здесь - МОДПНБ - Московская Детская Психоневрологическая

«Актуальные проблемы
диагностики и лечения
наследственных нервномышечных заболеваний.
Нейроортопедические аспекты»
Москва • 2008
Министерство здравоохранения Московской области
Московская областная психоневрологическая больница
для детей с поражением ЦНС с нарушением психики
Межрегиональная ассоциация фондов помощи
больным нервно-мышечными заболеваниями «Надежда»
Материалы
международной
научно-практической конференции
«Актуальные проблемы
диагностики и лечения
наследственных нервномышечных заболеваний.
Нейроортопедические аспекты»
5–6 июня 2008 г., Москва
Издание осуществлено при финансовой поддержке
Московской межбанковской валютной биржи.
Содержание
Программа международной конференции «Актуальные проблемы диагностики
и лечения наследственных нервно-мышечных заболеваний.
Нейроортопедические аспекты» 5–6 июня 2008 г., Москва . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
INTERNATIONAL CONFERENCE ON THE TOPIC “ACTUAL TENDENCIES OF PREVENTING, DIAGNOSTICS AND
CARE OF MD DISORDERS” 5–6 JUNE 2008 MOSCOW. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Материалы симпозиальных докладовSymposial lectures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Симпозиум 1.
Актуальные проблемы и «узкие места» в организации помощи больным
нервно-мышечными заболеваниями
TREAT-NMD — WORKING TOGETHER TO DEVELOP NEW TREATMENTS FOR NEUROMUSCULAR
DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Kate Bushby
THE ROADMAP TO THE DRUG — AFM SCIENTIFIC STRATEGY AND ACHIEVEMENTS IN
NEUROMUSCULAR AND OTHER RARE DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Serge Braun
ENMC — FROM A PATIENTS INITIATIVE TO A SUCCESSFUL EUROPEAN RESEARCH INSTITUTION: THE
EUROPEAN NEUROMUSCULAR CENTRE AND THE IMPORTANCE OF COOPERATION AND SHARING OF
KNOWLEDGE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Ria Broekgaarden
Медико-реабилитационный центр «Надежда» — вчера, сегодня, завтра . . . . . . . . . 19
С. С. Шишкин, Н. И. Шаховская, С. Б. Артемьева, В. А. Шаховский, И. Н. Крахмалева,
О. Л. Лапочкин, Н. Л. Герасимова
THE MEDICAL CENTER OF REHABILITATION “NADEZHDA” —YESTERDAY, TODAY, TOMORROW . . . 24
S. S. Shishkin, N. I. Shakhovskaya, S. B. Artemieva, V. A. Shakhovsky, I. N. Krakhmaleva,
O. L. Lapochkin, N. L. Gerasimova
Новые возможности в ДНК-диагностике наследственных заболеваний . . . . . . . . . 28
С. Ю. Андреев
NEW POSSIBILITIES IN DNA-DIAGNOSTICS OF HEREDITARY DISEASES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
Sergey Andreev
3
Симпозиум 2.
Современные подходыв медикаментозном лечении ННМЗ;
методывыявления нарушений и поддержания легочной вентиляции у больных
ННМЗ
NMR IMAGING, FUNCTIONAL IMAGING AND SPECTROSCOPY TO EVALUATE NON-INVASIVELY MUSCLES,
MUSCLE DISORDERS AND THERAPIES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Pierre Carlier and the NMR laboratory team
Доступность клинической информации как фактор достоверности
молекулярно-генетической диагностики в семьях отягощенных по наследственным
нервно-мышечным заболеваниям . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
А. Б. Масленников
AVAILABILITY OF CLINICAL INFORMATION AS A FACTOR OF MOLECULAR GENETIC DIAGNOSIS
RELIABILITY IN FAMILIES COMPROMISED BY HEREDITARY NEUROMUSCULAR DISEASES . . . . . . . . . . 33
A. B. Maslennikov
Алгоритм диагностики псевдогипертрофических прогрессирующих мышечных
дистрофий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
С. А. Мальмберг, Е. Л. Дадали, Е. В. Подагова
Расстройства дыхания во сне при болезнидвигательного нейрона . . . . . . . . . . . . . 37
М. Г. Полуэктов, Г. Н. Левицкий, Я. И. Левин
Нарушения функции внешнего дыхания и некоторые осложнения
в клинике детей с ННМЗ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
С. Б. Артемьева, В. В. Массарыгин, Н. И. Шаховская, О. Л. Лапочкин
ALTERATIONS OF PULMONARY FUNCTION AND OTHER COMPLICATIONSIN CHILDREN WITH NMD . . . 40
S. B. Artemieva, V. V. Massarigin, N. I. Shakhovskaya, O. L. Lapochkin
Симпозиум 3.
Перспективы генотерапии и других видов патогенетического лечения
CURRENT STATUS OF THERAPEUTIC APPROACHES OF DUCHENNEAND BECKER MUSCULAR
DYSTROPHY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Serge Braun
THE CURRENT AND FUTURE PERSPECTIVES FOR TREATMENTIN DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY . 41
Kate Bushby
Исследования по генной терапии нервно-мышечных заболеваний в ГУ НИИАГ
им. Отта РАМН Санкт-Петербург . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
В. С. Баранов, А. В. Киселев, В. Г. Вахарловский, В. Н. Команцев, Г. Ю. Железнякова,
О. В. Малышева, А. С. Глотов, Т. Э. Иващенко, О. В. Остапенко, А. Н. Баранов
4
Лечение наследственной неврологической патологиис помощью коррекции
тканевого дыхания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
С. В. Котов, О. П. Сидорова
THE TREATMENT OF NEUROLOGICAL DISEAESES WITH CORRECTION OF THE TISSUE BREATH . . . . 45
S. V. Kotov, O. P. Sidorova
Митохондриальная пролиферация как механизм адаптации при врожденных
миопатиях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
В. С. Сухоруков
MITOCHONDRIAL PROLIFERATION AS ADAPTATION MECHANISMIN HEREDITARY MYOPATHIES . . . . . . 47
V. S. Sukhorukov
Программа восстановительного лечения«Адаптация» для детей с нервными
болезнями, проявляющихся двигательными расстройствами . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Н. И. Шаховская, С. Б. Артемьева, В. А. Шаховский, С. С. Шишкин, И. Н. Крахмалева,
О. Л. Лапочкин, Н. Л. Герасимова
THE PROGRAM OF SUPPORTED TREATMENT “ADAPTATION” FOR CHILDREN WITH DIFFERENT
NEUROMUSCULAR DISORDERSIN WHICH THERE ARE MOBILITY FRUSTRATIONS . . . . . . . . . . . . . . 52
N. I. Shakhovskaya, S. B. Artemieva, V. A. Shakhovsky, S. S. Shishkin, I. N. Krakhmaleva,
O. L. Lapochkin, N. L. Gerasimova
Симпозиум 4.
Ортопедо-хирургические методы в лечении различных осложнений,
нарушающих функции опорно-двигательного аппарата (сколиозы,
контрактуры и др.)
MANAGEMENT OF SPINAL DEFORMITYIN DUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY . . . . . . . . . . . . . . . . 56
E. Viehweger, G. Bollini
Ортопедическое лечение наследственных нервно-мышечных заболеваний . . . . . 61
А. Н. Подобедова, А. В. Цинкалов, Д. А. Феклистов, О. Л. Лапочкин
Метод биологической обратной связи при реабилитации детей с наследственными
системными заболеваниями скелета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
В. В. Водилов, В. И. Тарасов, Г. Н. Готовцева
THE METHOD OF BIOLOGICAL FEEDBACK AT REHABILITATION OF CHILDREN WITH HEREDITARY
SYSTEM DISEASES OF THE SKELETON . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
V. V. Vodilov, V. I. Tarasov, G. N. Gotovtseva
5
Материалы и тезисы стендовых сообщений ABSTRACTS OF POSTER REPORTS
Диагностика влияния надсегментарных и сегментарных структур нервной
системына состояние нейромоторного аппарата нижних конечностей у детей
с деформациями стоп . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
Г. Н. Готовцева, В. И. Кобрин, В. И. Тарасов, В. В. Водилов
DIAGNOSTICS OF INFLUENCE SUPRASEGMENTARY AND SEGMENTARY STRUCTURES OF NERVOUS
SYSTEM ON CONDITIONOF THE NEURO-MOTOR DEVICE OF LOWER EXTREMITYS AT CHILDREN
WITH DEFORMATIONS OF FEET . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
G. N. Gotovtseva, V. I. Kobrin, V. I. Tarasov, V. V. Vodilov
Клиническая гетерогенность нервно-мышечных заболеваний
по Новосибирской области . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
Б. М. Доронин, Е. В. Собольникова
Миопатический синдром у детей с множественной эпифизарной
дисплазией. Проблемы диагностики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Е. А. Емельянова, В. И. Тарасов, М. А. Ковалева, Л. И. Ковалев, И. Н. Крахмалева,
Г. Н. Готовцева, В. В. Водилов, Д. Ю. Выборнов
Оптимизация стато-динамических функций позвоночника
в программном лечении начальных форм сколиотической болезни у детей . . . . . 71
И. С. Коростылева, В. В. Водилов, Г. Н. Готовцева, Н. Ю. Втюрина, Л. И. Хреновская
OPTIMIZATION OF STATO-DYNAMIC FUNCTIONSOF THE SPINE IN PROGRAM TREATMENT OF INITIAL
FORMSSKOLIOTIC DISEASE IN CHILDREN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
I. S. Korostyleva, V. V. Vodilov, G. N. Gotovtseva, N. J. Vtjurina, L. I. Hrenovskaja
Изучение однонуклеотидных полиморфизмов в некоторых генах, влияющих
на двигательную функцию у больных ННМЗ, их здоровых родственников
и профессиональных спортсменов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
К. В. Лисицкая, И. Н. Крахмалева, В. В. Давыдкин, Н. И. Шаховская, С. С. Шишкин
Пренатальная диагностика наследственных двигательно-сенсорных нейропатий
в западно-сибирском регионе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
О. Н. Одинокова
PRENATAL DIAGNOSIS OF THE HEREDITARY MOTOR AND SENSOR NEUROPATHIES
IN SOUTH-WEST SIBERIA REGION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
O. N. Odinokova
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса в российских семьях . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Г. Е. Руденская, Е. Л. Дадали, О. С. Грознова, Ю. В. Куропаткина, Т. Б. Тибуркова,
А. Л. Чухрова
6
EMERY-DREIFUSS MUSCULAR DYSTROPHY NN RUSSIAN FAMILIES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
G. E. Rudenskaya, E. L. Dadaly, O. S. Groznova, Yu. V. Kuropatkina, T. B. Tiburkova,
A. L. Chukrova
Клинико-генотипические и электронейромиографические корреляции
наследственной моторно-сенсорной нейропатии 1В типа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
В. П. Федотов , С. А. Курбатов, О. А. Щагина
ABSTRACT: CHARCOT-MARIE-TOOTH DISEASE 1B AND PHENOTYPE-GENOTYPING CORRELATION . . . 85
V. P. Fedotov, S. A. Kurbatov, O. A. Schagina
Специализированные компьютерные базы данных в программах медицинской
помощи больным наследственными забо леваниями, проявляющимися
нарушениями опорно-двигательного аппарата . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
А. А. Ходунова, Н. И. Шаховская, Н. Л. Герасимова
Авторский указатель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
AUTOR INDEX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
Организационный комитет
международной научно-практической конференции
«Актуальные проблемы диагностики и лечения наследственных нервномышечных заболеваний. Нейроортопедические аспекты».
Основные организаторы:
Министерство здравоохранения Московской области;
Московская областная психоневрологическая больница для детей
с поражением ЦНС с нарушением психики (МОДПНБ);
Межрегиональная ассоциация фондов помощи больным нервномышечными заболеваниями «Надежда» (МА «Надежда»).
Состав организационного комитета:
Председатель:
В. Ю. Семенов (Министр здравоохранения Правительства Московской
области)
Заместители председателя:
Г. В. Тамазян (Заместитель министра здравоохранения Правительства
Московской области, Россия);
О. Л. Лапочкин (Главный врач МОДПНБ, Москва, Россия);
Н. Л. Герасимова (Президент МА «Надежда», Москва, Россия).
Члены организационного комитета:
Артемьева С. Б. (МОДПНБ, Москва, Россия);
Баранов В. С. (НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,
Санкт-Петербург, Россия);
Braun S. (Scientific Director, AFM, France);
Broekgaarden R., EAMDA, (Нидерланды);
Bushby K., (University of Newcastle upon Tyne, United Kingdom);
Лобов М. А. (МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва, Россия);
Котов С. В. (МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва, Россия);
Мещанова Т. Н. (МА «Надежда», Москва, Россия);
Шаховская Н. И. (МОДПНБ, Москва, Россия);
Шишкин С. С. (Институт биохимии им. А. Н. Баха, РАН, Москва, Россия).
8
Программа международной конференции
«Актуальные проблемы диагностики и лечения
наследственных нервно-мышечных заболеваний.
Нейроортопедические аспекты»
5–6 июня 2008 г. Москва
Место проведения:
Российская академия государственной службы при Президенте РФ
(г. Москва, пр-т. Вернадского, д. 84, уч. корп. 2, зал № 7; проезд — Метро
«Юго-западная»).
Регистрация участников:
5.06.2008 — 9 00–18 30 — холл у зала № 7.
5 июня 2008 г.
Открытие конференции
10 00 — Выступления — приветствия от Оргкомитета.
Симпозиум 1
Актуальные проблемы и «узкие места» в организации помощи
больным нервно-мышечными заболеваниями.
10 30–11 00 — Prof. Kate Bushby (University of Newcastle upon Tyne, United
Kingdom) «TREAT-NMD — working together to develop new treatments for
neuromuscular diseases».
11 00 –11 30 — Prof. Serge Braun (Scientific Director, AFM, France) «The
roadmap to the drug — AFM scientific strategy and achievements in neuromuscular
and other rare diseases».
11 30–11 50 — Dr. Ria Broekgaarden (ENMC chair, Baarn. The Netherlands)
«ENMC — from a patients initiative to a successful European research institution:
the European Neuromuscular Centre and the importance of cooperation and
sharing of knowledge».
11 50–12 10 — Mrs. Francoise Salama, Mrs. Svetlana Surava (AFM — Association
Française contre les Myopathies, representative) « Role of patient organizations
and patient networks in Europe and in the world, and the Telethon, which gives
the AFM an action».
12 10–12 30 — Проф. С. С. Шишкин (Институт биохимии им. А. Н. Баха РАН,
Россия) «Медико-реабилитационный центр «Надежда» — вчера, сегодня, завтра».
9
12 30–12 50 — Кофе — брейк
12 50–13 10 — С. Ю. Андреев (Московское представительство корпорации
«Applera International». Москва) «Новые возможности в ДНК-диагностике
наследственных заболеваний».
13 30–14 00 — Ланч
Симпозиум 2
«Современные подходы в диагностике ННМЗ; методы выявления
нарушений и поддержания легочной вентиляции у больных ННМЗ»
14 00–14 30 — Dr Pierre Carlier (Institut de Myologie AIM–CEA, PitieSalpetriere University Hospital, Paris, France) «NMR imaging, functional imaging
and spectroscopy to evaluate non-invasively muscles, muscle disorders and
therapies».
14 30–15 50 — К. м. н. А. Б. Масленников (Гос. Новосибирский обл. клинический диагностический центр, Новосибирск, Россия) «Актуальные проблемы молекулярной диагностики некоторых наследственных нейродегенеративных заболеваний».
14 50–15 10 — Проф. С. А. Мальмберг (Российский государственный медицинский университет. Москва. Россия) «Алгоритм диагностики псевдогирпертрофических мышечных дистрофий».
15 10–15 30 — Доц. М. Ю. Полуэктов (Московская медицинская академия
им. И. М. Сеченова) «Нарушения дыхания во сне у пациентов с болезнью моторного нейрона».
15 30–15 50 — Д. м. н. Р. В. Бузунов (Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Клинический санаторий «Барвиха»,
МО, Россия) «Диагностика и лечение дыхательных расстройств у пациентов
с нервно-мышечными заболеваниями».
15 50 –16 10 — К. м. н. С. Б. Артемьева (МОДПНБ, Москва, Россия)
«Нарушения легочной вентиляции и другие частые осложнения в клинике
детей с ННМЗ».
16 10–16 30 — Общая дискуссия
16 30 — Выставка оборудования и культурная программа
10
6 июня 2008 г.
Симпозиум 3
«Перспективы генотерапии и других видов патогенетического лечения»
10 00–10 30 — Prof. Serge Braun (Scientific Director, AFM, France) «Current
status of the development of therapies in Duchenne muscular dystrophy».
10 30–11 00 — Prof. Kate Bushby (University of Newcastle upon Tyne, United
Kingdom) «The current and future perspectives for treatment in Duchenne
muscular dystrophy».
11 00 –11 30 — Член-корр. РАМН, проф. В. С. Баранов, проф.
А. Н. Баранов (НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, СанктПетербург, Россия) «Исследования по генной терапии нервно-мышечных
заболеваний в ГУ НИИАГ им. Отта РАМН Санкт-Петербург».
11 30–12 00 — Кофе — брейк.
12 00–12 20 — Проф. С. В. Котов, д. м. н. О. П. Сидорова (Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского, Москва, Россия) «Лечение наследственной неврологической патологии с помощью коррекции тканевого дыхания».
12 20–12 40 — Проф. В. С. Сухоруков (МНИИ педиатрии и детской хирургии,
Москва, Россия) Митохондриальная пролиферация как адаптационный механизм при врожденных миопатиях».
12 40–13 00 — К. м. н. Н. И. Шаховская (МОДПНБ, Москва, Россия)
«Программа восстановительного лечения «Адаптация» для детей с нервными болезнями, проявляющихся двигательными расстройствами».
13 00–14 00 — Кофе-брейк.
Симпозиум 4 «Ортопедо-хирургические методы в лечении различных
осложнений, нарушающих функции опорно-двигательного аппарата (сколиозы, контрактуры и др.)»
14 00 –14 30 — Dr. E. Viehweger, Dr. G. Bollini (Timone Children’s Hospital,
Marseille, France) «Management of spinal deformity in Duchenne muscular
dystrophy».
14 30 –14 45 — К. м. н. А. Н. Подобедова (Московская областная детская психоневрологическая больница. Москва. Россия) «Ортопедическое лечение
наследственных нервно-мышечных заболеваний».
14 45 –15 00 — К. м. н. В. В. Водилов, к. м. н. В. И. Тарасов (Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница восстановительного лечения.
11
Москва, Россия) «Метод биологической обратной связи при реабилитации
детей с наследственными системными заболеваниями скелета».
15 00 –15 15 — С. В. Мячикова (Московская областная детская психоневрологическая больница. Москва. Россия) «Физиотерапевтическое лечение
детей с миопатиями».
15 15–15 30 — Кофе — брейк.
15 30–16 30 Круглый стол «Проблемы и способы эффективного сотрудничества между общественными (родительскими) организациями, органами здравоохранения и научно-исследовательскими организациями».
Председательствующие:
Н. Л. Герасимова (Президент МА «Надежда», МОДПНБ, Москва,
Россия); Dr. Ria Broekgaarden (ENMC chair, Baarn. The Netherlands); к. м. н.
О. Л. Лапочкин (Главный врач МОДПНБ, Москва, Россия).
International Conference on the topic
“Actual tendencies of preventing, diagnostics
and care of MD disorders”
5–6 June 2008 Moscow
CONFERENCE PROGRAMME
Location: Russian Academy of Public Administration under
the President of the Russian Federation, 84 Vernadsky Prospekt,
Moscow, Russia
Thursday 5th June 2008
900–18 30 Registration.
10 00–10 30 — Opening the Conference. Welcome speech from Conference host.
SESSION 1 “Current issues and «bottlenecks» on establishing of MD care”
10 30–11 00 — Prof. Kate Bushby (University of Newcastle upon Tyne, Act. Res.
Chair of Neuromuscular Genetics) «TREAT-NMD — working together to develop new treatments for neuromuscular diseases».
11 00–11 30 — Prof. S. Braun (Scientific Director AFM, Paris, France) «The roadmap to the drug — AFM scientific strategy and achievements in neuromuscular
and other rare diseases».
11 30–11 50 — Ms. Ria Broekgaarden (a representative of ENMC and EAMDA)
«The European Neuromuscular Centre and the importance of cooperation and
sharing of knowledge».
11 50–12 10 — Mrs. Francoise Salama, Mrs. Svetlana Surava (AFM — Association
Française contre les Myopathies, representative) « Role of patient organizations
and patient networks in Europe and in the world, and the Telethon, which gives
the AFM an action».
12 10–12 30 — Prof. S. Shishkin (A. N. Bach Institute of Biochemistry, Russian
Academy of Sciences) «Clinical and rehabilitation Center “Nadezhda” — yesterday, today, tomorrow».
12 30–12 50 — Coffee break.
12 50–13 10 — Mr. S. Y. Andreyew (Applera International, Moscow Rep Office)
«New possibilities in DNA analysis of hereditary disorders.
13 10–13 30 — Usage of drugs in strategic therapy in MD patients. Invited lectures.
13 30–14 00 — Lunch.
13
SESSION 2 «Modern approaches in diagnostics and care of MD patients.
Pulmonary complications of chronic neuromuscular diseases and their
managements»
14 00–14 30 — Dr Pierre Carlier PhD. MD (Institut de Myologie AIM–CEA, PitieSalpetriere University Hospital, Paris, France) «NMR imaging, functional imaging and spectroscopy to evaluate non-invasively muscles, muscle disorders and
therapies».
14 30–14 50 — Dr. A. B. Maslenikov PhD. MD (Novosibirsk regional clinical diagnostic center, Novosibirsk, Russia) «Current issues of molecular diagnostics on
neurodegenerative diseases».
14 50–15 10 — Prof. S. Malmberg (Russian state medical University,) «Algorithm
of diagnosis of pseudohypertrophy muscular dystrophies».
15 10–15 30 — Dr. M. G. Polouektov PhD. MD (Sechenov Moscow Medical
Academy, Moscow, Russia) «Sleep-Disordered Respiration in patients with ALS».
15 30–15 50 — Dr. R. V. Buzunov PhD. MD, DSc (Medical Center of Public
Administration under the President of the Russian Federation, Clinical recreation
Center “Barvikha” Moscow Region, Russia) «Sleep Disordered Respiration in patients with MD.
