Антиангиогенная КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ Сигнальные пути опухолевого ангиогенеза

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Антиангиогенная
терапия диссеминированного
колоректального рака
А.А.Мещеряков
ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Резюме
Ангиогенез играет ключевую роль в развитии, инвазии и метастазировании колоректального рака. Преобладающим медиатором ангиогенеза опухоли является фактор роста эндотелия сосудов. Другие факторы роста, участвующие в ангиогенезе колоректального рака, включают фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста-α, эпидермальный фактор роста
и тромбоцитарный фактор роста. Ингибиторы ангиогенеза, такие как бевацизумаб, афлиберцепт и регорафениб, блокируют
опухолевый ангиогенез и используются в лечении колоректального рака.
Ключевые слова: колоректальный рак, ангиогенез, бевацизумаб, афлиберцепт, регорафениб.
Antiangiogenic therapy for disseminated colorectal cancer
A.A.Meshcheryakov
Summary
Angiogenesis plays an important rolein the development, invasion and metastasis of colorectal cancer. The predominant mediator of tumor angiogenesis is vascular endothelial growth factor. Other growth factors implicated in angiogenesis in colorectal cancer in clued fibroblast growth factor, transforming growth factor-α, epidermal growth factor, and platelet-derived growth factor. Angiogenesis inhibitors
such as bevacizumab, aflibercept and regorafenib blocks tumor angiogenesis and are being used in the treatment of colorectal cancer.
Key words: colorectal cancer, angiogenesis, bevacizumab, aflibercept, regorafenib.
Сведения об авторе
Мещеряков Андрей Альбертович – д-р мед. наук ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
Сигнальные пути
опухолевого ангиогенеза
Опухолевый ангиогенез представлен по крайней мере
несколькими механизмами образования опухолевых сосудов. Наиболее интенсивные исследования проведены
по изучению группы рецепторов VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor, рецептор сосудистого эндотелиального фактора роста) и их лигандов, имеющих
сходное название VEGF (vascular endothelial growth factor,
сосудистый эндотелиальный фактор роста). Семейство
лигандов VEGF – группа структурно близких молекул
VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, а также PlGF – placental
growth factor (D.Hicklin, 2005). Наиболее сильным медиатором опухолевого ангиогенеза является VEGF-A, также
называемый просто VEGF. Среди группы рецепторов ангиогенеза наиболее важным считается VEGFR-2, в повышенном количестве экспрессируемый эндотелиальными
клетками и циркулирующими костномозговыми эндотелиальными клетками-предшественниками. Несмотря на
меньшую аффинность VEGF и VEGFR-2 по сравнению с
аффинностью VEGF и VEGFR-1, за наиболее мощный ангиогенный сигнал отвечает именно рецептор VEGFR-2
(M.Shibuya, 2006).
Стимуляция VEGFR приводит к активации различных
внутриклеточных сигнальных путей. Наиболее важными
из них считаются MAPK (PLCgamma-PKC-Raf kinase-MEK-mitogen-activated protein kinase), ведущий к пролиферации,
и PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase) – AKT, увеличивающий выживание эндотелиальных клеток.
В стабилизации и созревании новых капилляров активное участие принимает рецептор Tie2, экспрессируемый
на эндотелиальных клетках. Этот сигнальный путь работает совместно с VEGFR. Главными лигандами Tie2 являются ангиопоэтин-1 (angiopoietin-1) и ангиопоэтин-2
(angiopoietin-2). Ангиопоэтин-1 работает как агонист, а
ангиопоэтин-2 – как антагонист. Ингибирование Tie2
сигнального пути оказалось более сложной задачей, чем
12
VEGFR. Тем не менее анти-Tie2-терапия является перспективным направлением разработки противоопухолевых
препаратов.
Notch – еще один важный сигнальный путь ангиогенеза. Известно несколько рецепторов notch: notch-1,
notch-2, notch-3, notch-4. Рецепторы стимулируются
трансмембранными лигандами соседних клеток из групп
jagged и DLL (delta-like ligand). Лиганд DLL4 экспрессируется исключительно эндотелиальными клетками, а экспериментальная блокада сигнального пути notch-DLL4 играет критически важную роль. VEGF приводит к повышению экспрессии DLL4, а DLL4 осуществляет обратную отрицательную связь, предотвращая излишний ангиогенез.
Учитывая сложное взаимодействие внутри сигнального
пути, разработка лекарственных препаратов для ингибирования данного сигнального пути представляет непростую задачу.
