риск общей и сердечно-сосудистой смертности, связанный с

[ЕПІДЕМІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]
РИСК ОБЩЕЙ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ
СМЕРТНОСТИ, СВЯЗАННЫЙ С ЛЕЧЕНИЕМ
ГЛИБЕНКЛАМИДОМ (ПО ДАННЫМ
ОБСЕРВАЦИОННОГО КОГОРТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ В УКРАИНЕ)
Н.Д. Халангот
В.И. Кравченко
Н.Д. Тронько
Государственное учреждение «Институт эндокринологии и обмена веществ
им. В.П. Комиссаренко АМН Украины», Киев
Резюме. Потенциальные негативные сердечно-сосудистые эффекты глибенкламида — одного из пероральных препа-
ратов, снижающих глюкозу крови (ПСГ), известны, но его применение для лечения больных сахарным диабетом (CД)
2-го типа остается широко распространенным. Цель данного исследования — сравнение общей и сердечно-сосудистой
смертности у больных СД 2-го типа, получающих лечение глибенкламидом либо гликлазидом, а также оценка возможных изменений структуры ПСГ в Украине. МЕТОДЫ. Проведены поперечные и лонгитудинальные (когортные)
исследования Украинского регистра больных сахарным диабетом, включающего 430 563 пациентов с СД 2-го типа.
Структуру ПСГ сравнивали с помощью анализа данных, находящихся в регистре в 2005 и 2007 г. (31 569 и 164 388
пациентов, принимавших ПСГ, соответственно). Сопоставляли средний возраст на момент смерти у больных СД 2-го
типа в 2002 и 2007 г. (1228 и 2050 случаев смерти соответственно). Риск смерти от всех причин и сердечно-сосудистой
патологии оценен в ретроспективной когорте пациентов, которые получали глибенкламид (n=21 731) либо гликлазид
(n=3630) на момент внесения их данных в регистр, это лечение было подтверждено в конце периода наблюдения, который составил 1,53±0,96 года (M±σ). Для многофакторной оценки использовали пропорциональную модель регрессии
Cox. РЕЗУЛЬТАТЫ. Возраст на момент смерти пациентов с СД 2-го типа, получавших лечение инсулином, с 2002 до
2007 г. увеличился (p<0,001) на 1,54 (95% ДИ 0,81–2,26) года, а применявших ПСГ — на 6,27 (95% ДИ 3,67–8,87) года;
p<0,001. Структура ПСГ за 2005 и 2007 г. (31 569 и 164 388 лечившихся ПСГ) существенно изменилась: доля назначений глибенкламида уменьшилась (p<0,001): с 64,0 (95% ДИ 63,5–64,5) до 59,5 (95% ДИ 59,2–59,7)%, тогда как доля
назначений гликлазида увеличилась (p<0,001): с 10,1 (95% ДИ 9,7–10,4) до 13,4 (95% ДИ 13,3–13,6)% соответственно. Общая и сердечно-сосудистая смертность были существенно выше (p<0,001) в группе лечившихся глибенкламидом:
стандартизированные по возрасту, продолжительности СД и полу отношения рисков общей и сердечно-сосудистой
смертности среди больных СД 2-го типа, получавших лечение глибенкламидом, составили 2,57 (1,73–3,82) и 2,93
(1,83–4,71) соответственно. Дальнейшая многофакторная стандартизация (глюкоза крови натощак, индекс массы
тела, систолическое артериальное давление) мало повлияла на эти результаты. ВЫВОДЫ. ­В большом обсервационном
эпидемиологическом исследовании в Украине выявили, что лечение больных СД 2-го типа глибенмламидом связано со
значительно большим риском общей и сердечно-сосудистой смертности, чем лечение другим производным сульфонилмочевины ПСГ — гликлазидом. Эти данные согласуются с тенденциями изменения структуры ПСГ и продолжительности жизни больных СД 2-го типа.
Ключевые слова: сахарный диабет, регистр, глибенкламид, гликлазид, смертность, сердечно-сосудистая смертность.
88
www.umj.com.ua
укр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
[ЕПІДЕМІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]
ВВЕДЕНИЕ
Негативные сердечно-сосудистые эффекты глибенкламида — одного из пероральных препаратов,
снижающих глюкозу крови (ПСГ), известны и хорошо изучены в экспериментальных моделях
(Gribble F.M., Reimann F., 2003; Wu G.T. et al., 2007),
но его клиническое применение для лечения больных сахарным диабетом (CД) 2-го типа остается
широко распространенным. Эта ситуация сохраняется, несмотря на недавние эпидемиологические
подтверждения того, что использование глибенкламида связано с риском развития инфаркта миокарда и смертности от него (John­sen S.P. et al., 2006),
а также с повышением риска смерти от всех причин
(Monami M. et al., 2007) по сравнению с лечением
гликлазидом. Последний препарат, как и глибенкламид, относят к ПСГ группы производных сульфонилмочевины.
