Современная ферментная терапия хронического панкреатита с

СПЕЦИАЛЬНЫЙ ОТТИСК
Медицинский
научнопрактический
журнал
№ 2 2009
Современная ферментная терапия
хронического панкреатита
с преобладанием болевого синдрома
Клинические исследования
Клинические исследования
Современная ферментная терапия
хронического панкреатита
с преобладанием болевого синдрома
Все ферментные препараты, представленные в аптеках, можно разделить на три группы:
сулах Микразим® 10 000 ЕД у пациентов с диагнозом
«ХП, сопровождающийся болевым синдромом».
• таблетированные панкреатины;
2. Сравнительный анализ эффективности терапии препа-
• медикаменты, в состав которых, помимо панкреатина,
включены компоненты желчи или адсорбенты (димети-
ратом Микразим® 10 000 ЕД и Панкреатином в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД по липазе).
кон или симетикон);
• п репараты
в капсулах,
содержащих
микрограну-
лы (минимикросферы, микротаблетки) панкреатина,
Дизайн исследования
Исследование включало в себя стадию скрининга,
который проводился в период рандомизации (за 1–2 дня
покрытые энтеросолюбильной оболочкой.
Т. Н. Попова, кандидат медицинских наук
Е. А. Джанашия, кандидат медицинских наук
А. Ф. Логинов, кандидат медицинских наук, доцент
А. В. Калинин, доктор медицинских наук, профессор
панкреатин
до применения первой дозы исследуемого препарата) для
в капсулах — является представителем последнего
установления соответствия пациента критериям включе-
поколения ферментных препаратов. Он производится
ния/исключения.
ОАО «СТИ-МЕД-СОРБ» («ЛексирЪ»), Россия, из высо-
После распределения пациентов в группы случайным
ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, ГИУВ МО РФ, Москва
котехнологичной немецкой субстанции в соответствии
образом, им назначался препарат в течение двух недель
со стандартами GMP и выпускается в двух дозировках —
согласно рекомендованной производителем дозировке:
10 000 ЕД и 25 000 ЕД по липазе.
Микразим 10 000 ЕД по 2 капсулы 3 раза в день, таблети-
Микразим ® —
После приема
В
микрогранулированный
Микразима®
капсула растворяется
рованный панкреатин по 4 таблетки 3 раза в день.
в желудке в течение 1–2 минут, высвобождая микрогра-
В период рандомизации и на 14‑й день лечения
ысокая социально-экономическая значимость
нарушения внешнесекреторной функции ПЖ принадлежат
нулы панкреатина, покрытые кишечнорастворимой обо-
всем больным выполняли клинические и биохими-
проблемы хронического панкреатита (ХП) свя-
к относительно поздним симптомам ХП [1, 4].
лочкой. В желудке микрогранулы быстро и равномерно
ческие анализы крови, общий анализ мочи, ана-
зана с его высокой распространенностью,
Основным показанием для использования фермента-
перемешиваются с пищей и, благодаря своему малому
лиз кала (копрограмма). При госпитализации и перед
общемировым ростом заболеваемости, учащением
тивных средств при ХП является состояние нарушенного
размеру, легко проникают в двенадцатиперстную кишку
выпиской из стационара выполняли антропометриче-
случаев временной нетрудоспособности и инвалиди-
переваривания и всасывания пищевых веществ — син-
одновременно с пищевым комком. Это обеспечивает
ские измерения (рост, вес, индекс Кетле). Ежедневно
зации пациентов. В последние десятилетия в раз-
дром мальдигестии и мальабсорбции.
воспроизведение естественного процесса пищеварения
определяли систолическое и диастолическое арте-
и максимальную скорость наступления эффекта.