В опухолевом ангиогенезе также принимают участие
циркулирующие в кровотоке нормальные клетки. Многие
популяции CD45+ гемопоэтических клеток экспрессируют эндотелиальные маркеры VEGFR, Tie2. Кроме гемопоэтических, CD45-негемопоэтические предшественники эндотелиальных клеток, а также нейтрофилы и макрофаги могут обладать проангиогенным эффектом.
Нельзя не отметить роли опухолевых стволовых клеток.
Знания об опухолевых стволовых клетках не только объясняют резистентность к противоопухолевой лекарственной терапии, но и раскрывают их важную проангиогенную роль.
Клиническое применение антиангиогенных препаратов началось менее 10 лет назад (N.Ferrara, 2004). Первым
антиангиогенным препаратом был бевацизумаб, а первой
опухолью с доказанной эффективностью – колоректальный рак (H.Hurwitz, 2004). На сегодняшний день уже три
антиангиогенных препарата – бевацизумаб (авастин),
афлиберцепт (залтрап), регорафениб (стиварга) – заняли
прочные позиции в лечении данной опухоли.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №3 | ТОМ 15 | 2013
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Тактика применения
антиангиогенных препаратов
для лечения диссеминированного
колоректального рака
Антиангиогенные препараты представляют одну из
групп препаратов, используемых для лечения диссеминированного колоректального рака (дКРР). Особенности их
применения строятся на общей концепции лечения дКРР
и результатах клинических исследований.
Выбор 1-й линии терапии осуществляется в зависимости от поставленной цели лечения (H.Schmoll, 2012). На
основании клинических рекомендаций ESMO (European
Society for Medical Oncology) выделяется 4 клинические
группы пациентов, в том числе больные, которым возможно выполнение R0-резекции, а также пациенты с медленным течением заболевания, лечение которых требует
лишь торможения дальнейшего прогрессирования. Наиболее же распространенными группами больных являются пациенты, которым не показано хирургическое лечение и главной целью является достижение максимального
противоопухолевого эффекта. Именно этим пациентам
посвящена основная часть клинических исследований,
представленных ниже.
Антиангиогенные препараты (анти-VEGF-антитела)
могут применяться в любой клинической группе больных
совместно с различными схемами химиотерапии.
До сегодняшнего дня для антиангиогенных препаратов
не разработано предиктивных маркеров. Они могут применяются вне зависимости от мутации опухолевого гена
KRAS, хотя при отсутствии мутации предпочтение может
отдаваться режимам химиотерапии с включением антиVEGF-препаратов.
Применение антиангиогенных препаратов
в 1-й линии лекарственной терапии дКРР
Единственным препаратом, зарегистрированным для
применения в 1-й линии лечения дКРР, является бевацизумаб. Его эффективность доказана целым рядом рандомизированных клинических исследований.
Впервые эффективность добавления бевацизумаба к
стандартной химиотерапии доказана в рандомизированном исследовании AVF2107, сравнившем химиотерапию
по схеме IFL с комбинацией IFL и бевацизумаба (H.Hurwitz, 2004). 411 больных получили лечение комбинацией
IFL и бевацизумаба, 402 – только IFL. Медиана общей выживаемости составила 20,3 и 15,6 мес соответственно, относительный риск – 0,66.
В рандомизированном исследовании BICC-C, также изучавшем бевацизумаб и иринотекан в качестве 1-й линии
лечения, больные получали лечение FOLFIRI или mILF с
бевацизумабом. Лечебные группы были небольшими, так
как бевацизумаб был добавлен к лечению после изменения протокола. Тем не менее достигнуто статистически
значимое увеличение общей выживаемости для режима
mILF с бевацизумабом по сравнению с только химиотерапией (C.Fuchs, 2007).
Эффективность бевацизумаба в комбинации с оксалиплатин-содержащими режимами FOLFOX и XELOX была
оценена в протоколе NO16999 (L.Saltz, 2008). В исследовании приняли участие 1401 больной. Добавление бевацизумаба статистически значимо увеличило только медиану
выживаемости без прогрессирования в группе с бевацизумабом по сравнению с только химиотерапией: 9,4 и 8,0
мес соответственно, относительный риск 0,83.
Еще одним исследованием, показавшим улучшение результатов лечения бевацизумабом в комбинации с режимами на основе оксалиплатина и фторпиримидинов, является исследование TREE-2 (H.Hochster, 2008).