В настоящее время глибенкламид и метформин
являются единственными ПСГ, включенными в
список «Эссенциальных медикаментов ВОЗ» (World
Health Organization, 2007), при этом глибенкламид —
единственный ПСГ — производное сульфанилмочевины в этом списке. В недавнем систематическом
обзоре (метаанализе), представленном группой
канадских авторов, отрицается связь между лечением глибенкламидом и повышением риска сердечнососу­д и­с тых событий и смерти (Gangji A.S. et al.,
2007). С другой стороны, в провинции Онтарио
(Канада) за последнее десятилетие выявлено существенное снижение смертности среди больных СД
(����������
Lipscombe L.L.,
���������������������������
Hux J.E., 2007�������
), а в �����������
Украине недавно зафиксировано увеличение продолжительности жизни больных СД 2-го типа (Khalangot M.,
Tronko M., 2007���������������������������������
). Причина этих изменений остается неизвестной, но можно предположить, что ею
могут оказаться и последние изменения в структуре ПСГ.
Цель данного исследования — сравнение общей и
сердечно-сосудистой смертности у больных СД 2-го
типа, получающих лечение глибенкламидом либо
гликлазидом, а также оценка возможных изменений
структуры ПСГ в Украине.
ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Пациенты
Пациенты с диагностированным в соответствии
с критериями ВОЗ (1985) или EASD/IDF (European
Association for the Study of Diabetes — Европейская
ассоциация по исследованию сахарного диабета/
International Diabetes Federation — Международная
диабетологическая федерация) (после 1999 г.) СД
2-го типа, жители всех 25 регионов Украины и
г. Киева введены в популяционную базу данных
(регистр) «Система наблюдения больных сахарным
диабетом в Украине» (СИНАДИАБ). Данные регистра СИНАДИАБ уже использовались для эпидемиологических исследований (Тронько Н.Д. и соавт.,
2004; Khalangot M. et al., 2007; Vaiserman A.M. et al.,
2007). Протокол исследования утвержден комитетом
по биоэтике ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины»
укр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
(­ ИЭОВ). Внесение и обновление данных происходило с 03.01.1998 г. до 14.03.2008 г., бóльшая часть
данных внесена после 14.11.2004 г. В целом регистр
СИНАДИАБ включал 509 933 больных СД, что составляет 48,64% всего количества диагностированных
в Украине диабетиков (Khalangot M., Tronko M.,
2007���������������������������������������������
). В соответствии с правительственным поручением ИЭОВ в 2005–2007 гг. координировал работу
эндокринологов Украины по внесению в регистр
актуальной информации о лечении ПСГ. Врачи первичного звена (эндокринологи) вносили или обновляли сведения о международном (не торговом) названии ПСГ и/или защищенном названии препарата инсулина для пациентов с СД, о которых имелись
базовые сведения (возраст, пол, год диагностики
диабета), и во многих случаях данные о росте, массе
тела, артериальном давлении (АД), уровне общего
холестерина, глюкозе крови натощак. Уровень гликированного гемоглобина (НвА1с) был известен у
меньшинства пациентов. Указывали витальный статус, в случае смерти — ее причину в соответствии с
Международной классификацией болезней 10-го
пересмотра (МКБ-10). Случаи смерти с кодами
МКБ-10 I00–I99 классифицированы как умершие от
сердечно-сосудистой патологии. Данное исследование риска смерти у больных СД 2-го типа включает
только тех пациентов, которые диагностированы как
больные СД в возрасте ≥30 лет, а в случае лечения
инсулином — ≥40 лет. После исключения пациентов
с неполными данными истории болезни доступный
для дальнейшего анализа регистр включал 430 563 пациентов с СД 2-го типа, средний возраст на момент
выявления СД у которых составил 57,27±10,7 года
(M±σ).
Поперечные эпидемиологические исследования данных регистра
Структуру ПСГ сравнивали при помощи анализа
данных, находящихся в регистре в 2005 и 2007 г. (31 569
и 164 388 пациентов, принимающих ПСГ, соответственно). Сопоставляли средний возраст на момент
смерти у больных СД 2-го типа в 2002 и 2007 г. (1228
и 2050 случаев смерти соответственно).
