Транексамовая кислота в профилактике и коррекции
реклама
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ КАЗАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ Транексамовая кислота в профилактике и коррекции гемореологических нарушений Учебно-методическое пособие для врачей Казань 2010 УДК 616.15:675.043.32 ББК 53.775 Г Т 65 Белопухов Валерий Матвеевич – заведующий кафедрой анестезиологии – реаниматологии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Росздрава, д.м.н., профессор,заслуженный деятель науки Республики Татарстан Иванова Татьяна Викторовна – ассистент кафедры анестезиологииреаниматологии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Росздрава Хасанов Раис Шаукатович – главный врач гор. больницы № 2 г.Казани Фахрутдинов Ильдар Азатович – врач анестезиолог-реаниматолог Алексеевской ЦРБ МЗ РТ Цышевский Виталий Германович – врач анестезиолог-реаниматолог гор. больницы №9 г.Казани Учебное пособие содержит сведения о регуляции жидкого состояния крови. Представлены данные о гемореологических свойствах (вязкости, пластичности и упругости). Система гемостаза освещена с позиций основного звена, влияющего на текучесть крови. Особое внимание уделено плазминовой активности крови. При этом фибринолитический геморрагический синдром, постоянно наблюдающийся в клинике, может быть нивелирован с использованием транексамовой кислоты, новой технологии в программе стабилизации гемореологических нарушений. Учебное пособие предназначено для врачей анестезиологовреаниматологов, трансфузиологов, акушеров-гинекологов, хирургов, ортопедовтравматологов. Рецензенты: Фассахов В.В. – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой топографической анатомии и амбулаторно-поликлинической хирургии Красильников В.И. – д.м.н., заведующий приемным отделением РКБ 1, МЗ РТ Учебное пособие утверждено и рекомендовано к изданию Методическим советом ГОУ ДПО КГМА Росздрава 24.03.2010 г. протокол №2/3. С учебным пособием можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО КГМА по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари д.11 2 1.1. Реология крови Реологией называется область механики, которая изучает деформационные свойства тел, а также способы установления и описания этих свойств. Деформируемые среды в физике подразделяют на газы, жидкости и твердые тела; в жидкостях при приложении к ним касательных напряжений, постоянных во времени, происходит течение. Течение – это необратимая и постоянно нарастающая деформация среды. Применительно к гемореологии под средой понимают цельную кровь, ее плазму и сыворотку. Деформация – это обусловленное действием внешних сил смещение частиц материального тела относительно друг друга, при котором среда, испытывающая эту деформацию, не утрачивает своей непрерывности. Сущность течения можно понять на примере простого сдвига (рис. 1). Мерой изменения начальной формы жидкого параллелепипеда, изображенного на рисунке, служит степень его перекоса, возникающего под действием внешней силы F. Перекос происходит с определенной скоростью смещения верхней грани параллелепипеда относительно нижней. Эта скорость равна v = Δh/Δt, где Δh – абсолютная величина смещения верхней грани, Δt – время этого смещения. Такого рода течение в реологии носит название – течение Куэтта. F S h h α Рис 1. Простой сдвиг: α – угол перекоса, остальные пояснения в тексте. Еще в 1686 г. И.Ньютон выдвинул гипотезу о том, что при стационарном течении силы внутреннего трения между частицами жидкости прямо пропорциональны относительной скорости движения слоев жидкости и площади поверхности их соприкосновения. Стационарным называется такое течение, все показатели которого не зависят явно от времени; в таком случае вызывающая сдвиг сила в каждый момент равна силе внутреннего трения. Математически гипотеза Ньютона выглядит так: F = η ⋅ S ⋅ Δv/Δr; здесь Δv/Δr называется градиентом скорости или скоростью сдвига (обычно обозначается как γ), Δv – разность скоростей соседних слоев, Δr – расстояние между этими слоями, коэффициент пропорциональности η носит название динамического коэффициента вязкости 3 (другие названия – коэффициент сдвиговой вязкости, коэффициент внутреннего трения, ньютоновский коэффициент вязкости или просто вязкость). Важно подчеркнуть, что именно внешние силы являются причиной движения, а течение – результатом движения. Отсюда следует, что вязкость как свойство, присущее всем жидкостям, проявляется лишь в движущейся жидкости и лишь тогда, когда имеется относительное перемещение соседних слоев жидкости. Величина F/S, характеризующая силу, отнесенную к площади, на которую она действует, называется напряжением сдвига (или сдвигающим напряжением) и обозначается τ. Надо отметить, что хотя τ по размерности совпадает с давлением, из рисунка I видно, что это по смыслу совершенно разные величины: при нахождении давления силу относят к величине площадки, перпендикулярной силе; при нахождении напряжения сдвига силу относят к величине площадки, параллельной силе. Исходя из всего вышеизложенного, можно утверждать, что вязкость жидкости определяется по формуле: η = τ/γ и численно равен силе трения, возникающей на единичной площадке при единичном градиенте скорости. Поскольку в СИ τ измеряется в Паскалях (Па), а градиент скорости в с–1, то единица измерения вязкости – Па ⋅ с. Часто используется также внесистемная единица измерения вязкости – Пауз (Пз); 1 Пз = 0,1 Па ⋅ с. Отсюда следует, что часто используемая при практическом определении вязкости единица санти Пауз равна 0,001 Па ⋅ с. Основным фактором, определяющим вязкость жидкости, является ее природа; т.е. вязкость жидкости является ее фундаментальным свойством, таким же, как ее плотность. Главное содержание реологических соотношений заключается в нахождении связи напряжений сдвига с градиентом скорости. Наиболее просто эта связь выглядит у идеальных ньютоновских жидкостей; для них вязкость является величиной постоянной и τ = η ⋅ γ. Однако реальные тела обладают в той или иной степени также иными реологическими свойствами, которые мы сейчас вкратце рассмотрим. Вторым реологическим свойством является упругость, которая характеризует обратимую деформацию тел. Английский физик Гук установил закон идеальной упругости, который описывается зависимостью вида τ = Ε ⋅ γ, где Е – модуль упругости или модуль Юнга, γ – величина, характеризующая перекос в случае, если параллелепипед на рисунке 1. абсолютно упругий и в нем не возникает течения, а все деформации исчезают после снятия напряжения сдвига. Третьим реологическим свойством является пластичность. Если представить, что параллелепипед на рисунке 1 состоит из идеально пластичного материала, то при увеличении сдвигающего напряжения τ до определенного значения параллелепипед будет деформироваться пропорционально нагрузке, однако с определенного значения τ = τ0, называемого пределом текучести, нарастание деформации будет происходить без увеличения напряжения сдвига – начнется пластическое течение. Описанные три реологических свойства – вязкость, упругость, пластичность – являются основными. В соответствии с ними существуют и теории – упругости, вязкости и пластичности. В соответствии с классическими представлениями, существуют две основные аксиомы реологии. Первая аксиома реологии. Под действием всестороннего равномерного давления все материалы ведут себя как идеально упругие тела. Отсюда следует важнейшее положение 4 реологии: различия в реологических свойствах проявляются только при деформациях, изменяющих форму тела – в частности, при течениях. Вторая аксиома реологии – любой материал обладает всеми реологическими свойствами, хотя и в различной степени. Степень выраженности отдельных реологических свойств конкретного материала зависит от условий, при которых возникают деформации, и от особенностей деформирующего воздействия. Очевидно, что абсолютно упругие, абсолютно вязкие и абсолютно пластичные тела не имеют соответствующих аналогов в природе. Эти идеальные тела наделены лишь одним реологическим параметром каждое, реальное же вещество всегда обладает спектром свойств и должно отображаться по меньшей мере трехмерной моделью. Теперь можно дать более точное определение реологии. Реология – это наука о течении и