Качество на этапе разработки – Quality by Design (QbD) – для

Тема номера: производство твердых лекарственных форм
«Фармацевтическая отрасль», июнь № 3 (32) 2012
Качество на этапе разработки –
Quality by Design (QbD) –
для вспомогательных веществ
Доктор Ален Гай (Dr. Alen Guy),
технический директор,
IMCD, подразделение «Фармацевтика»
С
момента определения основных положений и публикации
руководств по качеству
Международной конференции по
гармонизации требований к регистрации лекарственных средств
для человека (ICH) – ICH Q8
«Фармацевтическая разработка»,
ICH Q9 «Управление рисками, связанными с качеством» и ICH Q10
«Фармацевтическая система качества» (начиная с 2003 года), тема
Рис. 1. Концепт QbD
60
качества в современной фармацевтике на этапе разработки была
одной из самых трудных и поляризирующих.
До настоящего времени была
проведена огромная работа по
определению процесса QbD, предприняты попытки объяснить его
значение и внедрить QbD в существующую регуляторную инфраструктуру. Инновационные фармацевтические продукты были поданы на регистрацию и даже уже
одобрены, но все еще продолжается подготовка к подаче досье на
генерические препараты в FDA
США с января 2013 года.
Много лет вспомогательные
вещества рассматривались как
источник изменчивости и непостоянства состава лекарственной формы,
и производители лекарств пытались
получить информацию от поставщиков, чтобы хоть как-то представить
причины непостоянства этих составляющих и затем искать определенные способы снижения их влияния
на состав готовой лекарственной
формы. Многим казалось, что этот
подход не особенно важен. И не в
последнюю очередь благодаря
общепринятому мнению, что вспомогательные вещества – не неизбежное зло, которым нужно управлять. Назначение вспомогательных
веществ – помогать составлять лекарственные формы и доносить
пациенту важную субстанцию в
необходимом виде.
В статье исследуются причины
описанного выше подхода; содержится полезный материал, полученный от производителей вспомогательных субстанций по данной теме.
Происхождение и современное
состояние вопроса в области
управления качеством
вспомогательных веществ:
типичные действия поставщика
Монография и аудит – это основные инструменты современной
Доктор Ален Гай (Dr. Alen Guy),
технический директор,
IMCD, подразделение
«Фармацевтика»
Др. Ален Гай (Dr. Alen Guy) с 2010 года
работает техническим директором
компании IMCD, подразделение
«Фармацевтика». Он отвечает
за реализацию технической стратегии
по вспомогательным веществам
поставщиков IMCD, а также
за техническую подготовку экспертов
в области фармацевтических рецептур.
Начал свою академическую карьеру
в области ВЭЖХ. Имеет более 10 лет
опыта работы в области технической
разработки и коммерческого продвижения
вспомогательных веществ в европейских
и американских компаниях,
производящих, поставляющих
и использующих данные вещества.
Др. Ален Гай возглавляет комитет IPEC
в США.
Хобби: бег, экстремальный кросс,
история Великобритании.
фармацевтической компании для
оценки производства вспомогательного вещества, обеспечения и
контроля его качества, используемые для гарантии стабильности
готового продукта. Обычно техническая оценка характеристик
вспомогательного вещества осуществляется отделом контроля
качества и отделом исследований
и разработок фармкомпании еще
до полной квалификации нового
поставщика.
Для обеспечения переквалификации необходим непрерывный
управленческий процесс. Следует
наладить техническое сотрудничество для гарантированной поддержки функциональных свойств вспомогательных веществ и обязательного изучения любых новых сортов
для выяснения их преимуществ.
В некоторых случаях диалог
между поставщиком и производителями фармацевтических продуктов
длится уже несколько десятилетий.
Тема номера: производство твердых лекарственных форм
«Фармацевтическая отрасль», июнь № 3 (32) 2012
Благодаря этому диалогу происходит дальнейшее улучшение и обновление вспомогательных веществ
для удовлетворения требований
процесса и обеспечения его экономической выгоды. Во многих случаях инновации происходили в обстановке, которая не самым лучшим
образом соответствовала требованиям фармацевтики, т. к. существенные объемы фармацевтических
сортов вспомогательных веществ
производятся для применения в
других отраслях, например в пищевой промышленности.