Когортные (лонгитудинальные) исследования
Представленные в данной работе данные о больных СД 2-го типа основаны на продолжавшемся до
конца 2007 г. обновлении компьютеризированной
базы данных, созданной на основе информации, полученной из первичного звена помощи больным. Не
анализировали данные о пациентах, внесенных в регистр по факту смерти, то есть с нулевым периодом
наблюдения. Во избежание снижения качества оценки связи между лечением и смертностью вследствие
возможных изменений ПСГ у конкретных лиц в течение периода наблюдения нами выделена ретроспективная когорта пациентов (n=25 361), которые получали либо глибенкламид (n=21 731), либо гликлазид
(n=3630) на момент внесения их данных в регистр, и
это лечение было подтверждено в конце периода наблюдения. Период наблюдения составил 1,53±0,96
года (M±σ). Исходно пациенты, лечившиеся глибенкламидом, были старше, имели бо`льшую продолжительность диабета, а также немного более высокий
www.umj.com.ua
89
[ЕПІДЕМІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]
Таблица 1
Некоторые характеристики пациентов с СД 2-го типа,
включенных в когорту, получавших глибенкламид
или гликлазид
Показатель
Глибенкламид Гликлазид
р*
Количество
21 731 (31,5)
3630 (32,9)
0,089
мужчин (%)
Возраст, лет
67,97±0,07
64,38±0,17
<0,001
Продолжительность
диабета, лет
Глюкоза в крови
натощак, ммоль/л
ИМТ, кг/м2
7,96±0,04
5,4±0,09
<0,001
8,07±0,02
n=16 744
28,2±0,03
n=16 525
143,6±0,18
n=16 636
86,11±0,08
8,36±0,05
n=2015
28,9±0,1
n=2005
145,2±0,52
n=2022
86,03±0,23
<0,001
<0,001
Систолическое АД,
<0,001
мм рт. ст.
Диастолическое АД,
0,74
мм рт. ст.
Общий холестерин
5,34±0,01
5,29±0,03
0,08
в крови, ммоль/л
n=11 114
n=1261
Данные являются средними арифметическими ± стандартная ошибка
или количеством пациентов с долей (%) мужчин; n — количество данных
измерения, доступных для анализа; *коэффициенты достоверности р,
полученные при параметрическом и непараметрическом статистическом
анализе, одинаковы.
Статистический анализ
Для многофакторной оценки связи между лечением глибенкламидом и риском общей и сердечнососудистой смертности использовали пропорциональную модель регрессии Cox (Cox D.R., 1972). Риск
событий оценивали графическим методом и при помощи моделей, включающих взаимодействие ряда
факторов в течение времени. Вначале проведена
стандартизация рисков смерти, связанных с приемом
глибенкламида по сравнению с лечением гликлазидом, по возрасту пациентов (на 1 год), затем по продолжительности СД 2-го типа (на 1 год), затем по категориям пола (женщины против мужчин), глюкозы
крови натощак (≥11 ммоль/л против <11), ИМТ
(≥40 кг/м2 против <40), систолического АД (≥140 мм
рт. ст. против <140 мм рт. ст.). Значение р=0,05 (двусторонняя критическая область) принято как критический уровень значимости. Статистический анализ
для когортного исследования проведен при помощи
SPSS for Windows 11.0, для поперечного — при помощи пакета MedStat.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Поперечные эпидемиологические исследования
Возраст на момент смерти пациентов с СД 2-го
типа, получающих лечение инсулином, с 2002 до
2007 г. увеличился (p<0,001) на 1,54 (95%ДИ
0,81–2,26) года: с 67,14±0,26 до 68,68±0,26 года (для
1179 и 1166 случаев смерти в 2002 и 2007 г. соответственно, M±m). Увеличение возраста на момент
смерти лечившихся в эти же годы ПСГ и внесенных
в регистр составило 6,27 (95%ДИ 3,67–8,87) года, или
с 66,45±1,54 до 72,72±0,3 года (49 и 884 случаев смерти в 2002 и 2007 г. соответственно; p<0,001).
Структура лечения ПСГ в соответствии с данными
регистра СИНАДИАБ за 2005 и 2007 г. (31 569
и 164 388 лечившихся ПСГ) существенно изменилась:
90
www.umj.com.ua
доля назначений глибенкламида уменьшилась
(p<0,001): с 64,0 (95%ДИ 63,5–64,5)% до 59,5 (95%ДИ
59,2–59,7)%, тогда как доля назначений гликлазида
увеличилась (p<0,001): с 10,1 (95%ДИ 9,7–10,4) до
13,4 (95%ДИ 13,3–13,6)% соответственно.
