12. Процессы ацилирования в химической технологии БАВ

реклама
291
12. ПРОЦЕССЫ АЦИЛИРОВАНИЯ В ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ
БАВ
Ацилирование, т.е. введение в молекулу органического соединения
ацильного остатка (-С=О), является одним из наиболее распространенных
процессов в синтезе лекарственных веществ и витаминов. Ацильная группа
может вводиться в молекулу органического вещества как с целью временной
защиты какой-либо химически лабильной группы (чаще всего –NH2), так и с
целью изменения углеродного скелета молекулы и придания веществу новых
свойств. Ацильные группы содержатся в составе многих лекарственных веществ. В этих случаях деацилирование происходит непосредственно в живом
организме. При этом, как правило, по мере прохождения деацилирования образуется вещество с большей биологической активностью (обычно и с большей токсичностью), которое не могло быть введено в организм сразу в большой дозе из-за токсичности или по иным причинам.
По механизму и способам осуществления реакции ацилирования родственны реакции алкилирования.
1. Ацилирование по атому углерода (С-ацилирование)
Так же как и алкилирование, ацилирование является реакцией электрофильного замещения. Активным реагентом в этой реакции является катион
RCO, который значительно более стабилен, чем алкилкатион. Органические
кислоты в среде минеральных кислот превращаются в ионы ацилия практически нацело:
R C
O
H
R C
OH
R C O + H2O
OH
Выделены и охарактеризованы соли ацилия (например, борфторид ацетилия CH3COBF4).
При проведении ацилирования по Фриделю-Крафтсу роль кислот Льюиса практически та же, что и в реакциях алкилирования:
O
R C Cl + AlCl3
R C O AlCl3
R C O + AlCl4
Cl
OH
(RCO)2O + AlCl3
R C OAlCl3
O
+ R C O и т.п.
Кинетические исследования показывают, что наиболее вероятным реагентом является не свободный ацилий-катион, а биполярный комплекс. Кроме того, следует иметь в виду, что образующийся при ацилировании кетон
292
образует комплексное соединение с кислотой Льюиса и таким образом извлекается из сферы реакции:
H5C6
O
C O AlCl3
C6H6 + R C
+ AlCl3
R
Cl
Поэтому ацилирование по Фриделю-Крафтсу всегда проводят в присутствии значительного количества (не менее 1 моль на моль) кислоты Льюиса. В противном случае становится возможным образование вторичной активной частицы, способной ацилировать субстрат, а следовательно и образование побочных продуктов реакции:
H5C6
O
и т.д.
C O C
R C C6H5 + R C O
R
R
O
В аналогичных условиях ацилируются циклоалканы и алкены.
В отличие от алкилирования при проведении реакций ацилирования
перегруппировок не наблюдается, однако, при разветвленном радикале может отщепляться –С=О и проходит не ацилирование, а алкилирование более
простым карбокатионом:
C6H6
(H3C)3C C O
(H3C)3C
H5C6 C(CH3)3
- CO
При ацилировании алкенов наряду с продуктами ацилирования, образуются и продукты присоединения:
R CH CH2 + RCO
-H
X
R CH CH2 C R'
O
R CH CH COR'
X
R CH CH2COR'
Во многих случаях продукт присоединения может быть основным:
H3C
RCOCl, AlCl3 H3C
C CH2
C CH2COR
H3C
H3C
Cl
CH CH
CH3COCl, AlCl3
ClCH CHCOCH3
Формилхлорид (HCOCl) является нестабильным соединением. Однако
соответствующий ему ион образуется при пропускании в смесь ароматического соединения, хлористого алюминия и полухлористой меди, безводных
окиси углерода и хлористого водорода (ацилирование по Гаттерману-Коху):
293
C6H6 + CO + HCl
AlCl3, Cu2Cl2
C6H5CHO + HCl
30-50°C
Выходы альдегидов обычно составляют около 50-60%. В реакцию
вступают конденсированные полициклические углеводороды, полиалкилбензолы, галогенбензолы. Фенолы не реагируют. При проведении реакции под
давлением (3-9 МПа, 25-60°С) выходы альдегидов достигают 90%. В ароматическое ядро вступает лишь одна формильная группа, почти исключительно
в пара-положение к имеющемуся заместителю.