риальное давление, пульс, проводили пальпацию
витых странах ХП заметно «помолодел»: средний
Из всех симптомов ХП наиболее сложно устранение
возраст с момента установления диагноза снизился
болей, нередко приводящих к инвалидизации пациентов
Кислотоустойчивая оболочка микрогранул позволя-
живота. Определяли частоту стула и наличие и/или
с 50 до 39 лет. Данная тенденция связана с ухудшени-
и частым повторным госпитализациям. Развитие боле-
ет сохранять ферменты полностью неповрежденными
отсутствие метеоризма. В первые дни пребывания
ем экологической ситуации, увеличением потребления
вого синдрома при обострениях заболевания связано
до начала их работы в кишечнике, что обеспечивает их
в стационаре всем пациентам выполняли УЗИ подже-
алкоголя, в том числе низкого качества, и изменением
с повышением давления в протоках ПЖ. Для купиро-
максимальную переваривающую активность.
лудочной железы.
характера питания. Среди заболевших на 30% уве-
вания боли при обострении ХП также используются
личилась доля женщин, а первичная инвалидизация
панкреатические ферменты [1, 3]. Обезболивающее
Цель исследования
исследования приведен в табл. 1.
больных достигает 15% [1, 2, 4].
действие их связано с тем, что попадание ферментов
1. Оценка клинической эффективности и безопасности
Критерии включения больных:
Наиболее важными в клиническом и социальном
ПЖ, прежде всего трипсина, в двенадцатиперстную
применения микрогранулированного панкреатина в кап-
плане являются такие особенности ХП, как прогрессиру-
кишку приводит к разрушению регуляторных белков —
ющее течение с постепенным нарастанием внешнесекре-
рилизинг-пептидов
торной недостаточности, персистенция болей и диспеп-
Разрушение этих белков экзогенными ферментами пре-
сического синдрома, необходимость соблюдения диеты,
кращает высвобождение соответствующих гормонов
постоянного, вплоть до пожизненного, приема фермент-
и снижает панкреатическую секрецию, что уменьшает
ных препаратов [2, 5].
давление в протоках и паренхиме ПЖ и купирует боле-
Ведущими симптомами в клинической картине ХП явля-
секретина
и холецистокинина.
вой синдром.
ются боли и признаки недостаточности экскреторной функ-
В последнее десятилетие ферментные препараты
ции поджелудочной железы (ПЖ) — диарея, полифекалия,
в лечении обострений ХП стали использовать значи-
стеаторея, снижение массы тела. Синдром внешнесекре-
тельно шире, что обеспечивает не только компенсацию
торной недостаточности ПЖ формируется постепенно
нарушенного пищеварения, но и купирование клиниче-
вследствие уменьшения числа экскреторных железистых
ских проявлений заболевания, прежде всего болевого
структур паренхимы железы в результате ее атрофии,
синдрома, что, в свою очередь, способствует улучшению
фиброза, либо нарушения оттока панкреатического секре-
качества жизни пациентов [1, 4, 5, 6].
та из выводных протоков ПЖ. Клинические проявления
2
Объем обследования пациентов перед и во время
• ХП с болевым синдромом;
➸
Таблица 1
Объем обследования пациентов
История болезни и физикальное обследование, включая рост и вес
Жизненно важные признаки
Систолическое и диастолическое артериальное давление, ЧСС
Клинический анализ крови
и общий анализ мочи
Развернутая формула крови (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, включая
лейкоцитарную формулу, тромбоциты, СОЭ), диастаза мочи
Биохимические анализы крови
Аминотрансферазы (АЛТ, АСТ), билирубин, глюкоза, С-реактивный белок, общий
белок, креатинин, электролиты (К+, Na+), диастаза
Анализ кала
Цвет, консистенция, скрытая кровь, стеаторея, креаторея, крахмал
УЗИ поджелудочной железы
Эхоструктура паренхимы, контуры железы, размеры железы, эхоплотность
паренхимы
➸
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2009, № 2, www.lvrach.ru
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2009, № 2, www.lvrach.ru
3
Клинические исследования
Клинические исследования
• мужчины и женщины от 18 до 65 лет;
• наличие документированного, подписанного информированного согласия на участие в исследовании;
• способность пациента выполнять процедуры исследования.
