Клиническая фармакология антибактериальных препаратов в
реклама
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра эндокринологии и клинической фармакологии ПОРТНЯГИНА Е.В. Клиническая фармакология антибактериальных препаратов в практике врача стоматолога Учебное пособие Иркутск ИГМУ 2014 УДК 615.281 : 616.31 (075.8) ББК 56.6 – 52 я 73 П 60 Рекомендовано ЦКМС ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России в качестве учебного пособия для студентов, обучающихся по специальности Стоматология (протокол № 1 от 23.10.2014 г.) Автор: Е.В. Портнягина – канд. мед. наук, доцент кафедры эндокринологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИГМУ Министерства здравоохранения Российской Федерации Рецензенты: Зав. кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, профессор, к.м.н. А. И. Левента Зав. кафедрой терапевтической стоматологии ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, профессор д.м.н. В.Д. Молоков Портнягина, Е.В. П 60 Клиническая фармакология антибактериальных препаратов в практике врача стоматолога: Учебное пособие / Е. В. Портнягина; ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России. – Иркутск : ИГМУ, 2014 – 103 с. В учебном пособии представлены клинико-фармакологические принципы назначения антибактериальной терапии в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. Проблема выбора антибактериального препарата раскрыта в комплексной оценке факторов связанных с пациентом (макроорганизм), возбудителем заболевания (микроорганизм) и с лекарственным препаратом. Представлены данные по этиологии различных инфекционно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области. Излагаются клиникофармакологические свойства основных групп антибактериальных препаратов, применяемых в стоматологии. Учебное пособие предназначено для обучающихся по основным профессиональным образовательным программам высшего образования по специальности «стоматология». УДК 615.281 : 616.31 (075.8) ББК 56.6 – 52 я 73 © Портнягина Е.В. 2014 © ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, 2014 2 СОДЕРЖАНИЕ Введение. Термины и понятия. 7 1.1 Принципы рациональной антимикробной терапии. 8 1.2 Основные правила антимикробной терапии. 14 1.3 Особенности антибактериальной терапии в стоматологии. 15 2. 18 2.1 Основные антибактериальные препараты, применяемые в стоматологии Группа пенициллинов. Классификация. Механизм действия. Спектр активности 2.1.1 Оксациллин 20 2.1.2. Аминопенициллины 21 18 2.1.2.1 Ампициллин 22 2.1.2.2 Амоксициллин 23 2. 1.3 Ингибиторзащищенные пенициллины 24 2.1.3.1 Амоксициллин /Клавулановая кислота 25 2.1.3.2 Ампициллин/сульбактам 27 2.1.3.3 Пиперациллин /Тазобактам Группа цефалоспоринов. Классификация. Механизм действия. Спектр активности 2.2. 28 30 2.2.1 Цефазолин 33 2.2.2 Цефуроксим 34 2.2.3 Цефотоксим 35 2.2.4 Цефтриаксон 37 2.2.5 38 2.3. Цефаперазон/сульбактам Группа карбапенемов. Классификация. Механизм действия. Спектр активности. 2.3.1. Имипенем/циластатин 41 2.3.2. Меропенем 41 39 3 2.4. Группа макролидов. Классификация. Механизм действия. Спектр активности. 43 2.4.1 Азитромицин 45 2.4.2. 46 82.7. Спирамицин Группа тетрациклинов. Механизм действия. Спектр активности. НЛР. Противопоказания. Показания. Группа нитроимидазолов (Метронидазол). Механизм действия. Спектр активности. НЛР. Противопоказания. Показания. Группа линкозамидов. Механизм действия. Спектр активности. НЛР. Противопоказания. Показания. 2.7. 1. Линкомицин 54 2.7.2. Клиндомицин Группа аминогликозидов. Механизм действия. Спектр активности. НЛР. Противопоказания. Показания. 55 59 2.9. Гентамицин Группа хинолонов/фторхинолонов. Механизм действия. Спектр активности. НЛР. Противопоказания. Показания. 2.9.1. Ципрофлоксацин 64 2.9.2. 65 3. Левофлоксоцин Группа гликопептидов (Ванкомицин). Механизм действия. Спектр активности. НЛР. Противопоказания. Показания. Группа амфениколов (Хлорамфеникол). Механизм действия Спектр аткивности. НЛР. Противопоказания. Показания. Выбор антибактериальной терапии в лечении инфекций полости рта и челюстно-лицевой области 3.1. Одонтогенная и пародонтальная инфекция 70 3.2 Неодонтогенная и специфическая инфекция Особенности лечения инфекций полости рта и челюстно-лицевой области при беременности и кормлении грудью Особенности лечения инфекций полости рта и челюстно-лицевой области у детей Особенности лечения инфекций полости рта и челюстно-лицевой области у людей пожилого возраста 73 Антибиотикопрофилактика инфекций в челюстно-лицевой хирургии Периоперационная антибиотикопрофилактика при хирургических стоматологических вмешательствах. 