По современным представлениям реакция протекает через промежуточное образование ацилиевого комплекса:
O
ArH
H C OAlCl4
Ar C
CO + HCl + AlCl3
H
- HCl, - AlCl 3
Другим методом синтеза альдегидов является использование амидов
муравьиной кислоты (диметилформамида) в присутствии хлорокиси фосфора
(реакция Вильсмайера):
Cl O
(CH3)2N C O P Cl
Cl
H
(CH3)2N C O + POCl3
H
OH
O
+
OH
(CH3)2N C O P Cl
Cl
H
OH
Cl
OH
+ HCl
OH
C N(CH3)2
H OPOCl2
H2O
OH
CHO
ДМФА, POCl3
п OHC C6H4N(CH2CH2Cl)2
15-40°C, 2 ч, 71%
Формилированием по Вильсмайеру получают также альдегиды 5членных ацидофобных гетероциклов:
ДМФА, POCl3
CH3
OHC
CH3
O
O
96%
C6H5N(CH2CH2Cl)2
294
ДМФА, POCl3
CHO
N
H
83%
Ароматические о-гидроксиальдегиды получают взаимодействием фенолов с хлороформом в щелочном растворе (реакция Раймера-Тимана). Активным реагентом в этом процессе, по-видимому, является дихлоркарбен,
который образуется при взаимодействии хлороформа со щелочью.
N
H
20°C
OH
R
CHCl3, KOH
O
+ :CCl2
H2O (C2H5OH, C5H5N) R
60-80°C, 50%
O
R
OH
R
CHCl2
CHO
R = H, Alk, OAlk, Hal
Аналогично реагируют соответствующие производные хинолина, индола, тиазола и т.п.:
CHO
CHCl3, KOH
N
OH
N
OH
+
OHC
N
OH
Большая реакционная способность ароматического кольца фенолятов
позволяет получать гидроксикислоты при взаимодействии безводных фенолятов с двуокисью углерода (реакция Кольбе-Шмидта). Процесс проводят в
автоклаве, снабженном мощной лопастной мешалкой и специальной рубашкой для обогрева паром высокого давления. Безводный фенолят натрия
нагревают до 180°С и под давлением вводят в автоклав двуокись углерода.
При этом образуется натриевая соль салициловой кислоты:
ONa
OH
+ CO2
COONa
В настоящее время считают, что реакция проходит через стадию образования -комплекса:
295
Na
O
ONa
O
+ C
O
+
O
C O
H
OH
COONa
В присутствии воды фенолят как сильное основание полностью диссоциирует, а потому реакция не проходит.