деформациях, рассматривающая механическое поведение различных материалов, проявляющих в процессе деформации (течения) не менее двух основных реологических свойств. Одним из наиболее распространенных способов наглядного изображения материалов являются реологические диаграммы. Реологические диаграммы идеальных тел представлены в таблице. Таблица 1. Реологические диаграммы идеальных тел Общие свойства и название модели 1. Реологическая диаграмма Реологич. уравнения Реологическая кривая τ Идеально вязкая жидкость Ньютона (Ньютоновская жидкость) H τ=h⋅γ G Поршень в масле 2. τ Идеально упругое тело (твердое тело Гука) % G τ=Ε⋅γ Пружина 3. τ Идеально пластичное тело (тело Сен-Венана) τ = τо Tо G Внешнее трение Идеальные тела наделены лишь одним реологическим свойством каждое, при этом идеальная жидкость представлена поршнем, идеальная упругость – пружиной, идеальная пластичность – элементом трения. Комбинируя вязкие, упругие и пластичные элементы, соединяя их параллельно и последовательно, можно получить реологические диаграммы сред с разнообразными свойствами. Безусловно, такие диаграммы являются лишь упрощенными 5 моделями. При этом следует иметь в виду, что последовательное соединение условных элементов ведет к суммированию деформаций, а параллельное – к сложению напряжения, деформация же при этом остается одинаковой. Реологические диаграммы полезны как иллюстрация и как источник наводящих соображений, однако они не заменяют теории и математических формулировок; диаграммы всегда “одномерны” – они не отражают векторную и тензорную природу моделируемых параметров. Более точно каждое вещество описывается реологическим уравнением, назначением которого является возможно более полная характеристика зависимости между напряжением сдвига τ и скоростью сдвига γ. Обычно эта зависимость выражается одной из следующих формул: τ = fl(γ), η = τ/γ = f2(γ). Графическое выражение функции fl называется кривой течения, а функции f2 – кривой вязкости. Важно отметить, что реологические свойства реальной жидкости зачастую несводимы к комбинациям из трех идеальных элементов и могут выводиться из иных теоретических представлений, либо вовсе из обобщений эмпирического материала. Например, реологическая нелинейность (кривая течения или вязкости не является прямой линией) может возникнуть не только в результате комбинирования линейных реологических элементов; отклонения от линейного закона могут возникнуть даже в пределах одного фундаментального реологического свойства. Существует множество жидкостей, обладающих переменной вязкостью, зависящей от скорости сдвига – эти жидкости носят названия неньютоновских. Наиболее полная и удобная для практического применения классификация неньютоновских жидкостей предложена Уилкинсоном. 1. Жидкости, для которых характерна определенная зависимость между скоростью сдвига и напряжением сдвига в определенном месте потока. 1.1. Вязкопластичные жидкости. 1.1.1. Линейно-вязкопластичные жидкости. 1.1.2. Нелинейно-вязкопластичные жидкости. 1.2. Псевдопластические жидкости. 1.3. Дилансные жидкости. 2. Жидкости, для которых зависимость между скоростью сдвига и напряжением сдвига определяется временем действия напряжения и/или предысторией жидкости. 2.1. Тиксотропные жидкости. 2.2. Реопектические жидкости. 3. Жидкости, принадлежащие к первой и третьей группам, могут быть отнесены к реостабильным жидкостям, реологические характеристики которых не зависят от продолжительности течения Куэтта. Их называют также жидкостями со стационарной реологией. Свойства наиболее применимых для описания крови вязкопластичных жидкостей будут подробно рассмотрены в следующем разделе данной главы; сейчас рассмотрим вкратце остальные виды неньютоновских жидкостей. Основными отличиями упругой жидкости от ньютоновской является следующее. Если в емкость с такой жидкостью опустить вращающийся стержень, то она как бы “наматывается” на него и поднимается вверх по стержню на определенную высоту (ньютоновская жидкость в таких случаях просто отбрасывается в сторону под действием центробежных сил). Если такую 6 жидкость поместить между двумя параллельными дисками, то в ней возникают напряжения, нормальные плоскостям дисков (раздвигающие их), отсутствующие в ньютоновской жидкости. Таким образом, при течении упругой жидкости по трубе создается большее, по сравнению с ньютоновской жидкостью давление на стенку. И, наконец, ламинарная струя упругой жидкости после выхода из капиллярной трубки утолщается. Сущность этих так называемых эффектов Вайссенберга состоит в возникновении в такой жидкости помимо касательных нормальных напряжения до конца не выяснена. Существуют две основные реологические модели, описывающие упругие свойства жидкостей: упруговязкая (тело Максвелла) состоит из последовательно соединенных упругого и вязкого элементов, и вязкоупругая (тело Кельвина), состоящая из параллельно соединенных упругого и вязкого элементов. В упруговязкой модели связь сдвига и напряжения сдвига задается уравнением ττ γ = -- + -- ⋅ t , Εη В вязкоупругой модели связь сдвига, скорости сдвига и напряжения сдвига задается уравнением τ = Ε ⋅ γ + η ⋅ γ. На рисунке 2. приведены для упруговязкой модели зависимости сдвига τ, причем τ4 > τ3 > τ2 > τ1. На рисунке 1.2.3 А, Б приведены для вязкоупругой модели соответственно зависимости сдвига γ и скорости сдвига γ от времени для разных постоянных напряжений сдвига τ, причем τ3 > τ2 > τ1. T T T T Рис 2. Зависимость сдвига от времени для упруговязкой модели (тело Максвелла) Главной особенностью дилансных и псевдопластических жидкостей является зависимость вязкости от скорости сдвига (рис 4 А) и, соответственно, нелинейная зависимость скорости сдвига от напряжения сдвига (рис 4 Б). Кривые течения для этих сред выходят из начала координат и обычно хорошо описываются степенной функцией: τ = k ⋅ γn, где k – показатель консистенции, n – индекс течения. При n = 1 степенной закон приобретает вид закона Ньютона. А параметр k становится тождественен вязкости. 7 При 0 < n < 1 кривая течения соответствует псевдопластической жидкости и обращена выпуклостью в сторону оси напряжения сдвига (рис. 4., кривая 2). На кривой вязкости видно, что у такой жидкости вязкость уменьшается с возрастанием скорости сдвига. В настоящее время существует два классических толкования природы псевдопластичности: 1) уменьшение вязкости с ростом скорости сдвига является следствием “ориентационного” эффекта; 2) явление переменной вязкости может быть обусловлено наличием сольватных оболочек вокруг отдельных частиц псевдопластической среды. Оба толкования предполагают наличие у обсуждаемого класса текучих сред определенной структуры. Под структурой в данном случае подразумевается наличие в среде агрегатов коллоидных и микроскопических частиц. Таким образом, речь обычно идет о дисперсиях, т.е. текучих системах, состоящих по меньшей мере из двух фаз – дисперсной фазы (взвешенные частицы) и дисперсионной (несущей) фазы. При анализе реологических свойств дисперсных систем важно учитывать, что существенным является лишь ограничение, налагаемое на размеры элементов дисперсной фазы “сверху”, которое заключается в том, что они не должны быть больше характерных размеров трубки, по которой течет суспензия. А Б Рис. 3. А,Б. Зависимость сдвига (А) и скорости сдвига (Б) от времени для вязкоупругой модели (тело Кельвина) А Б Рис. 4. А,Б. Зависимость вязкости (А) и напряжения сдвига (Б) от скорости сдвига для ньютоновской (1), псевдопластичной (2) и дилансной (3)жидкостей Наличие у псевдопластичного материала структуры в виде элементов дисперсной среды или ее возникновение в процессе течения приводит к большей кажущейся вязкости вследствие создания агрегатами дополнительного торможения смещению одного слоя среды по отношению к другому. Существенно, что кажущаяся вязкость псевдопластичной жидкости является функцией объема структуры, а не числа частиц, входящих в ее состав, т.