Когортное исследование
В течение периода наблюдения (в среднем 1,5 года)
в регистр внесена информация о 807 случаях смерти
пациентов изучаемой когорты, из которых 637 — в результате сердечно-сосудистой патологии. В сравнении
с пациентами, которые лечились гликлазидом, общая
и сердечно-сосудистая смертность были существенно
выше в группе лечившихся глибенкламидом (рис. 1).
Стандартизированные по возрасту, продолжительности диабета и полу отношения рисков (Hazard
Ratios/HRs) общей и сердечно-сосудистой смертности
среди больных СД 2-го типа, получавших лечение
глибенкламидом, составили 2,57 (1,73–3,82) и 2,93
(1,83–4,71) соответственно. Дальнейшая многофакторная стандартизация (глюкоза крови натощак,
ИМТ, систолическое АД) мало повлияла на эти результаты (табл. 2).
Êîìóëÿòèâíàÿ
âûæèâàåìîñòü
уровень глюкозы крови натощак, индекс массы тела
(ИМТ) и систолическое АД. Женщин было значительно больше как в группе глибенкламида, так и в
группе гликлазида (табл. 1).
1,01
1,01
1
1,00
1,00
0
0,99
0,99
0,98
0,97
0,98
0,96
0,97
ð=<0,001
0,95 ð=<0,001
0,96
0,94
-1 0 1 2 3 4 5 6
-1 0 1 2 3 4 5
Ïåðèîä íàáëþäåíèÿ, ãîäû
Рис. 1. Смертность среди лечившихся гликлазидом (1)
и глибенкламидом (0) больных СД 2-го типа: а) от всех
причин; б) сердечно-сосудистая
Таблица 2
Отношения рисков смерти от всех причин
и сердечно- сосудистой патологии для глибенкламида
относительно гликлазида, полученные при многофакторном
анализе регрессионных моделей Cox
Отношение рисков смерти, HR (95% ДИ)
От сердечно-сосудистой
Модель
От всех причин
патологии
1
2,57 (1,73–3,82)
2,93 (1,83–4,71)
2
2,19 (1,38–3,48)
2,51 (1,44–4,38)
3
2,21 (1,39–3,5)
2,53 (1,42–4,42)
Модель 1 учитывает возраст, продолжительность диабета и пол; модель
2: модель 1 + ИМТ; модель 3: модель 2 + систолическое АД и глюкоза
крови натощак. Для каждой из моделей p<0,001.
Наше обсервационное эпидемиологическое исследование, основанное на данных, представленных
врачами первичного звена помощи больным СД,
выявило неблагоприятное воздействие на общую
и сердечно-сосудистую смертность факта лечения
больных СД 2-го типа глибенкламидом по сравнению
с лечением гликлазидом. Этот результат согласуется
с сообщениями S.P. Johnsen и соавторов (2006)
и ����������������������������������������������
M. Monami�������������������������������������
и соавторов (2007), но указанные исследования касались либо только риска инфаркта
миокарда и смертности от него (Johnsen S.P. et al.,
2006) либо были основаны на значительно меньшей
когорте пациентов (Monami M. et al., 2007). Вполне
вероятно, что меньшая, чем в нашем исследовании,
укр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
[ЕПІДЕМІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]
величина когорты (568 и 25 361 пациентов соответственно) позволила M. Monami и соавторам (2007)
констатировать повышение стандартизированного
риска смерти при лечении глибенкламидом относительно лечения гликлазидом лишь для смертности
от всех причин, но не для сердечно- сосудистой смертности (Monami M. et al., 2007).
Наш поперечный анализ общеукраинского регистра больных сахарным диабетом выявил увеличение
возраста на момент смерти больных СД 2-го типа
в 2007 г. по сравнению с 2002 г., которое было многократно выше для лечившихся ПСГ, чем для лечившихся инсулином. Вполне возможно, что существенное
увеличение продолжительности жизни больных СД
2-го типа является следствием изменения структуры
назначения ПСГ, которое также подтверждено в данном исследовании.