Ацилирование фталевым ангидридом используется при синтезе фенолфталеина, применяющегося не только как индикатор, но и в качестве слабительного средства (пурген). Процесс проводят в присутствии хлорида цинка при температуре 100-105°С:
HO
OH
OH
CO
ZnCl2
C O
O +2
+ H2O
100-105°C
C O
CO
Хлорид цинка используют также в синтезе гептилрезорцина:
OH
OH
CH3(CH2)5COOH, ZnCl2
OH
O C (CH2)5CH3
OH
Кислоты и ангидриды кислот используют для С-ацилирования субстратов с повышенной реакционной способностью, в том числе для ацилирования
пятичленных гетероароматических соединений с одним гетероатомом:
CH3
CH3
CH3
(CH3CO)2O, H3PO4
+
20°C,
1
ч
COCH3 H3COC
O
O
O
21%
11%
COCH3
(CH3CO)2O, SnCl4
H3C
O
CH3
150°C
H3C
CH3
O
77%
296
(CH3CO)2O
N
H
N
H
+
COCH3 H3COC
N
H
COCH3
Наиболее распространенным вариантом С-ацилирования в синтезе лекарственных веществ является использование хлорангидридов кислот с хлористым алюминием:
C2H5COCl, AlCl3
C6H6
C6H5COC2H5
6-8°C
OH
OH
HO
ClCH2COCl
D, CHCl3, 16 ч
COCH2Cl
HO
2. Ацилирование по атому азота (N-ацилирование)
Ацилирование может иметь целью получение нового соединения,
свойства которого во многом определяются наличием ацильного остатка. В
других случаях введение ацильного остатка применяется как временная мера
для защиты амино- или гидроксигруппы. В этом случае ацилирование играет
вспомогательную роль. Замена водорода в амино- или гидроксигруппе
ацильным остатком делает эту группу менее реакционноспособной и позволяет осуществлять такие превращения ацилированного продукта, которые
при наличии свободной амино- или гидроксигруппы были бы невозможны.
После проведения этих превращений ациламиногруппу снова превращают в
аминогруппу.
В качестве ацилирующих агентов применяются сами кислоты, их ангидриды, хлорангидриды, а в некоторых случаях – также эфиры и амиды
кислот.
Скорость реакции ацилирования и условия ее проведения в значительной мере зависят от природы ацилирующего агента. Очевидно, что чем
больше положительный заряд на активном атоме углерода ацилирующего
агента, тем легче и быстрее пойдет реакция:
X
O
C R
RNH C
RNH2 +
+ HX
O
R
Если рассматривать ацилирующий агент
O
R C
X
297
где X = -OH, -Cl, -OАc и т.п., то чем больше электроотрицателен Х, тем
труднее могут быть смещены от него электроны по направлению к ацильному радикалу и тем больший положительный заряд будет на карбонильном
углероде.
Таким образом, хлорангидриды должны обладать наибольшей ацилирующей способностью, ангидриды кислот должны быть более слабыми агентами, органические кислоты должны ацилировать еще слабее, а сложные
эфиры должны обладать наименьшей активностью. Эти теоретические рассуждения хорошо согласуются с экспериментальными данными.
Реакция ацилирования аминов карбоновыми кислотами является обратимой:
O
O
RNHC
RNH2 + R C
+ H2O
R
OH
Обратимостью этой реакции пользуются для "снятия" ацильной группы
в тех случаях, когда ацилирование проводится для временной защиты аминогруппы (например, при реакции нитрования).
Для сдвига равновесия вправо в случае ацилирования аминов кислотой
целесообразно применять избыток кислоты или выводить образующуюся воду из сферы реакции (например, отгонять или связывать водоотнимающими
средствами).
Реакции ацилирования хлорангидридами и ангидридами кислот необратимы. Поэтому реагенты можно брать в стехиометрических соотношениях.
Формилирование аминов обычно проводят при нагревании амина с избытком муравьиной кислоты. В качестве примера можно привести формилирование анилина:
O
NH2
NH C
H
+ HCOOH
+ H2O
Реакцию проводят в избытке муравьиной кислоты при нагревании до
150°С. Образующаяся при реакции вода отгоняется вместе с избытком муравьиной кислоты. Окончательную отгонку остатков муравьиной кислоты проводят в вакууме.
Для формилирования можно применять не муравьиную кислоту, а ее
амид (формамид), который получают из окиси углерода и аммиака:
CO + NH3
HCONH2
RNH2 + HCONH2
RNHCOH + NH3
Ацетилирование анилина и его гомологов можно вести уксусной кислотой с добавкой бензола. Образующаяся по мере прохождения реакции вода
отгоняется в виде азеотропной смеси с бензолом. Это позволяет проводить
реакцию с почти количественным выходом. Ацилирование уксусной кислотой обычно ведут при температуре 110-115°С. В технике часто используют
298
не только "ледяную" (100%-ную), но и 80%-ную уксусную кислоту, которую
берут с 50%-ным избытком.