е. 8 при прочих равных условиях рыхлые структуры вызывают более значительное увеличение вязкости, чем компактные с тем же абсолютным количеством частиц. Второй механизм возникновения псевдопластичности связан с наличием сольватных оболочек на элементах дисперсной фазы: всякая несущая заряд частица в растворе окружена сольватной оболочкой из молекул растворителя. Для данного механизма определяющим фактором является прочность связи между сольватной оболочкой и поверхностью дисперсной фазы. До тех пор, пока эта связь настолько прочна, что с увеличением скорости сдвига удерживает оболочку на поверхности частицы, вязкость не уменьшается. Однако с увеличением градиента скорости происходит постепенный отрыв сначала верхних, а затем и более глубоких слоев сольватных оболочек. Частицы дисперсной фазы при этом как бы “освобождаются”. Если учесть, что кажущаяся вязкость псевдопластической среды является функцией объема структуры, то становится понятным, почему описанное явление сопровождается увеличением текучести – наступает уменьшение фактической объемной концентрации дисперсной фазы. Процесс снижения вязкости продолжается до тех пор, пока все сольватные оболочки не разрушатся. Согласно представлениям Б.М.Смольского (1970), обязательное превышение кажущейся вязкости при относительно низких скоростях сдвига объясняется тем, что, во-первых, при малых скоростях сдвига прохождение дисперсной среды через сольватированные частицы “затруднено” более, чем в случае больших скоростей сдвига, и, во-вторых, более выражено взаимодействие между частицами ввиду их относительных размеров при низких скоростях сдвига. По-видимому, имеют место оба механизма возникновения псевдопластичности. Реже, чем псевдопластичные, встречаются дилансные среды. Индекс течения и у них больше единицы. Это означает, что вязкость у таких материалов увеличивается с ростом скорости сдвига. Необходимо различать реологическую и объемную дилансию. Явление реологической дилансии состоит в увеличении вязкости с ростом скорости сдвига вследствие увеличения объема дисперсной фазы системы при деформирующем воздействии. Общепринятое толкование объемной дилансии заключается в том, что при росте скорости сдвига как бы меняется “упаковка” частиц твердой дисперсной фазы. Это, в свою очередь, приводит к увеличению относительного объема дисперсной фазы. К жидкостям с нестационарной реологией относятся такие, которые обладают свойствами тиксотропии и реопексии. Сущность тиксотропии заключается в том, что при течении с постоянной скоростью сдвига неньютоновская жидкость со временем становится ньютоновской. Среды, обладающие свойством реопексии, характеризуются тем, что их вязкость увеличивается со временем при стационарном течении. На жидкое состояние крови, в аспекте ее реологического поведения, наибольшее влияние оказывает система гемостаза. Термином «гемостаз» обозначают те биологические и биохимические процессы, которые, с одной стороны, участвуют в поддержании целостности стенок кровеносных сосудов и жидкого состояния крови, а, с другой стороны, обеспечивают предупреждение и купирование кровотечений. Таким образом, система гемостаза обладает одной из важнейших гемостатических функций. 9 Гемостатическая система состоит из сложной динамики взаимодействия четырех основных звеньев: • гуморальное звено – факторы крови и всех органических жидкостей; • клеточное звено – факторы тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов; • тканевое звено – факторы всех тканей организма, а также органы, в которых происходит синтез и разрушение факторов всех трех звеньев, их продукция и утилизация; • неврогенное звено. Процесс гемостаза можно разделить на четыре последовательных этапа, которые частично дополняют друг друга: • Локальная вазоконстрикция, которая ограничивает первоначальную кровопотерю и способствует накоплению тромбоцитов и плазменных факторов свертывающей системы крови в месте повреждения сосудистой стенки; • Адгезия и агрегация тромбоцитов, которые завершаются образованием тромбоцитарного тромба или «гемостатической пробки» Роскама; • Активация свертывающей системы крови, приводящая в конечном счете к образованию фибрина, который укрепляет тромбоцитарный тромб; • Восстановление кровотока в результате удаления из просвета сосуда тромботических масс с помощью фибринолитических механизмов. В организме здоровых людей и животных кровеносные сосуды постоянно подвергаются «физиологической» травматизации и разрывам вследствие движения, растяжения или компрессии тканей, резких изменений внутрисосудистого давления и др. Система гемостаза в значительной степени предупреждает и ослабляет эти явления путем поддержания достаточно высокой резистентности стенок микрососудов. В норме сосудистая стенка обладает тромборезистентностью, которая обеспечивается ее эндотелиальным покровом. На мембране эндотелиальных клеток обнаружены гепарин и гепариноиды, которые при наличии антитромбина III инактивируют тромбин. Наконец, эндотелиальные клетки синтезируют активаторы плазминогена двух типов: тканевого и урокиназного. Они играют важную роль в образовании плазмина в месте образования фибринового тромба, а значит, и в его последующем растворении. Пусковым звеном, запускающим гемостаз, является повреждение сосудистой стенки. Оно может вызываться как механическим воздействием, так и химическим, в том числе гуморальными и бактериальными агентами, комплексами антиген-антитело. Сосудистая стенка утрачивает присущую ей тромборезистентность и в месте ее повреждения начинается образование вначале тромбоцитарного, а затем и фибринового тромба (активация тромбопластина, превращение протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин). В месте повреждения сосудистой стенки нарушается образование факторов, способных тормозить адгезию и агрегацию тромбоцитов. Тромбоциты связываются с компонентами субэндотелиального матрикса с соответствующими гликопротеидными комплексами. Происходит адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке в месте поврежденного эндотелиального покрова, а уже затем их агрегация. Активируется первичный (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз). Адгезия – это первый этап в процессе образования тромбоцитарного сгустка (агрегата). 10 Одновременно с адгезией тромбоцитов происходит их активация под действием внешних стимулов (коллаген, тромбин, адреналин). Другими активаторами тромбоцитов являются АДФ, тромбоксан А 2 и серотонин. Происходит реакция освобождения тромбоцитов, которая является фактором механизма положительной обратной связи, обеспечивающей ускорение роста тромбоцитарного тромба. Активация тромбоцитов проявляется изменением их формы, секрецией содержимого гранул, синтезом тромбоксана А 2, а главное, активацией гликопротеидных комплексов IIb / IIIa, которые служат рецепторами для фибриногена. Молекулы фибриногена, связываясь с этими рецепторами, образуют мостики между соседними тромбоцитами. Таким образом, тромбоцитарный агрегат есть не что иное, как соединенная друг с другом молекулами фибриногена группа активированных тромбоцитов, прикрепленных с помощью фактора Виллебранда к субэндотелиальным структурам в месте повреждения эндотелия сосудистой стенки. Тромбоцитарный (белый) тромб, или агрегат способен остановить кровотечение в капиллярах и мелких венулах, однако прочность его недостаточна, чтобы остановить кровотечение при значительных повреждениях сосудистой стенки или противостоять высокому внутрисосудистому давлению в артериальной системе. Здесь тромбоцитарный тромб нуждается в быстром укреплении фибрином, который образуется в процессе макроциркуляторного (вторичного) гемостаза. В свертывающей системе крови условно различают два пути активации – внутренний и внешний. Все факторы внутреннего пути присутствуют в циркулирующей крови и активация свертывающей системы начинается при контакте крови с отрицательно заряженными поверхностями (коллагеновые волокна субэндотелиального матрикса) или чужеродной поверхностью. Внешний путь свертывания крови активируется тканевым тромбопластином, который высвобождается из поврежденных эндотелиальных клеток. После активации фактора X оба пути соединяются в один общий путь. При внутрисосудистом свертывании крови к накоплению тромбина приводит активация кровяного тромбопластина. При обширном поверхностном повреждении тканей с размозжением клеток и обилием тканевого тромбопластина к образованию тромбина ведет преимущественно тканевой тромбопластин. Система свертывания с кровяным тромбопластином – внутренняя система коагуляции для нее достаточно V , VII , X , XI , XII факторов кровотока и фактор 3 тромбоцитов. Полная активация тканевого тромбопластина происходит при взаимодействии сначала с VII , а потом с V фактором – внешняя система гемостаза. Кроме того, везде необходим кальций. Внешняя система не повреждается при гемофилиях, индуцируется фактором свертывания, находящимся в межтканевой жидкости в тканевой тромбопластин. Время образования тканевого тромбопластина 8–10 сек, кровяного тромбопластина – 3–5 мин, далее 2–5 сек образование тромбина и 2–5 сек образование фибрина. Для функционирования внутренней системы измеряется парциальное тромбопластиновое время, наружной системы – протромбиновое время. Тромбин играет ключевую роль в процессе свертывания крови. Как только концентрация этого фермента в крови достигает уровня, достаточного для преодоления действия антитромбинов, он быстро превращает растворимый фибриноген в фибрин-мономер. 