15 50–16 10 — Dr. S. B. Artemieva PhD. MD (Children’s Psycho-Neurological
Hospital of Moscow Region, Moscow, Russia) «Alterations of pulmonary function
and other complications in children with NMD».
16 10–16 30 — Free discussion.
16 30–18 00 — A medical equipments showroom.
Friday 6th June 2008
SESSION 3 «Perspectives of gene therapies and other pathogenesis care»
10 00–10 30 — Prof. Kate Bushby (University of Newcastle upon Tyne, Act. Res.
Chair of Neuromuscular Genetics) «The current and future perspectives for
treatment in Duchenne muscular dystrophy».
10 30–11 00 — Prof. S. Braun (Scientific Director AFM, Paris, France) «Current
status of the development of therapies in Duchenne muscular dystrophy».
11 00–11 30 — Prof. V. S. Baranov, prof. A. N. Baranov (D. O. Ott Research Institute
of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences, SanktPeterburg, Russia) «Gene therapy research in neuromuscular dystrophy».
11 30–12 00 — Coffee break
14
12 00 –12 20 — Prof. S. V. Kotov (Moscow Regional Clinical Research Institute by
M.Ph. Vladimirskiy, Moscow, Russia) «The treatment of neurological disease with
correction of the tissue breathe».
12 20–12 40 — Prof. V. S. Sukhorukov (Moscow Institute of Pediatrics & Children’s
Surgery.) «Mitochondrial proliferation as adaptation mechanism in congenital
myopathies».
12 40–13 00 — Dr. N. I. Schakhovskaya PhD. MD (Children’s Psycho-Neurological
Hospital of Moscow Region, Moscow, Russia) «The Program of supported
treatment “Adaptation” for children with different neuromuscular disorders in
which there are mobility frustrations».
13 00–14 00 — Lunch.
SESSION 4 «Orthopedic and spinal surgery management in care of
different type complications in spinal deformity and contractures »
14 00–14 30 — Dr. E. Viehweger, Dr. G. Bollini (Timone Children’s Hospital,
Marseille, France) «Management of spinal deformity in Duchenne muscular
dystrophy».
14 30–14 45 — Dr. A. N. Podobedova PhD.MD, Dr. A. V. Tzinkalov (Children’s
Psycho-Neurological Hospital of Moscow Region, Moscow, Russia) «Approaches
of orthopedic surgery on contractures in MD patients ».
14 45–15 00 — Dr. V. V. Vodilov PhD. MD, Dr. V. I. Tarasov PhD. MD (Moscow
region orthopedic surgery children hospital, Moscow, Russia) «The Method of
biological feedback at rehabilitation of children with hereditary system diseases
of the skeleton».
15 00–15 15 — Dr. S. V. Myachikova (Children’s Psycho-Neurological Hospital of
Moscow Region, Moscow, Russia) «Physiotherapy on children with MD».
15 15–15 30 — Coffee break.
15 30–16 30 — Discussion board «Effectiveness of collaboration between parent’s
organization, health officials and scientific groups».
15
Материалы симпозиальных докладов
Symposial lectures
Симпозиум 1. Актуальные проблемы и «узкие
места» в организации помощи больным нервномышечными заболеваниями
TREAT-NMD — WORKING TOGETHER TO DEVELOP NEW TREATMENTS
FOR NEUROMUSCULAR DISEASES
Kate Bushby
University of Newcastle Upon Tyne on behalf of the TREAT-NMD EU network
of excellence. www.treat-nmd.eu. United Kingdom
Promising therapies for neuromuscular diseases have been identified from many
research areas and clinical trials for some of these therapies have begun. These long
awaited developments have illustrated the lack of trial readiness amongst the neuromuscular community: a problem acknowledged by the EU in issuing a call for
a Network of Excellence to work towards the acceleration of cutting edge therapies for the rare inherited neuromuscular diseases. Translational Research EuropeAssessment and Treatment of NeuroMuscular Diseases (TREAT-NMD) was commissioned by the EU for five years in January 2007 and 21 partners including industry
and patient representation as well as academia and clinicians are involved in a series
of activities directly addressing the pathway from the laboratory to the clinic in inherited neuromuscular diseases. The initial focus of the network has been Duchenne
muscular dystrophy and spinal muscular atrophy but as the tools of the workshop
develop, other target disorders are also being identified. Addressing the issues hindering the development of new therapies, initial targets of the network at the preclinical level have been the review of available animal models and generation of standardised operating procedures for their assessment. Issues around the delivery of
therapeutic agents, techniques needed for their production and assessment of toxicology have been addressed and gaps in the current portfolio identified. Thinking
about the delivery of clinical trials, outcome measure identification, and standards
of patient care and diagnosis have been a prominent theme of the first year’s efforts, alongside the development of a harmonised global registry and clinical trial
site identification. Active collaborations with other groups have resulted in a truly
global perspective to the network and industry partnerships have been very promis16
ing. The EU asks for networks of excellence to be durable and sustainable which is
a major challenge for years to come.
The Roadmap To The Drug — Afm Scientific Strategy And
Achievements In Neuromuscular And Other Rare Diseases
Serge Braun
Scientific Director, AFM, France
Created in 1958 by a group of patient families, AFM (French Muscular
Dystrophy Association) has a single objective: to cure neuromuscular diseases
and reduce disabilities.
To achieve these goals, AFM takes part in the development of scientific tools
for the study of genetic and rare diseases in general, and provides scientists with
new means to accelerate our understanding of genetic diseases and open up treatment avenues based on an understanding of the genes. Activities are through research grants programs (350 per year), R&D partnership with both academic institutions and private companies, translational research programs (about 20 currently active) and AFM’s own projects.
AFM launched three centers: (1) Genethon, a 8000 m2/200 staff research center dedicated to the understanding and treatment of neuromuscular diseases: generated and made publically available the first maps of the human genome, helping
the localization or identification of more than 1000 genes, among them most of
the genes responsible for rare neuromuscular diseases. Genethon has now evolved
towards a non-for-profit biotech with 4 gene therapy projects at the preclinical or
clinical stage (3 muscle dystrophies and one immunodeficiency); (2) the Institut
de Myologie (Myology Institute), a center for international expertise on muscle,
intended for patient care, research, clinical trials and teaching programs,
within the Pitié-Salpêtrière Hospital complex (Paris); and (3) more recently I-Stem
a laboratory dedicated to human stem cell research and application.
This strategy led to the first gene therapy trial for a neuromuscular disease (Duchenne dystrophy), new cutting edge therapies such as the U7 exon
skipping approach for DMD and other diseases, breakthroughs in gene and cell
therapy of several diseases.
Some of the approaches have now reached the clinic, through the funding
of, or direct involvement in 30 completed, ongoing or planned clinical trials.
17
They include neuromuscular diseases (i. e. DMD, SMA, LGMD) and others rare
«model» genetic diseases for which potential treatments are the most advanced
or provide valuable information (i. e. immunodeficiencies, skin diseases, neurological diseases).
Out of the 9 different cutting-edge therapeutic strategies that are subjected to
clinical trials for DMD, 5 are being funded or co-funded by AFM. Update on these
different programs will be presented.
More recently, AFM has been at the origin and is actively involved in European
network of excellence, i. e. TREAT-NMD a large European network project, led by
Kate Bushby and Volker Straub, and dedicated to the acceleration of cutting edge
therapies for rare neuromuscular diseases, including DMD, SMA, and CMD.
ENMC — FROM A PATIENTS INITIATIVE TO A SUCCESSFUL EUROPEAN
RESEARCH INSTITUTION: THE EUROPEAN NEUROMUSCULAR CENTRE
AND THE IMPORTANCE OF COOPERATION AND SHARING OF KNOWLEDGE
Ria Broekgaarden
ENMC chair, Baarn. The Netherlands
In the late 80 s, the need was identified by European neuromuscular patient organisations to increase the efficiency in neuromuscular research by stimulating cooperation and interaction between international researchers and clinicians. This
has resulted in the establishment of the European Neuro Muscular Centre (ENMC)
next to EAMDA (European Alliance of NMD Associations). ENMC is still being
funded and steered by an international group of neuromuscular patient organisations, and employs a research committee with representatives from the international neuromuscular field to advise on the scientific directions.
The main route whereby co-operation and interaction is stimulated, is through
the organisation of interactive workshops whereby a small group of international
researchers and scientists convene around a selected topic. Next to this, ENMC is
a partner in the Treat-NMD network, works on the dissemination of information
and knowledge and has been involved in the Clinical Trial Network.
By now 157 Workshops have been facilitated by ENMC. About 150 publications,
directly related to these workshops have been published, as well as many indirectly related publications. In total approx. 1875 participants from over 30 countries
18
have been actively involved in these workshops. Through these participants several hundreds of their colleagues have directly benefited from the deliberations and
results. The effectiveness of these workshops is underlined by the fact that some
of these workshop reports are amongst the most cited articles in NMD.
Following the ENMC activities and other initiatives ongoing in the
Neuromuscular field, the international co-operation and interaction on basic
science related to neuromuscular diseases is generally well served. However, issues concerning trials but also patient’s life and well-being require more attention and therefore ENMC is working on the implementation of practical care and
trial workshops.
Медико-реабилитационный центр «Надежда» —
вчера, сегодня, завтра
С. С. Шишкин, Н. И. Шаховская, С. Б. Артемьева, В. А. Шаховский,
И. Н. Крахмалева, О. Л. Лапочкин, Н. Л. Герасимова
Институт биохимии им. А. Н. Баха РАН, Московская областная детская
психоневрологическая больница, Межрегиональная ассоциация фондов
помощи больным нервно-мышечными заболеваниями «Надежда».
Москва. Россия
В 1995 г. Медико-реабилитационный центр «Надежда» (МРЦ) был сформирован как временный творческий коллектив на базе Московской областной детской психоневрологической больницы (МОДПНБ) при участии
ряда ведущих специалистов больницы, а также некоторых сотрудников
Института генетики человека Медико-генетического центра РАМН и членов
Межрегиональной ассоциации фондов помощи больным нервно-мышечными заболеваниями «Надежда» (МА «Надежда»). Задачи МРЦ предусматривали: а) организацию мероприятий по возможно более полной поддержке
состояния здоровья пациентов, включающих различные методы симптоматического лечения; б) изучение встречаемости наследственных нервно-мышечных заболеваний (ННМЗ) и различных регионах РФ и оказание медикосоциальной и морально-психологической помощи пациентам и их семьям; в)
использование методов молекулярной диагностики для подтверждающей диагностики и выявления носителей патологических генов некоторых ННМЗ;
19
Рис. 1. Распределение наблюдавшихся в МРЦ пациентов с ННМЗ (n = 1077) по нозологическим формам. На выносках представлены количества и доли пациентов по группам: 1 — ПМД Дюшенна (DMD); 2 — ПМД Беккера (BMD); 3 — ПМД Эрба-Рота (LGMD);
4 — ПМД Ландузи-Дежерина (FSHD); 5 — ПМД Эмери-Дрейфуса; 6 — врожденные
и структурные миопатии; 7 — миотонические миопатии; 8 — спинальные амиотрофии (SMA); 9 — невральные амиотрофии и другие полиневропатии (HMSN); 10 — редкие формы (rаrе); 11 — митохондриальные миопатии; 12 — миопатии без уточнения
формы; 13 — миопатические синдромы.
г) разработка и клинические исследования патогенетических методов лечения ННМЗ. Для выполнения этих задач в МРЦ были организованы для пациентов с ННМЗ еженедельный амбулаторный прием с медико-генетическим
консультированием и госпитальное лечение (при соответствующих показаниях) в специально выделенных палатах МОДПНБ. Молекулярная диагностика и некоторые другие виды помощи обеспечивались благодаря активному сотрудничеству с целым рядом российских и зарубежных организаций.
В период 1995–1999 гг. сотрудниками МРЦ с помощью ряда генетико-демографических методов (метод «интервью», анкетирование и анализ медицин20
Таблица 1. Результаты изучения мутаций в гене CANP3
у 69 российских больных МЭР
Число
пациентов
Мутации
18
Гомозиготы по ΔА550
3*
Компаунды по ΔА550 и Δ598–612
2
Компаунды по ΔА550 и ΔАС в экзоне 21
4
Гетерозиготы по ΔА550 (вторая мутация не установлена)
1
Гетерозиготы по Δ598–612 (вторая мутация не установлена)
1
Гетерозиготы по ΔАС в экзоне 21 (вторая мутация не установлена)
1
Не идентифицированная протяженная делеция в экзоне 4
3
Не идентифицированный SSCP в экзоне 22
36
Мутации в гене CANP3 не выявлены
* Двое из этих трех пациентов — братья.
ской документации) был собран информационный массив и создана компьютерная база данных о более 3600 пациентах с ННМЗ, проживающих в различных регионах России, а также в некоторых странах СНГ, которые были
зарегистрированы в органах здравоохранения России [1,2]. У трети из этих
пациентов при диагнозе «миопатия» отсутствовали указания на форму заболевания. По собранным материалам только при диагностике миодистрофии Дюшенна в нескольких десятках случаев применялась ДНК-диагностика,
и еще в единичных случаях с использованием ДНК-диагностики был установлен диагноз спинальной мышечной атрофии. За прошедший период
в МРЦ обратилось и получило различные виды помощи более 1000 пациентов с ННМЗ (Рис. 1), среди которых лиц с неуточненной формой заболевания осталось около 4%.
В 1999–2001 гг. сотрудники МРЦ с помощью ПЦР и последующего SSCPанализа выявили в семьях российских пациентов с миодистрофией ЭрбаРота (МЭР) несколько мутаций в гене CANP3 [3,4]. По полученным данным у обследованных лиц наблюдалась высокая частота встречаемости мутации ΔА550. В целом, к настоящему времени в нашей выборке (n=69) более
чем у половины больных были обнаружены различные дефекты именно
в гене CANP3, и при этом делеция ΔА550 детектировалась в гомо- или гетерозиготном состоянии у 39% обследованных пациентов (Таблица 1).
21
Кроме того, сравнительно недавно проведенный поиск мутаций
в гене CANP3 (ПЦР, SSCP-анализ, клонирование и секвенирование ампликонов) у трех больных МЭР и шести их здоровых родственников из двух российских семей позволил выявить у этих больных новую мутацию ΔАС в экзоне 21 (Nucleotide NCBI — AY823489, gi56126469) [5].
Предполагается, что дальнейшие перспективы использования ДНКтехнологий в работе МРЦ могут быть связаны с внедрением различных модификаций полимеразной цепной реакции в реальном времени для анализа
однонуклеотидных полиморфизмов и определения копийности генов, в частности при спинальной мышечной атрофии.
За прошедшее время одной из важных сторон деятельности МРЦ являлись выездные научно-практические конференции, включающие показательные приемы больных с ННМЗ. Эти конференции были проведены в различных регионах России (Костромской обл., Мурманской обл., Башкортостане,
Воронежской обл., Иркутской обл., Ростовской обл., Смоленской обл.,
Карелии и др.), благодаря чему соответствующую консультативную помощь
получили несколько сотен пациентов, которые по различным причинам
не могли приехать в Москву.
Разработки подходов к использованию и проведение клинических исследований ряда перспективных методов, предлагавшихся для поддерживающего лечения пациентов с ННМЗ, составляли, пожалуй, наиболее важную
часть в деятельности МРЦ. Результаты некоторых из этих исследований нашли практическое применение. В частности, начиная с 1996 г. по настоящее время, в МРЦ используется оригинальная схема преднизолонотерапии для лечения пациентов с миодистрофией Дюшенна и миодистрофией Беккера [6,7]. Положительные результаты для пациентов с первичными
миопатиями были получены также при клинических исследованиях метода
клеточной терапии [7] и плазмафереза [8]. Для поддерживающего лечения
больных со спинальной мышечной атрофии были начаты клинические исследования по применению пневмо-массажного костюма «Пилот». В настоящее время представляется перспективным продолжение подобных исследований, включая новые подходы к медикаментозному лечению спинальной
мышечной атрофии.
22
Литература
1. Лунга И. Н., Шишкин С. С., Шаховская Н. И., Герасимова Н. Л., Зелинская Д. И.,
Ходунова А. А., Шаховский В. А., Таркш М. А., Крахмалева И. Н. Банк данных о российских семьях с наследственными нервно-мышечными заболеваниями. Журнал неврологии и психиатрии. 1999, т. 99, № 7, С. 52–54.
2. Шишкин С. С., Шаховская Н. И., Лунга И. Н., Крохина Т. Б., Крахмалева И. Н.,
Липатова Н. А., Скозобцева Л. Ф., Подобедова А. Н., В. И. Тарасов, С. Б. Артемьева,
Шаховский В. А., Родникова Н. И., Таркш М. А., Герасимова Н. Л. Наследственные нервно-мышечные заболевания, некоторые проблемы оказания помощи больным и отягощенным семьям. В кн: “Многоликость современной генетики человека” под ред.
С. С. Шишкина. Москва-Уфа, Из-во “Гилем”, 2000, С. 197–276.
3. Липатова Н. А., Крахмалева И. Н., Шишкин С. С., Шаховская Н. И.,
Родникова Н. И., Лунга И. Н., Таркш М. А., Герасимова Н. Л. Полиморфизм экзона 4 в гене CANP-3 у больных первичными миопатиями. Генетика. 1999, т. 35, № 12,
С. 1713–1717 (Russian J. Genet. 1999, v. 35, P. 1477–1480).
4. Pogoda T. V., Krakhmaleva I. N., Lipatova N. A., Shakhovskaya N. I., Shishkin S. S.,
Limborska S. A. High incidence of 550 del A mutation of CANP3 in LGMD2 patients from
Russia. Human Mutations. 2000, v. 15, 295.
5. Крахмалева И. Н., Шишкин С. С., Шаховская Н. И., Столярова Е. Б., Плугов А. Г.,
Князев А. И., Хоменков В. Г., Шевелев А. Б., Чернов Н. Н. ДНК-технологии, выявляющие SNP’s, в решении некоторых вопросов прикладной биохимии. Приклад. биохимия и микробиол. 2005. т. 41, № 3. С. 303–307.
6. Шаховская Н. И., Шишкин С. С., Скозобцева Л. Ф., Шаховский В. А.,
Р о д н и к о в а Н . И . , Л у н г а И . Н . , Та р к ш М . А . , Ге р а с и м о в а Н . Л . ,
Крахмалева И. Н. Применение малых доз преднизолона для лечения больных миодистрофией Дюшенна-Беккера. Журнал неврологии и психиатрии. 1999. T. 99. № 6.
С. 23–26.
7. Шишкин С. С., Шаховская Н. И., Скозобцева Л. Ф., Артемьева С. Б.,
Шаховский В. А., Таркш М. А., Тарасов В. И., Крохина Т. Б., Крахмалева И. Н.,
Ходунова А. А., Герасимова Н. Л., Митрофанова Н. А. Опыт организации клинических испытаний при разработках новых методов лечения первичных миопатий.
Клинические исследования лекарственных средств в России. 2003, № 3–4, С. 60–64.
8. Шаховская Н. И., Артемьева С. Б., Наливкин А. Е., Ражева И. В., Шишкин С. С.,
Крахмалева И. Н., Виноградова О. Л., Нетреба А. И., Бравый Я. Р., Таркш М. А.,
Герасимова Н. Л. Клинические исследования влияния плазмафреза на состояние
мышечной системы больных наследственными миодистрофиями. Тезисы докладов.
IX Всеросс. съезд неврологов (Ярославль, 29 мая–2 июня 2006 г.) Гл. ред. Е. И. Гусев.
2006 С. 102.
23
The Medical Center Of Rehabilitation “Nadezhda” —
Yesterday, Today, Tomorrow
S. S. Shishkin, N. I. Shakhovskaya, S. B. Artemieva, V. A. Shakhovsky,
I. N. Krakhmaleva, O. L. Lapochkin, N. L. Gerasimova
A. N. Bach Institute of Biochemistry, Russian Acad. Sci., Children’s PsychoNeurological Hospital of Moscow Region, Interregional Association of assistance
to people suffering neuromuscular diseases. Moscow, Russia
The Medical Center of rehabilitation “Nadezhda” (MCR) has been generated in 1995 as temporary creative collective on the basis of Children’s PsychoNeurological Hospital of Moscow Region (CPNH) at participation of some
employees of Institute of human genetics of the Research Center for Medical
Genetics of Russian Academy of Medical Science and members of Interregional
Association of assistance to people suffering neuromuscular diseases.
Main aims of MCR consisted in following:
the organization of different actions for support (as much as possible) to
stabilization of conditions of the patients with hereditary neuromuscular disorders (NMD) including various methods of symptomatic treatment;
studying of cases frequency NMD in various regions of Russian Federations
and the rendering of the medical, social and psychological support to patients
and their families;
use of methods of molecular diagnostics for confirming diagnostics and revealing of the carriers of the some NMD genes;
the developing of some methods for treatment NMD and the organization
of clinical trials.
For performance of these aims for NMD patients in MCR have been organized
the weekly outpatient receptions with genetic consultation and the creation of special chambers for the treatment of NMD patients after hospitalization in CPNH (at
the corresponding indications). Molecular diagnostics and some other kinds of
the help to NMD patients were provided due to active cooperation with several
Russian and foreign organizations.
The employees of MCR during 1995–1999 by use some medical and demographic
methods (the method “interview”, questioning and the analysis of the medical documentation) collected an information file about more than 3600 NMD patients (living in various regions of Russia and also in some neighbouring countries), which
have been registered in public health services of Russia. Subsequently this information was used for creation of computer database about Russian NMD patients [1,2].
•
•
•
•
24
Fig. 1. NMD patients in MCR (n = 1077), 1 — DMD, 2 — BMD, 3 — LGMD, 4 — FSHD,
5 — EDMD, 6 — congenital myopathy, 7 — myotonias, 8 — spinal muscular atrophy;
9 — hereditary motor and sensor neuropathy; 10 — rare myopathies, 11 — mitochondrial
myopathy, 12 — myopathies without form identification; 13 — myopathic syndromes.
On that step of investigation the third from these patients with the diagnosis “myopathy” did not have data about the form of disease. Into the collected materials in
several tens of cases at diagnostics of Duchenne muscular dystrophy molecular diagnosis was applied, and only in some cases DNA-analysis for the diagnosis of a spinal
muscular atrophy has been used. For past period our MCR have visited more than
1000 patients with NMD and they have received various kinds of the supports (Fig. 1).
