Этот загадочный ген

БИОЛОГИЯ
Этот загадочный ген
Э
Н…
ЕН
Й ГГЕ
ЫЙ
НЫ
ЧН
ОЧ
ДО
АД
АГГА
ОТТ ЗЗА
ЭТТО
…
В. Е. Голимбет, М. В. Алфимова
Вера Евгеньевна Голимбет, доктор биологических наук, заведующая лабораторией
клинической генетики Научного центра психического здоровья РАМН. Руководитель проекта
04-04-48588.
Маргарита Валентиновна Алфимова, кандидат психологических наук, ведущий научный
сотрудник той же лаборатории.
В нашей статье речь пойдет о гене, который привлекает внимание не только генетиков,
но и психиатров, психологов, социологов, даже этнографов, а именно — о гене рецептора
дофамина D4 (DRD4). Его связывают с такими человеческими свойствами, как авантюризм и
риск, с развитием многих психических расстройств (в частности, с аутизмом и синдромом
гиперактивности), а также с шизофренией и болезнью Паркинсона; возможно, и с
алкоголизмом и наркоманией.
Дофамин — одно из жизненно важных соединений, нейромедиаторов, участвующих в
передаче сигналов в мозге, которая осуществляется с помощью специальных белковых
структур — рецепторов, в нашем случае дофаминовых. Рецептор, связываясь с нейромедиато
ром, действует по принципу воротного механизма, т. е. позволяет сигналу идти дальше по
нейронному пути.
В научно-популярной литературе дофамин часто называют гормоном счастья и
блаженства. Действительно, его концентрация в соответствующих отделах мозга определяет
стремление человека к удовольствию, но и опасность попасть в зависимость от его источника
(алкоголя, кокаина, секса, азартных игр, переедания и даже романтической любви). Силу
приятных ощущений регулируют количество и активность дофаминовых рецепторов. В
настоящее время их описано пять типов: D1, D2, D3, D4 и D5. Рецептор D4, открытый
относительно недавно, присутствует в наибольших концентрациях в лимбической системе
мозга, связанной с «центрами удовольствия», а также в передней коре мозга, отвечающей за
функции мышления.
От множества других генов в нашем геноме ген DRD4 отличает необычайно высокая
степень так называемого полиморфизма, что делает его весьма перспективным объектом
молекулярно-генетических исследований. Под полиморфизмом гена подразумевают степень
различий между его вариантами (аллелями). Каждый из нас, как известно, носитель двух
аллелей любого гена, унаследованных от отца и от матери. Различия между аллелями
обусловлены мутациями — изменениями в последовательности нуклеотидов ДНК гена.
Влияние мутаций в структуре ДНК на функцию гена не всегда понятно, однако их удобно
рассматривать как маркеры, с помощью которых можно обнаружить статистическую связь
гена с интересующими исследователей признаками.
Один из наиболее изученных — маркер в экзоне 3 гена DRD4 (экзон — это участок гена,
в котором закодирована информация для синтеза белка), который состоит из повторяющихся
последовательностей (повторов) длиной 48 пар нуклеотидов каждый. Число повторов
индивидуально для каждого человека и может варьировать от 2 до 11 (аллели получили свое
название в соответствии с числом повторов ДНК). Существенно, что полиморфизм аллелей
определяется еще и последовательностью нуклеотидов в каждом таком повторе, а также
порядком расположения самих повторов. В результате может образоваться 18 вариантов
кодируемых данным геном участка белка. Однако на вопрос о том, как эти разнообразные
варианты белка могут влиять на психическую активность человека, ответа пока нет.
Полиморфизм гена DRD4, обусловленный разным числом повторов, нуклеотидов,
располагающихся друг за другом (гуськом), обозначают VNTR (variable number tandem
БИОЛОГИЯ
Этот загадочный ген
repeats). Сегодня он изучен достаточно подробно [1]. Оказалось, что присутствие у человека
определенного аллеля — это не только индивидуальная особенность; оно зависит и от его
этнической принадлежности. Так, аллель 4 встречается во всех популяциях мира, хотя и с
очень разной частотой (16—96%); наиболее высока она у народов, населяющих Европу.
Аллель, содержащий семь повторов, аллель 7 (его называют длинным), характерен для
некоторых популяций Америки (до 60%), а у населения Юго-Восточной Азии он достаточно
редок (1. 9%). Зато только у представителей желтой расы найден аллель 3, частота которого
может достигать 18%. У русских и украинцев чаще встречаются аллель 4 (60—75%) и аллель
7 (4—6%).