11 Основным естественным ингибитором тромбина является антитромбин III. Нейтрализация тромбина антитромбином III осуществляется довольно медленно (в течение нескольких минут). Эндо- или экзогенный гепарин значительно ускоряет инактивацию тромбина антитромбином III . Действие антитромбина III направлено на ограничение чрезмерного роста фибринового тромба. Такую же функцию выполняет фибринолитическая система, которая не только ограничивает рост фибринового тромба, но и обеспечивает удаление тромботических масс из сосудистого русла после того, как фибриновый тромб выполнил свою гемостатическую функцию. Главным ферментом, ответственным за протеолитическую деградацию фибрина до растворимых фрагментов небольших размеров, является плазмин. Плазмин образуется из плазминогена под действием активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов. Образование плазмина начинается тогда, когда синтезируемый в печени плазминоген и активатор плазминогена присоединяется к фибрину. Активатор плазминогена тканевого типа играет главную роль в образовании плазмина по сравнению с активатором урокиназного типа, поскольку отличается значительно большим сродством к фибрину. Оба активатора плазминогена находятся в крови в комплексе со специфическими и неспецифическими ингибиторами, среди которых наибольшее значение имеет ингибитор активатора плазминогена типа I (ИАП-I). ИАП-I, как и активаторы плазминогена, синтезируется эндотелиальными клетками. Предполагают, что активатор плазминогена тканевого типа, как и ИАП- I , высвобождаются неповрежденным эндотелием вокруг фибринового тромба под действием тромбина, но при этом происхоит инактивация ИАП- I активированным протеином С, образующимся на мембране эндотелиальных клеток под действием комплекса тромбомодулин-тромбин. В крови циркулируют различные ингибиторы фибринолиза: альфа 2-макроглобулин, С 1 инактиватор, альфа 1 и альфа 2-антиплазмины, которые вступают во взаимодействие с элементами фибринолитической системы, приводя к их инактивации. Комплексы альфа 2 -макроглобулин-плазмин, альфа 1-антиплазмин-плазмин не вызывают расщепление фибриногена и фибрина и захватываются фагоцитарными клетками ретикулоэндотелиальной системы. От баланса этих компонентов зависит произойдет внутрисосудистое свертывание крови или нет. Таким образом, фибринолиз – ответственный этап в процессе гемостаза. И главное-фибринолитическую систему крови нельзя путать с антикоагулянтной. В зависимости от того, в каком звене системы гемостаза произошли пусковые и главенствующие нарушения, обусловившие кровоточивость, все геморрагические синдромы подразделяются на следующие основные группы: • Нарушения свертываемости крови, фибринолиза (коагулопатии). • Тромбоцитарные нарушения, включающие в себя тромбоцитопении, качественные аномалии тромбоцитов (тормбоцитопатии) и тромбоцитемии. • Вазопатии – формы, при которых инициативная роль в развитии кровоточивости принадлежит системному поражению микроциркуляторного русла. Такое разделение условно, так как система гемостаза представляет собой единое целое и взаимодействие его частей может приводить к прекращению кровотечения или 12 геморрагическому диатезу. В патогенезе коагулопатий лежит снижение содержания и активности свертывающих факторов крови (факторы VIII, IX, X, II, V и др.), а также состояние повышенной фибринолитической (плазминовой) активности. Это приводит в конечном итоге к нарушению образования фибрина, консолидации тромбоцитарного тромба и возникновению персистирующих кровотечений. Гиперфибринолиз с коагулопатией потребления наблюдается при болезни ШенлейнаГеноха, Казабаха-Меррита. Чаще всего геморрагические диатезы вторичны и являются следствием ДВС-синдрома (более обоснованное патогенетическое название этого синдрома – это тромбогеморрагический синдром). ДВС – промежуточное звено воспалительных, аутоиммунных, дегенеративных, неопластических заболеваний, оно играет важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Под коагулопатией потребления (вторая стадия ДВС-синдрома) подразумевают уменьшение концентрации (количества) гемостатических факторов (прокоагулянтов, фибринолитических ферментов, антитромбина III, тромбоцитов,лейкоцитов) и истощение (извращение) их функции (тромбоцитопатия потребления). Коагулопатия потребления может протекать латентно и выявляться только при исследовании активности и содержания гемостатических факторов (факторы II, V, VII, VIII, IX, XI, фибриноген, антитромбин III, плазминоген, тромбоциты). Падение активности и содержания свертывающих факторов вызывает геморагии и кровотечения. При ДВСсиндроме геморрагии часто связаны с повышенной активацией фибринолиза, т.е. относятся к гиперфибринолитическим кровотечениям (это состояние можно расценить как фибринолитический геморрагический синдром). ДВС-синдром – наиболее опасный вид патологии гемостаза, в основе которого лежит диссеминированное свертывание крови в циркуляции с образованием множества микросгустков и агрегатов клеток крови, блокирующих кровообращение в органах с глубокими дистрофическими изменениями. Вслед за гиперкоагуляцией развиваются гипокоагуляция, тромбоцитопения и геморрагии. Синдром вызывает шокоподобную реакцию. Тяжесть, распространенность и скорость развития ДВС-синдрома очень разнообразны – от молниеносных форм до латентных и затяжных, от всеобщего свертывания крови в циркуляции до региональных и органных тромбогеморрагий. Чаще всего ДВС-синдром вызывают: • Генерализованные инфекции и септические состояния. • Все виды шока. ДВС-синдром неизменный и постоянный компонент шока, причем его острота и выраженность строго коррелируют с тяжестью и продолжительностью шока. • Травматические хирургические вмешательства (без адекватного на то обезболивания), кровотечения, коллапс, массивные трансфузии крови. • Все терминальные состояния сопровождаются ДВС-синдромом. • Острый внутрисосудистый гемолиз. • Акушерская патология – преждевременная отслойка плаценты, предлежание плаценты, эмболия околоплодными водами, внутриутробная смерть плода и др. • Опухоли, особенно гемобластозы. 