Такие документы как DMF (Drug
Master File) на вспомогательные
вещества (США) и CEP (сертификат
соответствия в Европе) способствуют получению информации, как
выпускающие вспомогательные
вещества компании контролируют
свои процессы производства и
насколько они соответствуют техническим требованиям, изложенным
в фармакопейных монографиях.
Поставщики
качественных
вспомогательных веществ, как
правило, строго контролируют
процесс производства продукта:
хорошо знают пределы параметров, определенных в монографиях для множества вспомогательных веществ, такие как размер
частиц, потеря при сушке, проводимость, растворимость вещества
в воде и т. д. Используемые производителями средства управления
и контроля позволяют выдерживать характеристики продукта в
пределах допустимых лимитов по
спецификации.
Довольно часто вспомогательные вещества производятся из
натурального сырья, для которого
характерны некоторые естественные различия. При изготовлении
каждой новой партии процессы
производства подвергаются динамической процедуре контроля.
Показатели для каждой партии
отличаются от среднего значения,
но не выходят за рамки основной
спецификации и соответствуют
монографии и DMF.
Роль производителя вспомогательных субстанций была проста:
постоянно производить продукт в
рамках диапазонов, определенных в спецификации, чтобы гарантировать соответствие монографии и обеспечить основную функциональность; снизить вероятность загрязнения; поставить подлинный продукт дистрибьютору/
клиенту.
Крис Моретон однажды назвал
вспомогательные вещества «Золушкой науки рецептуры» (источник: www.FinnBrit.com). Думаю,
что многие производители действующих субстанций и готовых
лекарственных форм считают
вспомогательные вещества скорее «уродливой сестрой». Однако,
независимо от разных мнений и
Рис. 2. Как взаимодействуют
ICH Q8, Q9 и Q10
(источник: Johnston et al,
BioProcess International, Vol. 10,
No. 3, March 2012, pp. 26–35)
61
Тема номера: производство твердых лекарственных форм
«Фармацевтическая отрасль», июнь № 3 (32) 2012
взглядов, без вспомогательных
веществ современное фармацевтическое производство существовать не может. Поэтому эволюция
QbD от концепции к действительности, возможно, похожа на поездку Золушки на королевский бал.
Происхождение QbD.
Производители готовых лекарств
обращаются к поставщикам
вспомогательных веществ
В связи с ужесточением регуляторной среды органы здравоохранения выдвигают более строгие требования к производству продукта
и контролю его качества.
Введение ICH Q8–10 с призывом: «Фармацевтическое качество для XXI столетия!» привело к
тому, что у фармпромышленности
вообще выросли требования к
поставщикам. Это совпало с
существенным спадом в экономике, и на большое количество
вопросов производителей готовых лекарственных форм поступало совсем небольшое число
ответов от производителей вспомогательных веществ. В это
время (2005 г.) я прочитал одну
цитату: «Цена, качество и сервис,
выберите две позиции из трех».
Поставщики качественного товара могут справедливо утверждать, что качество и цена естественно дополняют друг друга.
Существующие монографии,
DMF и CEP не содержат ответов на
вопросы о функциональности или
изменчивости. Даже движение в
сторону более прогрессивного
GMP
для
вспомогательных
веществ все еще не дает ответов в
такой критической области как
функциональность. В конце 1990-х
и в первые годы нового столетия
в рамках фармакопей началось
обсуждение проблем, связанных с
функциональными особенностями
вспомогательных веществ. Были
предприняты попытки изучить
функциональность вспомогательных веществ, управлять или ограничить их изменчивость посредством введения технических требований в монографии и однородных критериев тестирования (и
конечного результата).
