления. Обнаружена тесная корреляционная связь между жесткостью сосудистой стенки и суррогатными (поражение сердца, мозга, почек) и жесткими конечными точками АГ (кардиоваскулярной смертностью, инфарктом миокарда, инсультом). Влияние антигипертензивных препаратов на
жесткость сосудов может характеризоваться прямыми
эффектами в результате непосредственного гипотензивного действия преимущественно на сосуды мышечного типа. При изменении сосудистого тонуса, ремоделировании сосудов проявляются непрямые (АД-независимые) эффекты, изменяется скорость отражения
пульсовой волны. T.Nakamura и соавт. при лечении валсартаном 63 пациентов с АГ отметили значимое снижение скорости распространения пульсовой волны,
которое, возможно, было связано со снижением АД в
аорте по причине уменьшения ее жесткости [17].
Церебропротективное действие
Улучшение свойств сосудистой стенки и вазодилатация имеют значение для уменьшения риска развития
инсульта, имеющего доказанную связь с уровнем АД.
Этот риск непрерывно возрастает, начиная с уровня АД
115/75 мм рт. ст. [18]. Положительное влияние сартанов
на головной мозг связано как с их гипотензивным эффектом, так и с воздействием на AT1-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. Поэтому БРА могут быть эффективны и у нормотензивных пациентов с
высоким сердечно-сосудистым риском. Кроме того, играет роль влияние на AT2-рецепторы, активация которых на фоне действия БРА способствует уменьшению
процессов воспаления в сосудистой стенке и апоптоза
нейронов в ишемизированной ткани мозга. В метаанализе, проведенном F.Turnbull и соавт., было проанализировано 29 РКИ (162 341 пациент) и установлено, что
БРА снижают риск развития инсульта на 21% по сравнению с другими классами ГП, причем разница по влия-
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 1 |
27
Артериальная гипертензия
Приверженность лечению разными классами ГП при терапии АГ более 12 мес
Авторы
Продолжительность, мес
БРА, %
ИАПФ, %
БКК, %
БАБ, %
Диуретики, %
Bloom
12
64
58***
50
43
38
Conlin
48
50,9
46,5
40,7**
34,7**
16,4**
Hasford
12
51,3
42,0
43,6
49,7
34,4
Degli-Esposti
12
41,7
32,2
26,7
36,9
25,9
Erkens
12
62,0
59,7
34,7
35,0
33,0
Veronesi
24
68,5
64,5
51,6**
44,8**
34,4*
Hasford
12
26,4
28,2
25,9
25,8
21,9
Patel
12
51,9
48,0
38,3
40,3
29,9
*p<0,01; **p<0,05; ***p<0,007 в сравнении с ИАПФ.
нию на уровень АД между классами была несущественна [19].
В 2007 г. представленные данные нашли подтверждение в ходе другого метаанализа, охватившего 6 исследований с включением 49 924 пациентов. Среди пациентов, получавших сартаны, риск возникновения инсульта был снижен на 26%, тогда как в группе лечения
ИАПФ снижение составило 19% [20]. В исследовании
LIFE при применении лозартана показана более низкая
частота развития инсульта по сравнению с атенололом
(5 и 6,7% соответственно). Аналогичные результаты были получены в исследовании SCOPE при применении
кандесартана у пожилых пациентов с АГ. Кроме этого,
его использование улучшало когнитивные функции у
пациентов с АГ [7]. В то же время нейропротективные
свойства были прослежены не у всех представителей
БРА. Так, в исследовании VALUE валсартан не показал
преимуществ перед амлодипином по снижению частоты инсультов [21]; в исследовании по вторичной профилактике мозгового инсульта – PROFESS (более 20 тыс.
пациентов, продолжительность 2,5 года) – не получено
статистически значимого влияния телмисартана на вероятность возникновения мозгового инсульта [22].
Метаболические эффекты
К настоящему времени получено достаточно доказательств того, что фармакологическая блокада РААС при
терапии сартанами – кандесартаном (ALPINE), валсартаном (NAVIGATOR), лозартаном (LIFE) – снижает частоту возникновения СД у больных АГ, улучшая чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы.