Эволюционное изучение полиморфизма гена показало, что длинный аллель в 5— 10 раз
моложе аллеля 4. Вероятно, он возник вследствие случайной мутации и затем широко
распространился во многих популяциях мира. Какими же преимуществами обладали
носители аллеля 7, чтобы выдержать селективный отбор? Прямого ответа на этот вопрос пока
нет, а гипотез выдвинуто много. Толчком для их появления послужили работы в
психогенетике, в частности поиск связи между молекулярно генетическими вариантами и
психологическими характеристиками человека.
Роль генетических факторов в проявлении черт характера установлена довольно давно.
Психологические исследования близнецов показали, что участие генетической составляющей
(по сравнению с влиянием среды) в формировании личности весьма значительна: 60—80%.
Однако вопрос о том, какие именно гены имеют отношение к развитию человека и как
оценить их роль, оставался открытым. Для поиска этих генов использовали представление об
основных типах поведения животных, ассоциированных с главными нейромедиаторными
системами мозга — дофаминовой, серотониновой и норадреналиновой.
Опираясь на подобные представления, американский психолог С. Р. Клонинджер
предположил, что у человека черты характера и темперамент определяются активностью
перечисленных нейрохимических систем. В 1987 г. он создал психобиологическую модель
индивидуальности, в которую включил четыре характеристики темперамента: поиск новизны,
избегание вреда, зависимость от вознаграждения и настойчивость [2].
Поиск новизны ученый связал с активностью дофаминовой системы мозга. Этот признак
отражает склонность индивидуума к острым ощущениям, к риску и смене впечатлений.
Количественно его можно оценить по результатам ответов испытуемых на вопросы
специально разработанных психологических тестов. Люди с высокими значениями признака
«поиск новизны» плохо переносят монотонный образ жизни, стремятся ко всему новому и
необычному. Они непоседливы, расторможены и склонны нарушать правила, преграждающие
им доступ к тому, что может доставить им удовольствие или позволит встряхнуться. Такие
люди чаще увлекаются опасными видами спорта, среди них нередки случаи девиантного
поведения (т. е. не соответствующего традиционным нормам): употребление алкоголя,
наркотиков и курения. Люди с низкими оценками признака, напротив, уважают традиции и
привержены правилам.
Гипотеза Клонинджера соответствовала результатам некоторых ранних работ на стыке
биохимии и психологии, в которых биохимические показатели работы мозга сопоставлялись с
результатами психометрических тестов, оценивающих черты личности. В частности,
оказалось, что активность некоторых ферментов, имеющих отношение к метаболизму
дофамина, ассоциирована с выраженностью признака «поиск новых ощущений», который по
сути близок к поиску новизны.
Экспериментальное подтверждение модели Клонинджера на молекулярно генетическом
уровне появилось в 1996 г., когда между поиском новизны и полиморфизмом гена DRD4
выявили статистически значимую зависимость [3]. Оказалось, что в группе психически
здоровых людей, носителей «длинного аллеля» (который в ходе эволюции выдержал
селективный отбор), стремление к поиску новизны было существенно сильнее по сравнению с
БИОЛОГИЯ
Этот загадочный ген
обладателями более короткого гена. В дальнейшем обнаружилась ассоциация аллеля 7 с
большей выраженностью и других признаков, сходных с поиском новизны, например с
экстраверсией (т. е. направленностью человека на окружающих людей и внешние явления и
события), импульсивностью, повышенной возбудимостью и ослаблением контроля над
влечениями и побуждениями.
Совсем недавно убедительные доказательства связи полиморфизма гена DRD4 с
импульсивным поведением и темпераментом получили при исследовании детских групп [4].
Например, у детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью (так называемых
«детей без тормозов») длинный аллель встречается чаще. Также обнаружено, что этот аллель
связан с повышенной агрессивностью у психически здоровых детей. Поскольку темперамент
проявляется уже с первого месяца человеческой жизни, молекулярно-генетические
исследования не обошли и младенцев. Оказалось, что уже на третьей неделе жизни дети,
унаследовавшие аллель 7, проявляют бoльшую активность в ориентировке и моторике, а
через два месяца, когда становится возможной оценка их эмоциональной стабильности,
демонстрируют меньше негативных реакций, чем носители других аллелей [5]. В возрасте
одного года такие дети проявляли больше активности в свободной игре, а также меньше гнева
при легком физическом ограничении свободы [6].