Ожидаемая продолжительность жизни для жителей Украины, доживших до 55 лет (средний возраст
на момент выявления СД для больных СД 2-го типа,
внесенных в регистр, составил 57,27 года), по оценкам
украинских демографов в 1989 г., составляла 77 лет
(Фойгт Н.А., 2002), а в 2006 г. в соответствии с оценками ВОЗ (http://www.who.int/whosis/database/life_
tables/life_tables_process.cfm?path=whosis,life_
tables&language=english) ожидаемая продолжительность оставшейся жизни для жителей Украины в
возрастной группе 55–59 лет составляла 20,4 года. То
есть достигнутая в 2007 г. продолжительность жизни
больных СД 2-го типа (68,68 года для получавших
лечение инсулином и 72,72 года — ПСГ) остается
более низкой, чем в общей популяции Украины. Продолжительность жизни больных СД 2-го типа в Великобритании в 2001 г. по данным регистра Tayside составляла 76 лет (Leese G. et al., 2006).
В недавно опубликованном метаанализе канадских
авторов сделан вывод о том, что глибенкламид действительно более часто приводит к гипогликемии, чем
другие ПСГ — производные сульфонилмочевины, но
не является причиной повышенного риска сердечнососудистых событий и смертности (Gangji A.S. et al.,
2007). Необходимо заметить, что эти авторы использовали для метаанализа результаты 21 рандомизированного клинического исследования (РКИ), из которых только 3 (Draeger K.E. et al., 1996; UK Prospective
Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998; Marbury T. et al.,
1999) — для оценки сердечно-сосудистых событий и
смертности. Из 3 РКИ, на которых основан указанный
метаанализ, только в 2 (Draeger K.E. et al., 1996; UK
Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998�������
) сравнивали эффект глибенкламида относительно других
производных сульфонилмочевины, среди которых не
было гликлазида. В том числе в исследовании UKPDS
сравнивали эффект глибенкламида, хлорпропамида
и глипизида (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)
Group, 1998), каждый из которых может ухудшать
адаптацию к физической нагрузке, нарушая механизм
ишемического прекондиционирования (Gribble F.M.,
Reimann F., 2003). Таким образом, выводы (Gangji A.S.
et al., 2007����������������������������������������
) о безопасности глибенкламида базируются только на результатах 1 РКИ (457 пациентов), подтвердившем, что глимеперид обеспечивает метаболиукр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
ческий контроль и переносимость, аналогичные
глибенкламиду (Draeger K.E. et al., 1996).
Наше исследование имеет ряд преимуществ и
ограничений. Размер нашей когорты пациентов очень
значителен, она содержит данные о большом количестве случаев сердечно-сосудистой смерти. К ограничениям нашего исследования относится отсутствие
стратификации пациентов в соответствии с их соци­
ально-экономическим статусом, курением и употреблением алкоголя. Существенное различие в стоимости глибенкламида и гликлазида актуализирует
­потенциальную важность учета социально-­ экономического статуса пациентов. К сожалению, количество
измерений уровня гликированного гемоглобина
(НвА1с), данные о которых имеются в регистре, оказалось недостаточным для использования этого показателя при моделировании рисков смерти, связанных с приемом конкретных ПСГ. Отчасти мы восполнили этот недостаток использованием данных об
уровне глюкозы в крови натощак. Значительное преобладание женщин в нашей когорте является отражением гендерных особенностей СД 2-го типа в Украине (Khalangot M. et al., 2007). Сообщений в литературе о текущей структуре ПСГ и особенно конкретных
производных сульфонилмочевины немного. Нам
удалось выявить только 3 упоминания о доле глибенкламида в структуре ПСГ: в Великобритании (Tayside)
она может составлять 7,5% (��������������������������
Raccah D������������������
., 2007), а в Венгрии снизилась с 61,7% в 1998 до 16,1% в 2004 г.
(Doró P. et al., 2005). В Нидерландах доля глибенкламида в лечении СД 2-го типа также существенно
снизилась с 1998 г. и в 2003 г. не превышала 1% (Lub R.
et al., 2006). Сопоставление данных о национальном
доходе на душу населения в 2006 г. (7520; 18 290; 35 580;
37 580 $) по данным ВОЗ (World Health Statistics 2007:
http://www.who.int/healthinfo/statistics/en/) и доле
глибенкламида в структуре ПСГ (59,5; 16,1; 7,5; 1%)
соответственно в Украине, Венгрии, Великобритании
и Нидерландах позволяет предположить отрицательную связь между экономическим положением страны
и долей применения глибенкламида. Недавняя оценка локального диабетического регистра показала, что
пациенты пожилого возраста, которые и составляют
наиболее уязвимую в социально-экономическом отношении категорию больных СД 2-го типа в Украине,
вероятно, имеют ограниченный доступ к относительно более дорогим ПСГ, таким как гликлазид
(Khalangot M., 2007). Таким образом, глибенкламид
все еще является наиболее часто применяемым ПСГ
в Украине, главным образом в связи с его относительно невысокой стоимостью.