Among our patients with not specified form of disease remained about 4%.
The employees of MCR, using PCR and the subsequent SSCP-analysis, in
1999–2001 have revealed some mutations in gene CANP3 at the Russian patients with Limb Girdle Muscular Dystrophy (LGMD) [3,4]. High frequency of
ΔА550 mutation in CANP3 gene was revealed for the surveyed Russian patients
with LGMD. Up to now in our group of surveyed LGMD patients (n = 69) more
than at half of patients various defects in gene CANP3 have been found out, and
25
Table 1. Results of studying of mutations in gene CANP3
at 69 Russian LGMD patients.
Patients
Mutations
18
homozygous ΔА550
3*
compound heterozygotes ΔА550 and Δ598–612
2
compound heterozygotes ΔА550 and ΔАС (in exon 21)
4
heterozygotes ΔА550 (The second mutation is not established)
1
heterozygotes Δ598–612 (The second mutation is not established)
1
heterozygotes ΔАС in exon 21 (The second mutation is not established)
1
Not identified deletion in exon 4
3
Not identified SSCP in exon 22
36
Mutations in gene CANP3 are not revealed
* Two from these three patients are brothers
particulary ΔА550 mutation was detected in homo- or heterozygotic condition at
39% of the surveyed patients (Table 1).
Besides recently we carried out search of mutations in gene CANP3 (PCR, the
SSCP-analysis, cloning and sequencing) at three LGMD patients and their six
healthy relatives from two Russian families and revealed at these patients in exon
21 new mutation ΔАС (Nucleotide NCBI — AY823489, gi56126469) [5].
We supposed, that the further prospects of use of DNA-technologies be connected to introduction of various modifications of real time polymerase chain reaction (RT-PCR) for the analysis of single nucleotide polymorphisms (SNP’s) and
definitions Gene Copy Number, in particular at a spinal muscular atrophy.
In past period one of the important sides of activity of MCR were the organizing
of scientific — practical conferences in several regions of Russia. The program of
those conferences included indicative receptions of NMD patients. These conferences have been carried out in the Kostroma region, Murmansk region, Bashkortostan,
the Voronezh region, Irkutsk region, the Rostov region, Smolensk region, Karelia,
etc. due to what the corresponding advisory help was received with some hundreds
NMD patients which for the various reasons could not arrive to Moscow.
Development of approaches for the application or for the clinical trials of some
the perspective methods offered for supporting treatment of NMD patients was,
perhaps, the most important part in activity of MCR. Some results of these investigations have found practical application. In particular, since 1996 on present time,
in MCR the original low-dose prednisolone treatment in DMD/BMD is used [6,7].
26
Some positive results for patients with primary myopathies have been obtained
also after clinical trials of a method of cellular therapy [7] and plasmapheresis [8].
For supporting treatment of patients from a spinal muscular atrophy clinical researches on application of a pneumo-massage suit “Pilot” have been started. Now
continuation of similar researches, including new approaches to medicamentous
treatment of a spinal muscular atrophy is represented perspective.
REFERENCES
1. Lunga I. N., Shishkin S. S., Shakhovskaia N. I., Gerasimova N. L., Zelinskaia D. I.,
Khodunova A. A., Shakhovskii V. A., Tarksh M. A., Krakhmaleva I. N. A databank on Russian
families with hereditary neuromuscular diseases. Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im S. S. Korsakova.
1999. v.99 (7). 52–54.
2. Shishkin S. S., Shakhovskaia N. I., Lunga I. N., Krokhina T. B., Krakhmaleva I. N.,
Lipatova N. A., Skozobtseva L. F., Podobedova A. N., Tarasov V. I., Artemeva S. B.,
Shakhovskiii V. A., Rodnikova N. I., Tarksh M. A., Gerasimova N. L. Hereditary neuromuscular disorders. Several problems in patients support. In.: «Several developing regions in modern human genetics» Ed. by S. S. Shishkin. Moscow-Ufa. «Gelem» 2000, С. 197–276.
3. Lipatova N. A., Krakhmaleva I. N., Shishkin S. S., Shakhovskaia N. I., Podnikova N. I.,
Lunga I. N., Tarksh M. A., Gerasimova N. L. Polymorphism of exon 4 in the CANP-3 gene in
patients with primary myopathies. Genetika. 1999 V.35 (12). 1713–1717.
4. Pogoda T. V., Krakhmaleva I. N., Lipatova N. A., Shakhovskaya N. I., Shishkin S. S.,
Limborska S. A. High incidence of 550 del A mutation of CANP3 in LGMD2 patients from
Russia. Human Mutations. 2000, v. 15, 295.
5. Krakhmaleva I. N., Shishkin S. S., Shakhovskaia N. I., Stoliarova E. B., Plugov A. G.,
Kniazev A. I., Khomenkov V. G., Shevelev A. B., Chernov N. N. NP-detecting DNA
technologies: solving problems of applied biochemistry. Prikl Biokhim Mikrobiol. 2005.
V.41 (3):303–307.
6. Shakhovskaia N. I., Shishkin S. S., Skozobtseva L. F., Shakhovskiii V. A., Rodnikova N. I.,
Lunga I. N., Tarksh M. A., Gerasimova N. L., Krakhmaleva I. N. The use of low doses of prednisolone for the treatment of patients with Duchenne-Becker myodystrophy. Zh. Nevrol.
Psikhiatr. Im S. S. Korsakova. 1999. v.99 (6). 23–26.
7. Shishkin S. S., Shakhovskaia N. I., Skozobtseva L. F., Artemeva S. B., Shakhovskiii V. A.,
Tarksh M. A., Tarasov V. I., Krokhina T. B., Krakhmaleva I. N., Khodunova A. A.,
Gerasimova N. L., Mitrofanova N. A. Experience of the organization of clinical trials for
the development of new methods of treatment primary myopathies. Clinical trials in Russia.
2003, № 3–4, С. 60–64.
8. Shakhovskaia N. I., Artemeva S. B., Nalivkin A. E., Pazheva I. V., Krakhmaleva I. N.,
Vinogradova O. L., Netreba A. I., Bravy I. R., Tarksh M. A., Gerasimova N. L. Clinical trial
of plasmapheresis for support of muscles of patients with primary myopathies. Abst.
of IX-th All-Russian Meeting of neurological society/. 2006. P.102.
27
Новые возможности в ДНК-диагностике наследственных
заболеваний
С. Ю. Андреев
Московское представительство Applera International. andreesy@applera.com
Среди современных методов диагностики наследственных заболеваний
одну из ключевых ролей играют молекулярно-генетические методы. Решения
для анализа ДНК и РНК, разработанные специалистами Applied Biosystems,
позволяют осуществлять поиск и детекцию любого типа мутаций и хромосомных аномалий в геноме человека, определять наличие патогенных микроорганизмов и вирусов, осуществлять контроль экспрессии ключевых генов,
ответственных за развитие заболеваний. Наряду с анализом методом ПЦР
по конечной точке интенсивно развивается метод ПЦР в реальном времени,
который позволяет осуществлять максимально точное количественное определение искомой последовательности ДНК. Метод позволяет осуществлять
одновременную детекцию нескольких последовательностей в одном образце (мультиплексная ПЦР на приборах ABI 7300/7500 и StepOnePlus™), а современное оборудование и реагенты для ПЦР в реальном времени позволяют
проводить высокопроизводительный анализ экспрессии на проточных панелях (TaqMan® Low Density Array), наиболее совершенных аналогах биочипов,
анализируемых на оборудовании ABI 7900HT). Количественный анализ экспрессии единичных генов или генотипирование SNP методом ПЦР в реальном времени проводится на всех моделях приборов ABI с использованием наборов TaqMan® Gene Expression Assay/SNP Genotyping Assay. Другой разновидностью генетического анализа, широко используемой в медицине, является
капиллярный электрофорез сложных смесей, позволяющий проводить секвенирование (чтение последовательности) исследуемого фрагмента ДНК, а также сравнение длин фрагментов (например, для определения коротких тандемных повторов). Методом капиллярного электрофореза на генетических
анализаторах моделей ABI PRISM 310, ABI PRISM 3130/3130XL осуществляют обследование на хромосомные аберрации, поиск новых мутаций и групп
мутаций, анализ метилированных фрагментов генома в онкологии, HLAтипирование высокого разрешения при пересадке органов и тканей (на наборах производства ABBOTT). С помощью реагентов BigDye Terminator проводится полное секвенирование фрагментов до 1100 пар нуклеотидов, с использованием реактивов для фрагментного анализа SNaPShot и SNPlex — детекция
известных мутаций (до 48 полиморфизмов одновременно).
28
С 2007 года компанией Applied Biosystems производится система полногеномного секвенирования SOLiD™, основанная на новейших методах молекулярной биологии — эмульсионной ПЦР и твердофазном лигировании библиотек фрагментов на полимерных микросферах. Система позволяет проводить чтение полного диплоидного генома человека и других организмов
менее, чем за неделю. Готовые решения для анализа ДНК и РНК, предлагаемые компанией Applied Biosystems, включают комплексный набор приборов,
реагентов и программного обеспечения для выделения, пробоподготовки,
анализа и обработки данных.
NEW POSSIBILITIES IN DNA-DIAGNOSTICS OF HEREDITARY DISEASES
Sergey Andreev
Applera International, Moscow Rep Office. andreesy@applera.com
Methods of molecular genetics play an important role in hereditary and oncological disease diagnosis and treatment. Applied Biosystems has developed solutions for DNA and RNA analysis which can be used for detection of any type of
mutations and chromosomal abnormalities in human genome, revealing pathogenic organisms and viruses, quantitation of the expression of all known diseaserelated genes.
During last decade the PCR method traditionally developed by Applied
Biosystems is being extended to real-time PCR approach, allowing the extremely sensitive detection of target DNA sequence. The method can be used in multiplex mode (on ABI instruments 7300/7500 and StepOnePlus™), which makes it
useful for simultaneous detection of multiple sequences in one sample. Most upto-date modifications of the method allow to handle the expression analysis for
hundreds of genes at once on the ABI 7900HT device using TaqMan® Low Density
Array technique. In case there are only few or single gene expression or mutations
are being analyzed, the wide variety of TaqMan® Gene Expression Assay/SNP
Genotyping Assays is available from AB for most human genes and known SNPs.
Another variety of genetic analysis widely used in medicine is capillary electrophoresis of complex mixtures of labeled DNA fragments, which allows to sequence
the fragment of interest or to compare DNA fragment lengths for, e. g., STR research. Using capillary instruments ABI PRISM 310, ABI PRISM 3130/3130XL
29
the researchers are allowed to detect chromosomal aberrations, search for new
mutations and groups of mutations, methylation analysis in oncology, high-resolution HLA-genotyping (using ABBOTT kits) for tissues and organs transfer. Using
BigDye Terminator chemistry the long sequence (up to 1100 bases) reading is possible, along with detection of up to 48 multiple known mutations using multiplex
approach on SNaPShot and SNPlex assays for fragment analysis.
The full genome sequencing is available since 2007 using new-generation sequencing system SOLiD™. This most recent complex solid-phase sequencing system by Applied Biosystems is based on modern molecular biology methods like
emulsion PCR and solid-phase ligation of sequenced fragments on polymeric
beads. Its throughput is more than one whole human genome within one week.
The complex solutions offered by Applied Biosystems include full set of reagents, consumables for sample preparation, DNA/RNA analysis and data processing software.
Симпозиум 2. Современные подходы
в медикаментозном лечении ННМЗ; методы
выявления нарушений и поддержания легочной
вентиляции у больных ННМЗ
NMR IMAGING, FUNCTIONAL IMAGING AND SPECTROSCOPY
TO EVALUATE NON-INVASIVELY MUSCLES, MUSCLE DISORDERS AND THERAPIES
Pierre Carlier and the NMR laboratory team
Institut de Myologie AIM–CEA, Pitie-Salpetriere University Hospital, Paris, France
In this talk, we shall explain the value and the role of NMR in the assessment
of muscles. NMR can be used to determine the status of the muscle in neuromuscular disorders but also to evaluate the effectiveness of therapy. NMR has a number of advantages above other assessment methods
it is non-invasive
no radiation is used and it can be repeated many times without any risk for
the patient
muscle structures can be imaged from various angles, including 3D visualisation
•
•
•
30
• it has a high resolution and adjustable contrast
• in one session an entire body scan is possible, but also focus on a particular
part of the body
one can also measure function of the muscles (like contractility, blood flow etc)
one can even look at cell level, which means that the effectiveness of cell therapy can be measured
in case of gene therapy a marker can be added to the gene therapy product
and it can be traced in
the body, also at cell level (delivery, expression of required products)
clinical evaluation of treatment is possible without use of invasive methods (e. g. looking at necrosis of tissue, inflammatory processes, viability of cells,
blood supply/flow in the muscles, metabolic activity
because the method is highly reproducible and sensitive it can be used to measure only small changes so effect of therapy can be measured at an early stage.
•
•
•
•
•
•
Доступность клинической информации как фактор
достоверности молекулярно-генетической диагностики
в семьях отягощенных по наследственным нервномышечным заболеваниям
А. Б. Масленников
ГУЗ Государственный Новосибирский областной клинический
диагностический центр, г. Новосибирск, Россия
Молекулярно-генетическое обследование семей, отягощенных по наследственным нервно-мышечным заболеваниям, позволяет сегодня на качественно новом уровне решать вопросы диагностики, лечения и профилактики.
Молекулярно-генетическая диагностика является важнейшим элементом медико-генетического консультирования, поскольку ее результаты лежат в основе
прогнозов и рекомендаций, которые дает консультируемой семье врач-генетик,
и которые позволяют пациентам сделать обоснованный и информированный
выбор относительно своего здоровья, репродукции и планирования семьи.
Ожидаемое клиницистом от специалиста, осуществляющего молекулярногенетическое исследование, заключение — это итог сопоставления и интерпретации этим специалистом данных, полученных в ходе выполнения лабораторного протокола, на основе изучения и осмысления предоставленной
31
ему клинической информации о пациенте и членах его семьи. Отсутствие
или же неполнота предоставленной клинической информации (к сожалению,
это частое явление, считающееся врачами-клиницистами «нормальным» или
«естественным»), пренебрежение такой информацией или недостоверность
диагноза и клинических данных может привести к диагностической ошибке
и, в конечном итоге, к ошибочным прогнозам и рекомендациям при медикогенетическом консультировании. Можно привести ряд таких ситуаций:
Отсутствие точной клинической верификации диагноза или указания
конкретной формы или типа заболевания (например, при болезни ШаркоМари-Тус) — сложно проводить исследование (не ясно — какой ген исследовать) или же ожидать от молекулярно-генетического исследования высокой
результативности и достоверности.
Неверно выставленный клинический диагноз наследственного нервномышечного заболевания или «диагноз под вопросом» — отрицательный результат прямой молекулярно-генетической диагностики и заведомо ошибочная интерпретация результатов косвенной молекулярной диагностики и, как
следствие, ошибки при проведении пренатальной диагностики.
Отсутствие данных о наличии ряда хронических или острых инфекционных заболеваний — возможность снижения эффективности специфичной
ПЦР, появление неспецифичных и ассиметричных продуктов.
Отсутствие данных клинико-генеалогического обследования, родословной и ее легенды, сокрытие родителями фактов усыновления/удочерения
и ложного отцовства — это неизвестность родственных отношений, числа
пораженных родственников и, следовательно, невозможность проведения
семейного исследования (особенно по маркерам сцепления) и последующие
ошибки при пренатальной диагностике.
Отсутствие сведений о национальности и этнических корнях пациента,
о регионе в котором он рожден и в котором проживали его родители и предки — невозможность начать исследование с типирования мажорных «этнических» или региональных мутаций, что наиболее эффективно и экономически целесообразно.
Отсутствие данных о проводимой пациенту медикаментозной терапии —
возможное снижение эффективности экстракции и пурификации геномной
ДНК, ингибирование или снижение эффективности ПЦР.
Отсутствие данных о пересадках органов, внутривенном или внутритканевом введении биопрепаратов, крови, биологических жидкостей, суспензий, гомогенатов тканей и т. п. — возможность изначальной контаминации
32
биологического образца чужеродной геномной ДНК и, как следствие, получение недостоверных результатов исследования.
Таким образом, при назначении пациенту и членам его семьи молекулярногенетической диагностики врач-генетик обязан не только четко сформулировать задачу исследования, исходя из понимания реальных возможностей
используемых методов и технологий, но и предоставить в распоряжение
специалиста осуществляющего молекулярную диагностику всю необходимую для проведения исследования достоверную клиническую информацию,
предварительно собранную и проверенную им. Именно такой подход позволяет достичь максимально возможной сегодня достоверности и эффективности молекулярно-генетического обследования отягощенных по наследственным нервно-мышечным заболеваниям семей, и обеспечивает в дальнейшем
адекватность интерпретации врачом результатов исследования пациенту.
AVAILABILITY OF CLINICAL INFORMATION AS A FACTOR OF MOLECULAR GENETIC
DIAGNOSIS RELIABILITY IN FAMILIES COMPROMISED
BY HEREDITARY NEUROMUSCULAR DISEASES
A. B. Maslennikov
Novosibirsk regional clinical diagnostic center, Novosibirsk, Russia
Molecular genetic examination of the families, compromised by hereditary
neuromuscular diseases, allows solving the questions of diagnostics, treatment
and prevention at the qualitatively new level. Molecular genetic diagnostics is the
major element of medical genetic consulting because its results underlined forecasts and recommendations, which are given to an advised family by the geneticist and which allow patients to make the proved and informed choice concerning the health, reproduction and family planning.
Conclusion that is expected by physician from the expert, who is carrying out
molecular genetic testing, is a result of comparison and interpretation of all data
received by this expert during performance of the laboratory tests, on the basis of
analyzing and reasoning of the clinical information given to it about the patient
and members of his family. Absence or incompleteness of such information (unfortunately, this is considered by physicians as “normal” or “natural”), neglect of
the clinical information or unauthenticity of the diagnosis and clinical data can
33
lead to a diagnostic error and, finally, to erroneous forecasts and recommendations during consulting. There are some possible kinds of these situations:
Absence of both exact clinical verification of the diagnosis and indication of the
specific form of disease (for example, Charcot-Marie-Tooth disease) can lead to difficulties in carry out of research (it is not clear, what gene is a subject to analysis) or decreasing of high productivity and reliability from such molecular genetic testing.
Incorrectly exposed clinical diagnosis of hereditary neuromuscular disease or
«the diagnosis in doubt» can results in negative conclusion of direct molecular genetic diagnostics and obviously erroneous interpretation of indirect diagnostics
results. As a consequence, errors during prenatal diagnosis are possible.
Absence of data about some chronic or acute infectious diseases can lead to
possibility of decreasing in efficiency of specific PCR, occurrence of non-specific and asymmetric products.
Absence of genealogical data, pedigree and its legend, concealment by parents
of the adoption and false paternity results in uncertainty of relationships, numbers of the affected relatives and, hence, impossibility of carrying out of family research (especially linkage analysis). These difficulties can lead also to errors during prenatal diagnosis.
Absence of the information about nationality and ethnic roots of the patient,
about region in which he was born and his parents resided lead to impossibility
to begin testing with major “ethnic” or regional mutations that is most effective
and economically reasonable diagnostic approach.
Absence of data about drug therapy of the patients can decrease (theoretically)
of efficiency of genomic DNA extraction and purification, as well as inhibition or
decreasing of PCR efficiency.
Absence of data about transplantations, intravenous or interstitial introduction
of different biological preparations, blood, biological liquids, suspensions, tissues homogenates, etc. can produce possibility of primary contamination of the
tested biological sample by alien genomic DNA and, as consequence, reception
of doubtful results of research.
Thus, at appointment to the patient and members of his family of molecular
genetic diagnostics the geneticist should be obliged not only accurately formulate the research problem, proceeding from understanding of possibilities of used
methods and technologies, but also to put at disposal of the expert who is carrying
out molecular diagnostics, all necessary for research authentic clinical information, which was preliminary collected and checked. Such approach allows reaching the most possible reliability and efficiency of molecular genetic testing of the
34
families compromised by hereditary neuromuscular diseases, and provides further adequacy of research interpretation during medical geneticconsulting.
Алгоритм диагностики псевдогипертрофических
прогрессирующих мышечных дистрофий
С. А. Мальмберг, Е. Л. Дадали, Е. В. Подагова
Российский государственный медицинский университет,
Медико-генетический научный центр РАМН. Москва. Россия
Поясно-конечностные мышечные дистрофии (ПКМД) — группа моногенных заболеваний с преимущественным поражением мышц плечевого и тазового поясов конечностей. В зависимости от характера белкового продукта они делятся на две основные группы: дистрофинопатии и саркогликанопатии. Заболевания первой группы наследуются Х-сцепленно-рецессивно,
тогда как второй — аутосомно-рецессивно. В группу дистрофинопатий включены два заболевания, являющиеся аллельными вариантами, обусловленными различными мутациями в гене дистрофина, картированного в хромосомном локусе Хp21.2–21.3: прогрессирующая мышечная дистрофия
Дюшенна (ПМДД) и Беккера (ПМДБ). В случае ПМДД синтез дистрофина
полностью прекращается, тогда как при ПМДБ дистрофин синтезируется
в недостаточном количестве, либо является аномальным или функционально нестабильным. Группа саркогликанопатий представлена 4 генетическими вариантами ПКМД 2С, 2D, 2Е, 2F типов, обусловленными мутациями
в генах, кодирующих различные субъединицы саркогликановых белков.
Саркогликаны и дистрофин входят в состав дистрофин-гликопротеинового
комплекса, посредством которого осуществляется связь цитоскелета миофибрилл с внеклеточным матриксом. Нормальное функционирование этого
комплекса обеспечивает устойчивость миофибрилл при последующих мышечных сокращениях, а его разрушение приводит к гибели мышечных волокон и возникновению сходных по клиническим проявлениям псевдогипертрофических ПКМД.
Цель настоящей работы — создание алгоритма диагностики псевдогипертрофических вариантов ПКМД (аутосомно-рецессивных ПКМД, ПМДД
и ПМДБ) на основе рационального использования наиболее современных
лабораторных и инструментальных методов обследования больных. Такие
диагностические алгоритмы позволят избежать трагических ошибок при
расчетах риска рождения больного ребенка в отягощенной семье и спла35
нировать эффективные профилактические мероприятия, направленные
на предотвращение рождения детей с этой тяжелой и мало курабельной
на сегодняшний день патологией.