Основными элементами новой
волны стали улучшение фармацевтической разработки (ICH Q8),
понимание управления рисками,
62
Рис. 3. Различия между тестированием качества конечного продукта
при фиксированном процессе (a) и хорошо понятном динамическом
процессе (б)
связанными с качеством (ICH Q9),
и усиление фармацевтической
системы качества (ICH Q10).
Необходимо было ввести совершенно новый способ создания
фармацевтического
продукта,
контроля процессов его производства и затем управления этапами
его коммерческой жизни, чтобы
отойти от системы, которая определялась фразой QbT (Quality by
Testing) – «качество посредством
тестирования».
Система, использующая – в
постоянном процессе – физически или функционально переменные материалы, склонна (или
обречена) выпускать конечную
продукцию с переменными свойствами. И как таковая требует
обременительной
процедуры
выборки по сериям для гарантии
стабильного качества (рис. 3 a).
Методология контроля основана
на отборе образцов из 3 серий для
типового изучения свойств вспомогательного вещества на стадии
разработки и далее – на стадии
составления
окончательной
рецептуры новой лекарственной
формы. Эта система работает
абсолютно
последовательно
вплоть до внедрения в производство. Такой контроль стабильности
качества очень подвержен риску
отбраковки партии готового
лекарства, отзывов и огромных
затрат, связанных с пустым расходом продукта.
QbD (качество на этапе разработки) помогает разработчику и
изготовителю перейти от подтверждения качества путем тестирования в соответствии с регуляторными документами к определению своих целей. Понимание
переменных факторов на начальной стадии производственного
процесса позволяет создать более
устойчивую и стабильную продукцию на его заключительной стадии
(рис. 3 б).
Стабильность качества при
производстве приводит к умень-
Рис. 4. Обзор QbD (источник: Lionberger et al, AAPS J., 2008 June;
10(2): 268–276)
Тема номера: производство твердых лекарственных форм
«Фармацевтическая отрасль», июнь № 3 (32) 2012
шению или отмене (?) тестирования готового продукта. Критически
важен такой момент: научное
понимание всех этапов разработки и производства продукта приводит к тому, что изменения гораздо легче сделать на начальной стадии, так как их воздействие уже
заранее изучено и более понято.
Программы QbD/PAT строят глобальное пространство для получения важных данных для освоения
«Проектируемого поля (Design
Space – DS)». Проектируемое
поле – «многомерная комбинация
и взаимосвязь входящих переменных (например, свойства материалов) и параметров процесса, которая должна демонстрировать подтверждение качества» (источник,
FDA). Как только проектируемое
поле определено, устанавливается
стратегия контроля готового лекарственного средства. Именно проектируемое поле и его регуляторная поддержка обеспечивают гибкость контроля качества на пострегистрационной стадии по сравнению с обычным одномерным процессом.
Для включения в проектируемое поле полной информации обо
всех входных переменных, касающихся вспомогательных субстанций, на самой начальной стадии
QbD все вопросы задаются производителям данных ингредиентов.
Упор делается на получение
образцов материала из крайних
стадий процесса их производства;
считается, что такие образцы
позволят углубить знания об
изменчивости сырья и его воздействии на характеристики
конечного продукта. Потребитель
вспомогательных веществ также
сможет оценить, насколько хорошо контролируется процесс их
производства данным конкретным производителем.
Большинство производителей
волнует вопрос QbD касательно
вспомогательных веществ, произведенных на крайних пределах
значений показателей, указанных
в фармакопейных статьях. Производители вспомогательных субстанций стараются не допускать
достижения критических пределов
в партиях производимой продукции, не говоря уже о допустимых
пределах показателей (достаточно
широких для проезда лондонского
автобуса!), указанных в фармакопейных статьях. Поставщики качественных ингредиентов хорошо
знают изменчивость входного
сырья для производства вспомогательных веществ и имеют собственную систему контроля, гарантирующую стабильность качества
произведенной ими продукции.
Иногда производители вспомогательных веществ не соглашаются на проведение аудита и не
выполняют требования заполнить
анкету по вопросам качества на
50 страницах. Сам отказ уже предполагает некоторое отсутствие
культуры качества производственной практики, используемой лучшими компаниями – производителями вспомогательных веществ.