В свете изложенного появившиеся в печатных и
электронных средствах массовой информации Украи­
ны (Килимчук В., 2008) и России (Недосугова Л.В.,
2007) рекомендации врачам по активизации применения глибенкламида в лечении СД 2-го типа, в том
числе у пациентов с ИБС (!), выглядят по меньшей
мере неуместными.
ВЫВОДЫ
В большом обсервационном эпидемиологическом
исследовании в Украине выявлено, что лечение больwww.umj.com.ua
91
[ЕПІДЕМІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]
ных СД 2-го типа глибенкламидом связано со значительно более высоким риском общей и сердечнососудистой смертности, чем лечение другим производным сульфанилмочевины — гликлазидом. Эти
данные согласуются и с зафиксированными тенденциями структуры ПСГ и продолжительности жизни
больных СД 2-го типа.
БЛАГОДАРНОСТЬ
Авторы выражают благодарность всем эндокринологам Украины, которые вносили данные о своих
пациентах в регистр больных сахарным диабетом.
ЛИТЕРАТУРА
Килимчук В. (2008) Применение глибенкламида при сахарном диабете 2 типа: объективный взгляд на pro et contra.
Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 8/1:
20–21.
Недосугова Л.В. (2007) Глибенкламид: роль и место в современной тактике терапии сахарного диабета типа 2.
Consilium medicum, 5(2): http://www.consilium-medicum.com/
media/refer/07_02/49.shtml.
Тронько Н.Д., Халангот Н.Д., Кравченко В.И. и др. (2004)
Распространенность пролиферативной ретинопатии и гендерные различия в уровне смертности получающих инсулин
больных сахарным диабетом с нарушением зрения по данным
национального диабетологического регистра. Лік. справа.
Врачеб. дело, 7: 29–32.
Фойгт Н.А. (2002) Тривалість життя в похилому віці:
еволюція, сучасність, перспективи. НАН України, Інститут
економіки, Київ, 298 с.
Cox D.R. (1972) Regression models and life tables (with discussion). J. Royal Statist. Soc., 34: 187–220.
Doró P., Benko R., Kosik E. et al. (2005) Utilization of oral
antihyperglycemic drugs over a 7-year period (1998-2004) in a
Hungarian population and adherence to drug therapy. Eur. J. Clin.
Pharmacol., 61(12): 893–897.
Draeger K.E., Wernicke-Panten K., Lomp H.J. et al. (1996)
Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral
antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): a double-blind comparison with glibenclamide. Horm. Metab. Res., 28(9):
419–25.
Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C. et al. (2007) A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues
and with insulin. Diabetes Care, 30(2): 389–394.
Gribble F.M., Reimann F. (2003) Differential selectivity of
insulin secretagogues: mechanisms, clinical implications, and drug
interactions. J. Diabetes Complications, 17(2 Suppl.): 11–15.
Johnsen S.P., Monster T.B., Olsen M.L. et al. (2006) Risk and
short-term prognosis of myocardial infarction among users of
antidiabetic drugs. Am. J. Ther., 13(2): 134–140.
Khalangot M. (2007) Current practice of insulin and oral hypoglycaemic agents treatment of diabetes mellitus type 2 patients
according to diabetes mellitus register data analysis in the city of
Donetsk, Ukraine. Primary Care Diabetes, 1: 224.
Khalangot M., Kravchenko V., Tronko M., Vaiserman A. (2007)
Assessment of current insulin usage in type 2 diabetics according
to diabetes type distribution among insulin-treated patients in
Ukraine. Diabetologia Croatica, 36: 15–21.
Khalangot M., Tronko M. (2007) Primary care diabetes in
Ukraine. Primary Care Diabetes, 1: 203–205.
Leese G., Boyle D., Morris A. (2006) The taysisde diabetes
network. Diabetes Res. Clin. Pract., 74(2 Suppl.): S197–199.
Lipscombe L.L., Hux J.E. (2007) Trends in diabetes prevalence,
incidence, and mortality in Ontario, Canada 1995–2005: a population-based study. Lancet, 369(9563): 750–756.
92
www.umj.com.ua
Lub R., Denig P., van den Berg P.B. et al. (2006) The impact
of new insights and revised practice guidelines on prescribing drugs
in the treatment of Type 2 diabetes mellitus. Br. J. Clin. Pharmacol.,
62(6): 660–665.