Критерии исключения:
• беременность или кормление грудью;
Таблица 2
Возрастной состав наблюдаемых групп
Группа
наблюдения
Количество
Средний
возраст
Основная группа А
30
37,5 ± 4,42
Контрольная группа Б
20
39,1 ± 2,15
Таблица 3
Оценка клинической симптоматики
Клинические признаки
Баллы
Абдоминальная боль (приступы)
• невозможность или нежелание дать информированное
согласие на участие в исследовании или на выполнение
3) НЯ, диктующие необходимость прерывания приема
требований исследования;
исследуемого препарата.
• острый панкреатит;
Дополнительным критерием для преждевременного
• тяжелые формы сопутствующих заболеваний;
прекращения приема препарата был отказ больных
• выраженное ухудшение состояния больного из-за нарас-
от приема препарата.
Консистенция кала
Частота стула
тания тяжести заболевания или присоединение другого
Эффективность проводимой терапии
заболевания;
• отмена согласия больных на прием препарата;
• индивидуальная непереносимость препарата и/или его
компонентов, наличие клинически значимых аллергических реакций в анамнезе;
• участие пациента в других исследованиях.
Эффективность проводимой терапии оценивали по биохимическим показателям и выраженности основных клинических симптомов, которую оценивали в баллах (табл. 3).
Под наблюдением находилось 50 пациентов — 15 (30%)
1
Отсутствует
2
Короткие, провоцируемые едой, проходят самостоятельно
3
Длительные (более получаса), купируются фармакотерапией
4
Длительные и сильные, трудно поддаются коррекции
1
Оформленная, плотная
2
Неоформленная, кашицеобразная
3
Жидкая
4
Водянистая или с наличием патологических примесей
1
1–2 раза в день
2
3–4 раза в день
3
5 и более раз в день
4
Менее 2 раз в неделю
Сравнивали данные первичного (1‑е сутки), промежуточ-
ления различий в уровне исследуемого признака оцени-
ного (7-й день) и заключительного (14-й день) клиническо-
вали по критерию Манна-Уитни и по критерию Фишера.
го и лабораторного обследований.
Материал и методы исследования
Описание
По окончании исследования врач оценивал клиническую эффективность препарата по следующим ее кри-
Признак описывали медианой (Ме), квартилями (25%
и 75%) и дополняли средним его значением.
Статистическую
обработку
производили
с помо-
женщин и 35 (70%) мужчин в возрасте от 21 года до 60 лет.
териям:
щью программы «Статистика», с точным указанием
Основную группу А составили 30 пациентов, получав-
• выраженный эффект (4 балла) — уменьшение количе-
уровня значимости (учитывая, что для малых выборок
шие препарат
Микразим®
10 000 ЕД. Контрольную груп-
пу Б составили 20 пациентов, получавшие Панкреатин
в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД по липазе) (табл. 2).
Клиническая картина заболевания при поступлении
была типичной и идентичной в обеих сравниваемых
ства баллов на 50% и более;
• хороший эффект (3 балла) — уменьшение количества
баллов от 25% до 45%;
• удовлетворительный эффект (2 балла) — уменьшение
количества баллов менее чем на 25%;
группах и характеризовалась, прежде всего, ноющими
• неудовлетворительный эффект (1 балл) — отсутствие
болями в верхних отделах живота, послаблением стула,
положительной динамики или ухудшение состояния
метеоризмом.
пациента.
5% (р ≤ 0,05) уровень значимости является низшим статистически значимым уровнем, 1% (р ≤ 0,01) — достаточным
и 0,1% (р ≤ 0,001) — высшим). Использованные методики
Рис. 1.Выраженность симптоматики до лечения
Микразимом® 10 000 ЕД
статистической обработки для малых выборок позволили
сформулировать итоговые выводы.
Результаты исследования
В обеих группах на фоне приема препаратов не было
зафиксировано ни одного случая побочных явлений.