В метаанализе S.Bangalore и соавт. (13 РКИ, 92 408 пациентов с АГ) изучалось количество возникновения новых
случаев СД у больных АГ при лечении основными классами ГП. 41 950 больных принимали ИАПФ или БРА,
остальные – БКК или тиазидные диуретики, или БАБ,
или плацебо. ИАПФ и БРА показали сопоставимое снижение риска развития СД типа 2 на 27%; доля пациентов
с вновь развившимся СД для блокаторов РААС составила
7,1%, в группах, получавших плацебо или другие антигипертензивные средства, – 9,0% [23]. В исследовании
ONTARGET изучались отдаленные эффекты в профилактике сердечно-сосудистых осложнений телмисартана, рамиприла и их комбинации у больных АГ высокого
риска. Были получены сопоставимые результаты при
лучшей переносимости и приверженности терапии
телмисартаном. Валсартан в исследовании VALUE
(15 245 пациентов с АГ) показал не только достоверное
снижение сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, но также на 23% [21] реже возникал СД типа 2.
Валсартан сравнивался c метаболически нейтральным
амлодипином, поэтому объяснить преимущество валсартана можно только наличием его органопротективных свойств. Среди механизмов предупреждения возникновения СД при лечении сартанами имеют значе-
28 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 1 | www.consilium-medicum.com |
ние улучшение кровотока в скелетных мышцах и увеличение утилизации глюкозы; улучшение функции
β-клеток поджелудочной железы с участием стимуляции PPAR-рецепторов (описано для телмисартана, ирбесартана и валсартана); улучшение функции адипоцитов, а также снижение оксидативного стресса и симпатической активации. Со стимуляцией PPAR-рецепторов
связано и гиполипидемическое действие БРА.
Переносимость и безопасность
БРА относятся к ГП с самой высокой переносимостью. Они реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, чем другие классы ГП, имеют более
низкую частоту развития кашля по сравнению с ИАПФ
(3,2% против 9,9% соответственно). В последнее время,
после проведения метаанализа I.Sipahi и соавт., активно
обсуждается вопрос о повышенном риске возникновения онкологических заболеваний, ассоциируемых с
применением БРА. В метаанализе I.Sipahi и соавт. показано, что при применении БРА отмечается «умеренное
повышение» на 1,2% частоты новых случаев развития
злокачественных новообразований (особенно рака
легкого) по сравнению пациентами, не получавшими
БРА (7,2% против 6,0%; p<0,016) [24].
Однако БРА далеко не первые среди ГП, в отношении
которых выдвигались столь серьезные опасения: с применением БАБ связывали развитие рака легких, тиазидных диуретиков – карциномы почек и рака прямой
кишки, БКК – рака в целом; по данным исследования
SOLVD, прием ИАПФ увеличивал риск развития онкологических заболеваний, а также риск смерти от них.
Однако последующие исследования показали противоречивые результаты. В публикации результатов метаанализа C.Coleman и соавт. [25] было продемонстрировано
отсутствие существенной разницы в отношении канцерогенеза при применении современных ГП. H.Chin и соавт. в исследовании PREMIER с участием 3288 пациентов
показали, что терапия с использованием ИАПФ или БРА
на протяжении 5 лет не вносила существенной разницы
в заболеваемость раком. А в дополнение к этому было
продемонстрировано дополнительное снижение
смертности от рака на фоне использования БРА [26]. На
основании результатов метаанализа I.Sipahi и соавт. FDA
проведено всестороннее изучение полученных данных
и данных, имеющихся в РКИ, на предмет онкологической безопасности использования БРА при сердечнососудистых заболеваниях. В итоге было отмечено, что
БРА не увеличивают риск развития злокачественных новообразований, а преимущества сартанов значительно
превышают их недостатки [27].