Возвращаясь к гипотезам о роли длинного аллеля в эволюции популяций, можно
предположить, что их авторы использовали и упомянутые выше данные. Возникновение
аллеля приписывают периоду верхнего палеолита (примерно 40 тыс. лет назад*), когда
появились новые орудия труда и стало развиваться сельское хозяйство [7]. Возможно, тогда
активность и стремление к поиску новых ощущений послужили причиной миграции
носителей аллеля и, соответственно, экспансии аллеля 7. Не исключено, что наличие этих
психологических качеств обеспечивало бoльшие репродуктивные возможности за счет
большей активности в выборе сексуального партнера. Вполне вероятно, что селекция аллеля
проходила и менее миролюбивым путем. Вспомним труды Л. Гумилева о возникновении и
гибели этносов [8]. За много лет до развития методов исследования генов он предположил,
что в популяции должны были появиться определенные мутации, которые делали ее
агрессивной и способной к захвату и поглощению даже более многочисленных и более
развитых этносов.
Хотя описанные гипотезы достаточно спекулятивны, они послужили основой для еще
более далеких от реальности умозаключений о гене DRD4 как формирующем национальный
характер. Длинный аллель провозгласили критерием воинственности, поскольку он
присутствовал у одного из индейских племен Южной Америки, отличавшегося
агрессивностью, и не встречался у миролюбивых бушменов Южной Африки и фермеров
Юго-Восточной Азии. От оценки по этому критерию остальных этнических групп мирового
сообщества авторы гипотезы предпочли воздержаться.
Но вернемся в мир реальных фактов. Аллель 7 связан не только с выраженностью
определенных черт личности у психически нормальных людей, но и с некоторыми
патологическими состояниями. Как уже упоминалось, он чаще присутствует у детей с
гиперактивностью и повышенной импульсивностью, у больных шизофренией и у наркоманов,
употребляющих героин, и у патологически азартных игроков. Это явно не обеспечивает его
носителям преимуществ в современных условиях жизни, напротив, ограничивает их
адаптационные возможности и способность полноценно существовать в обществе.
* Совсем недавно, правда, была опубликована работа, авторы которой считают, что аллель 7 появился раньше,
50 тыс. лет назад, до эры палеолита [17].
Несмотря на достаточно логичные и обоснованные результаты исследований
полиморфизма гена DRD4, его роль не кажется пока однозначно установленной. Во многих
работах приведенные выше данные не подтвердились, что побудило исследователей искать
новые маркеры в гене DRD4. В частности, описано несколько полиморфных участков с
заменами нуклеотидов в другой области гена, куда прикрепляется РНК и начинается
БИОЛОГИЯ
Этот загадочный ген
считывание информации. Структура этой области, называемой промотором, может
сказываться на активности гена и, следовательно, на количестве синтезированного
белкарецептора в центральной нервной системе.
Исследователи попытались найти связь между генетическими вариантами и
психологическими признаками, а также психическими нарушениями у человека. Для одного
из маркеров, представленного заменой цитозина (аллель С) на тимин (аллель Т) в
определенном участке (521) промотора, обнаружили ассоциацию с поиском новизны. Аллель
С оказался связан с более высокими значениями признака у японцев [9] и у венгров [10]. У
женщин (но не у мужчин) из корейской популяции поиск новизны оказался выше у носителей
аллеля С. При этом его наибольшие значения были у тех, в геноме которых кроме аллеля С
присутствовал еще и длинный аллель [11]. При изучении сходной с поиском новизны
экстраверсии у американцев африканского происхождения выявлена ассоциация между этим
психологическим показателем и аллелем С, но также только для женщин [12].
Нам казалось интересным изучить связь между маркером С521/Т и психологическими
признаками у русских [13, 14]. Такое исследование в нашей стране проводилось впервые. В
работе использовались три маркера (809G/A, 616C/G, 521C/T ), один из которых уже знаком
читателю, другие находятся в геноме в непосредственной близости от него. В исследуемую
группу вошли не только психически нормальные люди, но и больные шизофренией. Мы
изучали около 20 признаков, характеризующих самые разные черты личности человека. Для
их оценки каждому испытуемому предлагалось заполнить пять психологических тестов,
включающих более полутысячи вопросов. В исследовании участвовали 220 психически
здоровых людей и 150 больных с шизофренией или клинически сходными расстройствами.
Как оказалось, в отношении связи гена дофаминового рецептора D4 с чертами личности
русские люди ненамного отличаются от японцев, венгров или афро-американцев. У
психически здоровых индивидуумов этот ген также ассоциирован с поиском новизны и
близкими признаками, отражающими активность, в том числе и социальную, которая
оценивалась с помощью других тестов. Мы обнаружили, что изученные маркеры влияют на
выраженность таких качеств, как общительность, энергичность, позитивный эмоциональный
настрой, стремление к достижению цели и степень уверенности в себе.
