Открыть - Департамент здравоохранения Курганской области

Департамент здравоохранения Курганской области
Государственное бюджетное учреждение
«Курганская областная клиническая больница»
Клинико-фармакологическая
характеристика
антигипертензивных средств –
блокаторов ангиотензиновых
рецепторов
(Информационное письмо)
Курган 2014
Составил:
Главный
внештатный
специалист Департамента
здравоохранения
Курганской области - главный специалист клинический фармаколог Коломиец
Елена Владимировна
Письмо подготовлено для врачей всех специальностей
Рецензент:
Главный
внештатный
специалист Департамента
здравоохранения
Курганской области - главный специалист терапевт - Носова Елена Геннадьевна
Антагонисты рецепторов ангиотензина II – это препараты, которые
действуют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Они блокируют
ангиотензиновые рецепторы-1 типа и устраняют такие эффекты ангиотензина II,
как вазоконстрикция, повышение секреции альдостерона, вазопрессина,
норадреналина, задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и
миокарда, активация симпато-адреналовой системы. В результате реализуется
гипотензивное, антипролиферативное, натрийуретическое действие антагонистов
рецепторов ангиотензина II.
В эту группу входят препараты валсартан (Диован, Ко-диован), ирбесартан
(Апровель, Коапровель), кандесартан (Атаканд, Эксфорж), лозартан (Вазотенз,
Гизаар, Козаар, Лозап, Лозап Плюс, Лориста), телмисартан (Микардис, Микардис
Плюс), эпросартан (Теветен, Теветен Плюс).
В настоящее время наиболее хорошо изучены два типа рецепторов к
ангиотензину II, выполняющие различные функции, - ангиотензиновые рецепторы1 и – 2.
Ангиотензиновые рецепторы-1 представлены в сосудистой стенке,
надпочечниках, печени.
Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-1:
• Вазоконстрикция.
• Стимуляция синтеза и секреции альдостерона.
• Канальцевая реабсорбция натрия.
• Снижение почечного кровотока.
• Пролиферация гладких мышечных клеток.
• Гипертрофия сердечной мышцы.
• Усиление высвобождения норадреналина.
• Стимуляция высвобождения вазопрессина.
• Торможение образования ренина.
Ангиотензиновые рецепторы-2 представлены в ЦНС, эндотелии сосудов,
надпочечниках, репродуктивных органах (яичниках, матке).
Количество ангиотензиновых рецепторов-2 в тканях непостоянно: их число
резко увеличивается при повреждении тканей и активации репаративных
процессов.
Эффекты, опосредуемые ангиотензиновыми рецепторами-2:
• Вазодилатация.
• Натрийуретическое действие.
• Высвобождение оксида азота и простациклина.
• Антипролиферативное действие.
• Стимуляция апоптоза.
• Антагонисты рецепторов ангиотензина II отличаются высокой степенью
селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 (соотношение показателей
селективности к ангиотензиновым рецепторам-1 и - 2 составляет 10000-30000:1).
Препараты этой группы блокируют ангиотензиновые рецепторы-1.
В результате на фоне применения антагонистов рецепторов ангиотензина II
повышаются уровни ангиотензина II и наблюдается стимуляция ангиотензиновых
рецепторов-2.
По химическому строению антагонисты рецепторов ангиотензина II можно
разделить на 4 группы:
• Бифениловые
производные
тетразола
(лозартан,
кандесартан,
ирбесартан).
• Небифениловые производные тетразола (телмисартан).
• Небифениловые нететразолы (эпросартан).
• Негетероциклические производные (валсартан).
Большинство препаратов этой группы (например, ирбесартан, кандесартан,
лозартан, телмисартан) являются неконкурентными антагонистами рецепторов
ангиотензина II.
Эпросартан - единственный конкурентный антагонист, действие которого
преодолимо высоким уровнем ангиотензина II в крови.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II обладают гипотензивным,
антипролиферативным и натрийуретическим действиями.
Механизм
гипотензивного
действия
антагонистов
рецепторов
ангиотензина II заключается в устранении действий ангиотензина II:
вазоконстрикция, снижение тонуса симпато-адреналовой системы, усиление
экскреции натрия. Практически все препараты этой группы проявляют
гипотензивный эффект при приеме 1р/сут и позволяют контролировать АД в
течение 24 ч.
Так, начало гипотензивного действия валсартана при приеме внутрь
отмечается в пределах 2 ч., максимум – 4-6 ч. После приема препарата
антигипертензивное действие сохраняется более 24 ч. Максимальный
терапевтический эффект развивается через 2-4 нед. от начала лечения и
сохраняется при длительной терапии.