13 • Деструктивные процессы в печени, почках, поджелудочной железе и других органах. • Термические и химические ожоги. • Иммунные и иммунокомплексные болезни. • Гемолитико-уремический синдром. • Аллергические реакции лекарственного и иного генеза. • Обильные кровотечения. • Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура ( болезнь Мошковица) осложняется ДВС-синдромом в 20–25% наблюдений. • Отравления гемокоагулирующими змеиными ядами. • Массивные гемотрансфузии и реинфузии крови • Лечение препаратами дефибринирующего действия – терапевтический ДВС-синдром. • Множественные и гигантские ангиомы (типа Казабаха-Меррита). При ДВС-синдроме активируется не только система свертывания крови, но и плазменная протеолитическая система, происходит так называемый «гуморальный протеазный взрыв», в результате которого в кровяное русло попадает большое количество продуктов белкового распада. Эти белковые вещества могут вызвать как усиление свертываемости (продукты расщепления кининогена), так и ингибировать эти процессы (конечные продукты фибринолиза). В процессе развития ДВС-синдрома неуклонно снижается уровень основного физиологического антикоагулянта – антитромбина III . ДВС-синдром может быть острым, рецидивирующим, затяжным и латентным. При всех этих вариантах, особенно при остром, возможны повторные переходы от тромботических осложнений к геморрагическим, и наоборот. I стадия – гиперкоагуляция и агрегация тромбоцитов; II стадия – переходная, с нарастающей коагулопатией и тромбоцитопенией, разнонаправленные сдвиги в коагуляционных тестах. III стадия – глубокая гипокоагуляция (вплоть до полной несвертываемости крови); IV стадия – восстановительная (или фаза осложнений), чаще всего заканчивающаяся летально. Кроме симптомов основного заболевания, клиническая картина острого ДВС-синдрома складывается из следующих основных компонентов. Гемокоагуляционный шок, обусловленный нарушением микроциркуляции в органах и их гипоксией, накопление токсических продуктов протеолиза. Нарушения гемостаза проходят разные фазы. Во второй стадии одни тесты выявляют гиперкоагуляцию, другие – гипокоагуляцию. Паракоагуляционные тесты остаются положительными, повышен уровень продуктов деградации фибриногена. В гипокоагуляционной стадии резко увеличено тромбиновое время, усугубляется тромбоцитопения, функция тромбоцитов резко нарушена, этаноловый тест становится отрицательным. Истинной афибриногенемии почти никогда не бывает, в основном гипофибриногенемия (концентрация фибриногена ниже 70 мг%, как правило, не бывает). Геморрагический синдром одно из частых проявлений острого ДВС-синдрома, однако далеко не обязательный. Наиболее информативная при распознавании ДВС-синдрома следующая совокупность: 14 • тромбоцитопения потребления (менее 150000); • разнонаправленные нарушения тромбинового, протромбинового и активированного парциального тромбопластинового времени; • положительный этаноловый тест; • повышение продуктов фибринолиза (тест склеивания стафилококков); • снижение уровня антитромбина III в плазме; • снижение уровня плазминогена в плазме. Лечение очень сложное и не всегда успешное. Основным принципом воздействия на ДВС-синдром является патогенетическая терапия заболевания, при котором ДВС-синдром выявлен. Лечение ДВС-синдрома и коагулопатии острого и подострого течения должно проводиться с помощью средств, применяемых для терапии локального тромбоза, но в течение более длительного времени. Основная цель терапии ДВС-синдрома устранение усиленного бесконтрольного свертывания крови, восполнение истощенных запасов факторов свертывания. 1. Источником потребляемых факторов свертывания является свежезамороженная плазма в адекватных дозах, являющаяся средой, содержащей в оптимальном сбалансированном составе все необходимые факторы свертывания, что позволяет вновь вернуть системы свертывания и антисвертывания в состояние равновесия. Переливание свежезамороженной плазмы применяется абсолютно во все стадии ДВС-синдрома и является основным методом терапии. Свежезамороженная плазма переливается только в / в струйно 600–800 мл на первое вливание, затем по 300–400 мл каждые 3–6 часов, далее по 400–800 мл в сутки 2–3 дня. Перед вливанием трубки системы обязательно промывают гепарином 2500 ЕД на введение с целью активации вводимого с плазмой антитромбина III . 2. При глубокой тромбоцитопении и геморрагическом синдроме необходимы трансфузии концентрата донорских тромбоцитов. Терапевтической дозой в этих условиях будет переливание 6–8 ЕД тормбоцитарной массы. 3. При ДВС-синдроме может использоваться только свежая кровь, прямые переливания крови делать нельзя. Переливание крови проводят до уровня гематокрита более 32 и количества эритроцитов более 2,5 млн, если при адекватном переливании крови этого достичь не удается, то это значит, что продолжается скрытое кровотечение. 4. Усиления антикоагулянтной активности можно добиться назначением гепарина, однако при низком уровне антитромбина III в русле крови гепарин «не работает», поэтому его введение должно сопровождаться переливанием свежезамороженной плазмы. В стадии гиперкоагуляции первоначальная доза гепарина 10000 ЕД в/в, далее по 5000 ЕД каждые 4 часа. Контроль эффективности: удлинение времени свертывания крови в 2 раза и переход положительного этанолового теста в отрицательный. В переходной стадии суточная доза гепарина составляет 20000–25000 ЕД. возникает опасность «рикошетного» тромбоза за счет усиления потребления и снижения в плазме антитромбина III . Желательно дополнительно назначать сам антитромбин III. В стадии гипокоагуляции гепарин прикрывает трансфузионную терапию, по 2500 ЕД перед каждой трансфузией свежезамороженной плазмы. Показания к отмене гепарина: 15 • быстропрогрессирующий геморрагический коллапс и анемизация, отсутствие коррекции при трансфузиях эритроцитарной массы, альбумина, плазмы; • быстропрогрессирующая тромбоцитопения. 5. В ранних стадиях ДВС-синдрома для сохранения функционально активных тромбоцитов и микроциркуляции назначают трентал, курантил, тиклопидин. 6. Реополиглюкин можно переливать только в стадии гиперкоагуляции и не более 400 мл/ сут. 7. Ингибиторы протеаз при ДВС-синдроме способствуют подавлению плазминовой активности, инактивации активированных факторов свертывания, обрыву распада тканей, интоксикации и поступления в кровоток тканевого тромбопластина и продуктов бактериальной деструкции любой этиологии. Используются большие дозы препаратов до 1 млн в сутки. 8. Мощным ингибитором угнетения плазминовой (фибринолитической) активности крови является транексамовая кислота. Транексамовая кислота относится к синтетическим ингибиторам фибринолиза и, вследствие своего структурного сходства с лизином, способна по конкурентному типу блокировать процесс активации плазминогена, предупреждая лизис тромба в зоне повреждения сосуда. Следовательно, этот препарат, как и другие ингибиторы фибринолиза теоретически целесообразно использовать для остановки кровотечения, связанного с первичной системной или местной активацией фибринолиза. На практике, однако, выполнение этого правила представляет серьезную проблему, поскольку предполагает необходимость лабораторно и визуально подтвердить показания к назначению препарата и исключить другие возможные причины кровотечения. Более того, при диссеминированном сосудистом свертывании крови или в случае массивного кровотечения, вызвавшего системное повышение гемостатического потенциала в комплексе с гиповолемией и гиподинамией кровообращения, целенаправленное стремление блокировать фибринолиз может оказаться опасным, а введение ингибиторов – усилить нарушения микроциркуляции и ишемию внутренних органов, повысить риск артериальных и венозных тромбозов. Такая точка зрения хорошо известна. Она основана на современных представлениях о механизмах тромбообразования и фибринолиза, и, в целом, является ответом на вопрос о том, почему, несмотря на явный гемостатический эффект введения ингибиторов фибринолиза, во многих клинических ситуациях использование этих препаратов в плановой хирургии остается довольном редким явлением. В последние годы, однако, такое отношение к применению ингибиторов фибринолиза, стало изменяться. Этому способствовал накопленный опыт успешного использования транексамовой кислоты при лечении пациентов с менометроррагией, акушерскими, легочными, язвенными кровотечениями, а также проведение многочисленных клинических исследований в кардиохирургии, трансплантологии, урологии, ортопедии. Результаты этой работы обобщены в недавно опубликованном (2007) систематическом обзоре ассоциации Кохрана, включившем данные 211 рандомизированных контролируемых испытаний (20 781 участник) эффективности и безопасности применения ингибиторов фибринолиза. Установлено, что эти препараты значительно уменьшают объем кровопотери и потребность больных в гемотрансфузиях, при этом их использование не сопровождается увеличением числа тромботических осложнений и смертельных исходов. Таким образом, был получен 16 ответ на главный вопрос, определяющий возможность планового применения ингибиторов фибринолиза – вопрос безопасности такой практики. Вероятно, более полно, этот ответ будет соответствовать требованиям «медицины, основанной на доказательствах» по окончанию крупного многоцентрового международного исследования CRASH-2 (Clinical Randomisation of tranexamic acid in Significant Haemorrhage), которое продолжается в настоящее время. В него планируют включить 20000 