Обследовано 123 больных мужского пола в возрасте от 2,5 до 18 лет и 19 пациентов женского пола в возрасте от 3 до 40 лет. Учитывались данные генеалогического анамнеза, локализация мышечных атрофий и псевдогипертрофий, других клинических признаков и характера течения заболевания. У всех пациентов определялся уровень креатинфосфокиназы (КФК).
Электромиографическое исследование включало анализ длительности, амплитуды и числа фаз потенциалов действия двигательных единиц. В 26 семьях прослеживалась Х-сцепленная рецессивная сегрегация заболевания,
что позволило диагностировать ПМДД. Всем пациентам мужского пола
проводился анализ ДНК с использованием мультиплексной амплификации.. Делеции в гене дистрофина обнаружены в 64,2%, дупликации в 7,3%.
Остальные случаи, вероятно, обусловлены точковыми мутациями, поиск которых затруднен из-за большой протяженности гена. В оставшихся случаях
потребовалось проведение иммуногистохимического исследования биоптатов скелетных мышц направленных на качественно-количественный анализ непосредственной экспрессии дистрофинового белка.. Подобный анализ показал полное отсутствие синтеза дистрофина по всем тестируемым
доменам у 13 мальчиков, что явилось безусловным доказательством наличия ПМДД. В оставшихся 2 случаях диагностирована ПКМД с аутосомно-рецессивным наследованием. Показано, что 96,7% случаев в группе больных
мужского пола приходится на долю ПМДД и лишь 3,3% представлены саркогликанопатиями.
Всем 19 пациенткам женского пола проводилось цитогенетическое исследование кариотипа по стандартным методикам для исключения структурных
хромосомных перестроек, сопряженных с локусом Xp21, а также генетический анализ на предмет обнаружения возможной несбалансированной лайонизации Х хромосомы. В 18 случаях структурных хромосомных перестроек
с вовлечением локуса Xp21 не обнаружено. У одной пациентки с низкорослостью выявлена моносомия по Х хромосоме (синдром Тернера), а у 4 девочек обнаружена несбалансированная лайонизация Х-хромосомы, что позволило диагностировать ПМДД у гетерозиготных носительниц. В оставшихся
14 случаях диагностирована ПКМД с аутосомно-рецессивным типом наследования. У 12 пациенток такое заключение было подтверждено присутствием дистрофинового белка в биоптатах, в 2 случаях прослеживался соответ36
ствующий генеалогический анамнез. Таким образом, причиной развития
заболевания в группе лиц женского пола в 73,7% явились аутосомно-рецессивные саркогликанопатии.
Таким образом, осуществление последовательных этапов лабораторной
диагностики позволило разработать и предложить в неврологическую практику алгоритм постановки адекватного диагноза в тех случаях псевдогипертрофических форм ПКМД, когда делеции или дупликации в гене дистрофина отсутствуют. Данный алгоритм представлен на схеме. Полученные результаты представляются нам полезными, поскольку позволяют провести
адекватную нозологическую диагностику наиболее распространенных форм
псевдогипертрофических ПКМД, что имеет первостепенное значение для
медико-генетического консультирования отягощенных семей, предотвращения повторных случаев заболевания, выработки оптимальной терапевтической тактики и путей реабилитации больных, формулировании корректного прогноза.
Расстройства дыхания во сне при болезни
двигательного нейрона
М. Г. Полуэктов, Г. Н. Левицкий, Я. И. Левин
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова, Российский
государственный медицинский университет. Москва, Росcия
Болезнь двигательного нейрона (БДН) — дегенеративное заболевание
нервной системы, характеризующееся прогрессирующим нарушением функции центральных и периферических мотонейронов. Обычно болезнь начинается в пожилом и старческом возрасте и в течение 3–5 лет приводит к летальному исходу. В поздних стадиях заболевание сопровождается выраженной дыхательной недостаточностью. С целью определить состояние функции
дыхания у больных БДН во время ночного сна и оценить влияние этих нарушений на течение заболевания было выполнено данное исследование.
Было обследовано 18 больных (13 мужчин, 5 женщин, средний возраст)61,5 ± 10,6 лет.
Диагноз БДН устанавливался согласно пересмотренным Эль-Эскориальским критериям с учетом данных электронейромиографии мышц и нервов шеи, верхних и нижних конечностей и МРТ всех отделов ЦНС. Оценка
37
дыхания во сне проводилась в ночное время в условиях лаборатории сна
на полисомнографическом комплексе “Somnostar α” по стандартной методике.
Патологическое число апноэ-гипопноэ во сне, превышавшее 10 эпизодов в час было выявлено у 10 (56%) обследованных. У 4 из оставшихся больных определялось значительное снижение средней сатурации (менее 94%)
во время сна. Максимально выраженными расстройства дыхания во сне обструктивного характера были у больных с первичным бульбарным параличом и БАС с бульбарными нарушениями. Наиболее низкие показатели сатурации отмечались у больных БАС без бульбарных нарушений. Наличие более низкого, чем 94% уровня сатурации во время сна было связано с большей
степенью выраженности тетрапареза, высокой скоростью прогрессирования и худшими показателями выживаемости больных БДН.
Расстройства дыхания во сне являются частым нарушением при БДН и ассоциированы с более тяжелым течением болезни. Учитывая тот факт, что
основное направление лечения при БДН направлено на улучшение качества жизни таких больных, применение современных методов коррекции расстройств дыхания во сне может приводить к облегчению состояния пациентов и, возможно, влиять на течение заболевания.
Нарушения функции внешнего дыхания
и некоторые осложнения в клинике детей с ННМЗ
С. Б. Артемьева, В. В. Массарыгин, Н. И. Шаховская, О. Л. Лапочкин
Московская областная детская психоневрологическая больница,
Московский областной научно-исследовательский клинический институт,
Москва. Россия
Наследственные нервно-мышечные заболевания (ННМЗ) характеризуются постепенным нарастанием мышечной слабости, что приводит к развитию
осложнений в клинике, в частности к нарушению функции внешнего дыхания с постепенным развитием хронической легочной недостаточности, которая усугубляется прогрессированием сколиоза и деформаций грудной клетки.
За последние 5 лет работы в Московской областной детской психоневрологической больнице и Медико-реабилитационном центре «Надежда» у 120 больных с ННМЗ были изучены особенности клинического течения и проведен
38
анализ изменений показателей функции легких в зависимости от состояния
мышечной силы, степени сколиоза и деформаций грудной клетки.
В указанной выборке пациентов по нозологическому принципу выделили 3 основные группы наблюдений: 1 — миодистрофия Дюшенна (МДД,
n = 98); 2 — спинальная амиотрофия, типы 2 и 3 (СА, n = 10); 3 — врожденные и структурные миопатии (ВМ, n = 12). У этих пациентов определение
мышечной силы проводили согласно протоколу «Medical Reseach Council»,
состояние двигательной активности оценивалось по функциональной шкале, предложенной P. J. Vignos, а степень инвалидизации — по шкале инвалидности «Modified Rankin scale». Клинические характеристики состояния мышечной системы дополняли данными рентгенографии позвоночника и органов дыхания. Параллельно в группах наблюдения исследовали функцию
внешнего дыхания методом бодиплетизмографии и пикфлуометрии, а также газовый состав крови и кислотно-шелочное состояние (КЩС).
Корреляционный анализ показал, что в выделенных группах регистрируются определенные различия между показателями внешнего дыхания, выраженностью мышечной слабости и формированием сколиоза. Так, в группе больных
с ММД, в клинике которых отмечались тяжелые двигательные нарушения в сочетании со сколиозом 2–4 степени, легочная функция коррелировала со слабостью в верхних конечностях, а показатели парциального давления кислорода (гипосатурация) были выше, чем при ВМ. У больных с ВМ в целом оказались
более выраженные нарушения КЩС и газового состава крови при более высоких показателях функции внешнего дыхания. Гиперкапния прогрессировала
с усугублением степени сколиоза. Вместе с тем в группе больных со СА, имевших клинические характеристики сходные с группой 1, при худших показателях функции внешнего дыхания газовый состав крови не нарушался.
Полученные данные, с одной стороны, свидетельствуют о различиях
в компенсаторных механизмах, возникающих у лиц с разными формами
ННМЗ, которые требуют дальнейшего изучения, а, с другой, — позволяют
рекомендовать дифференцированные подходы к лечению и легочной реабилитации в зависимости от характера нарушений легочной функции.
Alterations Of Pulmonary Function And Other Complications
in Children With NMD
S. B. Artemieva, V. V. Massarigin, N. I. Shakhovskaya, O. L. Lapochkin
Children’s Psycho-Neurological Hospital of Moscow Region, Moscow Regional
Clinical Research Institute by M.Ph. Vladimirskiy, Moscow, Russia
Hereditary neuromuscular diseases are characterized by gradual increase of
muscular weakness that leads to development of complications in clinic, in particular to alterations respiratory function with gradual development chronic respiratory insufficiency which is aggravated with progressing of a scoliosis and deformations of a thorax. For last 5 years of work in Moscow regional children’s hospital
120 patients with Duchenne muscular dystrophy, spinal muscular atrophy types II–
III, congenital myopathies have been investigated and the analysis of changes of
parameters of pulmonary function in relationship to age, muscular function, a degree of a scoliosis and deformations of a thorax. Lung function correlated closely
to upper limb muscle function at patients DMD, with a degree of a scoliosis and
thorax’s deformation at patients CM. Hypoventilation was not marked at patients
with SMA despite of low parameters VC, FVC. This study suggested that pulmonary
function to depend on muscle weakness, degree of scoliosis, thorax deformation.
These changes are different at patients with DMD, SMA, CM. Probably they have a
different mechanism of compensation which demands the further studying.
Симпозиум 3. Перспективы генотерапии
и других видов патогенетического лечения
Current Status Of Therapeutic Approaches Of Duchenne
And Becker Muscular Dystrophy
Serge Braun
Scientific Director, AFM, France
When the dystrophin gene was found in 1986, many thought that there would
be a cure the following year. The researchers have had many hypotheses to
check, and as a result it takes a long time to get all the basic information and the
first in vivo evaluations. Therapeutic strategies may be aimed at each stage of the
40
dystrophin synthesis process or pathological mechanisms. Each one will be analysed at the light of their advnatages and drawbacks. Approaches towards a therapy by gene techniques: the replacement of the gene by the transfer of its entire or
shrotened normal active structure are research techniques that have progressed
considerably but may remain confined to locoregional delivery. The repair of the
mutation at the RNA level by exon skipping using 2’-O-methyl phosphorothioate
antisense oligonucléotides, morpholinos or an AAV-U7 or U1 approach, is promising but not all patients are eligible for exon skipping. Patients with STOP codon
mutations (10% of the DMD/BMD population) may benefit from PTC 124, a molecule that interacts with the ribosome and triggers translational readthrough.
A number of pharmacological molecules are being investigated that either slow
down the degenerative process or stimulate muscle regeneration. The rationale
was to delay as much as possible the progressive muscle weakness and wasting that
takes place in muscular dystrophies. Myostatin blockade is investigated at the level of biosynthesis, extra cellular accumulation or intracellular signal transduction.
Companies involved in developing Myostatin inhibitors include Wyeth (but the
program has been recently dropped), Acceleron, PTC Therapeutics and Merck.
Clinical trials were muscle precursor cells (i. e. myoblasts) are delivered will also
be discussed. CD133+ cells as well as mesangioblasts were identified as muscle progenitors able to migrate through the blood vessels and participate to muscle regeneration in mice. A related approach is to use autologous cells that are being
genetically modified in culture before being delivered back to the patients.
All together there is now a general feeling of cautious optimism shared by scientists, clinicians and parents.
The Current And Future Perspectives For Treatment
In Duchenne Muscular Dystrophy
Kate Bushby
University of Newcastle Upon Tyne on behalf of the TREAT-NMD EU network
of excellence. www.treat-nmd.eu. United Kingdom
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X linked disorder causing progressive muscle weakness and wasting. Although to date no curative treatments are available, the various complications of DMD which arise during the course of the disease
are amenable to proactive surveillance and treatment leading to an improvement in
41
the natural history of the disorder. Corticosteroids are used in DMD to improve and
extend ambulation and also reduce the development of later complications such
as scoliosis, though side effects may be significant and in themselves merit careful
management. Early monitoring and treatment of developing cardiomyopathy can
stabilise this complication, while treatment of respiratory failure with home nocturnal ventilation has made an enormous difference to survival whilst allowing good
quality of life. Internationally generated standards of care for DMD are in development: guidelines are available in the meantime (www.treat-nmd.eu).
While good quality care undoubtedly makes a difference to the natural history
of the disease today, knowledge of the underlying genetic basis of DMD has led
to the development of many different kinds of possible new therapeutic modalities. These are at different stages of development, but some such as antisense oligonucleotide therapies and stop codon suppression are at the stage of clinical trials, allowing hope that the future treatments of DMD will bring even greater benefits to this patient population.
Исследования по генной терапии нервно-мышечных
заболеваний в ГУ НИИАГ им. Отта РАМН Санкт-Петербург
В. С. Баранов, А. В. Киселев, В. Г. Вахарловский, В. Н. Команцев,
Г. Ю. Железнякова, О. В. Малышева, А. С. Глотов, Т. Э. Иващенко,
О. В. Остапенко, А. Н. Баранов
Государственное учреждение Научно-исследовательский институт
акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Институт мозга человека РАН,
Санкт-Петербургский государственный университет.
Санкт-Петербург. Россия
Исследования по генной терапии нервно-мышечных заболеваний проводятся в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний ГУ НИИ Акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН
c 1994 года. (Санкт-Петербург). Основное внимание обращено на тяжелое
и до сих пор неизлечимое моногенное Х-сцепленное заболевание миодистрофию Дюшенна. В серии работ были исследованы различные варианты невирусной доставки в мышцы биологических моделей (мыши mdx) экспрессирующихся генных конструкций, содержащих полноразмерную или укороченную (мини-ген) версию кДНК гена дистрофина человека. Положительные
результаты трансфекции были получены с использованием техники «генного
ружья», метода электропорации и различных вариантов синтетических носи42
телей (катионные липосомы, микросферы, линейные и разветвленные полипептиды (дендримеры). Обнаружены носители, которые по своей трансфекционной активности сопоставимы и даже превосходят некоторые известные
коммерческие носители, используемые в генной терапии.
В этой же лаборатории в 2003 г. были начаты клинические исследования
по фармакогенетической коррекции одного из наиболее распространенных
летальных наследственных моногенных нейромышечных заболеваний — проксимальной спинальная мышечной атрофии (СМА). Патогенетическую основу СМА составляют нарушения функций моторных нейронов, обусловленные
прогрессивной дегенерацией и гибелью клеток передних рогов спинного мозга.
В качестве лекарственного препарата был использован препарат вальпроевой
кислоты (ВК)- конвулекс, широко применяемый для лечения эпилепсии и депрессивных состояний. Проведение работы разрешено Этическим Комитетом
НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН. Мать каждого больного ребенка предоставила
письменное информированное согласие на проведение комплексного лечения
ребенка, включая препарат конвулекс. В настоящее время мы располагаем данными клинических испытаний лечения вальпроатами в сочетании с карнитином (отечественный препарат элькар), проведенных на 13 детях с диагнозом
проксимальной спинальной мышечной атрофии.
Применение вальпроевой кислоты индукцировало специфические изменения в процессе созревания мРНК гена SMN 2, что имело следствием увеличение уровня синтеза нейротрофического белка, дефицит которого и является причиной развития СМА. У 11 из 13 пациентов со СМА разного типа
и на разных стадиях развития заболевания отмечены объективные (лабораторные тесты, клинические пробы электромиографические показатели) и субъективные признаки улучшения состояния. Один пациент, лечение у которого было начато в возрасте до 2 х лет, получил возможность самостоятельной ходьбы.
Таким образом, комплексное лечение, включая ВК (конвулекс), как основного
препарата выбора, оказывает положительный терапевтический эффект у значительного числа пациентов со СМА 1-го и особенно 2-го типа. Больным с этим тяжелым наследственным заболеванием можно помочь, применив комплексное (невролого-ортопедическое) лечение, главным компонентом которого является ВК. Успех
лечения СМА очень индивидуальный и в значительной мере определяется сроком
манифестации заболевания, тяжестью двигательных нарушений, предшествующих терапии ВК и числом копий гена SMN 2 у больного. Контролирование дозы
первичного РНК транскрипта гена SMN 2 и количества нейротрофического фак43
тора — белка Smn в ответ на введение препаратов ВК — важные составляющие рационального алгоритма терапии с помощью препаратов ВК.
В настоящее время в лаборатории совместно с Городским медико-генетическим центром разрабатываются условия оптимизации генной терапии
СМА с учетом числа псевдогенов SMN2 в геноме пациента, внедряются новые молекулярные методы прямой оценки эффективности коррекции функции мутантных генов на уровне РНК и белка.
Лечение наследственной неврологической патологии
с помощью коррекции тканевого дыхания
С. В. Котов, О. П. Сидорова
Московский областной научно-исследовательский клинический институт
им. М. Ф. Владимирского, Москва, Россия
Цель — изучить эффективность препарата нобен (идебенон) при наследственной неврологической патологией.
Материал и методы исследования: всего обследовано 24 больных в возрасте от 10 до 72 лет, в том числе с миопатией, наследственной моторносенсорной невропатией (НМСН), спиноцеребеллярной атаксией, болезнью
Штрюмпеля, синдромом Жильбера, недифференцированной дисплазией соединительной ткани и миастенией. Нобен назначали по 90 мг в сутки в течение 6 месяцев. Исследовали неврологический статус, проводили психологическое тестирование (по тесту Бека, тесту Вейна, тесту 10 слов Лурия).
Результаты исследования: в общей группе больных миопатией статистически достоверно наросла сила дельтовидной и двуглавой мышцы плеча. При миопатии Беккера улучшение наступило уже через 1 месяц, через
6 месяцев он приседал 13 раз (до лечения — 6 раз). При миопатии ЛандузиДежерина через 3 месяца сила в некоторых мышцах увеличилась до 5 баллов. При митохондриальной миопатии ужу через 1 месяц было улучшение.
При миастении у больной 72 лет наросла сила трехглавой и дельтовидной
мышцы. При НМСН улучшилась вибрационная и болевая чувствительность,
мышечная сила. При спиноцеребеллярной атаксии отмечено также улучшение. При болезни Штрюмпеля улучшилась вибрационная чувствительность,
уменьшились пирамидные нарушения. При синдроме Жильбера, осложненном тремором пальцев рук, субъективно было улучшение. При недифферен-
44
цированной дисплазии соединительной ткани уменьшились вегетативные
проявления, улучшилась память, уменьшилась тревожность. В общей группе
больных уменьшилась депрессия, вегетативные нарушения, память
Выводы: при примере нобена отмечено улучшение у больных миопатией,
НМСН, при болезни Штрюмпеля, миастении. В целом у больных улучшается память, настроение, уменьшаются вегетативные нарушения. Он должен
быть введен в стандарты лечения этих больных.
The Treatment Of Neurological Diseaeses
With Correction Of The Tissue Breath
S. V. Kotov, O. P. Sidorova
Moscow Regional Clinical Research Institute by M. Ph. Vladimirskiy,
Moscow, Russia
The aim is the investigation of the effect of noben (idebenon) in hereditary
neurological diseases.
The material and methods: 24 patients from 10 to 72 years old with myopathy,
hereditary neuropathy, spinocerebellar ataxia, Strumpell disease, Gilbert syndrome, undifferential dysplasya of connective tissue, myasthenia. Patients took
noben 90 mg per day during 6 months. We investigated of neurological status, carried out of psychological tests (by Beck, Vein, Lurya).
Results: there were increased of muscular strength (m. biceps, m. deltoideus and other) patients with myopathy. Patient with Becker myopathy could squat
13 time after 6 month of the treatment (6 time — before)/Patients with LanduzyDejerine myopathy had improved after 3 months of the treatment. Patients with
mitochondrial myopathy had improved after 1 month of the treatment. Patient
with myasthenia 72 years old had an improvement. The strength of her m. biceps
and m. deltoideus increased. Patients with hereditary neuropathy had improved
deep and pain sensitiveness. Patients with Strumpell disease had improved of
deep sensitiveness and decreased of pyramidal symptoms. Patient with Jilbert syndrome had subjective improvement. Patient with undifferential dysplasya of connective tissue had decreased of disturbance of autonomy neural system, his memory improved, his anxiety became less. All patients after treatment had less depression and disturbance of autonomy neural system, they memory became better.
45
Conclusion: noben is an effective drug in myopathy, hereditary neuropathy,
Strumpell disease, and myasthenia. Noben improve a memory, mood, decrease
of disturbance of autonomy neural system. Noben must be including of the treatment of these hereditary neurological diseases.
Митохондриальная пролиферация как механизм адаптации
при врожденных миопатиях
В. С. Сухоруков
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий.
Москва. Россия
Различного рода нарушения клеточного энергообмена как первичные (митохондриальные болезни), так и вторичные (при самых разнообразных заболеваниях) часто сопровождаются обнаружением аномальных скоплений
митохондрий, обнаруживаемых при диагностической биопсии скелетной
мышцы (RRF, субсарколеммальные скопления). Такие же скопления мы неоднократно обнаруживали у больных с митохондриальной недостаточностью
и в других клеточных элементах — лимфоцитах, фибробластах, почечном
эпителии и др. В связи с этим, одна из проблем патологии — это выяснение
вопроса: являются ли такие скопления проявлением дефекта этих органелл
или компенсаторным накоплением энергопреобразующих элементов при
дефиците клеточной энергии.
Результаты нашей работы по изучению различных клинических форм, сопровождающихся дизэнергетическими состояниями, позволяют постулировать
большое значение митохондриальной пролиферации в адаптации к энергодефициту. В доказательство этому можно привести следующие факты: 1) У клинически относительно здоровых матерей детей, больных митохондриальными
болезнями, мы неоднократно обнаруживали многочисленные скопления митохондрий в скелетно-мышечных волокнах. 2) У некоторых детей со структурными миопатиями (напр., болезнь центрального стержня) в биоптате мышцы
определяются скопления митохондрий. По нашим предварительным данным
наличие таких скоплений коррелирует с более компенсированным течением
миопатии. 3) Нами выявлено несколько случаев врожденных структурных миопатий, дебютировавших во взрослом возрасте. Во всех этих случаях в мышеч-
46
ных биоптатах также обнаруживались аномальные скопления митохондрий.