Начало антигипертензивного действия кандесартана после приема первой
дозы развивается в течение 2 ч. В ходе продолжающейся терапии препаратом в
фиксированной дозе максимальное снижение АД обычно достигается в течение 4
недель и в дальнейшем на фоне лечения сохраняется.
На фоне приема телмисартана максимальный гипотензивный эффект
обычно достигается через 4-8 недель после начала лечения.
Фармакологически антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по
степени
сродства
к
ангиотензиновым
рецепторам,
что
влияет
на
продолжительность их действия. Так, у лозартана этот показатель составляет
примерно 12 ч, у валсартана – около 24 ч., у телмисартана – более 24 ч.
Антипролиферативное действие антагонистов рецепторов ангиотензина
II обусловливает органопротективные (кардио- и ренопротективный) эффекты
этих препаратов.
Кардиопротективный эффект реализуется путем регресса гипертрофии
миокарда и гиперплазии мускулатуры сосудистой стенки, а также за счет
улучшения функционального состояния эндотелия сосудов.
Ренопротективный эффект, оказываемый на почки препаратами этой
группы, близок к таковому ингибиторов АПФ, однако отмечаются и некоторые
отличия. Так, антагонисты рецепторов ангиотензина II, в отличие от ингибиторов
АПФ, оказывают менее выраженное влияние на тонус выносящих артериол,
усиливают почечный кровоток и не влияют на скорость клубочковой фильтрации.
К основным отличиям фармакодинамики антагонистов рецепторов
ангиотензина II и ингибиторов АПФ относятся:
• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II наблюдается
более выраженное устранение биологических эффектов ангиотензина II в тканях,
чем на фоне применения ингибиторов АПФ.
• Стимулирующее влияние ангиотензина II на ангиотензиновые рецепторы2 усиливает вазодилатирующий и антипролиферативный эффекты антагонистов
рецепторов ангиотензина II.
• Со стороны антагонистов рецепторов ангиотензина II отмечается более
мягкое влияние на почечную гемодинамику, чем на фоне применения ингибиторов
АПФ.
• При назначении антагонистов рецепторов ангиотензина II отсутствуют
нежелательные эффекты, связанные с активацией кининовой системы.
Ренопротективное действие препаратов этой группы проявляется также
уменьшением микроальбуминурии у больных с артериальной гипертензией и
диабетической нефропатией.
Ренопротективные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II
наблюдаются при использовании их в меньших дозах, чем дозы, дающие
гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у
больных с тяжелой формой хронической почечной недостаточности или
сердечной недостаточности.
Натрийуретическое действие антагонистов рецепторов ангиотензина II
связано с блокадой ангиотензиновых рецепторов-1, регулирующих реабсорбцию
натрия в дистальных канальцах почек. Поэтому на фоне применения препаратов
этой группы экскреция натрия с мочой усиливается.
Соблюдение диеты с низким содержанием поваренной соли потенцирует
почечные и нейрогуморальные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина
II: более значительно уменьшается уровень альдостерона, нарастает содержание
ренина в плазме, наблюдается стимуляция натрийуреза на фоне неизмененной
скорости клубочковой фильтрации. При повышенном поступлении в организм
поваренной соли эти эффекты ослабевают.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов ангиотензина II
опосредованы липофильностью этих препаратов. Лозартан является наиболее
гидрофильным, а телмисартан – наиболее липофильным среди препаратов этой
группы.
В зависимости от липофильности меняется объем распределения
антагонистов рецепторов ангиотензина II. У телмисартана этот показатель
наибольший.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II различаются по своим
фармакокинетическим
характеристикам:
биодоступности,
периоду
полувыведения, метаболизму.
Валсартан, лозартан, эпросартан характеризуются низкой и вариабельной
биодоступностью (10-35%). У антагонистов рецепторов ангиотензина II последнего
поколения (кандесартан, телмисартан) биодоступность (50-80%) более высокая.
После приема внутрь препаратов антагонистов рецепторов ангиотензина II
максимальные концентрации этих препаратов в крови достигаются через 2 ч. При
длительном регулярном применении стационарная, или равновесная,
концентрация устанавливается через 5-7 дней.
Для антагонистов рецепторов ангиотензина II характерна высокая степень
связывания с белками плазмы (более 90%), преимущественно альбуминами,
частично с α 1 -кислым гликопротеидом, γ-глобулином и липопротеинами. Однако
прочная связь с белками не влияет на плазменный клиренс и объем
распределения препаратов этой группы.