75 2.5. 2.6. 2.8. 2.8.1. 2.10. 2.11. 3.3 3.4. 3.5. 4. 4.1. 47 50 53 57 61 66 68 70 74 74 74 75 4 4.2. Выбор препарата для антибиотикопрофилактики Тестовые задания и ситуационные задачи 5. 78 79 Тестовые задания 5.1 79 Ситуационные задачи 5.2 82 Эталоны ответов к тестовым заданиям и ситуационным задачам 5.3 83 Рекомендуемая литература 6. 85 Приложение 7. 86 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5 АМП – антимиробные препараты АМТ – антимикробная терапия АБ – антибактериальные препараты ГП – гликопептиды ГЭБ – гематоэнцефалический барьер КНС – коагулазонегативные стафилококки КП – карбапенемы ЛС – лекарственные средства МО – микроорганизм ПАЭ – постантибактериальный эффект ПВ – противовирусные препараты ПГр – противогрибковые препараты ПР – перекрестная резистентность ССС – сердечно-сосудистая система ФД – фармакодинамика ФК – фармакокинетика ФТ – фармакотерапия ЧЛО – челюстно-лицевая область ЦНС – центральная нервная система ЦС – цефалоспорины ЭКГ – электрокардиограмма НР–H.pylori MRSA – метициллинрезистентныйстафилакокк VRS – ванкомицинрезистентныйстафилакокк VRE – ванкомицинрезистентный энтерококк ВВЕДЕНИЕ 6 ТЕРМИНЫ И ПОНЯТИЯ Проблема возникновения и развития инфекционных заболеваний, которые, как известно, обусловлены сложным комплексом взаимодействия человека и микроорганизма сопровождают человека с момента его становления как вида. Несмотря на развитие социального образа жизни человека многие инфекции получили массовое распространение и продолжают наращивать арсенал болезнетворной агрессии. Появление лекарственных препаратов (ЛП), воздействующих на патогенные микроограгнизмы (МО) позволило в большинстве случаев решить исход этой борьбы в пользу человека. К антимикробным (АМ) лекарственным средствам следует отнести препараты, способные остановить размножение и рост или уничтожить болезнетворные микроорганизмы, поражающих человека, животных и растения, обладающие избирательной активностью в отношении микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, простейших). Таким образом, чтобы обеспечить эффективную и безопасную терапию инфекций необходимо, прежде всего, выбрать лекарственные средства (ЛС) для подавления бактерий – антибактериальные (АБ), вирусов – противовирусные (ПВ), микроскопических грибов – противогрибковые (ПГр) и т.д.. Широко распространенное понятие антибиотики (греч. bios - жизнь) органические вещества, образуемые микроорганизмами и обладающие способностью убивать микробов (или препятствовать их росту), определяет исключительно АБ природного происхождения (определение дано С. Ваксманом). Однако З. В. Ермольева дает более широкое толкование этому понятию: "Антибиотики - вещества природного происхождения, обладающие выраженной биологической активностью. Они могут быть получены из микробов, растительных и животных тканей, синтетическим путем". Традиционное деление АБ на природные (собственно антибиотики, например пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул, например, амоксициллин или цефазолин) и синтетические (например, сульфаниламиды, нитрофураны) потеряло актуальность, так как ряд природных антибиотиков получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые препараты, называющиеся антибиотиками (фторхинолоны), являются синтетическими соединениями. Поэтому понятие «антибиотики» часто используют как тождественное антибактериальные препараты. 1.1. ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ 7 Появление лекарственных препаратов, воздействующих на бактерии, позволило в большинстве случаев решить борьбы с инфекциями в пользу человека (в период 30-е – 40-е годы ХХ века созданы Сульфаниламиды, Пенициллины; затем Аминогликозиды, Хлорамфеникол, к 1950г Тетрациклины, Макролиды, Линкосамиды, Стрептомицин; позже в 60-е – Гликопептитды, Рифамицины, нитромидазолы, Хинолоны, Триметоприм; наконец в 90-е – Оксазолидоны, Лилопептиды, Глицилциклины). На сегодняшний день АБ представляют собой самую многочисленную группу ЛС. В России в настоящее время используется 30 различных групп антибиотиков, а число препаратов (без учета дженериков) приближается к 200. Однако,активность антибиотиков не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности)Создание и разработка классов АБ препаратов, стремительно произошедшее в ХХ веке, не только перевернуло возможности лечения инфекционных заболеваний, определило Рисунок 1.