Безопасность исследования
Статистическая обработка
Контроль безопасности и переносимости препаратов про-
Поскольку оценка признака в баллах принадлежит
водили на протяжении всего периода их приема и после-
к шкале порядка, то статистическая обработка получен-
дующего наблюдения. Учитывались возможные побочные
ных в процессе исследования экспериментальных данных
явления ферментной терапии [4, 6], к которым относили:
производилась с помощью непараметрических методов
• болезненные ощущения в ротовой полости;
статистики.
Динамика жалоб пациентов и оценка эффективности
лечения Микразимом® 10 000 ЕД в основной группе А.
Выраженность
симптоматики
в основной
группе
до лечения и на 14-й день представлена на рис. 1, 2.
Микразим® 10 000 ЕД эффективно статистически достоверно влиял на все рассматриваемые симптомы ХП (абдо-
Дисперсионный непараметрический анализ (критерий
минальную боль, количество дефекаций, консистенцию
• дискомфорт в животе;
Фридмана, зависимые выборки) использовали для общей
кала). Как на 7-й день, так и на 14-й день изменение
• а ллергические реакции на свиной белок.
оценки сдвига изучаемых признаков. В случае выявления
симптоматики в сторону улучшения было существенным
• раздражение кожи в перианальной области;
статистически значимых различий использовали крите-
по сравнению с предыдущим периодом и отмечено у всех
ских нежелательных явлений (НЯ):
рий Вилкоксона (с преобразованием в Z-критерий) для
30 пациентов группы.
1) все серьезные НЯ;
парных выборок.
Также был предусмотрен учет следующих клиниче-
2) не относящиеся к серьезным НЯ, представляющие особый интерес;
4
Рис. 2.Выраженность симптоматики на 14-й день
лечения Микразимом® 10 000 ЕД
В процессе лечения препаратом Микразим® 10 000 ЕД
При оценке взаимосвязей использовали коэффициент
разрушались патогенетические взаимосвязи между сим-
ранговой корреляции Спирмена. Достоверность выяв- ➸
птомами. Изменение совокупной симптоматики в пози- ➸
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2009, № 2, www.lvrach.ru
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2009, № 2, www.lvrach.ru
Рис. 3.Общая оценка эффективности терапии
Микразимом® 10 000 ЕД на 7-й и 14-й дни
5
Клинические исследования
Клинические исследования
достоверно влиял только на болевой синдром. Процент
пациентов с оценкой «выраженный эффект» на 14-й день
лечения не превышал процент пациентов с этой же оценкой на 7-й день (10% против 5%, р = 1, тест Фишера 2×2),
а 10% пациентов вообще не отметили эффекта от лечения (рис. 6).
Cравнительный анализ эффективности лечения
микрогранулированным панкреатином в капсулах
Рис. 4.Выраженность симптоматики до лечения
панкреатином в таблетках
Микразим® 10 000 ЕД и Панкреатином в таблетках
0,25 мг (10 000 ЕД) у пациентов с ХП.
При оценке результатов стоит учесть, что суточная
доза Панкреатина в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД по липазе) (4 таблетки 3 раза в день) в 2 раза превышала суточную
дозу Микразима® 10 000 ЕД (2 капсулы 3 раза в день).
Рис. 7.Выраженность приступов абдоминальной
боли, % пациентов
Рис. 8.Частота дефекаций, % пациентов
Рис. 9.Консистенция стула, % пациентов
Рис. 10.Общая эффективность терапии,
выраженность эффекта, % пациентов
Сравнительный анализ данных показал, что Микразим®
10 000 ЕД оказывал более выраженное (статистически значимое) влияние на уменьшение абдоминальной
боли (рис. 7).
Рис. 5.Выраженность симптоматики на 14-й день
лечения панкреатином в таблетках
Микразим® 10 000 ЕД более выражено (статистически
значимо) влиял на нормализацию стула: сокращение актов
дефекации, нормализацию консистенции кала (рис. 8, 9).
При сравнении результатов исследования в обеих
группах выявлено, что общая эффективность терапии
в группе А (на фоне лечения препаратом Микразим®
10 000 ЕД) достоверно (р < 0,05) более высокая, чем
в группе Б (на фоне лечения Панкреатином в таблетках) как на 7-й день, так и на 14-й день лечения ХП.