У антагонистов рецепторов ангиотензина II длительный период
полувыведения – от 9 до 24 ч. Благодаря этим особенностям, кратность введения
препаратов этой группы составляет 1 р/сут.
Препараты этой группы подвергаются частичному (менее 20%)
метаболизму в печени под действием глюкуронилтрансферазы или
микросомальной системы печени с участием цитохрома P450. Последний
участвует в метаболизме лозартана, ирбесартана и кандесартана.
Путь
элиминации
антагонистов
рецепторов
ангиотензина
II
преимущественно внепочечный - более 70% дозы. Менее 30% дозы
экскретируются почками.
Связь в белками
плазмы (%)
Максимальная
концентрация
(ч)
Период
полувыведения
(ч)
Объем
распределения
(л)
Печеночная
Почечная
Валсартан
23
94-97
2-4
6-7
17
70
30
Ирбесартан
60-80
96
1,5-2
11-15
53-93
Более
75
20
Кандесартан
42
Более
99
4
9
10
68
33
Лозартан
33
99
1-2
2 (6-7)
34 (12)
65
35
Телмисартан
42-58
Более
98
0,5-1
24
500
Более
98
Менее 1
Эпросартан
13
98
1-2
5-9
13
70
30
Препарат
Биодоступность
(%)
Фармакокинетические параметры антагонистов рецепторов
ангиотензина II
Экскреция (%)
У больных с тяжелой печеночной недостаточностью может наблюдаться
повышение биодоступности, максимальной концентрации и площади под кривой
«концентрация – время» (AUC) лозартана, валсартана и телмисартана.
У пожилых больных может наблюдаться увеличение биодоступности
антагонистов рецепторов ангиотензина II (максимальная концентрация
препаратов этой группы повышается вдвое) и замедление скорости всасывания
(приводит к увеличению максимальной концентрации и периода полувыведения).
Место в терапии
Препараты этой группы применяются при артериальной гипертензии.
Валсартан
и
кандесартан
могут
назначаться
при
сердечной
недостаточности.
Противопоказания
• Гиперчувствительность к препаратам этой группы.
• Артериальная гипотония.
• Беременность.
• Лактация.
• Возраст до 18 лет.
С
осторожностью
антагонисты
рецепторов
ангиотензина
II
назначаются в следующих клинических ситуациях:
• Ишемическая болезнь сердца.
• Сердечная недостаточность тяжелой степени.
• Стеноз аортального и митрального клапанов.
• Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии
обострения.
• Холестаз.
• Почечная недостаточность тяжелой степени.
• Двусторонний стеноз почечных артерий.
• Гиперкалиемия.
• Одновременное
применение калийсберегающих диуретиков или
препаратов, содержащих калий.
Побочные эффекты
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы:
• Головная боль.
• Боль в спине.
• Головокружение.
• Слабость.
• Бессонница.
Со стороны пищеварительной системы:
• Диарея.
• Тошнота.
• Повышение уровня печеночных ферментов.
• Боль в животе.
Со стороны дыхательной системы:
• Одышка.
• Кашель.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
• Выраженное снижение АД.
• Боль в груди.
Инфекционные осложнения:
• Вирусные инфекции.
• Фарингит.
• Синусит.
• Ринит.
Со стороны кровеносной системы:
• Нейтропения.
• Тромбоцитопения.
• Снижение уровня гемоглобина.
Нарушения обмена веществ:
• Гиперкалиемия.
• Гипонатриемия.
• Гиперкреатининемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы:
• Боль в спине.
• Артралгия.
• Миалгия.
Со стороны мочевыводящей системы:
• Периферические отеки.
• Инфекции мочевыводящих путей.
Дерматологические и аллергические реакции:
• Ангионевротический отек.
• Кожная сыпь.
• Крапивница.
• Зуд.
Со стороны костно-мышечной системы:
• Боль в спине.
• Артралгия.
• Миалгия.
Меры предосторожности
Частота развития побочных эффектов при применении препаратов этой
группы примерно такая же, как при использовании плацебо. Наибольшее
клиническое значение имеет частота развития кашля, связанного с влиянием
брадикинина на легкие. Антагонисты рецепторов ангиотензина II не влияют на
метаболизм кининов и поэтому вызывают кашель значительно реже, чем
ингибиторы АПФ.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II, в отличие от ингибиторов АПФ, не
вызывают клинически значимой задержки калия в организме (частота развития
гиперкалиемии - менее 1,5%).