После ацетилирования уксусной кислотой остается 2-3% непрореагировавшего амина, который доацетилируют уксусным ангидридом. Для более
полного прохождения реакции ацилирования кислотой последнюю берут в
избытке, либо отгоняют или связывают выделяющуюся воду, или же в конце
реакции добавляют ангидрид соответствующей кислоты. Значительно ускоряет реакцию также добавление минеральной кислоты, в качестве катализатора.
NH2
H3C
CH3
ClCH2COOH, (CH3CO)2O H3C
NHCOCH2Cl
CH3
+ CH3COOH
CH3
CH3
CH2COOH
N
CH2
, HCl
CH2 NH2
CH2 NH2
N
H
170-270°C
нафтизин (санорин)
При синтезе нафтизина -нафтилуксусную кислоту смешивают с концентрированной HCl (36%-ой), нагревают до 113-114°С и начинают отгонку
воды с одновременным подъемом температуры. При 170-190°С отгонка воды
прекращается, затем температуру повышают до 270°С. Таким образом проходит двойное ацилирование с замыканием цикла
NH2
HOOCCH2
, HCl
N
CH2
NH2
N
H
дибазол
При синтезе сульфаниламидных препаратов ацетилирование используют для временной защиты аминогруппы:
299
NH2
NHCOCH3
CH3COOH
NHCOCH3
HSO3Cl
NH3
SO2Cl
CH3COOH
NH2
NHCOCH3
SO2NH2
HCl
NHCOCH3
NH2
SO2NHCOCH3
SO2NH2
H2O, NaOH
SO2NHCOCH3
п-аминобензолсульфацетамид
п-аминобензолсульфамид
(сульфацил, альбуцид)
(стрептоцид)
Энергичным ацилирующим агентом является уксусный ангидрид:
RNH2 + (CH3CO)2O
RNHCOCH3 + CH3COOH
Уксусный ангидрид применяется для ацетилирования ароматических
аминов в тех случаях, когда ацилирование уксусной кислотой проходит медленно или продукт образуется с малым выходом. Ацилирование уксусным
ангидридом обычно ведут при температуре 30-50°С. Ацетилирование уксусным ангидридом ускоряется при добавлении к реакционной массе небольших
количеств серной, фосфорной или хлорной кислот:
(CH3CO)2O
O2N
CH CH2NH2
OH
O2N
CH CH2NH
OH
CO CH3
Если выше приведенную реакцию проводить в неводной среде, то образуется О-ацетильное и О,N-диацетильное производные:
O2N
CH CH2NH2
OCOCH3
O2N
CH CH2NHCOCH3
OCOCH3
Ацетилирование уксусным ангидридом используют также в синтезе
рентгеноконтрастного препарата триомбрин:
300
COOH
I
COOH
I
H2N
(CH3CO)2O
NH2
I
I
H3COCHN
I
NHCOCH3
I
и многих других.
В том случае, когда реакцию нужно ускорить, ее проводят в присутствии серной кислоты
Большое значение в химико-фармацевтической промышленности в качестве ацилирующего средства приобрел метиловый эфир хлоругольной кислоты, получаемый из метилового спирта, фосгена и мела:
OCH3
2 CH3OH + 2 COCl2 + CaCO3
2 C O + CaCl 2 + CO2 + H2O
Cl
Метиловый эфир хлоругольной кислоты является сырьем для синтеза
важнейшего промежуточного продукта в синтезе сульфамидных препаратов
– фенилуретилана (карбметоксианилина):
O
NH2
NH C
OCH3
OCH3
+ C O
+ HCl
Cl
При обработке хлорсульфоновой кислотой фенилуретилан, в свою очередь, дает важный ацилирующей агент – фенилуретилансульфохлорид (хлорангидрид карбометоксисульфаниловой кислоты):
O
O
NH C
NH C
OCH3
OCH3
+ 2 HSO3Cl
+ H2SO4 + HCl
SO2Cl
на основе которого синтезируют многие сульфаниламидные препараты:
Хлорангидриды карбоновых кислот также являются хорошими ацилирующими средствами и часто используются для введения ацильного остатка
при синтезе химико-фармацевтических препаратов. Для связывания выделяющегося хлористого водорода часто используют щелочные агенты.