Marbury T., Huang W.C., Strange P., Lebovitz H. (1999)
Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial. Diabetes Res. Clin. Pract., 43(3): 155–166.
Monami M., Balzi D., Lamanna C. et al. (2007) Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and
cancer-related mortality. Diabetes Metab. Res. Rev., 23(6):
479–484.
Raccah D. (2007) Comment on: Evans J.M.M., Ogston S.A.,
Emslie-Smith A., Morris A.D. (2006) Risk of mortality and adverse
cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients
treated with sulfonylureas and metformin. Diabetologia, 49:
930–936. Diabetologia, 50(5): 1109–1110.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998)
Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin
compared with conventional treatment and risk of complications
in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective
Diabetes Study (UKPDS) Group. L ancet, 352(9131):
837–853.
Vaiserman A.M., Carstensen B., Voitenko V.P. et al. (2007)
Seasonality of birth in children and young adults (0-29 years) with
type 1 diabetes in Ukraine. Diabetologia, 50(1): 32–35.
World Health Organization (2007) WHO Model List of Essential Medicines: http://www.who.int/medicines/publications/
EML15.pdf.
Wu G.T., Wang L., Li J., Zhu W.Z. (2007) Effects of glibenclamide, glimepiride, and gliclazide on ischemic preconditioning in
rat heart. Chin. Med. Sci. J., 22(3): 162–168.
РИЗИК ЗАГАЛЬНОЇ
ТА СЕРЦЕВО- СУДИННОЇ СМЕРТНОСТІ,
ПОВ’ЯЗАНИЙ З ЛІКУВАННЯМ
ГЛІБЕНКЛАМІДОМ
(ЗА ДАНИМИ ОБСЕРВАЦІЙНОГО
КОГОРТНОГО ДОСЛІДЖЕННЯ ХВОРИХ
НА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ В УКРАЇНІ)
М.Д. Халангот, В.І. Кравченко,
М.Д. Тронько
Резюме. Потенційні негативні серцево-судинні ефек-
ти глібенкламіду — одного з пероральних препаратів,
що знижує глюкозу крові (ПЗГ), відомі, але його застосування для лікування хворих на цукровий діабет
(ЦД) 2-го типу залишається дуже поширеним. Мета
цього дослідження — порівняння загальної та серцевосудинної смертності у хворих на ЦД 2-го типу, які
приймають глібенкламід або гліклазид, а також
оцінка можливих змін у структурі ПЗГ в Україні.
МЕТОДИ. Проведені поперечні та лонгітудинальні
(когортні) дослідження Українського реєстру хворих
на цукровий діабет, що містить 430 563 пацієнтів з
ЦД 2-го типу. Структуру ПЗГ порівнювали за допомогою аналізу даних, що містилися у реєстрі у 2005
та 2007 р. (31 569 та 164 388 пацієнтів, які приймали ПЗГ). Порівнювали середній вік на час смерті
хворих на ЦД 2-го типу у 2002 та 2007 р. (1228 і 2050
випадків смерті відповідно). Ризик смерті від усіх
причин та серцево-судинної патології оцінювали в
ретроспективній когорті пацієнтів, які отримували
глібенкламід (n=21 731) або гліклазид (n=3630) на
момент внесення їхніх даних до реєстру, і це ж лікуукр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
[ЕПІДЕМІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ]
вання було підтверджене у кінці періоду спостереження, який становив 1,53±0,96 року (M±σ). Для
багатофакторної оцінки використовували пропорційну модель регресії Cox. РЕЗУЛЬТАТИ. Вік на
момент смерті пацієнтів з ЦД 2-го типу, які отримували лікування інсуліном, з 2002 до 2007 р. збільшився (p<0,001) на 1,54 (95%ДІ 0,81–2,26) року, а
тих, які застосовували ПЗГ, — на 6,27 (95%ДІ
3,67–8,87) року; p<0,001. Структура ПЗГ у 2005 і
2007 р. (31 569 і 164 388 осіб, які лікувалися ПЗГ)
суттєво змінилася: частка призначень глібенкламіду
зменшилася (p<0,001): з 64,0 (95%ДІ 63,5–64,5) до
59,5 (95%ДІ 59,2–59,7)%, тоді як доля призначень
гліклазиду збільшилася (p<0,001): з 10,1 (95%ДІ
9,7–10,4) до 13,4 (95%ДІ 13,3–13,6)% відповідно.
