Дитерпеновые алкалоиды. Химические и биологические аспекты

УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАН
ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ
ЛАБОРАТОРИЯ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ
Дитерпеновые алкалоиды.
Химические и биологические
аспекты
УФА - 2009
2
Типы дитерпеновых алкалоидов
C19 D.A.
OH
OCH3
CH3O
OBz
N
OH
OAc
C2H5
HO
OCH3
Aconitine
OCH3
C20 D.A.
C18 D.A.
CH2
OCH3
CH3O
O
OH
OH
N
C2H5
N
H
Aconosine
OH
Atisine
3
C19 DITERPENOID ALKALOIDS
OH
OCH3
CH3O
OBz
N
OH
OAc
C2H5
HO
OCH3
Aconitine
OCH3
OCH3
CH3O
C2H5
OCH3
N
OH
OCH3 OH
OH
Licoctonine
O
CO
CH3O
C2H5
N
OH
OH
Heteratisine
Pharmacological properties of
diterpenoid alkaloids
• Antiarrythmic
• Local anesthetic
• Antiinflammatory
• Arrythmogenic
• Spasmolitic
• Ganglion blocking
• Psychostimulatic-antidepressivic
• Curarine like
• Antidotic to aconitine
• Antiulcerogenic
4
Сравнительная эффективность дитерпеновых алкалоидов и известных
антиаритмических препаратов при аконитиновой модели аритмии на
крысах
Препараты
аллапинин
азопеллин
напеллин
гетератизин
бензоилгетератизин
дигидроатизин
хинидин
новокаинамид
аймалин
ритмилен
мекситил
лидокаин
обзидан
ED50,мг/кг
LD50,мг/кг
Антиаритмический индекс, LD50/ ED50
0.05
0.24
10.0
12.6
0.035
1.0
20.0
40.0
5.0
4.0
7.0
15.0
5.7
5.9
32.0
87.5
180.0
4.0
38.0
66.9
138.0
33.0
42.0
35.0
39.0
28.0
118.0
133.3
8.7
14.4
114.3
38.0
3.3
3.4
6.6
10.5
5.0
2.6
4.9
OCH3
OH
O
CH3O
C2H5
CH3O
CH2
HO
OCH3
OH
O
CH3
N
C2 H5
N
N
OH
OH
OH
O
OH Г Е Т Е Р А Т И З И Н
НАПЕЛ Л ИН
CO
NHAc
Л АППАК О НИТИН
5
Антидотное действие препаратов при отравлении
аконитином
ЛЕТАЛЬНОСТЬ
100 %
ПРИ ВВЕДЕНИИ АБСОЛЮТНО
СМЕРТЕЛЬНОЙ ДОЗЫ АКОНИТИНА
АЙМАЛИН
НАПЕЛЛИН
( AK )
НОВОКАИНАМИД
( AK )
( AK )
АЛЛАПИНИН
( AK )
( AK )
ХИНИДИН
ГЕТЕРАТИЗИН
( AK )
( AK )
ЛИДОКАИН
БЕНЗОИЛ
ГЕТЕРАТИЗИН
( AK )
( AK )
ОБЗИДАН
АЗОПЕЛЛИН
( AK )
( AK )
ДОЗА
1/10
ОТ
LD50
6
Антиаритмические свойства азабициклононанов
Структура
LD50
ED50
CaCl2
model
ED50
CH2CH2OH
AI
Aconitine Aconitine
model
mg/kg
N
AI
model
CaCl2
model
LD50/ ED50
1500
0.14
0.15
10000
11111
265.