* Число новых антибактериальных драматическое снижение смертности, препаратов в соотношении с бактериальной кардинально изменив принципы резистентностью по данным FDA. лечения, но уже тогда неотвратимо привело к формированию мутации патогенных возбудителей, определив тем самым их устойчивость к АБ-препаратам и изменения в антимикробном спектре препаратов. Избыточное применение новых АБ, препаратов широкого Рисунок при 1. Число новыхинфекциях, антибактериальных спектра легких неадекватная АБ-терапия (без учета микробной чувствительности) прис бактериальной возможности адекватного антимикробного лечения, препаратов в соотношении нецелесообразные по длительности курсы АБ-терапии являются ключевыми резистентностью по данным FDA. факторами формирования АБ-резистентности (рис 1)*.Сформированная резистентность исключает применение препарата в последующем, ограничивает арсенал ЛС для лечения инфекций. Становится неизбежной эскалация создания новых АБ, что ещѐ в большей степени провоцирует увеличение АБ-резистентности. О. Стецюк . Оптимизация применения антибиотиков: перспективы с точки зрения фармакокинетики/фармакодинамики. НИИАХ (Лекция) 2012г. * 8 Стойкого и полного успеха в лечении инфекционных заболеваний можно достичь только при детальном понимании уникальной сложной взаимосвязи макроорганизмбольного – микроорганизм – лекарство, соблюдая при этом основные правила рационального применения АМП, знаний клинической фармакодинамики (ФД), фармакокинетики (ФК), направленно действовать сразу в нескольких направлениях. Макроорганизм человека. Исходное состояние организма человека во многом определяют течение болезни и исход борьбы с инфекцией. Установление точного диагноза инфекционного процесса с определением локализации и степени тяжести – ключевой момент, позволяющий выбрать наиболее оптимальное лечение. Для обеспечения максимально эффективного лечения для данного больного необходимо собрать анамнез: Предшествующая АБ терапия и сроки еѐ последнего назначения. Пациенты принимавшие АБ в предшествующие 3 месяца имеют наибольший риск резистентности, важно учитывать также эффективность и переносимость препаратов; Сопутствующая патология. Больные, имеющие сопутствующие заболевания требуют наиболее тщательного выбора АБ. Например: -больные со злокачественными новообразованиями, получающие цитостатическую или иммуносупрессивную терапию, часто предрасположены к развитию инфекционных процессов, вызванных флорой с низкой вирулентностью, особенно Г(-) бактериями,предпочтительно назначение бактерицидных препаратов. - наличие лихорадки у таких больных должно расцениваться как показание к АБ-терапии, которую необходимо проводить, не дожидаясь бактериологического исследования. - нарушения функции почек и печени у больного изменяет ФК АБ препаратов- большинство используемых АБ препаратов выводятся почками или метаболизируется печенью.Для сохранения эффективности и безопасности лекарственной терапии, в зависимости от степени пораженияэтих органов, выбирают препараты с минимальным риском воздействия (ЛС не нуждающиеся в метаболизме, двойного пути выведения), корригируют дозу. Возраст больного. Как в пожилом возрасте инволюция органов и систем нарушает процессы ФК препаратов, так и в детском возрасте незрелость основных систем может привести к нарушениям всасывания, метаболизма и т.д. Например, дефицит печеночной глюкуронилтрансферазы у новорожденных приводит к накоплению в организме левомицетина с последующим развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности. 9 Микроорганизм (МО). Необходимость знаний о возбудителе инфекции абсолютная, т.к. именно это определяет особенность лечения в данной клинической ситуации, а в дальнейшем – контроль уровня резистентности. На первом этапе, необходимо выяснить, каким микроорганизмом вызвано заболевание. В зависимости от того, достоверно нам известен возбудитель болезни или нет, определяют вид терапии: Этиотропная – целенаправленное назначение антимикробных средств против установленного возбудителя в соответствии с установленной чувствительностью. Это более совершенный и предпочтительный вид терапии. Эмпирическая – назначение антимикробных средств до установления возбудителя, с учетом вероятного возбудителя и его вероятной чувствительности к применяемому средству. Однако, применение эмпирической терапии значительно ограничено, так как в момент установления клинического диагноза инфекционного заболевания результаты бактериального исследования всегда отсутствуют, но именно в этот период задержка с назначением антибактериальной, противовирусной и т.