При этом у женщин генетическое влияние было выражено сильнее, чем у мужчин,
особенно в поиске новизны. Внимательный читатель, возможно, отметил, что и другие
исследователи находили связь гена с поиском новизны или экстраверсией только у женщин.
Такая половая дискриминация, возможно, определяется ролью половых гормонов в регуляции
дофаминового обмена. Однако конкретные механизмы их влияния пока не установлены.
Каким образом проявляет себя ген у больных шизофренией, у которых меняется
личность? Поскольку в этом случае поиск интересующих нас связей затруднен, мы
сравнивали не личностные признаки, а выраженность клинических симптомов у больных с
различными вариантами гена DRD4 [15]. Оказалось, что ген влияет на такие симптомы
шизофрении, как возбуждение и расстройство мышления, которые в определенной степени
связаны между собой. Чрезмерное возбуждение, сопровождаемое повышенной подвижностью
и бодрствованием, может привести к бессвязному мышлению и истощению больного. Таким
образом, и в случае шизофрении ген ассоциирован с активностью индивидуума, которая
может только усугубить течение болезни. И опять же, такие закономерности обнаружены у
женщин, а не у мужчин.
К сожалению, хотя, может, и к счастью, влияние DRD4 не так значительно, как следует
из результатов исследований, посвященных только этому гену. Его «могущество»
ограничивается влиянием других генов. Например, при одновременном изучении гена DRD4
и гена переносчика серотонина выяснилось, что активность человека определяется уже
комбинацией аллелей этих двух генов.
БИОЛОГИЯ
Этот загадочный ген
Несомненно, воздействие оказывает и окружающая среда. Как показали недавние
исследования, связь между полиморфизмом гена дофаминового рецептора и поиском новизны
проявляется только при определенных условиях воспитания индивидуума. Так, в популяции
финских детей влияние гена на этот признак наблюдали лишь в том случае, если дети росли в
неблагоприятной семейной атмосфере враждебности, строгой дисциплины и эмоциональной
холодности. Более того, действие гена может меняться в процессе развития, т. е. проявляется
в одном возрасте и исчезает в другом [16].
Заканчивая историю изучения лишь одного гена и его влияния на различные проявления
нашей психики и, как следствие, нашего восприятия мира и ощущения себя в нем, хочется
вспомнить известную фразу А. Эйнштейна: «Бог не играет в кости со Вселенной». Возможно,
Бог предпочитает карты? Вот они — на руках, точнее в геноме у человека в виде
генетических вариантов. Сулят ли они выигрыш или грозят проигрышем? Никому не дано
знать, как пойдет игра, какому гену суждено повлиять на нашу судьбу…
ЛИТЕРАТУРА
1 Боринская С. А. и др. // Генетика. 2004. Т. 40. №6. С. 835—840.
2 Cloninger C. R. // Arch. Gen. Psychiatry. 1987. V. 44. P. 573—588.
3 Ebstein R. P., Novick O. et al. // Nat. Genet. 1996. V. 12. №1. P. 78—80.
4 Bobb A. J. et al. // J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005. V. 132. №1. P. 109—25.
5 Ebstein R. P., Levine J., Geller V. et al. // Mol. Psychiatry. 1998. V. 3. P. 238—246.
6 Auerbach J. G., Faroy M. et al. // J. Child. Psychol. Psychiatry. 2001. V. 42. P. 777—783.
7 Chang F. M. et al. // Hum. Genet. 1996. V. 98. №1. P. 91—101.
8 Гумилев Л. Н. Конец и вновь начало. Популярные лекции по народоведению. М., 2003.
9 Okuyama Y. et al. // Mol. Psychiatry. 2000. V. 5. P. 64—69.
10 Ronai Z. et al. // Mol. Psychiatry. 2001. V. 6. №1. P. 35—38.
11 Lee H. J., Lee H. S., Kim Y. K. et al. // Am. J. Med. Genet. 2003. V. 118B. №1. P. 76—80.
12 Bookman E. B. et al. // Mol. Psychiatry. 2002. V. 7. №7. P. 786—789.
13 Голимбет В. Е., Гриценко И. К., Алфимова М. В., Эбштейн Р. П. // Генетика 2005. Т. 41. №7. С.
966—972.
14 Голимбет В. Е. и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2005. Т. 105. №9. С.
42—47.
15 Гриценко И. К. и др. // Психиатрия. 2005. №3. С. 52—59.
16 KeltikangasJarvinen L. et al. // Mol. Psychiatry. 2004. V. 3. P. 308—311.
17 Wang E. et al. // Am. J. Hum. Genet. 2004. V. 74. P. 931—944.