Применение бевацизумаба было эффективным и при
сочетании только с фторпиримидинами: капецитабином
и лейковорином/5-фторурацилом. В рандомизированном исследовании MAX471 больные получили лечение
капецитабином в монотерапии, капецитабином с бевацизумабом или капецитабином, митомицином С и бевацизумабом. Медиана выживаемости без прогрессирования
14
увеличилась с 5,7 до 8,5 мес при добавлении бевацизумаба, относительный риск – 0,63 (N.Tebbutt, 2010). В другом
рандомизированном исследовании, опубликованном
F.Kabbinavar и соавт., показано статистически значимое
увеличение общей выживаемости с 12,9 до 16,6 мес при
применении бевацизумаба в комбинации с химиотерапией лейковорином и 5-фторурацилом по сравнению с химиотерапией, относительный риск – 0,79 (F.Kabbinavar,
2005). Необходимо отметить, что данное исследование
продемонстрировало эффективность бевацизумаба у пациентов старше 65 лет.
Еще одним направлением исследований является исследование роли поддерживающей лекарственной терапии с включением бевацизумаба. В исследованиях SAKK
41/06 и CAIRO-3 получены несколько разные результаты.
Первому из них, где в качестве поддерживающей терапии
применялся бевацизумаб, не удалось продемонстрировать преимущества такого подхода. Однако второе исследование показало увеличение и выживаемости без прогрессирования, и общей выживаемости при использовании комбинации капецитабина и авастина.
Антиангиогенные препараты во 2-й линии
противоопухолевой терапии дКРР
На основании рекомендаций ESMO 1-я линия химиотерапии должна применяться как можно дольше, в том числе за счет повторения (реиндукции) эффективной схемы
химиотерапии; 2-я линия лечения определяется сменой
основного препарата в схеме химиотерапии (H.Schmoll,
2012).
Во 2-й линии терапии доказана эффективность двух антиангиогенных препаратов: бевацизумаба и афлиберцепта. Оба препарата показали достоверное увеличение общей выживаемости во 2-й линии лечения дКРР.
Бевацизумаб является стандартным препаратом 2-й линии у пациентов, не получавших лечение им в 1-й линии,
а также после его эффективного применения в 1-й линии
лечения.
Эффективность бевацизумаба после успешного применения в 1-й линии лечения показана в открытом рандомизированном исследовании ML18147 (J.Bennouna,
2012). В исследование включались пациенты после любой
стандартной химиотерапии 1-й линии с включением бевацизумаба. Выбор 2-й линии химиотерапии осуществлялся лечащим врачом в соответствии со стандартами,
принятыми в клиниках, участвовавших в исследовании
(220 преимущественно европейских клиник). Пациенты
получали лечение по схемам FOLFOX, FOLFIRI, FUFOX,
CAPIRI и другими иринотекан- и оксалиплатинсодержащими комбинациями. Основным принципом 2-й линии
лечения была смена оксалиплатина на иринотекан или
наоборот. Больные рандоминизировались в 2 группы в
равном соотношении: только стандартная химиотерапия
2-й линии или ее сочетание с бевацизумабом. Всего 820
больных приняли участие в исследовании: 409 больных
получили химиотерапию с бевацизумабом и 411 – только
химиотерапию. При оценке эффективности лечения химиотерапия с включением бевацизумаба по сравнению с
контрольной группой показала статистически значимое
преимущество: медиана общей выживаемости составила
11,2 и 9,6 мес соответственно, относительный риск – 0,81.
Необходимо отметить, что в соответствии с дизайном
исследование ML18147 не включало больных с ранним
прогрессированием опухоли в 1-й линии химиотерапии
(менее 3 мес), с длительностью химиотерапии 1-й линии
менее 3 мес и спустя 3 мес после прекращения бевацизумаба. Таким образом, с точки зрения доказательной медицины применение бевацизумаба у данных групп пациентов по-прежнему требует уточнения.
Показания для применения антиангиогенной терапии
во 2-й линии лечения были шире в протоколе VELOUR
(E.Van Cutsem, 2012). В исследовании в качестве антиангиогенного препарата применялся афлиберцепт. Афлиберцепт – ловушка VEGF, связывающая три лиганда –
VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В отличие от моноклональных ан-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №3 | ТОМ 15 | 2013
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
тител, афлиберцепт является гибридным белком, сочетающим полностью человеческие белковые последовательности доменов VEGFR-1 и VEGFR-2 с Fc-фрагментом.