п. терапии приводит к утяжелению состояния, присоединению осложнений. Стоит отметить, что в повседневной практике уточнение бактериологического диагноза во многих случаях, например при большинстве внебольничных инфекций, необязательно. В связи с чем, на первом этапе выбор антимикробного препарата эмпирический - с учѐтом наиболее вероятного возбудителя, соответственно наиболее вероятной чувствительности к нему. На втором этапе, при назначении эмпирической терапии, опираемся на клинические данные течения заболевания, локализацию инфекционного процесса. Сопоставляя характер заболевания, локализацию инфекционновоспалительного процесса мыопределяем предполагаемого возбудителей вызвавших инфекционное заболевание (см. приложение, табл. 2). При тяжелых степенях поражений как правило таких МО предполагается несколько, что требует выбора препарата широкого спектра действия. В этом случае очень важно знать какая степень чувствительности к АБ предполагается у данного вида возбудителя. По степени чувствительности к основным АБ микроорганизмы делят на три группы: чувствительные, при наличии которых рост возбудителей прекращается при терапевтической концентрации лекарства в крови; умеренно чувствительные, для угнетения роста которых требуются максимальные дозы препарата, и устойчивые – эффекта можно добиться только invitro, при этом дозы окажутся токсичными для макроорганизма. 10 Опираясь на результаты крупных клинических исследований (см. рис 2, рис 3)* в распоряжении современного врача таблицы спектра антимикробной активности основных антибактериальных препаратов для эмпирической терапии (см. приложение, табл. 3). Резистентность. Устойчивость Структура резистентностиS.рneumoniae (резистентность) к АМП - сохранение способности МО к размножению при Умереннорезистентные штаммы % 19,7 терапевтической концентрации ЛС. 23,7 Резистентные штаммы % 0,3 / Способность к образованию устойчивых 5,5 0,5 / 0,5 / 1,6 / 10 10,6 9,1 7,9 7,8 2,8 0/0 3,6 21,6 0 0 штаммов различных возбудителей 9,0 0,1 0,1 0,8 1,7 1,6 неодинакова. Выделяют природную (первичную) и приобретенную (вторичную), передаваемую Рисунок 2*. Результаты изучения экстрахромосомально. чувствительности пневмококка по данным многоцентрового исследования ПеГАС-III Первичная устойчивость число штаммов – 745. определяется тем, что препарат не может воздействовать из-за отсутствия у МО структур, на которые влияет АБ, Структура резистентности H. influeenzae либо не может преодолеть клеточную стенку микроба. Первичная устойчивость МО имеется еще до начала лечения АМП – у цефазолинаотсутствует клинически значимая активность в отношении H.influenzae,аминогликозиды не имеют активности в отношении пневмококка и Рисунок 3*. Результаты изучения чувствительности гемофильной палочки по «атипичных» возбудителей (см. данным многоцентрового исследования приложение, табл. 3). ПеГАС-II число штаммов – 258. Вторичнаяустойчивостьчаще всего является результатом бесконтрольного и бессистемного применения лекарства. Другая причина заключается в частом назначении одного и того же АМ у большого количества больных. Например, по результатам ПеГАС (см. рис 2 рис 3)высокий уровень резистентности как у пневмококка, так и гемофильной палочки отмечается к ко-тримоксазолу. В основе развития такого типа устойчивости лежат возникновение мутантных форм бактерий и их селекция, в результате чего изменяется проницаемость клеточной стенки ОМ 17 Умеренно резистентные штаммы % Резистентные штаммы % 0 / 10 12 3/2 4/0 5/1 2/0 4/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 * Л.И.Дворецкий. Ключевые вопросы антибактериальной терапии внебольничной пневмонии (Москва лекция) 2010г 11 для препарата или образуются ферменты, расщепляющие молекулу препарата, делая его неактивным. Данный тип устойчивости имеет генетическое происхождение. Приобретенная резистентность - результат появления плазмид и эписом, несущих генетическую информацию. Такой тип устойчивости наиболее характерен для грамотрицательных бактерий. В частности, устойчивость к левомицетину у ―эпидемических‖ штаммов сальмонелл и шигелл контролируется плазмидами, что обусловливает быстрое распространение этих штаммов во время эпидемии, несмотря на применение антибиотиков широкого спектра действия. В настоящее время многие ферменты, определяющие устойчивость микроорганизмов к антибактериальным препаратам, хорошо известны. Так, бета-лактамазы стафилококков, Klebsiella, E.coli, P.mirabilis инактивируют ампициллин, пенициллин, цефалоспорины, а H.influenzae разрушает левомицетин левомицетинацетилтрансферазой. Устойчивость кишечной и синегнойной палочек к аминогликозидам также связана с действием специфических ферментов, вырабатываемых этими бактериями.