Мы считаем приведенные факты убедительным доказательством адаптационного потенциала пролиферирующих митохондрий при функциональной тканевой недостаточности, в том числе и в случаях, не связанных этиологически
с первичным митохондриальным дефектом. Все это определяет особую актуальность разработки методов стимуляции митохондриальной пролиферации
для решения задач повышения адаптационных возможностей организма.
Mitochondrial Proliferation As Adaptation Mechanism
In Hereditary Myopathies
V. S. Sukhorukov
Moscow Institute of Pediatrics & Children’s Surgery. Moscow. Russia
Various disorders of cell energy metabolism, both primary (mitochondrial
diseases) and secondary (all rinds of various diseases), are often accompanied
by abnormal masses of mitochondria found during diagnostic biopsy of skeletal
muscle (ragged red fibers, subsarcolemmal aggregations). We have repeatedly
found similar accumulations in other cell elements in patients with mitochondrial
deficiencies: lymphocytes, fibroblasts, kidney epithelium and others. In connection
with this, one of the problems in pathology is answering the question of whether
those masses are a defect manifestation of the organelles or compensatory
accumulation of energy conversing elements under cell energy deficit.
Our results on studying various clinical forms accompanied by disenergetic
conditions allow to postulate the importance of mitochondrial proliferation in
adapting to energy deficiency. This can be proved by the following facts:
1. We have repeatedly found numerous mitochondrial masses in skeletal and
muscular fibers in relatively healthy mothers of the children with mitochondrial diseases;
2. In certain children with structural myopathies (e. g., central core disease)
mitochondrial masses are found in muscle bioptate. According to our preliminary data the presence of such masses correlates with more compensated flow of
the myopathy.
3. We have diagnosed several cases of congenital structural myopathies that debuted at grown up age. In all those cases abnormal mitochondrial aggregations
were found in muscle bioptates.
47
We believe the above facts are a convincing proof of adaptation potential of
proliferating mitochondria under functional tissue deficiency, including the cases not connected etiologically with primary mitochondrial defect. All this defines
the acute importance of working out the methods for stimulating mitochondrial proliferation to solve the problem of increasing adaptation abilities of the organism.
Программа восстановительного лечения
«Адаптация» для детей с нервными болезнями,
проявляющихся двигательными расстройствами
Н. И. Шаховская, С. Б. Артемьева, В. А. Шаховский, С. С. Шишкин,
И. Н. Крахмалева, О. Л. Лапочкин, Н. Л. Герасимова
Московская областная детская психоневрологическая больница, 2 Институт
биохимии им. А. Н. Баха РАН, 3 Межрегиональная ассоциация фондов
помощи больным нервно-мышечными заболеваниями “Надежда”, Москва.
Россия
Известно, что наследственные нервно-мышечные заболевания (ННМЗ) у детей проявляются разнообразными двигательными расстройствами и физическими недостатками, которые ведут к существенным нарушениям условий для
нормального существования ребенка, что вызывает отклонения в его характере, в отношениях с окружающими, искажают социальную ситуацию развития. При этом выраженность социальной дезадаптации обычно прямо коррелирует с тяжестью проявлений заболевания. Все связи больного со здоровыми людьми, определяющие место человека в социальной среде, преломляются
с учетом его болезни, нарушая всю систему взаимоотношений с окружающим
миром. Таким образом, важной чертой ННМЗ является медико-социальный
аспект, т. к. фактически создаются особые условия жизни и деятельности пациента, принципиально отличные от условий здорового человека [1,2].
Многолетний клинический опыт ведения более 800 детей с различными формами ННМЗ, накопленный в Московской областной детской психоневрологической больнице (МОДПНБ) и в работающем на этой базе
Медико-реабилитационном центре «Надежда», позволяет сделать заключение о том, что основными проблемами, которые приводят к снижению качества жизни и социальной дезадаптации при ННМЗ являются:
48
а) нарушения функции хождения, достигающие при ряде нозологий практически полной неспособности к самостоятельной ходьбе;
б) нарушения мелкой моторики, приводящие к существенным затруднениям в самообслуживании;
в) внешняя непривлекательность и другие внешние проявления болезни,
влияющие на контакты с окружающими.
Обобщение используемых в МОДПНБ различных подходов к восстановительному детей, страдающих хроническими невоспалительными нервными болезнями, позволило разработать специальную программу восстановительного лечения и комплексной медико-социальной адаптации для детей
с ННМЗ, которая была названа ПВЛ «Адаптация». Основными компонентами в этой программе являются:
— комплексное использование амбулаторного и госпитального поддерживающего лечения;
— медикаментозная терапия;
— физиотерапевтическое лечение;
— кинезотерапия;
— адресное ортопедо-хирургическое лечение;
— коррекционная педагогика.
Основой для создания ПВЛ «Адаптация» послужил опыт применения ультра-малых доз преднизолона для длительного иммунодепрессивного лечения
73 больных дистрофинопатиями в сочетании с использованием ряда критериев отбора пациентов и комплексного контроля за результатами [3,4].
Годичное лечение у подавляющего большинства пациентов обеспечило положительный клинический эффект при практическом отсутствии осложнений. В итоге этой работы были подготовлены соответствующие методические рекомендации, что позволило охватить таким лечением более 250 пациентов с дистрофинопатиями, из которых 38 человек получают преднизолон
по нашей схеме на протяжении 3–6 лет. Столь длительный прием препарата у данных пациентов проходит без признаков гиперкортицизма, причем
отдельные показатели состояния их мышечной системы остаются или относительно стабильными, или характеризуются сравнительно медленным снижением. В новой комплексной программе используется несколько схем применения преднизолона и циклоспорина (как раздельно так и в сочетании);
она адресована не только пациентам с дистрофинопатиями, но и больным
с другими формами миопатий. Эти клинические испытания также рассчитаны, как минимум, на год, в течение которого больные получают опреде49
ленный препарат на протяжении двух трехмесячных циклов, чередующихся с трехмесячными периодами “отдыха” (дневная доза для преднизолона — 0,5 мг/кг, прием через день; дневная доза циклоспорина — 3–5 мг/кг).
Одна из схем предусматривает круглогодичный прием одного из иммунодепрессантов с чередованием циклов приема преднизолона и циклоспорина.
Обязательными условиями являются добровольность участия каждого пациента, полное обследование больных до начала и в конце клинических испытаний, осуществление промежуточного контроля каждые 3 месяца, а также
ежемесячный контроль за сахаром крови, другими биохимическими показателями и еженедельный контроль за весом пациента.
Другим основным элементом ПВЛ «Адаптация» является комплексное
физиотерапевтическое лечение больных ННМЗ, которое с учетом показаний включает электролечение, теплолечение, рефлексотерапию и водные
процедуры.
Смежные задачи в программе решает комплекс методов кинезотерапии,
которые включают специализированную лечебную гимнастику с использованием различных тренажеров и массажа. Активно применяется различное
оборудование, в котором для повышения эффективности лечения используются методы обратной биологической связи.
Особое место (в связи с высокой эффективностью у целого ряда пациентов) занимают подходы, обозначенные в программе как адресное ортопедохирургическое лечение. Определение тактики использования методов этой
группы в первую очередь зависит от особенностей клиники у конкретного пациента. В МОДПНБ активно применяют как методы мануальной терапии, так и ортезирование для нормализации функций пораженного опорнодвигательного аппарата, а также этапное наложение гипсовых повязок для
предупреждения формирования контрактур. Наконец, для коррекции развившихся деформаций (стойких контрактур суставов) имеется целый набор
хирургических операций, после которых следует период специальных реабилитационных мероприятий.
Значительное место в ПВЛ «Адаптация» отводится методам сенсорной
коррекции и коррекционной педагогики, для эффективного использования
которых применяется специальный комплекс современных педагогических
технологий [5,6]. Принципиальную важную роль при этом играет сотрудничество с родителями пациентов, создавшими Межрегиональную ассоциацию фондов помощи больным нервно-мышечными заболеваниями “Надежда.
В целом, благодаря этому удается в значительной степени обеспечить соци50
альную адаптацию для многих детей с ННМЗ, которые, переходя к взрослому периоду жизни, оказываются способными даже к профессиональной деятельности, несвязанной с физическими нагрузками.
Анализ отдаленных результатов (5 лет и более) свидетельствует о том, что
ПВЛ «Адаптация» позволяет стабилизировать состояние многих больных
с ННМЗ на значительный период времени (от одного до ряда лет), а в некоторых случаях даже улучшает показатели мышечной активности и ведет к повышению качества жизни пациентов. Более того, отдельные элементы ПВЛ
«Адаптация» находят применение в восстановительном лечении детей с детским церебральным параличом и некоторыми другими хроническими нервными болезнями.
Литература
1. Бадалян Л. О. Детская неврология. 2001.
2. Шишкин С. С., Н. И. Шаховская, И. Н. Лунга, Т. Б. Крохина, И. Н. Крахмалева,
Н. А. Липатова, Л. Ф. Скозобцева, А. Н. Подобедова, В. И. Тарасов, С. Б. Артемьева,
В. А. Шаховский, Н. И. Родникова, М. А. Таркш, Н. Л. Герасимова. Наследственные нервно-мышечные заболевания, некоторые проблемы оказания помощи больным и отягощенным семьям. В кн: “Многоликость современной генетики человека” под ред.
С. С. Шишкина. Москва-Уфа, Из-во “Гилем”, 2000, С. 197–276.
3. Шаховская Н. И., Шишкин С. С., Скозобцева Л. Ф., Шаховский В. А.,
Р о д н и к о в а Н . И . , Л у н г а И . Н . , Та р к ш М . А . , Ге р а с и м о в а Н . Л . ,
Крахмалева И. Н. Применение малых доз преднизолона для лечения больных миодистрофией Дюшенна-Беккера. Журнал неврологии и психиатрии. 1999. T.99. № 6.
С. 23–26.
4. Шишкин С. С., Шаховская Н. И., Скозобцева Л. Ф., Артемьева С. Б.,
Шаховский В. А., Таркш М. А., Тарасов В. И., Крохина Т. Б., Крахмалева И. Н.,
Ходунова А.А, Герасимова Н. Л., Митрофанова Н. А. Опыт организации клинических испытаний при разработках новых методов лечения первичных миопатий.
Клинические исследования лекарственных средств в России. 2003, № 3–4, С. 60–64.
5. Гаркуша Ю. Ф., Черлина Н. А., Манина Е. В. Новые информационные технологии в логопедической работе. Логопед. 2004. № 2. С. 22–28.
6. Микульская Л. Д. Использование развивающих и обучающих компьютерных
программ в системе коррекционного обучения и воспитания детей в стационаре.
В кн.: «Соверемнные коррекционно-педогогические технологи в системе абилитации в условиях психоневрологического стационара». 2007. С. 74–78.
51
The Program Of Supported Treatment “Adaptation”
For Children With Different Neuromuscular Disorders
In Which There Are Mobility Frustrations
N. I. Shakhovskaya, S. B. Artemieva, V. A. Shakhovsky, S. S. Shishkin,
I. N. Krakhmaleva, O. L. Lapochkin, N. L. Gerasimova
Children’s Psycho-Neurological Hospital of Moscow Region,
A. N. Bach Institute of Biochemistry, Russian Acad. Sci., Interregional Association
of assistance to people suffering neuromuscular diseases.
Moscow, Russia
It is known, that hereditary neuromuscular disorders (NMD) at children
are revealing various motility frustrations and physical defects which produce
essential deviations for normal living of patients. In particular, it causes the
rejections in character of relationships of the patients with other children
and adult and deforms social conditions at development. Usually the degree
of social insufficiency of patients correlates directly with the stage or the
expressiveness of disease. All communications and relationships of the patient
with the healthy people, that had determined a place of this person in the social
environment, are refracted accordingly of his illness, breaking all system of mutual
relations with society. Thus, NMD has the important social feature since actually
special conditions for a life and activity of the patient are creating, essentially
distinct from conditions of the healthy person [1, 2].
Long-term clinical experience of the supervision for more than 800 children
with the various forms NMD, obtained in Children’s Psycho-Neurological
Hospital of Moscow Region (CPNH) and in the Medical Center for Rehabilitation
«Nadezhda» (MRC), had allowed to make the conclusion that the basic problems
which lead to decrease in quality of a life and social disability at NMD consisted in
following:
a) disturbances of walking-function at many diseases, achieving up to practically
full inability of independent walking;
b) infringements of a thin motility resulting in essential difficulties in selfservice;
c) external unattractiveness and other external signs of illness, influencing on
contacts with associates.
The generalization of various approaches, used in CPNH to supported
treatment for children, suffering chronic and non-inflammatory neuromuscular
diseases, has allowed to develop the special program for complex medical
52
and social rehabilitation of children with NMD, which have been named SPR
«Adaptation». The basic components in this program include following:
— Use in combination of the supporting treatment in out-patient regime and in
hospital conditions;
— Therapy by different medicaments;
— Physiotherapeutic treatment;
— Kinesitherapy;
— «Directed-to-addressee» (to patient) surgical treatment;
— Correctional pedagogics.
As the basis for creation of SPR «Adaptation» it was used the experience
of clinical trial for long-time of low-dose prednisolone treatments in which
participated 73 patients with dystrophinopathy (DMD and BMD). During this
clinical trial we developed special program, that applied in combination some
criteria for selection of patients and the complex control over results [3, 4].
This treatment after year at the overwhelming majority of patients has provided
positive clinical effect and by the practical absence of complications. In a result
of our clinical investigation the appropriate methodical recommendations
were prepared, that has allowed to apply such treatment for 250 patients with
dystrophinopathy, from which 38 young men received prednisolone under our
care during 3–6 years. So long-time prednisolone treatment of our patients
passed without any attributes hypercortisolism and thus separate parameters
of a condition of their muscular system remained or rather stable, or were
characterized by rather slow decrease. In the new complex program several
schedules for application of prednisolone and cyclosporine (as separately and in
a combination) are used; this program is addressed not only to patients with
dystrophinopathy, but also to the patients with other primary myopathies. These
clinical trials also were designed, at least, up to period one year during which
patients have received the certain medicament during two three-monthly cycles
alternating to the three-monthly periods of «rest» (day dosage of prednisolone —
0,5 mg/kg; day dosage of cyclosporine — 3–5 mg/kg).
In particular, one variant of treatment provided all-the-year-round reception
of one of medicament with alternation of cycles of prednisolone reception and
cyclosporine reception. Obligatory conditions for participation in our program
are: voluntariness of participation of each patient; full inspection of patients prior
to the beginning and at the end of clinical tests; the intermediate whole complex
tests at the each 3 months; also the monthly control over sugar of blood and other
biochemical parameters; the weekly control over weight of the patient.
53
Other basic component of SPR «Adaptation» is the application of special
set of physiotherapeutic techniques for NMD patients which in according
to indications includes electrotreatment, thermotherapy, reflexotherapy and
water procedures.
Adjacent tasks in the program were solved with a set of kinesitherapy methods
that consisted in the specialized medical gymnastics with use of various simulators
and massage. The various equipment in which for increase of efficiency of
treatment methods of return biological communication (connection) are used is
actively applied. Besides the different equipment, in which for increase of
efficiency of treatment the methods of «returned biological communication» are
used, is actively applied.
The important significance in our program belonged to several approaches and
methods which were designated as «directed-to-addressee» orthopedic surgical
treatment, because these methods were effective for many NMD patients. To
choose the tactics for application of orthopedic and surgical treatment methods
SPR «Adaptation» has used analysis of clinical features at the each concrete
patient. Also in CPNH actively apply such methods as the manual therapy, step by
step imposing of plaster bandages for the prevention of contracture formation and
orthotic devices. At last, for correction of developed joint deformations (connected
with heavy contractures) in program there is a whole set of surgical operations,
after which the period of special rehabilitation actions follows.
The significant place in SPR «Adaptation» have occupied the methods of the
sensory correction and correctional pedagogics for which the special set of modern
pedagogical technologies was applied [5, 6]. Especially it is necessary to be noted that
the important role for successful realization of our program is played the cooperation
with the parents of the patients which have created Russian Interregional Association
of assistance to people suffering neuromuscular diseases. As a whole, due to this it is
possible to provide substantial social adaptation for many children with NMD which,
passing to the adult period of a life, have revealed the capability even to some
professional work, non connected with physical loadings.
The analysis of the long-time results (5 years and more) testifies that SPR
“Adaptation” allows to stabilize some conditions of many NMD patients on the
significant period of time (from one up to several years), and in some cases
even improves parameters of muscular activity and conducts to improvement
of quality of a life of patients. Moreover, now the separate elements or stages of
SPR “Adaptation” have used for supported treatment of children with a children’s
cerebral paralysis and some other chronic diseases of nervous system.
54
REFERENCES
1. Badaljan L. A. Children Neurology. 2001.
2. Shishkin S. S., Shakhovskaia N. I., Lunga I. N., Krokhina T. B., Krakhmaleva I. N.,
Lipatova N. A., Skozobtseva L. F., Podobedova A. N., Tarasov V. I., Artemeva S. B.,
Shakhovskiii V. A., Rodnikova N. I., Tarksh M. A., Gerasimova N. L. Hereditary
neuromuscular disorders. Several problems in patients support. In.: «Several developing
regions in modern human genetics» Ed. by S. S. Shishkin. Moscow-Ufa. «Gelem» 2000,
С. 197–276.
3. Shakhovskaia N. I., Shishkin S. S., Skozobtseva L. F., Shakhovskiii V. A., Rodnikova N. I.,
Lunga I. N., Tarksh M. A., Gerasimova N. L., Krakhmaleva I. N. The use of low doses of
prednisolone for the treatment of patients with Duchenne-Becker myodystrophy. Zh. Nevrol.
Psikhiatr. Im S. S. Korsakova. 1999. v.99 (6). 23–26.
4. Shishkin S. S., Shakhovskaia N. I., Skozobtseva L. F., Artemeva S. B., Shakhovskiii V. A.,
Tarksh M. A., Tarasov V. I., Krokhina T. B., Krakhmaleva I. N., Khodunova A. A.,
Gerasimova N. L., Mitrofanova N. A. Experience of the organization of clinical trials for
the development of new methods of treatment primary myopathies. Clinical trials in Russia.
2003, № 3–4, С. 60–64.
5. Garkusha J. F., Cherlina N. A., Manin E. V. New information technologies in logopedic
work. The logopedist. 2004. N2. P.22–28
6. Mikulskaya L. D. Use of developing and training computer programs in system of
correctional training and education of children in a hospital. In: «Modern technologists in
correctional pedagogics for system of abilitation in conditions of psycho-neurological
hospital». 2007. P.74–78.
Симпозиум 4. Ортопедо-хирургические
методы в лечении различных осложнений,
нарушающих функции опорно-двигательного
аппарата (сколиозы, контрактуры и др.)
Management Of Spinal Deformity
In Duchenne Muscular Dystrophy
E. Viehweger, G. Bollini
Pediatric Orthopaedic Department, Timone Children’s Hospital,
elke.viehweger@mail.ap-hm.fr, Marseille, France
Introduction
The natural history of Duchenne muscular dystrophy (DMD) is such that affected boys need to use a wheelchair at around 9 years, develop respiratory and cardiac complications and die without treatment at a mean age of 19 years. Advances in
medical management of DMD have made a significant difference to the natural history and most affected individuals can now be expected to live into adulthood.
The multidisciplinary management of DMD are the improvement, maintenance and support of muscle strength, the management of respiratory complications and the prevention and treatment of cardiomyopathy. Long-term cohort
studies on daily steroids show an improvement in function (ambulation prolonged to the mid teens) and a reduction in scoliosis [1–5]. But the use of longterm corticosteroid treatment reduces bone mineral density what induces especially vertebral fractures. Treatment with intravenous bisphosphonates may be indicated. Prophylaxis relies on advice about calcium and vitamin D intake through
diet and sunshine with supplementation if necessary.
Management of Spinal Deformity
Ninety percent of boys with DMD are likely to develop a clinically significant
scoliosis. Monitoring for the development of scoliosis should begin before the
loss of ambulation. The age of onset of scoliosis in boys with Duchenne muscular
dystrophy is generally closely linked to the age at which they loose the ability to
walk, which generally occurs between the ages of ten and fourteen years. Once the
child is unable to walk, antero-posterior sitting radiographs of the spine should
be obtained every six months.
56
The scoliosis begins as a gentle, sweeping curve, the apex of which is at the thoracolumbar junction. Over time, the curve progresses and involves the entire thoracic and lumbar spine and results in pelvic obliquity [6]. Most boys with DMD
have thoracolumbar and lumbar kyphosis [6].
A few amount of DMD patient, usually overweigthed, present with a hyperlordotic condition.
Prophylaxis includes physiotherapy and the provision of proper seating to
prevent pelvic asymmetry and provide postural support. Progression is nearly inevitable, and bracing does not prevent progression [6]. If the brace succeeds in delaying progression of the deformity but does not prevent it, surgery
becomes necessary at an older age when the cardiopulmonary health of the patient has declined and anaesthetic risks have increased. Spinal bracing provides
comfort and postural security in children who are unable to have spinal surgery
because of rapidly progressive cardiomyopathy but will not prevent the ultimate progression of the scoliosis. For this reason, bracing is usually contraindicated in favour of early surgery in patients with DMD [7, 8]. Once a scoliosis is
detected clinically, referral for full assessment and discussion of the options for
surgery is indicated.
According to the literature scoliosis surgery in DMD is effective in correcting
scoliosis, preventing further deformity and in promoting better seating posture
and comfort. There is no evidence for a significant effect on respiratory function,
which continues to decline because of the intrinsic weakness of the respiratory
musculature. A recent review noted that no evidence-based recommendation can
be made for clinical practice due to the lack of randomized controlled clinical trials available to evaluate the effectiveness of scoliosis surgery.
In reference centres with appropriate multidisciplinary backup, mortality and
morbidity rates of spinal surgery are low. Surgery should be performed when the
spine is still mobile at a Cobb angle of around 40° and the boys have relatively stable respiratory and cardiac function [9].
Pre-operative and Anaesthetic Issues
Planning spinal surgery maximization of preoperative nutritional status is important to decrease the likelihood of these serious complications. Pulmonary
function testing should be performed to assess the severity of preoperative respiratory compromise.