При выборе гипотензивной терапии сартаны обращают на себя внимание, обладая выраженной гипотензивной эффективностью, доказанной органопротективной активностью, безопасным профилем переносимости, и имеют высокую степень комплаентности. Ком-
Артериальная гипертензия
плаентность определяется соответствием поведения
пациента в отношении приема препаратов, соблюдения диеты, изменения образа жизни и других мер, рекомендованных врачом. Связь между приверженностью и
успешным лечением АГ не вызывает сомнений. M.Law и
соавт. изучали побочные эффекты основных классов
ГП, риск появления которых при применении тиазидов, БАБ и БКК обусловлен дозозависимостью, симптомы, вызванные ИАПФ (в основном кашель), напротив,
от дозы не зависят. При использовании БРА значимого
роста количества неблагоприятных реакций не наблюдалось [1]. Приверженность лечению также изучалась в
метаанализе P.Bramlage и J.Hasford, которые проанализировали данные 8 исследований с длительностью наблюдения от 1 до 4 лет. В подавляющем большинстве
случаев приверженность препаратам группы БРА была
самой высокой (см. таблицу) [28].
Не последнюю роль при оценке качества жизни играет способность ГП влиять на сексуальную активность
пациентов с АГ. Известно, что до 40% нелеченых пациентов и до 60% пациентов на фоне лечения АГ имеют те
или иные нарушения сексуальной функции [29]. Еще в
1999 г. были опубликованы результаты РКИ с перекрестным дизайном, в котором участвовали 94 женатых мужчины 40–49 лет с впервые выявленной АГ.
После включения в исследование они в течение 1 мес
принимали плацебо, затем пациенты были рандомизированы в 2 группы и по 4 мес принимали оригинальный валсартан и БАБ с вазодилатирующей активностью – карведилол. Одинаковый уровень АД был достигнут в каждой из групп, прием валсартана увеличил
показатель сексуальной активности на 33% (с 2,1 до
2,7), карведилола – снизил на 59% (с 2,2 до 0,9) [30].
Из всех существующих классов ГП только блокаторы
РААС – ИАПФ и БРА – оказывают позитивный эффект
на состояние сексуальной функции [30].
Сегодня антигипертензивная эффективность сартанов не вызывает сомнения. Расширяются показания к
применению БРА, которые вышли за рамки терапии АГ
и использования при непереносимости ИАПФ. С каждым годом список показаний к БРА расширяется. Наличие целого спектра органопротективных эффектов делает их препаратами выбора при наличии поражения
органов-мишеней при АГ, хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, нефропатиях разной этиологии, в том числе диабетической,
ГМЛЖ, а также при метаболическом синдроме и мерцательной аритмии, СД и пожилом возрасте.
Литература
1. Law M, Wald N, Morris J. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction and stroke: a new preventive strategy. Health
Technol Assess 2003; 7: 1–94.
2. Nixon RM, Muller E, Lowy A, Falvey H. Valsartan vs. other angiotensin
II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach. Int J Clin Pract 2009; 63 (5): 766–75.
3. Neutel J et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist: antihypertensive effects over 24 hours. Clin Ther 1997; 19: 447–58.
4. Sawada T et al. Effects of valsartan on morbidity and mortality in
uncontrolled hypertensive patients with high cardiovascular risks.
KYOTO HEART Study Eur Heart J 2009; 30 (20): 2461–9.
5. Thürmann PA, Kenedi P, Schmidt A et al. Influence of the angiotensin II antagonist valsartan on left ventricular hypertrophy in
patients with essential hypertension. Circulation 1998; 98:
2037–42.
6. Picca M, Agozzino F, Pelosi G. Effects of losartan and valsartan on
left ventricular hypertrophy and function in essential hypertension.
Adv Ther 2004; 21: 76–86.
7. Dahlof B, Devereux RB, Kristiansson K et al. LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for
endpoint reduction in hypertension study: a randomized trial
against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
8. Schmidt and Schmieder. Hypertension and LVH: How much attention should we pay to the RAAS. Dialogues on Cardiovascular Medicine 2005; 10 (1): 36.