Интересным ацилирующим агентом является дихлорангидрид
угольной кислоты (фосген). В зависимости от соотношения реагентов и
301
условий проведения реакции, можно использовать как оба атома хлора,
входящие в его молекулу, так и один:
COCl
NH
N
.6 H2O + 2 COCl2
+ 2 HCl + 6 H2O
(-3)-(-5)°C, CH2Cl2
NH
N
COCl
3. Ацилирование по атому кислорода (О-ацилирование)
Ацилирование гидроксигруппы проводится несколько реже, чем
ацилирование аминогруппы.
В качестве ацилирующих агентов применяются те же вещества, что и
при
ацилировании
аминогруппы.
Поскольку
реакция
с
гидроксисоединениями идет менее энергично, для связывания выделяющейся
воды или хлористого водорода применяют соответствующие реагенты.
В ряде случаев при ацилировании кислотой для связывания
выделяющейся воды применяют треххлористый фосфор (PCl3) или хлорокись
фосфора (POCl3). Возможно, что в присутствии этих реагентов реакция протекает через стадию образования хлорангидрида кислоты. В качестве примера можно привести получение салола:
OH
OH
+
+ PCl3
COOH
O
O C
+ H3PO3 + HCl
OH
салол
При ацилировании хлорангидридами кислот для связывания выделяющегося хлористого водорода применяют вещества основного характера или
ведут реакцию в таких условиях (среда, температура), когда выделяющийся
хлористый водород легко удаляется из реакционной массы.
OH
OCOC6H5
NaHCO3
+ C6H5COCl
45-110°C,
4ч
Другой важной группой ацилирующих агентов являются ангидриды
кислот. Так, ацилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом получают ацетилсалициловую кислоту:
302
O
O C CH3
OH
+ (CH3CO)2O
COOH
+ CH3COOH
COOH
аспирин
В ряде случаев ацилирование уксусным ангидридом ведут в смеси уксусной и серной кислот (например, при получении изафенина):
C6H4OH
C6H4OCOCH3
C6H4OH
C6H4OCOCH3
H2SO4
+ (CH3CO)2O
N
O
CH3COOH
N
O
H
H
Ацилирование уксусным ангидридом в водных щелочных растворах
проводят при температуре около 60°С, так как на холоду уксусный ангидрид
реагирует с гидроксисоединениями значительно быстрее, чем с водой. В среде же уксусной кислоты или в неводных растворителях ацилирование обычно ведут при температуре кипения реакционной массы. В качестве примера
можно привести два О-ацилирования из синтеза тропафена:
OH
+ (CH3CO)2O
CH2
CH3COOH, кип., 3 ч
CH COOH
OCOCH3
CH2
CH COOH
OCOCH3
CH2 CH
CH2
+ HO CH NCH3
CH2 CH
CH2
CH COCl
CH2
толуол, кип., 3 ч
303
CH2 CH CH2
O
CH C O CH NCH3
CH2
CH2 CH
CH2
OCOCH3
Ацилирование карбоновыми кислотами обычно ведут в присутствии
сильных минеральных кислот. Чаще других для активации ацилирующего
агента используют серную кислоту:
OH
H2SO4
+ (CH3)2CHCH2COOH
OH
H3C CH CH3
OH
+ H2O
O
CH3
O C CH2 CH
CH3
H3C CH CH3
C2H5OH + HCOOH
H2SO4
кип., 40-50 мин.
HCOOC2H5 + H2O
Похожие документы
Скачать