В предклинических исследованиях было показано, что
афлиберцепт связывает VEGF-A приблизительно в 100 раз
быстрее, чем бевацизумаб, и с более высокой аффинностью. Препарат применялся в комбинации с режимом
FOLFIRI после химиотерапии 1-й линии на основе оксалиплатина. Допускалось применение в 1-й линии бевацизумаба. В исследование включены 1226 больных: 612
больных в группу FOLFIRI с афлиберцептом и 614 больных – только FOLFIRI. В результате исследования показано преимущество комбинации афлиберцепта и FOLFIRI
по сравнению с контрольной группой: медиана общей
выживаемости 13,5 и 12,1 мес соответственно, относительный риск 0,81 (95% доверительный интервал 0,713–
0,937), p=0,0032. Двухлетняя выживаемость в группе FOLFIRI с афлиберцептом составила 28% по сравнению с
18,7% в группе FOLFIRI без афлиберцепта. Кроме того,
объективный ответ в группе FOLFIRI c афлиберцептом
был значительно выше, чем в группе только химиотерапии (19,8% против 10,8%). Таким образом, применение антиангиогенных препаратов во 2-й линии не ограничивается пациентами, получавшими эффективную антиангиогенную терапию в 1-й линии лечения.
Необходимо также отметить исследование E3200. Применение бевацизумаба в комбинации с FOLFOХ4 после
химиотерапии 1-й линии с включением иринотекана и
5-фторурацила достоверно улучшало общую выживаемость по сравнению с только химиотерапией: 7,3 и
4,7 мес, относительный риск – 0,61 (B.Giantonio, 2007).
Лечение резистентных больных дКРР
(резистентность к оксалиплатин- и
иринотекансодержащим комбинациям,
анти-VEGF и анти-EGFR-антителам)
Регорафениб – мультитаргетный тирозинкиназный ингибитор VEGFR2 и Tie2. Исследование CORRECT, проведенное в 3-й, последней линии терапии, показало статистически значимое увеличение общей выживаемости по
сравнению с плацебо: 5,0 и 1,7 мес соответственно, относительный риск – 0,77 (A.Grothey, 2012).
Таким образом, три антиангиогенных препарата, зарегистрированных для применения при дКРР, существенно
улучшают результаты лечения. В скором времени ожидаются результаты новых исследований, которые, возможно, еще раз кардинально изменят лечение данной
опухоли.
Список использованной литературы
1. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al on behalf of the ML18147 Study Investigators. Continuation of bevacizumab after first progression in
metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomized phase 3 trial.
www.thelancet.com/oncology;
http://dx.doi.org/10.1016/S14702045(12)70477-1
2. Ferrara N et al. Discovery and development of bevacizumab, an antiVEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 391–
400.
3. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E et al. Randomized, controlled trial of
irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line
treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study.
J Clin Oncol 2007; 25: 4779–86.
4. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25: 1539–44.
5. Grothey A, Sobrero A. Results of a phase III randomized, double-blind,
placebocontrolled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best
supportive care (BSC) versus placebo plus BSC in patients (pts) with
metastatic colorectal cancer (mCRC) who have progressed after standard
therapies. J Clin Oncol 2012; 30. Аbstr. LBA 385.
6. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway
in the tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005; 23: 1011–27.
7. Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK et al. Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as
first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE
Study. J Clin Oncol 2008; 26: 3523–9.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №3 | ТОМ 15 | 2013
8. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus
irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.
N Engl J Med 2004; 350: 2335–42.
9. Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M et al. Addition of bevacizumab to
bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2005; 23: 3697–
705.
10. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination
with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic
colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26:
2013–9.
11. Schmoll H, Van Cutsem E, Stein A et al. ESMO Consensus Guidelines
for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol 2012; 23:
2479–516.
12. Shibuya M, Claesson-Welsh L. Signal transduction by VEGF receptors
in regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Exp Cell Res 2006;
312: 549–60.
13. Tebbutt NC, Wilson K, Gebski VJ et al. Capecitabine, bevacizumab, and
mitomycin in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results of
the Australasian Gastrointestinal Trials Group randomized phase III MAX
study. J Clin Oncol 2010; 28: 3191–8.
14. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to
fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III
randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously
treated with an oxaliplatin-based regimen. http://jco.ascopubs.org/cgi/
doi/10.1200/JCO.2012.42.8201
15