Загальна і серцево-судинна смертність були суттєво
вищими (p<0,001) у групі осіб, які лікувалися глібенкламідом: стандартизовані за віком, тривалістю ЦД
і статтю відношення ризиків загальної та серцевосудинної смертності серед хворих ЦД 2-го типу, які
приймали глібенкламід, становили 2,57 (1,73–3,82)
і 2,93 (1,83–4,71) відповідно. Подальша багатофакторна стандартизація (глюкоза крові натще, індекс
маси тіла, систолічний артеріальний тиск) майже
не вплинула на ці результати. ВИСНОВКИ. У великому обсерваційному епідеміологічному дослідженні в
Україні виявили, що лікування хворих на ЦД 2-го типу
глібенкламідом пов’язане із значно більшим ризиком
загальної та серцево-судинної смертності, ніж лікування іншим похідним сульфонілсечовини ПЗГ— гліклазидом. Ці дані узгоджуються з тенденціями змін
структури ПЗГ і тривалості життя хворих на ЦД
2-го типу.
Ключові слова: цукровий діабет, реєстр, глібенкламід, гліклазид, смертність, серцево-судинна смертність.
RISK OF GENERAL
AND CARDIO- VASCULAR
MORTALITY ASSOCIATED WITH
GLIBENCLAMIDE TREATMENT
(BASED ON DATA FROM OBSERVATIONAL
COHORT STUDY OF UKRAINIAN DIABETES MELLITUS
PATIENTS)
N.D. Khalangot, V.I. Kravcenko,
N.D. Tronko
Summary. Potential negative cardio-vascular effects of
glibenclamide — one of the oral glucose lowering drugs
(OGLD) are known however this medication is still
widely used for treating Diabetes Mellitus type 2 (DM2).
The aim of this study was to compare total and cardiovascular mortality among DM2 patients being treated with
укр. мед. часопис, 4 (66) – VII/VIII 2008
either glibenclamide, or gliclazide, as well as to evaluate
possible changes in Ukrainian OGLD structure. METHODS. Cross-sectional and longitudinal studies of Ukrainian Diabetes Mellitus register, containing 430 563 DM2
patients. OGLD structure was evaluated using data updated or added to the register in 2005 and 2007 (31 569
and 164 388 patients treated with OGLD respectively). We
have compared average age at the time of death among
DM2 patients in 2002 and 2007 (1228 and 2050 death
cases respectively). Risk of death from all causes and from
cardio-vascular pathology was evaluated in retrospective
cohort of patients, who were treated with either glibenclamide (n=21 731), or gliclazide (n=3 630) at the moment
of being added to the register, and this treatment was confirmed at the end of observation period that lasted
1.53±0.96 years (Mean±SD). The Cox regression model
was used for multifactor evaluation. RESULTS. Age at the
time of death for insulin-treated DM2 patients had increased (p<0.001) by 1.54 (95% CI 0.81–2.26) years,
and for OGLD treated patients by 6.27 (95% CI 3.67–8.87)
years, p<0.001. The structure of OGLD for 2005 and 2007
(31 569 and 164 388 treated with OGLD) had changed:
fraction of glibenclamide prescriptions had decreased
(p<0.001): from 64.0 (95% CI 63.5–64.5%) to 59.5 (95%
CI 59.2–59.7), whereas the fraction of gliclazide prescriptions had increased (p<0.001): from 10.1 (95% CI
9.7–10.4) to 13.4 (95% CI 13.3–13.6) % respectively.
General and cardio-vascular death levels were significantly higher (p<0.001) in the glibenclamide treated group:
relations of general and cardio-vascular death risks standardized according to age, diabetes duration, and gender
for glibenclamide treated DM2 patients turned out to be
2.57 (1.73–3.82) and 2.93 (1.83–4.71) respectively.
Further multifactor adjusting (fasting blood glucose, body
mass index, systolic blood pressure) had not influenced
these results. CONCLUSIONS. Glibenclamide treatment
of DM2 is associated with much greater risk of general and
cardio-vascular mortality, comparing to gliclazide treatment. These results comply with recent trends of OGLD
structure and average life span of DM2 patients in
Ukraine.
Key words: diabetes mellitus, register, glibenclamide, gliclaside, total mortality, cardiovascular mortality.
Адрес для переписки:
Халангот Николай Дмитриевич
04114, Киев, ул. Вышгородская, 69
Государственное учреждение «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко
АМН Украины», лаборатория эпидемиологии
сахарного диабета
E-mail: nikhalangot@ukr.net
www.umj.com.ua
93