Особые условия формирования резистентности у госпитальной (нозокомиальной) флоры определяет существенное различие в антибиотикорезистентности возбудителей.Выбор АМТ в этих случаях должен в первую очередь зависеть от локального бактериального «пейзажа». Предлагаемая тактика лечения основана на общих тенденциях Резистентность микроорганизмов носит специфический характер в отношении отдельных или родственных по химической структуре групп препаратов. Это означает, что внутри групп отмечается полная или частичная перекрестная устойчивость к ним МО. Например, в группе пенициллиноустойчивых микроорганизмов полная и перекрестная устойчивость наблюдается к бензилпенициллину, оксациллину и метициллину. Устойчивые к метициллину микроорганизмы обычно чувствительны к цефалоридину, но не наоборот. Устойчивость к гентамицину и тобрамицину сохраняется по отношению ко всем аминогликозидам, но не наоборот. Амикацин устойчив к ферментам, инактивирующим аминогликозиды, у него нет перекрестной устойчивости с гента- и тобрамицином. Перекрестная устойчивость наблюдается ко всем препаратам группы макролидов, линкомицину и клиндамицину, тетрациклинам внутри группы и т.д. В целях профилактики бактериальной резистентности необходимо руководствоваться принципами рационального применения антимикробных препаратов. Биопленки. В последние годы появилась концепция биопленки (Allais G, Хенс-Петер Мюллер). Биопленка (активное биологическое существо) – это 12 сообщество микроорганизмов, погруженное во внеклеточный матрикс. В биопленке колонии бактерий проявляют особые свойства: метаболическая кооперация, примитивная система обмена генетической информацией, резистентность к АМП ввиду связывания их с матриксом; более высокая патогенность. В борьбе с биопленкой по-прежнему ведущая роль отводится комбинации профессиональной гигиены и АБ. Антимикробный препарат. Хорошо известно разделение АБ, как и других лекарственных препаратов, на группы и классы (см. приложение, табл. 1). Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных лекарственных реакций и т.д. Работая с таблицами антимикробной активности основных АБ(см. приложение, табл. 3) врач получает возможность выбрать не только группу АБ, но и конкретный препарат с учетом возможности подавления микробов, вызвавших заболевания. Деление на препараты широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике, в первую очередь из-за отсутствия критериев для такого деления. Ошибочным является представление о том, что препараты широкого спектра активности более «надежны», более «сильны», а применение антибиотиков с узким спектром в меньшей степени способствует развитию резистентности и т.д. Кпримеру, тетрациклины, которые в первые годы применения, были активны в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов, в настоящее время потеряли значительную часть своего спектра активности именно из-за развития приобретенной резистентности у пневмококков, стафилококков, гонококков, энтеробактерий. Цефалоспорины III поколения обычно рассматривают как препараты с широким спектром активности, однако они не действуют на MRSA, многие анаэробы, энтерококки, листерии, атипичные возбудители и др. Кроме того, неверно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение), как взаимозаменяемые. Между препаратами одного поколения и отличающимися только на одну молекулу могут быть существенные различия. Например, среди цефалоспоринов III поколения клинически значимой активностью в отношении синегнойной палочки обладают только цефтазидим и цефоперазон. Поэтому даже при получении данных in vitro о чувствительности синегнойной палочки к цефотаксиму или цефтриаксону эти препараты не следует применять для лечения данной инфекции, так как результаты клинических испытаний свидетельствуют о высокой частоте неэффективности. 13 Важным является и различие в фармакокинетике антибактериальных препаратов: цефалоспорины I поколения (цефазолин) нельзя применять при лечении бактериального менингита, вследствие плохой проницаемости через ГЭБ, а применение цефалоспоринов III абсолютно оправдано, т.