Эффект «первой дозы» (головокружение, слабость, постуральная
гипотония, обмороки) на фоне применения препаратов этой группы наблюдается
менее чем в 1% случаев.
При лечении антагонистами рецепторов ангиотензина II необходимо
контролировать уровни АД и ЧСС (особенно у пожилых пациентов и при
нарушении функции почек) и производить оценку функции почек (определять
уровни калия, креатинина).
Следует помнить, что резкое снижение АД у пациентов с ишемической
кардиомиопатией или цереброваскулярными заболеваниями ишемического
генеза при использовании любых антигипертензивных средств может приводить к
развитию инфаркта миокарда или инсульта.
У больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом
почечной артерии единственной функционирующей почки применение
телмисартана увеличивает риск развития тяжелой артериальной гипотензии и
почечной недостаточности
Взаимодействия
При одновременном назначении калийсберегающих диуретиков и
калийсодержащих препаратов с антагонистами рецепторов ангиотензина II,
нарастает выраженность гипотензивного эффекта последних и повышается риск
развития гиперкалиемии.
Антигипертензивное действие препаратов этой группы усиливается в
случае комбинации их с другими гипотензивными средствами.
При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II с
препаратами лития может повышаться концентрация лития в плазме крови.
Флуконазол при одновременном применении с ирбесартаном может
ингибировать метаболизм последнего.
Лекарственные взаимодействия блокаторов рецепторов АТ1
Взаимодействующие
Блокаторы
Результат взаимодействия
лекарственные средства
рецепторов
АТ1
Фармакодинамические взаимодействия
Алкоголь
Лозартан,
Усиление гипотензивного
валсартан,
эффекта
эпросартан
Гипотензивные
Все
Усиление гипотензивного
лекарственные средства,
эффекта
диуретики
НПВС, эстрогены,
Все
Ослабление гипотензивного
симпатомиметики
эффекта
Калийсберегающие
Все
Гиперкалиемия
диуретики,
калийсберегающие
лекарственные средства
Фармакокинетические взаимодействия
Препараты лития
Валсартан,
Увеличение максимальной
ирберсартан,
концентрации лекарственных
телмисартан
Варфарин
Валсартан,
телмисартан
Дигоксин
Телмисартан
средств, риск возникновения
токсических эффектов
Увеличение максимальной
концентрации лекарственных
средств, увеличение
протромбинового времени
Увеличение максимальной
концентрации лекарственных
средств
Характеристика основных представителей фармакологической группы
Лозартан.
После приема в дозе 50-150 мг в сутки в течение 5 дней значительно
снижается как систолическое, так и диастолическое артериальное давление.
Антигипертензивный эффект возрастает при увеличении дозы, но не более чем
до 100 или 150 мг в сутки.
Быстро абсорбируется после приема внутрь. Биодоступность после приема
в дозе 50 мг составляет 33 %, в дозе 100 мг – 23%, причем она не зависит от
возраста больного. Максимальная концентрация достигается в крови после
приема таблетки в дозе 50 мг через 1,2 часа. Период полувыведения составляет
1,5-2 часа.
При артериальной гипертензии назначают начальную дозу в 25 мг либо 50
мг один раз в сутки, затем ее можно увеличить до 50 мг 2 раза в сутки или 100 мг
1-2 раза в день. Для усиления гипотензивного эффекта можно комбинировать 50
мг лозартана с 12,5 мг гидрохлортиазида.
Больным с заболеваниями печени в анамнезе, особенно при циррозе
печени, необходимо уменьшить дозу, так как в этих случаях концентрация в
плазме значительно увеличивается.
На фоне приема больших доз диуретиков возрастает риск развития
чрезмерной гипотонии у больных с дегидратацией.
Валсартан.
Антигипертензивный эффект развивается в пределах 2 часов после приема
препарата, а пик действия-через 4-6 часов. Эффект сохраняется после
однократного приема в течение 24 часов.
Гипотензивный эффект усиливается при комбинации его с диуретиками.
Валсартан не является пролекарством. Он быстро всасывается из
желудочно-кишечного тракта. Пик его концентрации достигается через 2 часа
после приема препарата. На 94-97 % связывается с белками плазмы. С калом
экскретируется около 70 %, а с мочой –около 30 %.
У лиц пожилого возраста всасывание несколько повышается по сравнению
с всасыванием у молодых людей. Нарушение функции почек не влияет на
фармакокинетику препарата. У больных с нарушением функции печени,
протекающим с холестазом (билиарный цирроз, обструкция оттоку желчи)
площадь под кривой концентрация-время увеличивается в 2 раза.