0.11
0.25
1060
2524
500
0.12
0.30
1667
4032
5.9
0.25
0.15
20.3
39.3
N
O
NO2
N
CH2CH2OH
NO2
NO2
CH3
N
N
CH3
CO2CH3
ALLAPININ
7
глиалин
8
COOH
OCH3
CH3O
H
OCH3
O
OH
N
OH
O
O
CO
COOH
O
NHCOCH3
O
HO
OH
HO
COOH
OH
лаппаконитин
OH
глицирризиновая
кислота
Антиаритмические свойства
ED50
CaCl2
mg/kg
LD50
AI
CaCl2
9
ED50
Aconitine
model
LG-3
0,25
50,0
200
0,34
LG-6
0,10
30,0
300
0,85
ALLAPININ
0,29
6,0
20,8
0,15
10
К вопросу выделения
гетератизина
O
CH3O
C2H5
OH
CH3O
COONa
CO
NaOH
N
C2H5
N
OH
OH
CH3 OH
CH3 OH
гетератизин
Na 2CO3
H2SO4
O
HSO4- CH3O
CO
H
C2H5
N+
OH
CH3 OH
11
Дигидроатизин
CH2
CH2
O
N
N
OH
OH
CH3
O
атизин
изоатизин
NaBH4
CH2
OH
N
CH3
OH
CH3
дигидроатизин
Получение азопеллина из зонгорина
HO
O
CH 2
HO
HO
CH2
N
OH
NaBH 4
N
OH
α/β = 1 / 1
1,12,15−трибензоилнапеллин
H 2O/ HO
HO
O
BzO
N
CH 2
1) NaBH 4
2) H 2O/ HO
OBz
BzO
CH2
N
OH
α/β = 4 / 1
12
ТОКСИЧНОСТЬ С19-ДИТЕРПЕНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ
HO
CH3O
OCH3
OCH3
13
14
OBz
CH3O
OH
N
15
R
3
N
CH3O
OBz
15
3
OH
OAc
HO
13
14
OCH3
CH3O
НАЗВАНИЕ
АКОНИТИН
ЛД50
на мышах, в/в
0.125
МЕЗАКОНИТИН
0.085
НОРАКОНИТИН
0.150
3-АЦЕТИЛАКОНИТИН
0.270
3,15-ДИАЦЕТИЛАКОНИТИН
3.500
3,15,13-ТРИАЦЕТИЛАКОНИТИН
АКОНИФИН
АКОНИН
150.000
0.220
200.000
13
Токсичные алкалоиды
HO
OBz
N
OH
OAc
HO
CH3O
HO
OCH3
CH3O
C 2H 5
C2H5
C2H5
HO
OCH3
OAc
CH3O
Bikhaconitine
OCH3
J esaconitine
OH
OCH3
OH
N
CH3O
OCH3
CH3O
OVr
N
OAs
OAc
Aconifine
CH3O
OCH3
CH3O
HO
OCH3
HO
14
C2H5
OVr
OH
N
OAc
HO
CH3O
OCH3
Pseudoaconitine
15
Химические трансформации ликоктонина и
16-деметоксиликоктонина
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
HIO4
KMnO4
N
N
N
O
OH
OH
OH
OH
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
O
OH
OCH3
OH
O
OCH3
OH
O
10% H2SO4
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
N
N
O
OH
OCH3
O
OH
O
OCH3
O
SmI 2/
ТГФ
OCH3
OCH3
OCH3
N
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OCH3
+
N
N
OH
O
OH
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
O
ТГФ
HIO4
O
N
SmI2
KM nO4
OCH3
O
OH
OH
OCH3
H2
Pd/C
O
O
OH
Возможный механизм реакции
CH3O
C2H5
OCH3
N
CH3 O
e
C2 H5
N
O
OH
O
OCH3
O OH
N
O
OH
OCH3
CH3 O
OCH3
8
C2 H5
N
O
OH
6
6
OH
e
OH
CH3 O
O
OCH3
OH
OH
O
7
O
8
N
O
CH3O-
OCH3
CH3O
C2H5
O
e
7
O
OCH3
H+
O
CH3O
C2H5
16
C2 H5
N
O
OH
OCH3
O
O
H+
e
+
H
CH3 O
C2 H5
N
O
OH
OCH3
O
OH
17
Взаимодействие эльделина с Na/NH3
OCH3
CH3O
OCH3
OH
OCH3
N
C2H5
O
OAc
CH3O
OCH3
OH
O
C2H5
Eldeline
N
O
O
Na NH3
15 %
OCH3
CH3O
C2H5