пострадавших с травмой и кровотечением. К марту 2008 года в это исследование было включено около 6000 пациентов и на этом этапе какоголибо значимого повышения частоты тромботических осложнений отмечено не было. Другой целью систематического обзора, выполненного ассоциацией Кохрана было сравнительное изучение эффективности трех наиболее широко используемых в мировой клинической практике ингибиторов фибринолиза: апротинина, эпсилон-аминокапроновой кислоты и транексамовой кислоты. В сравнительных исследованиях этих препаратов некоторые преимущества были отмечены у апротинина, однако статистически значимыми они оказались только для определенной группы кардиохирургических больных с высоким риском. В остальных областях хирургии достоверных отличий по эффективности транексамовой кислоты и апротинина не выявлено, при этом, однако установлено, что по антифибринолитической активности транексамовая кислота значительно превосходит эпсилон-аминокапроновую кислоту. Таким образом, учитывая отличия в стоимости препаратов, по показателю «цена – эффект» использование транексамовой кислоты во многих клинических ситуациях может быть наиболее перспективным. Например, это может касаться операции тотального протезирования коленного сустава – вмешательства, при котором целесообразность применения транексамовой кислоты можно считать наиболее обоснованным. Оценка эффективности и безопасности транексамовой кислоты как средства кровесбережения при протезировании коленного сустава проводилась не менее чем в 15 проспективных рандомизированных исследованиях. В исследовании Hippala и соавт. (1995) 29 пациентов, которым протезирование коленного сустава выполняли «под жгутом» в условиях спинальной анестезии, были рандомизированно распределены в две группы: получивших за 2–5 мин до снятия турникета в/в 15 мг/кг транексамовой кислоты или плацебо. Оценивали объем кровопотери во время и после операции, а также общее число доз донорской крови, перелитое за время лечения. Установлено, что объем интраоперационной кровопотери не изменился ( 428 ± 254 мл и 415 ± 244 мл), однако после операции в палате пробуждения (127 ± 95 мл и 576 ± 245 мл, р < 0,001) и в хирургическом отделении (293 ± 200 мл и 558 ± 293 мл, р < 0,01) в группе с транексамовой кислотой объем дренажных потерь был достоверно меньше. Потребность в трансфузии донорских эритроцитсодержащих сред (Нв < 100 г/л ) тоже была достоверно меньше (1,5 ± 1,3 ед. и 3,3 ± 1,8 ед., р < 0,005) при использовании транексамовой кислоты. У двух больных в группе плацебо после операции развились тромбоэмболические осложнения (в одном наблюдении – тромбоз глубоких вен голени, в одном – тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии через несколько недель после выписки домой), в группе с транексамовой кислотой таких осложнений не было (все больные в обеих группах получали эноксапарин по 40 мг, начиная с вечера перед операцией и затем до выписки или полной активизации). 17 Benoni G. и соавт. (1996) изучали влияние транексамовой кислоты на кровопотерю и потребность в гемотрансфузиях в процессе рандомизированного двойного слепого исследования и лечения 86 пациентов, тоже оперированных “под жгутом” в условиях регионарной анестезии [8]. Транексамовую кислоту в дозе 10 мг/кг или плацебо вводили незадолго перед снятием турникета и повторяли введение через 3 часа в той же дозе. Средняя суммарная кровопотеря составила 730 ± 280 мл в группе с транексамовой кислотой и 1410 ± 480 мл в группе плацебо (p < 0,001). Число гемотрансфузий, а также число больных, которым переливали донорские эритроциты уменьшилось в 3 раза (8/43 и 24/43, p < 0,01), при этом вероятность тромбоэмболических осложнений не изменилась. В 1997 году Hippala и соавт. выполнили дополнительное исследование в аналогичной по составу, объему вмешательства и виду анестезии группе больных, однако с большим числом испытуемых (77) и большей дозой транексамовой кислоты (15 мг/кг перед снятием турникета и дополнительными болюсами по 10 мг/кг через 3 и 6 часов) для того, чтобы точнее определить эффективность и безопасность препарата. И в этом случае транексамовая кислота достоверно уменьшала общий объем кровопотери (689 ± 289 мл и 1509 ± 643 мл, р < 0,0001), снижала число гемотрансфузий (1,0 ± 1,2 ед. против 3,1 ± 1,6 ед., р < 0,0001) и количество пациентов, которым эти гемотрансфузии потребовались (17/39 и 34/38, р < 0,00003). Увеличение дозы транексамовой кислоты не привело, по данным авторов, к повышению риска тромбоэмболических осложнений. На фоне проведения специфической профилактики эноксапарином, у двух больных в группе с транексамовой кислотой (на 12 и 18 день после операции) и у двух пациентов в группе плацебо (через 2 и 4 недели после операции) развился тромбоз глубоких вен нижней конечности, подтвержденный при флебографии. Одна пациентка в группе плацебо внезапно погибла на 15-е сутки после операции на фоне массивной тромбэмболии легочной артерии. В исследовании Jansen A.J. и соавт.(1999) транексамовую кислоту вводили внутривенно по 15 мг/кг непосредственно перед началом операции и через 8 часов в течение 3 суток после операции. Авторы отметили, что применение препарата сопровождалось отчетливым кровесберегающим эффект и не влияло на частоту тромботических осложнений. Средний объем послеоперационной потери крови снизился с 1419 ± 607 до 678 ± 352 мл, р < 0,001), уменьшилось число больных, нуждающихся в гемотрансфузиях (2 из 21 против 13 из 21, р < 0,001). В группе с транексамовой кислотой клинических признаков тромбоэмболических осложнений не выявлено, в группе плацебо тромбоз глубоких вен развился у 2 больных, однако статистически эти отличия были недостоверны (р = 0,23). В исследовании Ellis М. и соавт (2001) главной целью было изучение особенностей реакции системы гемостаза и фибринолиза на выполнение эндопротезирования коленного сустава «под жгутом» и определение возможности коррекции выявленных или ожидаемых изменений свойств крови с помощью транексамовой кислоты. В рандомизированное проспективное исследование включено 20 пациентов, которые были разделены на 2 группы: получавших транексамовую кислоту или плацебо. Транексамовую кислоту вводили в дозе 15 мг/кг перед снятием турникета, а затем в виде инфузии со скоростью 10 мг/кг/ч в течение 12 часов. Авторы не выявили значимых отличий между группами в динамике показателей концентрации D-димера и активности фибринолитической системы и сделали вывод о том, 18 что транексамовая кислота в исследуемой дозе не влияет на системные изменения гемостаза. Однако, как и в других исследованиях, применение препарата имело клинический эффект: объем гемотрансфузий в послеоперационном периоде достоверно снизился (p < 0,02). В 2001 году Engel и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования, целью которого было изучение динамики показателей гемостаза и фибринолиза в зоне операции и оценка влияния транексамовой кислоты на эти показатели и объем кровопотери [11]. В исследование было включено 24 пациента, 12-ти из которых во время операции внутривенно ввели 15 мг/кг транексамовой кислоты, а затем через 3 часа повторили введение в дозе 10 мг/кг. Остальные больные получили плацебо. Всем пациентам в бедренную вену оперированной конечности устанавливали катетер, через который перед снятием турникета, а затем через 5, 10, 30, 60, 120 мин и через сутки брали кровь для биохимических анализов. В обеих группах авторами отмечена значимая активация процессов гемокоагуляции и фибринолиза в крови из бедренной вены. При этом, как и в предыдущем исследовании, введение транексамовой кислоты не влияло на степень этих изменений. Более того, авторы не отметили и достоверного уменьшения объема кровопотери и объема гемотрансфузии при использовании ингибиторов фибринолиза. Единственным статистически значимым отличием стало уменьшение числа больных, которым потребовалась гемотрансфузия. В группе с транексамовой кислотой ни одному из 12 больных кровь не переливали. В группе плацебо гемотрансфузии потребовались (при снижении Нt менее 27%) 3 пациентам. В исследовании Tanaka и соавт. (2001) 99 пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава были разделены на 4 группы: 1) группу плацебо; 2) группу получвших транексамовую