As the spinal deformity worsens and the age of the patient increases, the pulmonary status steadily declines and the cardiac compromise increases leading to
57
operative concerns regarding anaesthesia and the possible need for permanent
mechanical ventilation [10].
A preoperative sleep study can be helpful in establishing the possible need for
postoperative bi-level positive airway pressure support. Preoperative mask-fitting
and the introduction of non-invasive ventilation at night can assist postoperative
respiratory recovery in these patients [11, 12]. Cardiac evaluation by a paediatric cardiologist should be obtained preoperatively.
Anaesthetic techniques must be adapted to minimise intra and post-operative
respiratory and cardiovascular depression and may require invasive monitoring
and access to intensive care. Depolarising muscle relaxants should be avoided because of the risk of hyperkalaemia [13]. Preoperative assessment of respiratory
and cardiac compromise is indicated at all ages. Rapid deterioration of cardiac
function would be an absolute contraindication to elective surgery. For patients
with declining respiratory function, it may be necessary to familiarise the family
with the use of non-invasive ventilation ahead of surgery.
Increased intraoperative blood loss is commonly seen in patients with DMD
who undergo spinal fusion surgery [14].
Instrumentation
Segmental spinal instrumentation is recommended. The bone is relatively osteopenic due to the nonambulatory status of the patient. The most commonly
used fixation technique is sublaminar wire fixation, which provides segmental fixation, The forces of correction are distributed along the entire area to be fused.
Long fusions are recommended, with the proximal extent of the fusion to T2
because proximal or junctional kyphosis may be encountered and the patient may
lose control of the head [15]. More controversy exists regarding the distal extent
of fusion. To our opinion fixation to the pelvis is recommended for better maintenance of correction of pelvic obliquity and to avoid secondary spinal surgery
when respiratory and cardiac function are decreased.
The most commonly described method that is used in our department since the
mid nineties for fusion to the pelvis is Luque unit rod instrumentation with use of
the Galveston technique Placement of the pelvic portion of the rods between the
tables of the ilia above the sciatic notch allows for correction of pelvic obliquity.
Postoperative Care and Outcome
Postoperative bracing, is usually unnecessary. Postoperative care following surgery in patients with DMD requires aggressive pulmonary management. Usually
58
non-invasive ventilation is indicated during 24 hours to several days post-operatively. Cardiac failure has been described in boys with DMD and can be fatal.
Despite aggressive postoperative management, complications in this patient
population are commonly encountered. Wound infections are more frequently
seen in neuromuscular patients [16, 17].
Outcome studies have been performed to assess the experience of the family with regard to scoliosis surgery. High parental satisfaction (approximately 90%
would choose surgery again) with improvements in cosmesis and in the ability of
patients to sit comfortably have been documented [18–20].
REFERENCES
1. Moxley III RT, Ashwal S, Pandya S, et al. Practice parameter: corticosteroid treatment
of Duchenne dystrophy: report of the Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society.
Neurology. 2005;64:13–20.
2. Manzur AY, Kuntzer T, Pike M, Swan A. “Glucocorticoid corticosteroids for Duchenne
muscular dystrophy (Cochrane review).” Chichester UK: Wiley, 2004.
3. Bushby K, Muntoni F, Urtizberea A, et al. Report on the 124th ENMC International
Workshop: Treatment of Duchenne muscular dystrophy; defining the gold standards of
management in the use of corticosteroids. Neuromuscul Disord. 2004;14:526–534.
4. Alman BA, Raza SN, Biggar WD. Steroid treatment and the development of scoliosis in
males with Duchenne muscular dystrophy. J Bone Joint Surg Am. 2004;86:519–524.
5. Balaban B, Matthews DJ, Clayton GH, Carry T. Corticosteroid treatment and
functional improvement in Duchenne muscular dystrophy: long-term effect. Am J Phys
Med Rehabil. 2005;84:843–850.
6. Wilkins KE, Gibson DA. The patterns of spinal deformity in Duchenne muscular
dystrophy. J Bone Joint Surg Am. 1976;58:24–32.
7. Seeger BR, Sutherland AD, Clark MS. Orthotic management of scoliosis in Duchenne
muscular dystrophy. Arch Phys Med Rehabil. 1984;65:83–86.
8. Sussman MD. Advantage of early spinal stabilization and fusion in patients with
Duchenne muscular dystrophy. J Pediatr Orthop. 1984;4:532–537.
9. Cervellati S, Bettini N, Moscato M, et al. Surgical treatment of spinal deformities in
Duchenne muscular dystrophy: a long term follow-up study. Eur Spine J. 2004;13:441–448.
10. Finsterer J, Stollberger C. The heart in human dystrophinopathies. Cardiology.
2003;99:1–19.
11. Gomez-Merino E, Bach JR. Duchenne muscular dystrophy: prolongation of life
by noninvasive ventilation and mechanically assisted coughing. Am J Phys Med Rehabil.
2002;81:411–415.
59
12. Soudon P, Hody JL, Bellen P. Preoperative cardiopulmonary assessment in the child
with neuromuscular scoliosis. J Pediatr Orthop B. 2000;9:229–233.
13. Klingler W, Lehmann-Horn F, Jurkat-Rott K. Complications of anaesthesia in
neuromuscular disorders. Neuromuscul Disord. 2005;15:195–206.
14. Noordeen MH, Haddad FS, Muntoni F, et al. Blood loss in Duchenne muscular
dystrophy: vascular smooth muscle dysfunction? J Pediatr Orthop B. 1999;8:212–215.
15. Sussman M. Duchenne muscular dystrophy. J Am Acad Orthop Surg. 2002;10:138–151.
16. Ramirez N, Richards BS, Warren PD, Williams GR. Complications after posterior
spinal fusion in Duchenne’s muscular dystrophy. J Pediatr Orthop. 1997;17:109–114.
17. Heller KD, Wirtz DC, Siebert CH, Forst R. Spinal stabilization in Duchenne muscular
dystrophy: principles of treatment and record of 31 operative treated cases. J Pediatr
Orthop B. 2001;10:18–24.
18. Bentley G, Haddad F, Bull TM, Seingry D. The treatment of scoliosis in muscular
dystrophy using modified Luque and Harrington-Luque instrumentation. J Bone Joint Surg
Br. 2001;83:22–28.
19. Granata C, Merlini L, Cervellati S, et al. Long-term results of spine surgery in
Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 1996;6:61–68.
20. Bridwell KH, Baldus C, Iffrig TM, et al. Process measures and patient/parent
evaluation of surgical management of spinal deformities in patients with progressive flaccid
neuromuscular scoliosis (Duchenne’s muscular dystrophy and spinal muscular atrophy).
Spine. 1999;24:1300–1309.
Ортопедическое лечение наследственных
нервно-мышечных заболеваний
А. Н. Подобедова, А. В. Цинкалов, Д. А. Феклистов, О. Л. Лапочкин
Московская областная детская психоневрологическая больница.
Москва. Россия
В структуре наследственной патологии человека значительное место
занимают наследственные нервно-мышечные заболевания (ННМЗ). Согласно
различным источникам, частота основных форм ННМЗ оценивается как
1,3–12,9 на 100 тыс. населения. ННМЗ подразделяют на четыре большие подгруппы: первичные миопатии; невральные амиотрофии; спинальные амиотрофии; митохондриальные болезни. Для ННМЗ практически всех четырех
подгрупп характерно развитие разнообразных ортопедических осложнений,
значимость которых для пациента зависит от стадии болезни и может варьировать от небольших неудобств до выраженных нарушений функций опорно-двигательного аппарата и болевой симптоматики. Наиболее частым клиническим синдромом ННМЗ является прогрессирующая мышечная слабость
и гипотрофия мышц, сопровождающаяся ретракцией сухожилий в условиях
превалирования функции более сохранных мышц, что приводит к нарушению биомеханики шага с развитием стойких контрактур со значительным
ограничением или невозможностью передвижения больных. Для большинства форм ННМЗ поражение опорно-двигательного аппарата начинается
с дистальных отделов конечностей с формированием эквино-, эквино-варусных, эквино-вальгусных стоп. По мере прогрессирования заболевания часто
возникают сколиотические деформации, гиперлордозы поясничного отдела, гиперкифозы грудного отдела позвоночника и сгибательные контрактуры в других суставах. Таким образом, ННМЗ представляют собой проблему
в равной степени как неврологическую, так и ортопедическую.
С позиций ортопедии основной задачей при лечении больных ННМЗ
является сохранение способности больного к передвижению на максимально длительный срок для обеспечения возможностей к самообслуживанию,
бытовой и социальной адаптации, что, в конечном счете, способствует повышению качества жизни пациентов.
В Московской областной детской психоневрологической больнице
(МОДПНБ) ортопедическое, консервативное лечение больных с ННМЗ проводится, начиная с ранних стадий заболевания, еще до формирования стойких деформаций и контрактур. Целью такого консервативного лечения яв61
ляется профилактика и задержка развития атрофий мышц, предупреждение
формирования контрактур в суставах конечностей и образования деформаций позвоночника. Для этого используются индивидуальные комплексы
ЛФК, предназначенные для поддержания имеющегося уровня движений в сочетании с дыхательной гимнастикой для улучшения легочной вентиляции
и обеспечения дренажной функции. У многих пациентов положительные результаты были получены после регулярных упражнений на ортопедическом
мяче с массажной поверхностью. Кроме того, консервативное лечение включало применение туторов и других ортезных изделий, а также этапные гипсования при асимметричных эквинусных установках стоп.
Появление у больных стойких деформаций суставов, что ведет к уменьшению их двигательной активности и при прогрессировании заболевания которых может привести к обездвиживанию, рассматривается как показание
для оперативного лечения.
При оперативном лечении больных ННМЗ решаются следующие задачи:
1) Улучшение опорности стоп у ходячих больных с целью продления способности к самостоятельной ходьбе; 2) Облегчение ухода и бытовой адаптации
больных с тяжелыми сгибательными контрактурами голеностопных, коленных, тазобедренных суставов и, в частности, при выраженном болевом синдроме; 3) Профилактика дыхательной недостаточности у больных с тяжелыми деформациями позвоночника (сколиоз 3–4 степени).
За период 1998–2007 гг. в ортопедическом отделении МОДПНБ было
пролечено 56 больных ННМЗ со следующими диагнозами: миодистрофия
Эрба-Рота (n = 26), наследственная мотосенсорная полинейропатия 1 и 5 типов (n = 22), миодистрофия Дюшенна (n = 3), структурная миопатия (n = 1),
спинальная амиотрофия (n = 1), миодистрофия Беккера (n = 1). В целом
за указанный период у этих больных были произведены 74 оперативных вмешательства следующих типов:
1) Подкожное удлинение Ахиллова сухожилия: 45 операций у 29 больных.
Лечение производилось по поводу эквинусной контрактуры стоп у пациентов с диагнозами миодистрофия Эрба-Рота, миодистрофия Дюшенна, миодистрофия Беккера, структурная миопатия, спинальная амиотрофия.
2) Сухожильно-мышечная пластика — Z-образное удлинение сухожилия
задней большеберцовой мышцы и сгибателя пальцев, Z-образное удлинение
сухожилия приводящей мышцы 1-го пальца левой стопы, Z-образное удлинение сухожилий малоберцовых мышц, Подкожная тенотомия подошвенного апоневроза, Подкожная ахиллотомия. Суммарно: 7 операций у 7 боль62
ных. Операции проводились при наличии динамической эквино-варусной
или эквино-вальгусной контрактуры у больных с наследственной мотосенсорной полинейропатией 1 и 5 типов.
3) Резекция головок основных фаланг стоп по Гоману, в связи с молоткообразной деформацией пальцев у больных с наследственной мотосенсорной
полинейропатией 1 и 5 типов. Суммарно: 10 операций у 5 больных.
4) Трехсуставной артродез с клиновидной резекцией по поводу фиксированных эквино-варусных контрактур у ходячих больных с наследственной
мотосенсорной полинейропатией 1 и 5 типов. 10 операций на 10 больных).
Как правило, эти операции представляли собой завершающий этап лечения
больных, которым уже делались сухожильно-мышечная пластика.
5) Тенотомия m. rectus и m. psoas по поводу сгибательных котрактур тазобедренных суставов у больного с миодистрофией Дюшенна: 2 операции
у 1 больного.
Таким образом, комплекс указанных ортопедо-хирургических методов,
применяемый в МОДПНБ, составляет одно из приоритетных направлений
в общей программе восстановительного лечения больных ННМЗ.
Метод биологической обратной связи
при реабилитации детей с наследственными
системными заболеваниями скелета
В. В. Водилов, В. И. Тарасов, Г. Н. Готовцева
ГУЗ «Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница
восстановительного лечения» (МОДОХБ) Москва, Россия
Цель: Расширение области применения метода биологической обратной
связи (БОС) у детей с ограниченными возможностями.
Методы: Комплекс БОС применялся одновременно с консервативным
стационарным лечением в течение 3–4 недель. Компьютерные комплексы
кардиоинтервалографии (КИГ), стабилографии (СГ) использовались для
обследования до и после курса консервативного лечения.
Материалы: Наследственные системные заболевания скелета (НСЗС) — обширная группа заболеваний, обусловленная генетически детерминированной
дисплазией соединительной ткани, вызывающей определённые клинико-рент63
генологические изменения. Эти болезни характеризуются прогредиентным течением, приводящим к контрактурам, ранним артрозам, деформациям скелета
и вторичным внескелетным изменениям. С прменением БОС в МОДОХБ лечилось 43 пациента в возрасте от 7 до 16 лет со следующими диагнозами: спондилоэпифизарная дисплазия, множественная эпифизарная дисплазия, спондилодисплазия, ахондроплазия, продольная эктромелия нижней конечности, болезнь
Клиппель-Фейля. Лечение деформации позвоночника получали 22 ребёнка, контрактур коленного сустава после операции — 9, контрактур крупных суставов,
обусловленных течением заболевания — 12. До начала лечения у пациентов отмечалась дискоординация мышц туловища и конечностей, повышение индексов КИГ (у 19 больных) — напряжение вегетативных процессов с преобладанием симпатической нервной системы. На первых занятиях отмечалась быстрая
утомляемость мышц, головокружения, тахикардия, что потребовало индивидуального подбора нагрузки. В дальнейшем больные активно и заинтересованно включались в лечебный процесс с БОС. Показатели СГ улучшались, по КИГ
у 17 пациентов нарастало напряжение вегетативной нервной системы в первые
7–10 дней. При завершении курса лечения данные СГ улучшились в 37 случаях,
нормальные показатели КИГ — в 28. Достигнуто клиническое повышение мышечного тонуса, улучшение функции опорно-двигательного аппарата.
Заключение: Применение компьютерного метода биологической обратной связи (БОС) с возможностью самоконтроля со стороны пациента повышает коэффициент участия больного в лечебном процессе, что положительно отражается на сроках и результатах комплексной реабилитации у детей с НСЗС.
The Method Of Biological Feedback At Rehabilitation
Of Children With Hereditary System Diseases Of The Skeleton
V. V. Vodilov, V. I. Tarasov, G. N. Gotovtseva
The Moscow Regional Ortopedo-surgical Children’s Hospital, Moscow, Russia
The purpose: Expansion of a scope of the method of biological feedback (BFB)
at rehabilitation of children with the limited possibilities.
Methods: The complex BFB was applied simultaneously with
conservative hospitalisation within 3–4 weeks. Computer complexes «heart
64
rate variability» (HPV), «stabilograf» (SG) were used for inspection before and
after a course of conservative treatment.
Materials: Hereditary system diseases of a skeleton (HSDS) — the extensive
group of the diseases caused genetically determined connecting tissue dysplasia,
causing certain clinical-radiological changes. HSDS are characterised a progressive
current leading contractures, to early artroses, skeletal deformitys and secondary
extraskeleton alterations. With BFB in our clinic 43 patients at the age from 7 till
16 years with following diagnoses were treated: spondiloepiphysial dysplasia,
multiple epiphysial dysplasia, spondilodysplasia, achondroplasia, ectromelya of
lower extremity, Klippel-Feil’s disease. Treatment of deformation of the spine
was received by 22 children, contractures of the knee joint after operation —
9, contractures of the large joints caused by a current of disease — 12. Prior to
the beginning of treatment at patients it was marked muscles discoordinations
of a trunk and extremitys, increase of HPV indexes (at 19 patients) — pressure
of vegetative processes with prevalence of sympathetic nervous system. On the
first employment fast fatigue of muscles, dizzinesses, a tachycardia that has
demanded individual selection of loading was noticed. Further patients actively
and interestedly joined in medical process with BFB. SG indicators was improved,
on HPV at 17 patients pressure of vegetative nervous system in the first 7–10 days
accrued. At end of course of treatment SG data have improved in 37 cases, normal
HPV indicators — in 28. Clinical increase of a muscular tone, improvement of
function of the locomotorium is reached.
The conclusion: Application of a computer method of the biological
feedback (BFB) with possibility of self-checking from the patient raises factor of
participation of the patient in medical process that is positively reflected in terms
and results of complex rehabilitation at children with HSDS.
65
Материалы и тезисы стендовых сообщений
Abstracts of poster reports
Диагностика влияния надсегментарных
и сегментарных структур нервной системы
на состояние нейромоторного аппарата
нижних конечностей у детей с деформациями стоп
Г. Н. Готовцева, В. И. Кобрин, В. И. Тарасов, В. В. Водилов
ГУЗ «Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница
восстановительного лечения» (МОДОХБ), Москва, Россия
Актуальность: диагностика состояния нервно-мышечного аппарата нижних конечностей у больных с деформациями стоп остается малоизученной.
Дисбаланс реципрокных взаимоотношений мышц антагонистов нижних
конечностей является важным фактором в формировании различных деформаций стоп, либо сопутствует им. Изменение активности потоков нисходящей информации вызывает дисбаланс между процессами возбуждения
и торможения и характеризуется повышением мышечного тонуса скелетной мускулатуры — спастичности. При поражении мотонейронов передних
рогов спинного мозга снижается нейротрофическая иннервация моторных
единиц и приводит к гипотонии скелетных мышц. Следствием гипотонии
и спастичности является нарушение моторики и постурального дисбаланса.
Электромиографическая (ЭМГ) методика F-волны и анализ показателей антидромной возбудимости мотонейрона позволяет использовать ее как неинвазивный метод ориентировочной оценки функционального состояния спинальных моторных центров и влияние на них надсегментарных структур.
Цель: Используя методику F-волны оценить состояние нервно-мышечного аппарата нижних конечностей у детей с деформациями стоп.
Пациенты и методы: Обследованы нижние конечности у 228 детей в возрасте от 3 мес. до 16 лет с плоскостопием, косолапостью, плоско-вальгусными и эквино-варусными стопами. ЭМГ исследование проводилось на аппаратно-программном комплексе «МБН-Нейромиограф» (Россия).
66
Результаты: выявлена высокая синхронизация F-волн, что свидетельствует
о функциональной недостаточности α-мотонейронов передних рогов спинного мозга, а также высокая встречаемость высокоамплитудных и гигантских
волн у детей с эквино-варусными, плоско-вальгусными стопами и отдельной
группы больных с врожденной косолапостью.
Заключение: полученные данные могут быть следствием снижения тормозных влияний со стороны надсегментарных структур — пирамидной недостаточности и сегментарных — миелодисплазии, что может быть использовано при определении тактики лечения пациентов с деформациями стоп различной этиологии и патогенеза с учетом прогноза течения заболевания.
Diagnostics Of Influence Suprasegmentary And Segmentary
Structures Of Nervous System On Condition
Of The Neuro-Motor Device Of Lower Extremitys
At Children With Deformations Of Feet
G. N. Gotovtseva, V. I. Kobrin, V. I. Tarasov, V. V. Vodilov
The Moscow Regional Ortopedo-surgical Children’s Hospital, Moscow, Russia
Urgency: diagnostics of a condition of the neuro-muscular device of lower extremitys at patients with deformations of feet remains smallresearches. Neurology
relations of muscles antagonists of lower extremitys dysbalance is the important
factor in formation of various deformations of feet, or accompanies them. Change
of activity of streams of the descending information causes dysbalance between
excitation and braking processes and is characterised by skeletal muscular hypertension. At defeat motoneurones forward horns of a spinal cord decreases neurotrophyc innervation motor units and leads to a hypotension of skeletal muscles.
A consequence of a hypotension and hypertension is infringement of a motility and orthostatyc dysbalance. The technique F-waves in electrography of muscles (EGM) and the analysis of indicators motoneuron excitabilities allows to use it
as a noninvasive method of a rough estimation of a functional condition of the
spinal motor centres and influence on them suprasegmentary structures.
Purpose: Using a F-wave technique to estimate a condition of the neuro-muscular device of lower extremitys at children with deformations of feet.
Patients and methods: the lower extremitys at 228 children at the age from
3 months till 16 years with flat foot, club foot, flat-valgus and ekvino-var67
us feet are surveyed. EGM research was spent on computer complex “MBNNejromiograf” (Russia).
Results: high synchronisation of F-waves that testifies to functional insufficiency α-motoneurons forward horns of a spinal cord, and also high occurrence highamplitude and giants waves at children with ekvino-varus, flat-valgus feet and separate group of patients with congenital club foot is revealed.
Conclusion: The obtained data can be a consequence of decrease in brake influences from the party suprasegmentary structures — pyramidal insufficiency
and segmentary — myelodysplasia, that can be used at definition of treatment tactics in patients with deformations of feet of a various aetiology and pathogenesis
taking into account the forecast of a current of disease.
Клиническая гетерогенность нервно-мышечных
заболеваний по Новосибирской области
Б. М. Доронин, Е. В. Собольникова
Кафедра неврологии,
Новосибирский государственный медицинский университет
Наследственные заболевания нервно-мышечной системы наиболее распространенная группа моногенной наследственной патологии нервной системы, которая характеризуется большой частотой встречаемости в популяции, а также и среди населения города Новосибирска и Новосибирской области (1:13 500).
В последнее время стало возможным проведение профилактических мероприятий, направленных на предупреждение рождения больных детей путем выявления достоверных носителей дефектных генов и проведения пренатальной диагностики.
Основное направление в решении проблемы нервно-мышечных заболеваний состоит в организации диспансерного наблюдения и реабилитации
отягощенных семей, а также создании системы действенной профилактики данной патологии. Учитывая большой процент инвалидизации больных,
это особенно актуально и значимо как в медицинском, так и в социальноэкономическом плане.