Валсартан можно принимать до еды или во время еды. Начальная доза –
80 мг один раз в сутки, при необходимости через 2-4 недели дозу можно
увеличить до 160 мг один раз в сутки либо добавить диуретик. Максимальная доза
– 320 мг один раз в сутки.
Ирбесартан
Оказывает длительный пролонгированный атигипертензивный эффект(в
течение 24 часов)Также обладает ренопротективным эффектом.
При приеме внутрь хорошо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте.
Максимальная концентрация в плазме достигается в среднем через 1,5-2 часа.
Биодоступность препарата 60-80 %. Связывание с белками плазмы 90%. Период
полувыведения составляет 11-15 часов.
Ирбесартан принимают после еды или натощак в начальной дозе 75 мг
внутрь 2 раза в день, а затем при хорошей переносимости – в дозе 150 мг один
раз в день. Максимальная суточная доза 300 мг в сутки.
Дозу следует уменьшать у больных при обезвоживании, гипонатриемии (при
лечении диуретиками,в случаях ограничения поступления натрия с пищей; при
диарее, рвоте), а также у находящихся на гемодиализе.
Несовместим с алкоголем, так как развивается алкогольантабусоподобная
реакция (приливы,коликообразные боли в животе, рвота, тахикардия); диуретики на фоне приема больших доз возрастает риск развития чрезмерной артериальной
гипотонии у больных с дегидратацией.
Кандесартан.
Является пролекарством. Эффект зависит от дозы и продолжается после
приема 8 мг в течение 34 часов. Пик максимальной концентрации достигается
через 3-5 часов. Биодоступность 42 % и не зависит от приема пищи. Период
полувыведения составляет 9-13 часов и не зависит от дозы препарата.
Элиминация происходит на 33% через почки и на 68 % с калом.
Начальная доза 8 мг в сутки на один прием, поддерживающая доза
подбирается индивидуально: от 8 мг в сутки до максимальной 32 мг в сутки в один
прием. Для больных с нарушенной функцией почек или печени начальная доза
должна быть снижена до 4 мг в сутки.
С калийсберегающими диуретиками–риск гиперкалиемии. С другими
основными антигипертензивными средствами-усиление гипотензивного эффекта.
Эпросартан
Антигипертензивный эффект продолжается около 12 часов в связи с
особенностями его фармакокинетики.
Биодоступность после приема внутрь низкая. На 98% связан с белками
плазмы.
Начальная доза по 100 мг 2 раза в день во время еды. Дозу можно
постепенно увеличивать до 400-800 мг в 1-2 приема в сутки, причем
эффективность и переносимость на зависит от частоты приема препарата-один
или два раза в день.
Для больных с нарушенной функцией почек начальная доза должна быть
снижена.
Не влияет на антикоагуляционный эффект варфарина.
Телмисартан.
Гипотензивный эффект начинается через 3 часа после приема разовой
дозы препарата и сохраняется в течение 24 часов.
После приема внутрь абсолютная биодоступность составляет около 50 %.
Пик концентрации препарата достигается в среднем через 0,5 – 1 час после
приема.
Начальная доза 20 мг 1 разв сутки. Дозу можно постепенно увеличивать до
80 мг в сутки. При недостаточности гипотензивного эффекта можно добавить
тиазидный диуретик(гидрохлортиазид).Следует иметь в виду, что максимальный
эффект при регулярном приеме наступает через 4-8 недель. Максимальная доза
160 мг в сутки. У больных с нарушениями функции почек при назначении
телмисартана не требуется начального подбора дозы.
Новый препарат этой группы олмесартан рекомендован в дозе 20-40 мг в
сутки.
Влияние
пищи
Вывод из
Дозировки,
организма
Стартовая Поддерживающая
мг в
почками/
доза, мг
доза, мг
таблетке
печенью, %
Валсартан
40-50%
30/70
80-160
80
80-160
Ирбесартан
нет
25/75
75, 150,
300
75-150
150-300
Кандесартан
нет
60/40
4, 8, 16, 32
16
8-16
Лозартан
минимально
35/65
25, 50, 100
25-50
50-100
Телмисартан
нет
1/99
40, 80
40
40-80
Эпросартан
нет
30/70
200, 300,
400
60
600-800
Литература
1. В.И. Метелица «Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств»; М.,ООО «Медицинское информационное
агенство», 2005.
2. Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков «Рациональная фармакотерапия сердечнососудистых заболеваний»; М., «Литера», 2004.
3. Интернет ресурсы.