OCH3
OH
N
O
O
O
60 %
D. dictyocarpum
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ДЕЛЬКОРИНА С Na/NH3
18
OCH3
CH3O
C2H5
OCH3
N
Delcorine
O
OH
OCH3
O
CH3 O
OCH3
OCH3
C2 H5
Na
NH3
CH3O
OCH3
5%
OCH3
N
O
O
OCH3
O
O
OCH3
C2H5
N
O
7%
D.сorymbosum –
источник делькорина
Возможный механизм реакции
OH
OCH3
e
N
OH
OCH3
O2
O
O
O
OAc
OAcO
OAcO
OCH3
CH3O
OH
OCH3
OCH3
CH3O
CH3O
OH
OCH3
OH
OCH3
e
N
N
OCH3
N
N
O
O
O
O
O
O
OH
OH
OCH3
CH3O
OH
OCH3
N
O
O
O
OCH3
N
O
O
O HO
O
CH3O
CH3O
CH3O
OH
OCH3
OCH3
OCH3
19
OH
20
Взаимодействие дегидроэльделидина с Na/NH3
OCH 3
CH3 O
C2H 5
OCH 3
OH
N
OCH3
O
CH3O
OCH3
OH
O
O
C2H5
N
O
Dehydroeldelidine
O
OH
Na NH3
20%
OCH3
CH3O
C2H5
OH
N
OCH3
OCH3
CH3O
C2H5
O
15 %
OH
N
OCH3
OH
O
45 %
Возможный механизм реакции
реакции
OCH3
CH3O
OCH3
OH
CH2
e
N
C2H5
O
O
O
O
CH3 O
CH
O
CH2O
H
O
O
e
OH
O
O
CH2
O
e
H
O
O
2H
e
H
OCH 3
OCH 3
CH3 O
C2 H5
CH3 O
OCH 3
N
O
OH
CH3 O
OCH 3
OH
O
C2 H5
N
CH3
H
O
H
C2 H5
OCH 3
OH
OCH 3
OH
CH3
e
H
N
CH3
OH
O
H
21
Взаимодействие дегидроделькорина с Na/NH3
OCH3
CH3O
OCH3
Dehydrodelcorine
N
C2H5
O
O
O
OCH3
CH3 O
OCH3
C2 H5
OCH3
N
O
O
OH
CH3 O
C2 H5
OCH3
N
OCH3
10
%
OH
O
OCH3
OCH3
CH3 O
C2 H5
N
OCH3
CH3 O
C2 H5
OCH3
15 %
OCH3
N
OH
O
OCH3
10
%
OH
OH
OCH3
35 %
22
Возможный механизм реакции
16
OCH3
CH3 O
OCH3
H
OCH3
CH3O
C2H5
OCH3
H
N
O
e
C2H5
N
O
O
6
O
O
OCH3
O
OCH3
OCH3
dehydrodelcorine
CH 3 O
C2 H5
OCH3
H
N
OCH3
O
CH 2
O
O
CH2O
e
OCH 3
CH3 O
CH3O
C2 H5
C2H5
N
OH
N
OCH3
OCH 3
OCH3
OCH 3
OCH3
O
OH
O
23
Реакция пиролиза
OCH3
OCH3
CH3O
24
CH3O
OAc
OAc
17
N
N
OAc
7
glycerine
210
CH3O
0
AcO
CH3O
H
OCH3
CH3O
OAc
N
H
CH3O
OCH3
OCH3
CH3O
CH3O
OAc
OAc
H
N
N
H
AcO
CH3O
CH3O
24
25
Окисление диоксираном
OH
CH3
OCH3
CH3O
CH3O
CH3
OBz
OH
OH
N
N
OH
OAc
HO
OCH3
O
OCH3
CH3O
O
O
26 %
OCH3
OCH3
ACONITINE
OH
OAc
ELDELINE R = H2
R =O
CH3O
O
OCH3
OH
N
R
OCH3
O
OCH3
OCH3
N
OH
19%
CH3O
OH
O
OCH3
TALATISAMINE
N
OH
OH
CH3O
45%
OCH3
O
HO
O
OH
O
songorine
OH
O
HO
CH2
N
OBz
N
CH2
N
OCH3
OAc
OCH3
OCH3
26
Возможный механизм окисления
OCH3
CH3O
N
OH
OH
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
CH3O
OH
CH3O
CH3O
HO
N
OH
N
N
OCH3
O
OCH3
OCH3
CH3O
CH3O
OH
OCH3
CH3O
OH
OH
OH
HO
N
O
N
OH
OH
O
N
OH
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
HN
OH
OH
HO
CH3O
OH
OH
OCH3
OCH3
OH
Новый алкалоид из Aconitum kusnezoffii Reichb.
OH
OCH3
CH3O
OBz
N
O
OH
OH
OCH3
H
OCH3
H
CH3O
OBz
ACSONIN
N
OH
OCH3
OH
CH3O
OBz
N
OH
OAc
OH
OCH3
OH
CH3O
OAc
27
Спасибо за внимание