В г. Новосибирске с 1996 г. кафедрой неврологии НГМУ ведется семейный регистр моногенных наследственных нервно-мышечных заболева68
ний. С 2003 года под руководством кафедры неврологии начал работать
Центр нервно-мышечных заболеваний (ЦНМЗ), который ведет регистр
и проводит диспансеризацию пациентов и Новосибирской области. Для учета больных нервно-мышечными заболеваниями разработана карта диспансерного наблюдения. На основании полученных за это время работы данных
об истинной распространенности отдельных нозологических форм разработаны методические подходы к диспансеризации отягощенных семей.
Активное динамическое наблюдение за семьей и пробандом и проведение оптимальной реабилитационной программы, которая включает в себя коррекцию
двигательного режима, диетотерапии и медикаментозного и физиотерапевтического лечения, предупреждение и лечение развивающихся осложнений заболевания, коррекцию течения сопутствующих заболеваний, а также разработку
новых эффективных методов диагностики и лечения, являются повседневными задачами работы центра. При наблюдении за отягощенными по нервно-мышечным заболеваниям семьями проводится первичная профилактика, где идет
выявление гетерозиготных носителей патологического гена, при необходимости формирование группы нуждающихся в пренатальной диагностике.
Таким образом, специализированная медицинская и социальная помощь
больным и семьям, отягощенным по наследственным нервно-мышечным заболеваниям, возможна с помощью эффективной диспансеризации при создании единой системы наблюдения за пациентами.
Миопатический синдром у детей с множественной
эпифизарной дисплазией. Проблемы диагностики
Е. А. Емельянова, В. И. Тарасов, М. А. Ковалева, Л. И. Ковалев,
И. Н. Крахмалева, Г. Н. Готовцева, В. В. Водилов, Д. Ю. Выборнов
ГУЗ «Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница
восстановительного лечения», Институт биохимии им. А. Н. Баха РАН, Детская
городская к линическая больница № 13 им. Н. Ф. Филатова, Москва. Россия
Множественная эпифизарная дисплазия (МЭД) относится к группе наследственных системных заболеваний скелета и представляет собой один
из наиболее распространенных видов остеохондродисплазий (ОХД). В основе заболевания лежит генетически детерминированное нарушение остеохондрогенеза. МЭД проявляется в возрасте 3–5 лет и отличается выра69
женной клинической и генетической гетерогенностью [1]. Вследствие данных особенностей правильный диагноз устанавливается в поздние сроки.
Проводится дифференциальный диагноз с ортопедической патологией мультифакториальной природы, с другими видами скелетных дисплазий, с мукополисахаридозами, с миопатиями в периоде манифестации. Клинические
и биохимические анализы у больных с МЭД не выходят за пределы нормативных показателей и диагностика традиционно основывается на данных рентгенологического обследования и особенностях клинического течения при динамическом наблюдении. Внедряются молекулярно-генетические методы диагностики ОХД. Известно, что генетическая причина МЭД
может быть определена больше чем в половине доступных для анализа образцов ДНК пациентов. При этом возникают значительные трудности при
верификации МЭД, в том числе, при проведении молекулярной диагностики [1]. Предпринимаются попытки проведения корреляций между генотипами и клинико-рентгенологическими проявлениями МЭД [1]. Также известны
сообщения о том, что некоторые мутации в генах COMP и COL9A3 приводят
к формированию особых патологических фенотипов, сочетающих клинические проявления МЭД и «мягкую миопатию» [2, 3]. Сообщения основаны на данных биопсии мышц и других исследований, выявивших изменения
по типу структурной умеренно выраженной непрогрессирующей миопатии.
Нами проведен анализ жалоб 92 пациентов, наблюдавшихся в МОДОХБ
с МЭД на момент манифестации заболевания. При этом у 7 из них отмечалась
симптоматика, позволяющая предположить сочетание МЭД с «мягкой миопатией»: «утренняя скованность»; усталость в ногах, сопровождающаяся с трудностями при подъеме по лестнице; плоско-вальгусные стопы или приведённые стопы; малоподвижность по сравнению с другими детьми; с нарушением
походки; с болями в области тазобедренных суставов (у одного из них появление болевого синдрома было обусловлено началом патологической перестройки головки бедра на фоне МЭД). По данным электромиографии определялась
аксонопатия по малоберцовым нервам, реже — и по большеберцовым нервам.
На основании клинико-рентгенологических проявлений МЭД у 2 детей была
установлена Fairbank форма МЭД, у 4 — переходная форма и в одном случае —
умеренно выраженная локализованная МЭД, ограниченная изменениями головок бедер. У одного из этих пациентов с помощью ИФА было обнаружено
резкое снижение содержания белка COMP в сыворотке крови. Хотя, параллельно проведенный ДНК-анализ некоторых участков гена COMP (PCR, SSCP
и секвенирование экзонов 8, 10, 11, 12, 13) не выявил мутаций, можно предпо70
лагать, что продолжение исследований позволит доказать присутствие в нашей выборке лиц с патологическими фенотипами, сочетающими клинические
проявления МЭД и «мягкую миопатию», и точный клинический диагноз может помочь в поиске мутации при проведении молекулярной диагностики.
Детям с МЭД с миопатическим синдромом при обнаружении резкого снижения содержания белка COMP в сыворотке крови показано проведение гистологического исследования мышц нижних конечностей и костно-хрящевой
ткани (например, при операции туннелизации шейки и головки бедра), что
даст достоверную взаимосвязь клинических и лабораторных показателей.
Литература
1. Briggs M. D., Chapman K. L. Hum. Mutation. 2002., v.19, P.465–478.
2. Bönnemann C. G. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2000. v.97. P.1212–1217.
3. Jakkula E. et al. J. Med. Genet. 2003. v.40. P.942–948.
Оптимизация стато-динамических функций позвоночника
в программном лечении начальных форм
сколиотической болезни у детей
И. С. Коростылева, В. В. Водилов, Г. Н. Готовцева, Н. Ю. Втюрина,
Л. И. Хреновская
ГУЗ «Московская областная детская ортопедо-хирургическая больница
восстановительного лечения» (МОДОХБ), г. Москва, Россия
Программа реабилитации при сколиотической болезни у детей включает в себя мероприятия, направленные на улучшение стато-динамических
функций позвоночника. Объём этих мероприятий зависит от возраста пациента, степени сколиоза, тенденции к прогрессированию и информации,
получаемой при дополнительных исследованиях. В условиях МОДОХБ
в 2005–2007 гг. получали лечение 187 пациентов со сколиозом 1 и 2 степени
в возрасте от 6 до 16 лет. Мальчиков было 34, девочек — 153. Методы обследования: спондилография, тесты для определения функциональной выносливости мышц спины и брюшной стенки, миотонусометрия, динамометрия,
кардиоинтервалография, стабилография, компьютерная оптическая топография. У больных сколиозом отмечалось нарушение нормальных условий
71
статики, диспластические процессы, ряд сопутствующей соматической и наследственной патологии, а также отставание в развитии мышечной системы.
Разработанный и примененный нами функциональный метод лечения сколиоза был направлен на восстановление нарушенной компенсации патологического процесса, стабилизацию позвоночника путем укрепления мышц
за счет специальных корригирующих воздействий на деформацию, выработку
ортостатического положения тела распределением его массы, общее укрепление организма. Основные средства: интенсивная лечебная гимнастика тренирующего характера, массаж, элементы спорта, занятия на тренажерах для
создания естественного мышечного корсета и правильной осанки; режим разгрузки позвоночника: лечение положением, рациональное корсетирование;
физиотерапия: электростимуляция мышц спины, лазеротерапия; применялся компьютерный комплекс биологической обратной связи. Большое значение для сохранения достигнутой стабилизации имело обеспечение правильной статической нагрузки на протяжении дня: приготовление уроков лёжа
на животе, косое сидение, подбор мебели, соответствующей росту пациента,
применение специальных корригирующих поз. Прогрессирование сколиоза
до 3 степени было отмечено у 19, до 4 степени у 3 пациентов.
Комплексный подход в диагностике и оптимизации стато-динамических
функций позвоночника у детей с начальными формами сколиотической болезни снижает риск прогрессирования сколиоза.
Optimization Of Stato-Dynamic Functions
Of The Spine In Program Treatment Of Initial Forms
Skoliotic Disease In Children
I. S. Korostyleva, V. V. Vodilov, G. N. Gotovtseva, N. J. Vtjurina, L. I. Hrenovskaja
The Moscow Regional Ortopedo-surgical Children’s Hospital, Moscow, Russia
The rehabilitation program at scoliotic disease in children includes the actions
directed on improvement of stato-dynamic functions of the spine. The volume of
these actions depends patient’s age, degree of a scoliosis, tendency to progressing and information received at additional researches. In 2005–2007 received
treatment of 187 patients with a scoliosis of 1 and 2 degrees at the age from 6 till
16 years. Boys was 34, girls — 153.
72
Inspection methods: spondilography, tests for definition of functional endurance of muscles of back and abdominal wall, tonusomerty of muscles, dynamomerty, heart rate variability, stabilografy, computer optical topography. At sick the scoliosis marked infringement of normal conditions of a statics, dysplastic processes,
a number of an accompanying somatic and hereditary pathology, and also backlog in development of muscular system. The functional method of treatment of
scoliosis developed and applied by us has been directed on restoration of broken indemnification of pathological process, stabilisation of spine by strengthening of muscles at the expense of special correction actions on deformation, development orto-statyc positions of a body by distribution of its weight, the general
strengthening of an organism. The basic means: intensive medical gymnastics of
training character, massage, elements of sports, employment on training apparatus for creation of a natural muscular corset and a correct bearing; a mode of unloading of a spine: treatment by position, rational bandage using; physiotherapy:
electrostimulation of muscles of a back, laser therapy; the computer complex of
a biological feedback was applied. The great value had maintenance of correct
static loading throughout day: preparation of lessons laying on a stomach, slanting sitting, selection of the furniture corresponding to growth of the patient, application special корригирующих poses. Progressing of a scoliosis to 3 degrees
has been noted at 19, to 4 degrees at 3 patients.
The complex approach in diagnostics and optimisation of stato-dynamic functions of a spine at children with initial forms scoliotic disease reduces risk of progressing of a scoliosis.
Изучение однонуклеотидных полиморфизмов в некоторых
генах, влияющих на двигательную функцию у больных
ННМЗ, их здоровых родственников и профессиональных
спортсменов
К. В. Лисицкая, И. Н. Крахмалева, В. В. Давыдкин, Н. И. Шаховская,
С. С. Шишкин
Институт биохимии им. А. Н. Баха РАН, Московский НИИ педиатрии и детской
хирургии. Московская областная детская психоневрологическая больница
Москва. Россия
Характерной особенностью многих форм наследственных нервно-мышечных заболеваний (ННМЗ) считается выраженный клинический полиморфизм,
который иногда наблюдается даже у таких лиц, причиной заболевания которых является одна и та же мутация в гомозиготном состоянии [1]. Возможно,
что подобный клинический полиморфизм может быть связан, в частности,
с существенными различиями в состоянии опорно-двигательного аппарата
больных, обусловленных однонуклеотидным полиморфизмом (SNP) в генах,
которые определяют особенности развития мышечной системы и влияют
на двигательную функцию. По крайней мере, уже получены сведения о влиянии различных SNP’s на двигательную функцию у спортсменов [2, 3].
В данной работе с использованием ДНК-технологий, основанных на различных модификациях полимеразной цепной реакции (ПЦР), изучена встречаемость аллелей нескольких SNP в генах GHR, IL15RA, MSTN, у пациентов с некоторыми ННМЗ (миодистрофия Эрба-Рота и кардиомиопатия) и у профессиональных спортсменов. Так, сравнительный анализ распределения аллелей SNP
А/C rs6180 в гене GHR у спортсменов (n = 222) и пациентов с кардиомиопатиями (n = 46) показал отсутствие достоверных изменений, тогда как встречаемости гомозигот по аллелю А SNP A/C rs2296135 гена IL15RA у больных миодистрофией Эрба-Рота (n = 21) и спортсменов (n = 30) достоверно различались —
19% и 40%, соответственно. Более выраженные различия во встречаемости
аллелей удалось зарегистрировать для SNP в гене MSTN при изучении сопоставимых выборок пациентов с ННМЗ (n = 127) и спортсменов (n = 140) — среди
пациентов с ННМЗ встретилось 7 гетерозигот, а среди спортсменов — только 2, при чем среди мастеров спорта (n = 69) гетерозигот не было ни одной.
Таким образом, полученные данные, в целом, согласуются с предположением
о возможном влиянии отдельных SNP на двигательную активность и, в частности, у пациентов с некоторыми формами ННМЗ.
74
Литература
1. Шишкин С. С. с соавт. Журнал неврологии и психиатрии 2002. т. 102, № 2,
С. 54–60.
2. Yang N., et al. Am. J. Hum. Genet. 2003. V.73. P.627–631.
3. Rankinen T., et al. Med. Sci. Sports Exerc. 2006. V.38. P.1863–1888.
Пренатальная диагностика наследственных двигательносенсорных нейропатий в западно-сибирском регионе
О. Н. Одинокова
ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН, Томск, Россия
Наследственные двигательные и сенсорные нейропатии (HMSN, другое
название — болезнь Шарко-Мари-Тус — CMT) — это гетерогенная группа болезней, среди которых HMSN I типа — самая частая форма наследственных
нейропатий, а более 70% случаев CMT1 связаны с 1,5-Mb дупликацией в регионе 17p11.2, содержащем ген периферического миелинового протеина
22 (PMP22) — CMT1A болезнь; вторая по частоте форма болезни CMTX связана с мутациями гена коннексина 32 (Cx32).
Наиболее эффективная стратегия молекулярной диагностики дупликаций гена PMP22 основана на ПЦР-анализе STR-полиморфных систем. С целью оценки диагностического потенциала для применения в медико-генетическом консультировании, были исследованы 5 STR-систем из 17 p11.2 геномного региона, содержащих три- (D17S2228), тетра- (D17S2224, D17S2226)
и пентануклеотидные повторы (D17S2227, D17S2230), — у жителей западно-сибирского региона. Было выявлены 6 вариантов аллелей (187–207 bp) для системы D17S2224, 8 аллелей (116–144 bp) — D17S2226, 10 аллелей (239–284 bp) —
D17S2227, 5 аллелей (164–176 bp) — D17S2228, 17 вариантов (217–297 bp) для
локуса D17S2230, а наблюдаемая гетерозиготность составила: 0,730, 0,826,
0,763, 0,626, и 0,826, соответственно. Изученная панель 5 STR маркеров оказалась высоко информативной среди жителей региона и была внедрена для
пренатальной диагностики 17p11.2-дупликаций. Применение данной панели
маркеров позволяло получить быстрый и точный результат, даже при необходимости оценки дозового эффекта аллелей.
В случае семьи с нейропатией CMTX ранее посредством SSCP-анализа и последующего ДНК-секвенирования была определена мутация в гене Cx32 —
75
C490T. Данная мутация приводит к замене Arg на Trp в положении 142 белка
Cx32. Мутация C490T разрушает сайт узнавания для рестриктазы MspI, что
было использовано нами непосредственно для пренатальной диагностики у беременной женщины, являющейся гетерозиготной по мутации C490T. Таким
образом, в данной работе представлены первые случаи пренатальной диагностики HMSN в западно-сибирском регионе России. В заключении необходимо
отметить следующее. Для реализации пренатальной диагностики важны некоторые специальные обстоятельства. Во-первых, до планирования пренатальной диагностики должна быть известна мутация, имеющаяся у больного в конкретной семье; во-вторых, для достижения высокой точности исследования
и уверенного диагноза, сокращения сроков проведения дородовой диагностики также желательно знать фазу сцепления мутантного гена с полиморфными ДНК-маркерами в генотипе обоих родителей. Соответственно, для успеха
в выполнении пренатальной диагностики необходимо своевременное (до планирования беременности) обследование семьи высокого риска.
Prenatal Diagnosis Of The Hereditary Motor And Sensor
Neuropathies In South-West Siberia Region
O. N. Odinokova
Research Institute of Medical Genetics, Siberian Branch of Russian Academy
of Medical Sciences, Tomsk, Russian Federation
Hereditary motor and sensor neuropathies (HMSN, also named as CharcotMarie-Tooth disease — CMT) are a heterogeneous group of disorders, of which
HMSN type I is the major form of hereditary peripheral neuropathy, and more
than 70% cases of CMT1 are associated with 1,5-Mb duplication in 17p11.2 region containing the peripheral myelin protein 22 (PMP22) gene — CMT1A form;
and the second most common form is CMTX which is caused by connexion
32 (Cx32) gene mutations. We present here our first experience in prenatal diagnosis for HMSN at risk pregnancies: three cases — in families of patients with duplication in 17p11.2 region, and one case — in family of patient with Cx32 gene
point mutation.
One of the most effective strategies for CMT1A molecular diagnosis is based on
PCR analysis of microsatellite STRs. With an aim to estimate the diagnostic poten76
tial for molecular diagnosis we studied 5 STR markers within the 17p11.2 genomic region with tri- (D17S2228), tetra- (D17S2224, D17S2226) and pentanucleotide
repeates (D17S2227, D17S2230) in Russian Siberian population. We observed 6 alleles (187–207 bp) of D17S2224 locus, 8 alleles (116–144 bp) of D17S2226 locus,
10 alleles (239–284 bp) of D17S2227 locus, 5 alleles (164–176 bp) of D17S2228 locus, 17 alleles (217–297 bp) of D17S2230 locus, and observed heterozygosities
were 0.730, 0.826, 0.763, 0.626, and 0.826, respectively. The 5 STR marker panel
was greatly informative in Russians and was applied for analysis of 17p11.2 duplication in prenatal DNA-diagnosis allowing very fast and reliable results, and even
gene dosage reliable interpretation is available with this STR marker panel.
In one family with CMTX previously gene mutation in Cx32 — C490T — was detected by SSCP analysis and DNA sequencing. This point nucleotide mutation resulted in Arg142 Trp change in protein Cx32. It is important that in case of C490T
mutation restriction site for enzyme MspI is lost, and we use this fact for prenatal
study for woman which was showed is geterozygosity for C490T-mutation.
This is the first experience in prenatal diagnosis for HMSN in Russians families in South-West Siberia region. As conclusions we can accentuate the following. Prenatal diagnosis requires some special considerations. First of all, the mutation in family should be known previous to the prenatal investigation, and the
second — it is also required to know the phase of markers for both of parents to
facilitate the diagnosis. So, prenatal analysis requires the DNA study in family before the prenatal procedure.
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса
в российских семьях
Г. Е. Руденская, Е. Л. Дадали, О. С. Грознова, Ю. В. Куропаткина,
Т. Б. Тибуркова, А. Л. Чухрова
ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, Москва, ФГУ МНИИ
педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологии, Москва
Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса (МД ЭД) имеет две генетические
формы: Х-сцепленную, обусловленную мутациями в гене эмерина, и аутосомно-доминантную, связанную с мутациями в гене ламинов А/С (LMNA). Обе
формы имеют общие признаки: первичные контрактуры локтевых, голено77
стопных суставов и позвоночника; миопатия плече-лопаточно-перонеальной
локализации (чаще доброкачественно текущая); дилатационная кардиомиопатия с нарушением внутрисердечной проводимости и выраженными расстройствами сердечного ритма (ДКМ), которая может вызвать внезапную
смерть. Мутации LMNA вызывают помимо МД ЭД ряд разнообразных болезней (ламинопатий), в числе которых поясноконечностная МД 1В типа (ПК
МД 1В), отличающаяся от МД ЭД отсутствием контрактур и поражением тазовых, а не перонеальных мышц.
В МГНЦ РАМН проводится ДНК-диагностика МД ЭД и ее вариантов; для
поиска мутаций в генах эмерина и LMNA используются методы SSCP и прямого секвенирования. При обследовании больных с фенотипом МД в 8 семьях найдены мутации эмерина (8 разных мутаций), в 8 семьях — мутации
LMNA (7 разных мутаций; одна мутация встретилась дважды). Три мутации
эмерина и две мутации LMNA описаны ранее, остальные обнаружены впервые. В 4 случаях (с мутациями эмерина) исследованы только образцы ДНК,
присланные из регионов. В остальных 12 семьях пробанды и доступные родственники обследованы лично с использованием неврологических и кардиологических методов. Клинико-генеалогический анализ этих семей выявил
межсемейное, а в семейных случаях (4) также внутрисемейное разнообразие, особенно в 8 семьях с мутациями LMNА. В 5 из этих семей диагностирована МД ЭД, в двух — ПК МД 1B, у одного пробанда имелась тяжелая ДКМ,
а МД протекала субклинически (высокая активность КФК, изменения в мышечном биоптате). Типичный возраст начала — детский; исключение — семья с ПК МД 1В, в которой у 7 больных болезнь манифестировала в 25–45 лет.
Миопатия была очень тяжелой лишь у одного пробанда. В остальных случаях
тяжесть состояния определялась выраженностью ДКМ; 6 больным был имплантирован электрокардиостимулятор; один пробанд умер от тяжелой ДКМ
в 21 год, в 3 семьях поражение сердца явилось причиной смерти больных
родственников. Связи клинической картины с характером мутации не найдено. Своевременная диагностика МД ЭД и ПК МД 1В с использованием
ДНК-анализа важна не только для медико-генетического консультирования
отягощенных семей (проведение дородовой ДНК-диагностики), но и с точки зрения лечения: выявление больных на ранней стадии поражения сердца
позволяет предупредить фатальные кардиологические осложнения.
78
Emery-Dreifuss Muscular Dystrophy nn Russian Families
G. E. Rudenskaya, E. L. Dadaly, O. S. Groznova, Yu. V. Kuropatkina,
T. B. Tiburkova, A. L. Chukrova
Medical Genetics Research Centre, Russian Academy of Medical Sciences,
Moscow Pediatrics and Child Surgery Research Institute, Rosmedtechnology.
Moscow. Russia
Emery-Dreifuss muscular dystrophy (ED MD) is a genetically heterogeneous
disorder. X-linked ED MD is produced by emerin gene mutations, while LMNA
gene is responsible for autosomal dominant EDMD and also for a number of other disorders (‘laminopathies’). Distinctive features of EDMD are: (1) primary contractures of elbows, ankles and spine, (b) humeral and peroneal myopathy, usually not severe, and (c) dilated cardiomyopathy with conduction defect (DCM)
which may cause sudden death. One of laminopathies is limb-girdle MD type
1B (LGMD1B) differing from EDMD by absence of contractures and by involvement not of peroneal but of pelvic muscles.