9. Robert H. Fagard, Hilde Celis, Lutgarde Thijs and Stijn Wouters.
Regression of left ventricular mass by antihypertensive Tteatment: a
meta-analysis of randomized comparative studies. Hypertension
2009; 54: 1084–91.
10. Wachtell K et al. Angiotensin II receptor blockade reduces newonset atrial fibrillation and subsequent stroke cmpared to atenolol.
The Losartan Intervention for End Point Reduction in Hypertension
(LIFE) Study. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 712–9.
11. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G et al. Albuminuria is a target
for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the
Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist
Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (5): 1540–6.
12. Burgess E, Bakris G, Weir M, Koval S. Comparative long term effects
of two AT 1 receptor blockers on proteinuria in patients with type-2
diabetes and overt nephropathy and hypertension: results of the
AMADEO trial. J Hypertens 2007; 25 (Suppl. 2): S27.
13. Haller H, Ito S, Izzo JL et al. Olmesartan for the delay or prevention
of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2011; 364:
9907.
14. Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JFE. Meta-analysis: Effect of
Monotherapy and Combination Therapy with Inhibitors of the
Renin–Angiotensin System on Proteinuria in Renal Disease. Ann Intern Med 2008; 148: 30–48.
15. Xie QY, Wang YJ, Sun ZL, Yang TL. Effects of valsartan and indapamide on plasma cytokines in essential hypertension. Zhong Nan
Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2006; 31 (5): 629–34.
16. Manabe S, Okura T, Watanabe S et al. Effects of angiotensin II receptor blockade with valsartan on pro-inflammatory cytokines in
patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2005;
46 (6): 735–9.
17. Nakamura T, Fujii S, Hoshino J et al. Selective angiotensin receptor antagonism with valsartan decreases arterial stiffness independently of blood pressure lowering in hypertensive patients. Hypertens
Res 2005; 28 (12): 937–43.
18. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N et al. Age-specific relevance of
usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Prospective Studies Collaboration. Lancet 2002; 360: 1903–13.
19. Turnbull F. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed
overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527–35.
20. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration.
Blood pressure-dependent and independent effects of agents that
inhibit the renin-angiotensin system. J Hypertens 2007; 25:
951–8.
21. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. VALUE trial group. Outcomes in
hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
22. Yusuf S, Diener HC, Sacco RL et al. Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2008; 359 (12):
1225–37.
23. Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. A meta-analysis
of 94,492 patients with hypertension treated with beta blockers to
determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2007;
100 (8): 1254–62.
24. Sipahi I, Debanne SM, Rowland DY et al. Angiotensin-receptor
blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled
trials. Lancet Oncol 2010; 11: 627–36.
25. Coleman CI, Baker WL, Kluger J, White CM. Antihypertensive medication and their impact on cancer incidence: a mixed treatment
comparison meta-analysis of randomized controlled trials. J Hypertens 2008; 26 (4): 622–9.
26. Chin HJ, Oh SW, Goo HS et al. and members of the PREMIER Group
Effect of RAAS inhibition on the incidence of cancer and cancer mortality in patients with glomerulonephritis. J Korean Med Sci 2011;
26 (1): 59–66.
27. FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of the
angiotensin receptor blockers and cancer 2010.
28. Bramlage P and Hasford J. Institute for Cardiovascular Pharmacology and Epidemiology, Mahlow, Germany. Institutfür Medizinische
Informations verarbeitung, Biometrie und Epidemiologie, University
of Munich, Germany. Cardiovasc Diabetol 2009; 8: 18.
29. Ferrario CM, Levy P. Sexual dysfunction in patients with hypertension: implications for therapy. J Clin Hypertens (Greenwich)
2002; 4 (6): 424–32.
30. Fogari R, Corradi I, Poletti L et al. Sexual activity in hypertensive
emales treated with valsartan or carvedilol. A cross-over study. J Hypertens 1999; 17 (Suppl. 3): S65.
| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 1 |
29