Предполагается также и отсутствие понятия об информации,
фактически запрашиваемой для
обеспечения успешности программы QbD в масштабе производства
готовой лекарственной формы.
Что поставщики готовы сделать?
Не существует логической, очевидной для рынка, последовательности
в действиях поставщиков вспомогательных веществ. Справедливости
ради стоит отметить, что лучшие из
них, в разумных рамках коммерческой тайны, делятся тем, что известно, и пытаются понять, что еще следует изучить.
Клиент должен задать себе
несколько вопросов:
1. (a) Готов ли я правдиво определить свои цели и разрабатывать продукт в соответствии с
этими целями?
(б) Готов ли я гарантировать
факт, что мои цели совместимы
только с самыми качественно
стабильными вспомогательными веществами?
2. Готов ли я привлечь производителей вспомогательных субстанций на ранней стадии разработки и составления новой
рецептуры лекарства: этот способ используют производители
самолетов, привлекая производителей двигателей на стадии разработки конструкции
аппарата для достижения определенных целей. Другими словами, готов ли я работать в
вакууме?
3. Если я привлекаю поставщика
вспомогательных веществ для
совместной работы над составлением новой рецептуры, готов
ли я работать только с инновационными или адаптированными вспомогательными субстанциями? При условии наличия у
моего поставщика хорошей
базы и возможности предоставить мне как уже существующие ингредиенты, так и создать
для конкретного случая специальную разновидность, отвечающую всем моим требованиям
и соответственно решающую
все задачи?
4. Готов ли я за это заплатить?
Если ваш ответ 1 (б), тогда вы
не ставите своей целью QbD, т. к.
отсутствуют некоторые элементы,
и проектируемое поле в данном
случае очень небольшое и менее
гибкое.
Квалифицированные поставщики качественных вспомогательных веществ обычно готовы – при условии заключения
CDA (договора о неразглашении) – открыто говорить о параметрах контроля своей продукции. У них даже может иметься
библиотека образцов (из различных партий), которая могла бы
быть полезной, но, вероятно,
образцы слишком маленькие для
функционального применения. У
них, конечно, будет большая база
накопленных десятилетиями данных в соответствии с требованиями системы управления качеством. Вся эта информация может
демонстрироваться в качестве
QbD, однако на самом деле речь
идет больше о строгом соответствии фармакопейным статьям,
чем о получении знаний о функциональности вспомогательного
вещества, его постоянных или
переменных характеристиках.
Обычно интересно узнать,
кто из сотрудников поставщика
отвечает на ваш вопрос касательно QbD: это менеджер ОКК,
или менеджер по производству,
или руководитель направления
исследований и разработок
R&D? Или все вместе? Это должно сказать многое об отношении поставщика к QbD и о том,
что он делает или готов сделать,
чтобы помочь вам в достижении
ваших целей.
63
Тема номера: производство твердых лекарственных форм
«Фармацевтическая отрасль», июнь № 3 (32) 2012
Директивы IPEC
Справедливости ради следует
также
рассмотреть
роль
Международного совета производителей, дистрибьюторов и
потребителей активных фармацевтических
ингредиентов
(International Pharmaceutical
Excipient Council – IPEC) в данном вопросе. Эта организация
приложила много усилий для
обучения и информационного
обмена по вопросам функциональности и качества вспомогательных веществ.
IPEC разработал руководство
по составу вспомогательных
веществ, GMP для производства
активных фармацевтических
ингредиентов, руководство по
составу сложных комбинированных ингредиентов. В рамках IPEC
работает и комитет по QbD. Все
эти энергичные действия были
предприняты представителями и
производителей, и потребителей
вспомогательных веществ для
обеспечения баланса при обсуждении вопросов QbD. Например,
для изучения вопросов: что относится к примесям, а что является
естественными сопутствующими
частицами? Как оценить производственные отклонения? Как
работать с поставщиком на условиях конфиденциальности, но
информативно для эффективного обмена данными?