In a group of patients/families suspicious for EDMD a search of emerin and/or
LMNA mutations was performed using SSCP and direct sequencing. Emerin mutations, all different, were found in eight unrelated families. In eight other families
7 different LMNA mutations were detected (two of the families shared common mutation). Three emerin mutations and two LMNA mutations were reported previously, others were novel. In 4 cases, all with emerin mutations, only DNA diagnostics
was performed (patients’ DNA probes were sent from In 12 other cases, probands
and accessible relatives were examined personally using neurological and cardiological methods. Clinical and genealogical analysis of those families revealed interfamilial and also intrafamilial (in 4 familial cases) variability, especially in cases with
LMNA mutations. Five of LMNA families had phenotype of EDMD while in two families LGMD 1B was diagnosed, and one patient with a severe DCM had asymptomatic MD (high CPK level and myopathic features in muscular biopsy). Typical age of
onset was first decade, late onset (25–45 yrs) was seen only in one family with LGMD
1B. Only one of probands had a very severe myopathy. In other cases, clinical prognosis mainly depended of DCM severity. In 6 patients pacemaker was implanted, one of
probands died of severe DCM in 21 yrs, and in 3 families DCM caused death in affected relatives. No relation between phenotype and mutation character was found.
Diagnostics of EDMD and related MD’s using DNA testing is important not only
for prenatal DNA diagnostics in families at risk but also for early detection of presymptomatic cases and timely prophylaxis of fatal cardiac complications.
79
Клинико-генотипические и электронейромиографические
корреляции наследственной моторно-сенсорной
нейропатии 1В типа
В. П. Федотов , С. А. Курбатов, О. А. Щагина
Медико-генетическая консультация ВОККДЦ, Воронеж. Медикогенетический научный центр РАМН, Москва. Россия.
В работе проанализированы клинико-электронейромиографические, молекулярно-генетические проявления моторно-сенсорной нейропатии типа 1В у 17 больных
из 5 семей, с различными мутациями гена периферического миелинового протеина (MPZ). Клинико-, генеалогический метод с учетом ЭНМГ характеристик позволил разграничить варианты НМСН 1 (1А, 1В и 1Х типы) и оптимизировать отбор больных с НМСН для ДНК диагностики. Молекулярно-генетический анализ показал, что в Воронежской популяции вариант 1В среди НМСН 1 типа составляет
5%. Пятнадцать из 17 наблюдавшихся больных были членами трех семей с сегрегацией заболевания в двух и более поколениях, что позволило проанализировать клинический полиморфизм НМСН 1В при 5 различных точковых мутациях в гене MPZ,
а также оценить межсемейную вариабельность клинических признаков и проследить темпы прогрессирования заболевания за счет разброса возраста обследуемых
от 7 до 67 лет.
Вступление. Наследственные моторно-сенсорные нейропатии (НМСН) —
наиболее распространенная (1:2500) и генетически гетерогенная группа (более 25 локусов) заболеваний периферических нервов с развитием прогрессирующих парезов конечностей, преимущественно молодого возраста, мышечными атрофиями, арефлексией, чувствительными нарушениями различной
степени выраженности, костными деформациями чаще стоп, наследственным характером заболевания с разными типами наследования, с выраженным клиническим полиморфизмом.
Принято выделять две основных группы НМСН. НМСН 1 типа характеризуются изменением структуры миелиновой оболочки периферических нервов (миелинопатии). При НМСН 2 типа развивается дегенерация аксонов (аксонопатии), что обусловлено нарушением функционирования различных
структур осевых цилиндров аксонов. Дифференциация этих двух типов НМСН
осуществляется с помощью электронейромиографического исследования
больного на основании показателей скорости проведения импульса (СПИ)
по срединному нерву. Установлено что при миелинопатиях СПИ по средин80
ному нерву существенно ниже 38 м/с, в то время как при аксонопатиях СПИ
соответствует нормальным значениям или незначительно снижена.
НМСН 1В типа — редкий вариант с ранней и тяжело выраженной клиникой включая: дебют с первых лет жизни с выраженной гипотонией (синдром
«вялого ребенка»), сухожильной арефлексией, потерей проприоцептивной
чувствительности, сенситивной атаксией, мышечной слабостью во всех отделах конечностей с преобладанием в дистальных отделах ног, деформацией костного скелета, тремором конечностей, вегетативными нарушениями.
Установлено более 120 миссенс-мутаций в гене MPZ (локус 1q22), которые
обусловливают развитие НМСН 1В. Наряду с миелинопатической картиной поражения нервных волокон при НМСН 1В в ряде зарубежных работ
приводятся данные поздней, преимущественно аксональной дегенерацией
с умеренным снижением СПИ, которые составляют около 30% от НМСН
1В. Отсутствие специфических клинико-электронейромиографических признаков, отличных от большинства аксонопатий затрудняет отбор больных
с аксональным вариантом НМСН 1В для направления на ДНК-диагностику.
Материалы и методы. Клинико-генеалогический анализ и электронейромиографическое исследование проведено в 3-х семьях (15 больных)
с СМТ 1В и у 2 пробандов неомутации (K130R, D134E) из Воронежской области. Диагнозы верифицированы молекулярно-генетическими методами (SSCP–анализ и прямое секвенирование) в ДНК-лаборатории МГНЦ
РАМН.
Результаты. Из 96 пробандов с НМСН 1 типа из Воронежской области
установлено: в 76 семьях (79%) dup17р11.2, (PMP22), точковые мутации
в гене Сх32 в 15 семьях (16%), в 5 точковые мутации в гене MPZ (S63F, R98C,
K130R, D134E и ранее неопубликованная P133S). Суммарная распространенность всех НМСН в Воронежской популяции составила 13,0 на 100 тыс. населения. Родословные семейных случаев НМСН 1B представлены на рис. 1.
Проведенный SSCP-анализ выявил изменения электрофоретической подвижности в геле. Прямым секвенированием установлены миссенс-мутации с заменой Ser63Phe, R98C в экстрацеллюлярном; K130R, D134E, P133S
в трансмембранном домене полипептидной цепи, обеспечивающие плотную
компактизацию слоев миелиновых оболочек нервов. Мутации представлены на рис. 2.
При стимуляционной ЭНМГ были установлены низкие средние значения СПИ по срединному нерву, которые для больных НМСН 1А составили
в среднем 19,1±4,3 м/с (норма более 50 м/с), а для больных НМСН 1Х типа —
81
Рис. 1
Рис. 2
82
Таблица № 1
n. Medianus
Семья
Ш. — II:1
Ш. — III:1
Ш. — II:3
Ш. — III:4
Ш. — III:3
Ш. — II:5
Ш. — III:5
Ш. — III:6
Д. — II:3
Д. — III:3
Л. — I:1
Л. — II:1
Л. — II:7
Л. — II:5
Л. — II:6
М.
Т.
СПИ,
м/с
13,7
14,1
11,7
15,1
16
13,3
12,2
14
7,3
8,9
14,6
8,8
10,3
14,6
10,9
12,8
7,7
М±σ
12,4±2,5
n. Tibialis
Ампл.
Дист. лат.,
М-отв., мВ
мс
0,3
9
7,4
10
0,3
11
7,1
6
1,8
14
0,5
9
3,1
8
6,4
9
2
10,5
1
9
0,1
10
0,1
15
0,2
18
—
—
0,2
25
0,9
10
1
18
2,2±2,7
12,5±5,3
СПИ,
м/с
9
10,4
10,5
10
9
9,5
11,4
10,7
—
5,2
—
5
—
—
—
11,4
3,6
8,8±2,7
Ампл.
Дист. лат.,
М-отв., мВ
мс
0,1
18
0,2
18
0,3
20
0,6
18
0,2
17
0,3
16
0,1
17
0,4
17
—
—
0,5
27
—
—
0,1
25
—
—
—
—
—
—
0,5
15
0,1
48
0,3±0,2
21,3±9,1
35,2±7,7 м/с, что позволило достоверно разграничивать эти генетические
варианты. Средние значения СПИ по срединному нерву для больных НМСН
1В были значительно снижены и составили 12,4±2,5 м/с. Закономерно увеличивались дистальные латентные периоды до 12,5±5,3 мс (норма до 4,5 мс).
Аналогичные изменения СПИ прослеживались на всех периферических нервах рук и ног. Данные ЭНМГ представлены в таблице 1.
Все больные НМСН 1В имели низкие значения амплитуды М-ответа, так
по срединному нерву — 2,2±2,7 мВ (при норме более 5 мВ), по большеберцовому нерву — 0,3±0,2 мВ (норма более 3 мВ). Снижение амплитуды свидетельствует об атрофии мышц кистей и стоп с формированием деформаций в них. Однако, несмотря на очень низкие значения СПИ, больные
из семьи Ш. не только сохраняют способность самостоятельно передвигаются, но и большинство из них продолжают осуществлять свою профессиональную деятельность. ЭНМГ параметры контрастировали с относительно умеренно выраженным дистальным парезом ног и рук. При игольчатой электромиографии передней большеберцовой мышцы у всех больных
НМСН 1В независимо от возраста отмечено увеличение средней длительно83
Таблица 2
Семья
Ш. — II:1
Ш. — III:1
Ш. — II:3
Ш. — III:4
Ш. — III:3
Ш. — II:5
Ш. — III:5
Ш. — III:6
Д. — II:3
Д. — III:3
Л. — I:1
Л. — II:1
Л. — II:7
Л. — II:5
Л. — II:6
М.
Т.
М±σ
Пол
М
М
Ж
Ж
М
М
М
М
Ж
Ж
М
М
М
Ж
Ж
Ж
Ж
Мутация гена
MPZ
Возраст,
лет
Дебют,
лет
S63F
-«-«-«-«-«-«-«R98C
-«P133S
-«-«-«-«K130R
D134E
42
16
43
16
20
37
15
12
34
9
67
55
58
45
46
13
7
5
1,5
0,5
7
5
4
1,5
1,5
1
1,5
3
4
1,5
1,5
1,5
1,5
1,5
m. tibialis anterior
ПДЕ, мс
Откл., %
12,9
9,9
13,6
9,9
13,5
14,7
10,1
9,1
—
11,1
19,4
—
14,2
—
—
13
10,2
12±2,9
12
1,6
19,4
2,3
31,1
28,7
4,5
1,2
—
14
45
—
7
—
—
26,6
10,6
сти потенциалов двигательных единиц (ПДЕ), что свидетельствует о раннем
дебюте и длительно протекающем хроническом денервационно-реиннервационном процессе (ДРП). Глубокие реиннервационные изменения структуры ПДЕ мышц (IIIb–IV стадии ДРП) указывают на относительно успешную
компенсацию двигательных нарушений у больных с НМСН 1В. ЭМГ данные, возраст на момент проведения исследования, дебют начала заболевания представлены в таблице 2.
Клиническая картина для всех больных НМСН 1В типа была однотипной
и характеризовалась медленно прогрессирующим дистальным вялым тетрапарезом с ранним дебютом (в 1,5–4 года) в виде задержки развития моторных функций (поздней самостоятельной ходьбы, неустойчивости), формирования «полых» стоп, укорочения ахилловых сухожилий, похудания мышц,
преимущественно кистей и стоп, нарушения походки. В неврологическом
статусе у всех больных отмечалась генерализованная сухожильная арефлексия (за исключением сохранных биципитальных), сенситивная атаксия, гипестезия на поверхностные и глубокие виды чувствительности в дистальных
отделах рук и ног, утолщение стволов периферических нервов. При S63F му84
тации отмечалось медленное прогрессирование с сохранением двигательной активности в течение 40–50 лет, что указывает на относительно доброкачественный характер заболевания.
У больных с R98C, D134E мутациями наблюдался синдром Дежерина-Сотта
с нейросенсорной тугоухостью и более тяжелой клинической картиной: самостоятельная ходьба с 1,5–2 лет с выраженной шаткостью и частыми падениями, формирование грубых деформаций стоп в виде «полых» с развитием
выраженных мышечных атрофий в дистальных отделах рук и ног. У больной
Д.-II:3 выявлен редкий синдром Эдди (отсутствие реакции зрачков на свет),
характерный для данной мутации.
Заключение. На основании проведенного исследования и полученных результатов разработан дифференциально-диагностический алгоритм разграничения НМСН 1А, 1В и 1Х вариантов на клиническом уровне, позволяющий с учетом ЭНМГ характеристик оптимизировать отбор больных с НМСН
для молекулярно-генетического тестирования.
Abstract: Charcot-Marie-Tooth Disease 1B
And Phenotype-Genotyping Correlation
V. P. Fedotov, S. A. Kurbatov, O. A. Schagina
VOCDC genetic counseling, Voronezh. Research Centre for Medical Genetics,
Moscow, Russian Federation
DNA analysis in 96 CMT1 probands revealed dup17р11.2 of PMP22 gene in
76 cases (79%), point mutations of СX32 in 15 cases (16%), and 5 point mutations in MPZ gene (S63F, R98C, K130R, D134E, and not previously described
P133S). In three unrelated families (15 affected subjects) mutations K130R and
D134E were revealed in two families and in one family, respectively. All patients
had early manifestation of CMT disease before five years old. Late onset of independent walk (18–24 months of birth), uncertain shaky gate, coordination disturbance, distal paresis, muscular atrophies, proprioceptive and superficial hypesthesia of feet and hands, generalized tendon areflexia, ataxia, foot deformity and nervous swelling were shown for all patients with K130R and D134E
mutations. In the patients with R98C and D134E mutations Dejerine-Sottas syn85
drome with neurosensory deafness was observed. Mutation S63F was characterized by slow disease progression and intact motor activity for 40–50 years. All patients had very low MNCV (12.4±2.5 m/s; 8.8±2.7 m/s) and distal motor latency (12.5±5.3 ms; 21.3±9.1 ms) for n. medianus and n. tibialis, respectively, and very
low СМАР for n. medianus (0.3±0.2 mV). The low MNCV’s were found in some
patients at 2 years old and were stable for 10 years of observation. That confirms
congenital character of nerve fiber hypomyelination, which is the most distinctive feature of СМТ 1В.
Специализированные компьютерные базы данных
в программах медицинской помощи больным
наследственными забо леваниями, проявляющимися
нарушениями опорно-двигательного аппарата
А. А. Ходунова, Н. И. Шаховская, Н. Л. Герасимова
Минздравсоцразвития России; Московская областная детская
психоневрологическая больница; Межрегиональная ассоциация фондов
помощи больным нервно-мышечными заболеваниями «Надежда».
Москва, Россия
Современные технологии медико-социальной реабилитации создают объективные возможности для формирования программ долговременного патронажа больных разными видами наследственной и врожденной патологии,
которые включают лечение, профилактику осложнений и профилактику новых случаев болезни в их семьях. В разработке таких программ важную роль
имеют специализированные компьютерные базы данных (СКБД), с помощью которых осуществляется накопление обобщающей информации о больных и их семьях, отягощенных соответствующей патологией и проживающих в разных регионах страны. Так, благодаря десятилетней работе Медикореабилитационного центра «Надежда», действующему на базе Московской
областной детской психоневрологической больницы, была создана СКБД
“Надежда-02”. Этот опыт использовался при формировании СКБД по другим наследственным заболеваниям (фенилкетонурия, муковисцидоз, болезнь
Гоше, мукополисахаридозы и др.).
Основную информацию для включения в СКБД получали: 1) при амбулаторном приеме пациента (метод “интервью”) и по результатам его медицин86
ского обследования; 2) методом анкетирования; 3) из различной медицинской документации; 4) по материалам писем и других личных обращений.
При отборе материалов соблюдался принцип обеспечения достоверности
и надежности, что достигалось благодаря личным наблюдениям и обследованиям, а так же с помощью перекрестного контроля источников информации. При формировании СКБД собранная информация тематически группируется. Например, для каждого пациента в СКБД “Надежда-02” наряду
с личными данными приведено описание неврологического статуса и изменений симптоматики по мере развития заболевания, а также диагностические данные, сведения о проводившемся лечении, дополненные целым набором различных медицинских и социальных материалов. При этом в СКБД
“Надежда-02” имеется комплект справочной информации по широкому кругу проблем, связанных с организацией лечебно-диагностических и медикореабилитационных мероприятий для больных ННМЗ. В целом, СКБД дают
возможность врачам, ставших их пользователями, быстро проводить анализ
данных и представлять их в форме диаграмм. Кроме того, структура созданных СКБД позволяет расширять имеющиеся в них информационные массивы и по количеству зарегистрированных семей, и по числу учитываемых параметров, а также за счет введения новых нозологий.
Авторский указатель
ФИО
Страна, город
Страница
Bollini G.
France
56
Braun S.
France
17, 40
Broekgaarden R.
Baarn. The Netherlands
18
Bushby K.
University of Newcastle Upon Tyne, United
Kingdom
16, 41
Carlier P.
Paris, France
30
Viehweger E.
France
56
Андреев С. Ю.
Московское представительство Applera
International. Москва
28
Артемьева С. Б.
Москва, Россия
19, 38, 48
Баранов А. Н.
Санкт-Петербург, Россия
42
Баранов В. С.
Санкт-Петербург, Россия
42
Вахарловский В. Г.
Санкт-Петербург, Россия
42
Водилов В. В.
Москва, Россия
63, 66, 69, 71
Втюрина Н. Ю.
Москва, Россия
71
Выборнов Д. Ю.
Москва, Россия
69, 86
Герасимова Н. Л.
Москва, Россия
19, 48
Глотов А. С.
Санкт-Петербург, Россия
42
Готовцева Г. Н.
Москва, Россия
63, 66, 69, 71
Грознова О. С.
Москва, Россия
77
Давыдкин В. В.
Москва, Россия
74
Дадали Е. Л.
Москва, Россия
35, 77
Доронин Б. М.
Новосибирск, Россия
68
Емельянова Е. А.
Москва, Россия
69
Железнякова Г. Ю.
Санкт-Петербург, Россия
42
88
Иващенко Т. Э.
Санкт-Петербург, Россия
42
Киселев А. В.
Санкт-Петербург, Россия
42
Кобрин В. И.
Москва, Россия
66
Ковалев Л. И.
Москва, Россия
69
Ковалева М. А.
Москва, Россия
69
Команцев В. Н.
Санкт-Петербург, Россия
42
Коростылева И. С.
Москва, Россия
71
Котов С. В.
Москва, Россия
44
Крахмалева И. Н.
Москва, Россия
19, 48, 69, 74
Курбатов С. А.
Москва, Россия
80
Куропаткина Ю. В.
Москва, Россия
77
Лапочкин О. Л.
Москва, Россия
19, 38, 48, 61
Левин Я. И.
Москва, Россия
37
Левицкий Г. Н.
Москва, Россия
37
Лисицкая К. В.
Москва, Россия
74
Малышева О. В.
Санкт-Петербург, Россия
42
Мальмберг С. А.
Москва, Россия
35
Масленников А. Б.
Новосибирск, Россия
31
Массарыгин В. В.
Москва, Россия
38
Одинокова О. Н.
Томск, Россия
75
Остапенко О. В.
Санкт-Петербург, Россия
42
Подагова Е. В.
Москва, Россия
35
Подобедова А. Н.
Москва, Россия
61
Полуэктов М. Г.
Москва, Россия
37
Руденская Г. Е.
Москва, Россия
77
Сидорова О. П.
Москва, Россия
44
89
Собольникова Е. В.
Новосибирск, Россия
68
Сухоруков В. С.
Москва, Россия
46
Тарасов В. И.
Москва, Россия
63, 66, 69
Тибуркова Т. Б.
Москва, Россия
77
Федотов В. П.
Москва, Россия
80
Феклистов Д. А.
Москва, Россия
61
Ходунова А. А.
Москва, Россия
86
Хреновская Л. И.
Москва, Россия
71
Цинкалов А. В.
Москва, Россия
61
Чухрова А. Л.
Москва, Россия
77
Шаховская Н. И.
Москва, Россия
19, 38, 48, 74, 86
Шаховский В. А.
Москва, Россия
19, 48
Шишкин С. С.
Москва, Россия
19, 48, 74
Щагина О. А.
Москва, Россия
80
AUTOR INDEX
Name
City, State
Page
Andreev S.
Applera International, Moscow Rep Office
29
Artemieva S. B.
Moscow, Russia
24, 40, 52
Bollini G.
France
56
Braun S.
France
17, 40
Broekgaarden R.
Baarn. The Netherlands
18
Bushby K.
University of Newcastle Upon Tyne,
United Kingdom
16, 41
Carlier P.
Paris, France
30
Chukrova A. L.
Moscow. Russia
79
Dadaly E. L.
Moscow. Russia
79
Fedotov V. P.
Moscow, Russia
85
Gerasimova N. L.
Moscow, Russia
24, 52
Gotovtseva G. N.
Moscow, Russia
64, 67, 72
Groznova O. S.
Moscow. Russia
79
Hrenovskaja L. I.
Moscow, Russia
72
Kobrin V. I.
Moscow, Russia
67
Korostyleva I. S.
Moscow, Russia
72
Kotov S. V.
Moscow, Russia
45
Krakhmaleva I. N.
Moscow, Russia
24, 52
Kurbatov S. A.
Moscow, Russia
85
Kuropatkina Yu. V.
Moscow. Russia
79
Lapochkin O. L.
Moscow, Russia
40
Lapochkin O. L.
Moscow, Russia
24, 52
Maslennikov A. B.
Novosibirsk, Russia
33
91
Massarigin V. V.
Moscow, Russia
40
Odinokova O. N.
Tomsk, Russia
76
Rudenskaya G. E.
Moscow. Russia
79
Schagina O. A.
Moscow, Russia
85
Shakhovskaya N. I.
Moscow, Russia
24, 40, 52
Shakhovsky V. A.
Moscow, Russia
24, 52
Shishkin S. S.
Moscow, Russia
24, 52
Sidorova O. P.
Moscow, Russia
45
Sukhorukov V. S.
Moscow. Russia
47
Tarasov V. I.
Moscow, Russia
64, 67
Tiburkova T. B.
Moscow. Russia
79
Viehweger E.
France
56
Vodilov V. V.
Moscow, Russia
64, 67, 72
Vtjurina N. J.
Moscow, Russia
72
Для записей
Верстка и печать: Полиграфический отдел ММВБ
Заказ № 02680.
Тираж 250 экз.