кислоту однократно перед операцией в дозе 20 мг/кг; 3) группу, получивших препарат в дозе 10 мг/кг до операции и 10 мг/кг перед снятием турникета; и 4) – получивших 20 мг/кг транексамовой кислоты перед снятием турникета [12]. Кровесберегающий эффект транексамовой кислоты авторы определяли с учетом не только видимых потерь крови, но и рассчитывая объем скрытой кровопотери по показателю максимального снижения концентрации гемоглобина в послеоперационном периоде. Кроме того, для определения частоты бессимптомных тромбоэмболических осложнений всем больным после операции выполняли изотопную флебографию и сцинтиграфию легких. Как показали результаты исследований, суммарный объем кровопотери в группах больных, получивших транексамовую кислоту был достоверно меньше, чем в группе плацебо (785 и 1470 мл соответственно, p < 0,01). Наименьшая кровопотеря (211 мл интраоперационно и 528 мл – после операции) отмечена в группе больных, получивших транексамовую кислоту до операции и перед снятием турникета, хотя эти отличия не имели статистически значимый характер. Не было выявлено достоверных отличий между группами пациентов, получавших транексамовую кислоту в различных режимах и по объему гемотрансфузий и числу больных, нуждавшихся в переливании донорских эритроцитсодержащих сред. В тоже время все группы отличались по этим показателям от группы пациентов, получивших плацебо (в среднем по 2 ед.крови (p < 0.01) было перелито каждому из 26 пациентов этой группы). Ни у одного из обследованных больных авторы не выявили клинических признаков тромбоэмболических осложнений. При использовании флебографии частота тромбозов оказалась довольно высокой, но она не зависела от применения транексамовой кислоты и ее дозы. У 12 из 26 пациентов (46%) 19 контрольной группы, у 11 из 24 (46%), получивших препарат до операции, у 10 из 22 (45%), получивших препарат до и во время операции, у 13 из 27 (48%) больных, которым препарат вводили только интраоперационно, результаты флебографии оказались положительными. При этом, однако, сканирование легких не выявило специфических изменений ни у одного больного. В исследовании, проведенном Veien М. и соавт. (2002), участвовало 30 пациентов, оперированных на коленном суставе «под жгутом» в условиях спинальной анестезии и распределенных случайным образом в группу плацебо или в группу получивших транексамовую кислоту [13]. В данном исследовании авторы вводили препарат в дозе 10 мг/кг на заключительном этапе операции и в той же дозе через 3 часа. На всех этапах лечения кровопотеря в группе больных, получивших транексамовую кислоту, была достоверно ниже, чем в группе получивших плацебо. В результате суммарная кровопотеря составила 409,7 ± 174,9 мл и 761,7 ± 313,1 мл соответственно (р < 0,001), при отсутствии достоверных отличий между группами по показателям гемокоагуляции. Ни одному пациенту в группе с транексамовой кислотой не потребовались гемотрансфузии в послеоперационном периоде, в группе с плацебо таких больных было 13%. Аналогичную схему введения транексамовой кислоты использовали Good и соавт. (2003) при выполнении протезирования коленного сустава 53 больным остеоартрозом. В двойном слепом исследовании, 24 пациента получили плацебо, а 27 – транексамовую кислоту (10 мг/ кг непосредственно перед снятием турникета и через 3 часа). Кровопотерю рассчитывали с учетом снижения концентрации Нв на 5 день после операции. По данным этой группы исследователей применение транексамовой кислоты привело к достоверному уменьшению объема дренажных потерь: 845 (523–990) мл и 385 (331–586) мл соответственно (р < 0,001). Пациенты в группе плацебо получили в среднем 2 (0–2) ед., а пациенты с транексамовой кислотой – 0 (0–0) ед. донорской крови (р < 0,001). Расчетная кровопотеря составила соответственно 1426 (1135–1977) мл и 1045 (792–1292) мл (р < 0,001). У двух пациентов в каждой группе развился послеоперационный симптоматический тромбоз глубоких вен нижних конечностей. Среди исследований по эффективности транексамовой кислоты при операциях на коленном суставе два исследования Zohar Е. и соавт. (2000; 2004) привлекают особое внимание. В одном из них авторы сравнивали действие транексамовой кислоты не с плацебо-эффектами, а с методом острой нормоволемической гемодилюции (ОНГ) – относительно распространенной методикой кровесбережения в ортопедии. В данном проспективном рандомизированном исследовании участвовало 40 пациентов, разделенных на две группы. Одной группе пациентов в течение 30 мин перед снятием турникета проводили внутривенную инфузию транексамовой кислоты в дозе 15 мг/кг, затем инфузию продолжали в течение 12 часов с постоянной скоростью 10 мг/кг/час. Во второй группе пациентов, непосредственно перед началом анестезии и операции проводили заготовку аутокрови в объеме, обеспечивающем снижение Ht до 28% с одновременным замещением крови раствором Рингера-Лактата. В конце операции всю аутокровь возвращали пациенту. Показанием к гемотрансфузиям донорской крови считали снижение Ht ниже 27. Для оценки тромботической опасности таких методик всем больным перед выпиской выполняли допплерографию вен, а в течение 3-х месяцев 20 отслеживали развитие симптоматических тромбоэмболических осложнений. Как установили авторы исследования, при использовании ОНГ, несмотря на значительный (843 ± 289 мл) объем аутотрансфузии, величина Ht в первые трое суток после операции была достоверно ниже, чем при использовании транексамовой кислоты, что привело к наличию достоверной (р < 0,0008) разницы в объемах и частоте трансфузий донорских эритроцитсодержащих сред. В группе с ОНГ 13 пациентам, нуждавшимся в гемотрансфузиях, было перелито 19 ед. донорской крови, в то время как в группе с транексамовой кислотой только 2 пациентам проводили гемотрансфузию (по 2 ед. каждому). Достоверных отличий по частоте венозных тромбозов авторы не обнаружили, в течение 3 месяцев после операции тромбоз вен нижней конечности развился у одного больного из группы ОНГ. По заключению авторов, при операциях тотального эндопротезирования коленного сустава применение транексамовой кислоты имеет преимущества перед ОНГ, связанные вероятно с более благоприятным состоянием гемодинамики и уменьшением потребности в переливаниях донорской крови. В другом исследовании, Zohar Е. и соавт. (2004) сравнивали эффективность и безопасность транексамовой кислоты, вводимой внутривенно или per os. 80 пациентов были разделены на 4 группы: в 1-й группе транексамовую кислоту вводили в виде инфузии в течение в дозе 15 мг/кг в течение 30 мин перед снятием турникета, а затем в виде инфузии со скоростью 10 мг/кг/ч в течение 12 часов. Во 2-й группе первоначальное введение было таким же, однако в/в инфузия прекращалась через 2 часа после операции (т.е. при переводе больного из палаты пробуждения), а через 6 и 12 часов пациентам внутрь давали еще по 1 г транексамовой кислоты. В 3-й группе за 60 мин до операции больные принимали внутрь 1 г транексамовой кислоты и такую же дозу через каждые 6 часов в течение 18 часов. 4-я группа была контрольной. Все больные были оперированы в условиях общей анестезии и все получали эноксапарин по 40 мг/день для профилактики тромбоэмболических осложнений. Дренажные потери в течение первых 12 часов после операции оказались максимальными в контрольной группе (249 ± 130 мл), но достоверно они отличались только от потерь в группах, где транексамовую кислоту вводили внутривенно (121 ± 81 мл и 110 ± 38 мл), в то время как при приеме препарата внутрь, его влияния на темп и объем кровопотери не выявили (231 ± 138 мл). Авторы связывают эти отличия с фармакологическими свойствами препарата, действие которого при приеме внутрь достигает своего максимума через 2 часа и к этапу снятия турникета (т.