На 14-й день лечения препаратом Микразим® 10 000 ЕД
Рис. 6.Общая оценка эффективности терапии
панкреатином в таблетках на 7-й и 14-й дни
тивную сторону уже на 7-й день лечения Микразимом®
хороший и выраженный эффект от терапии отмечен
в 97% случаев (20% и 77% пациентов соответственно).
3. В исследовании выявлена хорошая переносимость преМикразим®
10 000 ЕД. Ни одного случая возник-
В группе Б на 14-й день лечения Панкреатином в таблет-
парата
ках лишь 10% пациентов отметили выраженный эффект
новения нежелательных явлений отмечено не было.
10 000 ЕД было достоверно значимым (тест Вилкоксона,
от лечения. При этом у 10% пациентов группы Б эффект
z = 3,5, р = 0,0034).
от терапии отсутствовал (рис. 10).
Процент пациентов с оценкой «выраженный эффект»
на 14-й день лечения превышал процент пациен-
Выводы
тов с этой же оценкой на 7-й день (77% против 34%,
4. Препарат
Микразим®
10 000 ЕД может быть рекомендо-
2. Гриневич В. Б., Богданов И. В., Саблин О. А. Клинические
и фармакоэкономические аспекты полиферментной
заместительной терапии // Клин. прспективы гастроэнтерол.,
5. Доступная стоимость
Микразима®
позволяет назначать
качественное и современное лечение большому коли-
чимая) терапевтическая эффективность Микразим®
честву пациентов, в том числе по программе ДЛО. Это
Динамика жалоб пациентов и оценка эффективности
10 000 ЕД у больных ХП с болевым синдромом.
существенный фактор выбора лекарственного сред-
лечения Панкреатином в таблетках 0,25 мг (10 000 ЕД)
Положительный эффект от терапии отмечен у 100%
ства при любой продолжительности приема. ■
в контрольной группе Б.
пациентов, в 77% случаев он характеризовался как
гепатологии. 2004. № 2. С. 16–23.
3. Коротько Г. Ф. Секреция поджелудочной железы.
М.: «Триада-Х», 2002. 224 с.
4. Краткое руководство по гастроэнтерологии/под ред.
В. Т. Ивашкина, Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта. М.: ООО
«Издат. дом «М-Вести», 2001. 458 с.
«выраженный».
2. Препарат
ред. А. В. Калинина и А. И. Хазанова. М.: Миклош; 2007. 602 с.
эффективный препарат с хорошей переносимостью.
1. В исследовании выявлена высокая (достоверно зна-
и на 14-й день лечения представлена на рис. 4, 5.
1. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение/под
ван для лечения больных ХП с болевым синдромом как
р = 0,0016, тест Фишера 2×2) (рис. 3).
Выраженность симптоматики в группе Б до лечения
Литература
5. Логинов А. Ф. Ферментная заместительная терапия при
Микразим®
10 000 ЕД более активно (стати-
панкреатической недостаточности и нарушениях полостного
Панкреатин в таблетках в процессе лечения на 7-й день
стически значимо) влиял на снижение абдоминальной
статистически достоверно влиял на все рассматриваемые
боли и нормализацию стула (сокращение актов дефе-
6. Охлобыстин А. В., Буклис Э. Р. Пищеварительные ферменты
симптомы ХП (абдоминальную боль, количество дефе-
кации, нормализацию консистенции кала) по сравне-
в гастроэнтерологии // Консилиум медикум, 2003, том 5, № 6,
каций, консистенции кала). Однако на 14-й день лече-
нию с Панкреатином в таблетках, как на 7-й день, так
С. 322–327.
ния по сравнению с 7-й днем Панкреатин в таблетках
и на 14-й день лечения ХП.
6
пищеварения // Фарматека, 2005, № 1. — С. 29–35.
➸
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2009, № 2, www.lvrach.ru
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2009, № 2, www.lvrach.ru
7