Хочу посоветовать всем, кто
занимается вопросами QbD или
хочет получить дополнительную
информацию, обратиться к материалам статьи Moretons R. C. в
журнале American Pharmaceutical
Review за 2009 г. (5 редакторских статей).
Оценка вспомогательных
веществ по программе QbD
Функциональность вспомогательного вещества может быть
оценена только в контексте
конкретной рецептуры. В QbD
это не могло быть более верным. Я когда-то читал, что Pfizer
собирался создать свое собственное оборудование для
тестирования вместо использования имеющегося в наличии,
так как там хотели, чтобы условия тестирования максимально
воспроизводили условия их
производства.
64
Не у всех есть ресурс, чтобы
использовать такую сделанную на
заказ программу каждый раз,
когда необходимо разработать
рецептуру.
Итак, какое из обширного
ассортимента доступного испытательного оборудования для вспомогательных веществ выбираете
вы? Очевидно, будете следовать
инструкциям, изложенным в USP
и EP, но программа QbD уникальна во многих отношениях, и только один – лучший метод для
поставленной цели – должен
использоваться.
В качестве примера можно
привести использование динамических тестов потока для больших
таблеток вместо измерения угла
естественного откоса или коэффициента Hausner. Важно использовать тест, который продемонстрирует определенную геометрию консолидации или распределения порошковой смеси, вместо
того, чтобы просто смотреть на
конус порошка! Использование
полученных данных и их интерпретация необходимы для понимания
на начальной стадии разработки
лекарственной формы, могут ли у
нас возникнуть сложности во
время производства по причине
недостаточно хорошо изученного
вспомогательного
вещества,
и хорошо ли они определены в
рамках стратегии управления –
тогда очень немногие спорили бы
с наукой.
Четко определитесь с функциями, которые необходимо получить.
Не думайте одномерно, в случае
если требуются многомерные подходы. Определенные сорта МКЦ
марки Avicel обычно могут использоваться для влажной грануляции
или улучшения сыпучести, но это
не обязательно единственное их
назначение и применение! При
возможности обнаружить, использовать и контролировать другие их
функции они должны стать частью
вашего пространства знаний и в
конечном счете быть включенными в вашу стратегию управления и
применения.
Самое важное – это правильный выбор поставщика или дистрибьютора. Хороший поставщик
тестирует свои вспомогательные
вещества в различных условиях и
для разных применений. Он может
поделиться с вами большей частью
своего опыта работы с продукцией,
в результате чего время разработки существенно сокращается.
Наконец, последний, но не
менее важный аргумент: признайте, что некоторые поставщики
вспомогательных веществ являются инноваторами. Они обладают
интеллектуальной собственностью, которая могла бы усилить
программу QbD. Хотя сами по себе
вспомогательные вещества не
лечат пациента, однако с их помощью действующее вещество
доставляется в организм пациента, и процесс должен проходить
эффективно. Уже только по этой
причине вспомогательные вещества должны находиться у вершины пирамиды приоритетов программы QbD.
Резюме:
Поставщики вспомогательных веществ
очень хорошо знают о программе QbD.
Они все по-разному отвечают
и реагируют на проблемы,
затрагиваемые этим документом.
Производители готовых лекарственных
форм, активно вовлекающие
изготовителей вспомогательных
веществ в процесс производства,
обычно получают большую
информационную и технологическую
поддержку.
QbD для вспомогательных веществ и их
оценка в рамках программы QbD
производителя готовых лекарственных
форм – это две разные вещи. Все еще
остается много нерешенных моментов,
даже больше вопросов, чем ответов.
Поэтому очень важно, чтобы
фармацевтическая промышленность
воспользовалась возможностями,
предоставляемыми производителями
высококачественных вспомогательных
веществ.
Согласно требованиям QbD для
дженериков в США все больше
компаний, производящих
лекарственные средства для мирового
рынка, начиная с 2013 года должны
будут тесно сотрудничать
с поставщиками вспомогательных
веществ для получения необходимой
информации и поддержки
в регистрации своих новых
лекарственных препаратов.