е. к моменту максимальной активации фибринолиза) уже оказывается недостаточным. Следует отметить, что по всем остальным сравниваемым показателям (объем дренажных потерь, динамика гематокрита, потребность в гемотрансфузиях и число больных, нуждающихся в трансфузиях) через 12 часов после операции и в последующем, все три группы пациентов, получивших транексамовую кислоту достоверно отличались от контрольной, при этом отличия уже не зависели от режима приема препарата. Alvarez J.C. и соавт. (2007) изучали эффекты транексамовой кислоты в условиях, когда при операциях протезирования коленного сустава применялись и другие методы кровесбережения. В двойное слепое исследование авторы включили 95 пациентов, из них 46-ти во время операции было болюсно введено 10 мг/кг препарата, а затем введение транексамовой кислоты было продолжено в виде внутривенной инфузии со скоростью 1 мг/кг/час. При лечении 33 пациентов (34,7%) применялись дополнительные методы кровесбережения: 21 заготовка аутокрови, рекомбинантный эритропоэтин, препараты железа , системы для реинфузии дренажных потерь (100%). Объем кровопотери авторы рассчитывали с учетом скрытых потерь по концентрации гемоглобина на 4-е сутки послеоперационного периода. Общий объем кровопотери в группе с транексамовой кислотой составил 1301 ± 621 мл, в контроле 1744 ± 804 мл (p < 0,05). Только двум пациентам из получивших транексамовую кислоту (4%) и 36 (73%) – в контроле, потребовалась реинфузия крови из дренажных систем (p < 0,0001). Тромбоэмболических осложнений авторы не отметили. Molloy D.O. и соавт. (2007) изучали в проспективном рандомизированном открытом исследовании клинические результаты интраоперационного введения транексамовой кислоты в дозе 500 мг ( за 5 мин до снятия турникета) с последующим повторным введением через 3 часа. Авторы отметили небольшое, но статистически значимое (р = 0,041) уменьшение объема расчетной кровопотери 1225 мл (580–2027 мл) и 1415 мл (801–2319). Таким образом, к настоящему времени в мире выполнено достаточно исследований, свидетельствующих о том, что плановое использование транексамовой кислоты при операциях протезирования коленного сустава обеспечивает статистически значимый кровесберегающий эффект, позволяет уменьшить объем дренажных потерь и потребность больных в переливании донорских эритроцитов. При этом большинство исследований являются небольшими по объему и очень редко включают более 100 пациентов. Это очень важное обстоятельство, поскольку по законам статистики, число испытуемых определяется необходимостью достоверно подтвердить или отвергнуть отличия между группами. Небольшое число наблюдений в этих исследованиях свидетельствует о том, что кровесберегающий эффект транексамовой кислоты быстро становится очевидным и статистически значимым. Не менее важными для практического использования транексамовой кислоты при эндопротезировании коленного сустава являются и некоторые другие заключения, которые можно сделать, анализируя результаты этих исследований, 11 из которых были включены в мета-анализ Zufferey P. и соавт. Как отмечают авторы мета- анализа, практически в каждом исследовании использовалась своя оригинальная схема введения транексамовой кислоты. Например, во время операции доза составляла от 10 до 135 мг/кг. Еще меньше доза препарата была в более позднем исследовании (Molloy D.O. и соавт., 2007), но в этом случае эффективность препарата оказалась ниже, чем в предшествующих испытаниях. Различным был и срок применения препарата. До операции его назначали редко, и такая методика себя не оправдала. Наиболее логичным и эффективным оказался способ введения препарата непосредственно перед снятием турникета, т.е. в момент максимальной активизации фибринолиза. При этом повторные болюсные внутривенные введения препарата в течение 3 -6 часов и даже 3-х суток, его использование в виде длительной, до 12 часов, постоянной инфузии или прием транексамовой кислоты внутрь практически не различались по своему эффекту. Учитывая эти данные, наиболее рациональной для большинства больных схемой введения транексамовой кислоты при протезировании коленного сустава вероятно является схема однократного внутривенного введения препарата в дозе 15 мг/кг непосредственно перед снятием турникета. Следует отметить также, что авторы выполненных к настоящему времени исследований применяли транексамовую кислоту при проведении операций в условиях как регионарной, так 22 и общей анестезии, сочетали ее назначение с применением других методов кровесбережения и с использованием для профилактики тромбоэмболических осложнений низкомолекулярных гепаринов в периоперационном периоде и не отметили каких-либо связанных с этими обстоятельствами особенностей действия препарата. Не было выявлено влияния транексамовой кислоты на частоту послеоперационных тромбоэмболических осложнений. Таким образом, применение транексамовой кислоты при критических состояниях и травматичных операциях можно рассматривать как перспективный способ уменьшения кровопотери и снижения потребности больных в трансфузиях донорской крови. Конечно, многие вопросы практического применения транексамовой кислоты в других областях хирургии остаются нерешенными, однако в целом факт появления этого препарата в России (Транексам, «МИР-ФАРМ»), можно рассматривать как важный и полезный шаг, расширяющий возможности выбора врачом методов уменьшения кровопотери, снижения потребности в гемотрансфузиях и, соответственно, улучшения результатов лечения пациентов различного профиля. 23 Литература 1. Белопухов В.М. Механизмы и значение перидуральной блокады в профилактике и компенсации гемореологических нарушений: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. – Казань, 1991. – 30 с. 2. Лабораторные методы исследования в клинике. Под ред В.В.Меньшикова. //М.: Медицина, 1987. – С.119-120 3. Молчанов И.В., Гольдина О.А., Горбачевский Ю.В. Растворы гидроксиэтилированного крахмала – современные и эффективные плазмозамещающие средства инфузионной терапии. Монографический обзор. М.: Издательство НЦССХ им. А.Н.Бакулева, РАМН.,1998;138 c. 4. Парфенов А.С., Пешков А.В., Добровольский Н.А. Анализатор крови реологический АКР-2. Определение реологических свойств крови. (Метод. рекомендации). // НИИ Физико-химической медицины. Москва, 1994. – С.15. 5. Tengborn L. Fibrinolytic inhibitors in the management of bleeding disorders // Treatment of Hemophilia. – 2007. – № 42. – 15 p 6. Shapiro F., Zurakowski D., Sethna N. Tranexamic acid diminishes intraoperative blood loss and transfusion in spinal fusions for duchenne muscular dystrophy scoliosis // Spine. – 2007. – Vol. 32, № 20. – P. 2278-2283. 7. Chauhan S., Gharde P., Bisoi A. et al. A Comparison of aminocaproic Acid and Tranexamic Acid in Adult Cardiac Surgery // Ann. Card. Anaesth. – 2004. – Vol. 7, № 1. – P. 40-43. 8. Sodha N.R., Boodhwani M., Sellke F.W. Is there still a role for aprotinin in cardiac surgery? // Drug. Saf. – 2007. – Vol. 30, № 9. – P. 731-740. 9. Srinil S., Jaisamrarn U.Treatment of idiopathic menorrhagia with tranexamic acid // Med. Assoc. Thai. – 2005. – Vol. 88, Suppl. 2. – S1-S6. 10. Lin X., Gao E.S., Li D. et al. Preventive treatment of intrauterine device-induced menstrual blood loss with tranexamic acid in Chinese women // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2007. – Vol. 86, № 9. – P. 1126-1129. 11. Hanif M., Nourei S.M., Dunning J. Does the use of topical tranexamic acid in cardiac surgery reduce the incidence of post-operative mediastinal bleeding? // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. – 2004. – Vol. 3, № 4. – P. 603-605. 12. Thiagarajamurthy S., Levine A., Dunning J. Does prophylactic tranexamic acid safely reduce bleeding without increasing thrombotic complications in patients undergoing cardiac surgery? // Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. – 2004. – Vol. 3, № 3. – P. 489-494. 13. Vlaar A.P., van Soest E.J., Levi M. et al. A patient with repeated, life-threatening gastro-intestinal haemorrhages treated by means of medication, open surgery, endoscopic surgery, intervention radiology and conservative method // Ned. Tijdschr. Geneeskd. – 2007. – Vol. 151, № 25. – P. 1412-1417. 14. Ip P.P., Lam K.W., Cheung C.L. et al. Tranexamic acid-associated necrosis and intralesional thrombosis of uterine leiomyomas: a clinicopathologic study of 147 cases emphasizing the importance of druginduced necrosis and early infarcts in leiomyomas // Am. J. Surg. Pathol. – 2007. – Vol. 31, № 8. – P. 1215-1224. 15. Paul J., Strickland S., Melchor J.P. Fibrin deposition accelerates neurovascular damage and neuroinflammation in mouse models of Alzheimer’s disease // J. Exp. Med. – 2007. – Vol. 204, № 8. – P. 19992008. 24