к. они свободно преодолевают барьер и набирают терапевтические концентрации в структурах головного мозга. Важными при выборе препарата являются период полувыведения и биодоступность (для препаратов для приема внутрь). Выделение бактерицидных и бактериостатических антибиотиков имеет основное практическое значение при лечении тяжелых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета, когда обязательно следует назначать бактерицидные препараты. 1.2. ОСНОВНЫЕ ПРАВИЛА АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ Выбор АМ препарата должен быть основан на анализе особенностей трѐх взаимосвязанныхмакроорганизм больного – микроорганизм – ФК ЛС. Для достижения наилучших результатов необходимо руководствоваться следующими принципами: I. Точное установление диагноза инфекционного процесса, определение вида возбудителя (бактерии, грибки, вирусы и т.д.). При проведении эмпирической терапии необходим анализ сведений о прогнозируемой или известной чувствительности предполагаемого возбудителя к антимикробным препаратам, учитывать приобретѐнную резистентность. Безусловно, установление точного диагноза с определением возбудителя и его чувствительности к препаратам – наиболее предпочтительно, позволяет избежать неэффективного лечения, уменьшить вероятность нежелательных лекарственных реакций (НЛР). II. Установление локализации, степени тяжести инфекции – вожнейшие условие для эффективной антимикробной терапии. Выбор оптимального препарата зависит не только от действия в отношении предполагаемого или установленного возбудителя, но и тяжесть процесса предполагает выбор ЛС: при нетяжелых инфекциях - предпочтительны препараты с узким спектром активности, а при тяжѐлых - широкого спектра действия. В дальнейшем при тяжѐлых инфекциях рекомендуется применение деэскалационного подхода назначения АМП - замена антибиотика широкого спектра на препарат с более узким спектром или замена комбинированной терапии на монотерапию после получения результатов бактериологического исследования. III. Особенности ФК ЛС. Строгое соответствие фармакокинетических возможностей ЛС проникать в очаг инфекции и создавать в нѐм терапевтическую концентрацию является 14 необходимым. При инфекциях, вызываемых внутриклеточными патогенами, — проникать в клетки макроорганизма. Например: для проведения АБ терапии энцефалита необходимо, чтобы ЛС обладало ФК возможностью безусловного проникновения через ГЭБ для создания лечебных концентрации в тканях головного мозга. IV. Выбор рационального режима дозирования. Оптимальный выбор дозы ЛС, кратности и пути введения. При инфекциях лѐгкой и средней степеней тяжести ЛС назначают обычно перорально (необходимое условие — хорошая биодоступность). При тяжѐлых инфекциях антимикробный препарат следует назначать парентерально (лучше в/в). При угрожающих жизни инфекциях (например, сепсисе) препарат следует вводить только в/в. Целесообразным является использование «ступенчатой терапии» - переход с в/в инфузии на пероральный прием аналогичных по спектру, обладающих высокой биодоступностью. Позволяет уменьшить риск катетерассоциированных инфекций, стоимости лечения и сократить срок госпитализации. Например: Амоксициллин; Левофлоксацин V. Планирование сроков и методов оценки эффективности терапии (ТО). Первоначальную оценку эффективности терапии следует проводить в течение 48-72 часов после начала лечения, ориентируясь на клиническую динамику симптомов. В более ранние сроки после назначения антибиотика (1224 ч) оценить эффективность терапии затруднительно, так как максимальное бактерицидное действие препарата (киллинг бактерий) развивается, как правило, через 24-48ч после начала лечения. Если выбранный препарат эффективен, назначают полный курс лечения в соответствии с особенностями конкретной инфекции. Основным критерием для завершения антимикробной терапии в большинстве случаев служит клиническое выздоровление или улучшение состояния больного. В некоторых случаях используют результаты бактериологического исследования (например, при стрептококковом тонзиллофарингите, инфекциях мочевыводящих путей). Оценивают, безусловно, и наличие НЛР, вероятность которых зависит от особенностей пациента — возраст, масса тела, аллергологический и фармакологический анамнез, функциональное состояние почек и печени, беременность, кормление грудью, приѐм других ЛС. Показания к замене одного АМ препарата другим: неэффективность препарата; развитие НЛР, угрожающих здоровью или жизни пациента. Таким образом, соблюдая правила назначения АМ ЛС, в том числе АБ, врач обеспечивает эффективную и безопасную терапию инфекций, предотвращает развитие АБ-резистентности у бактерий и сохраняет 15 возможность применения ЛС в последующем. Такое применение АБ относят к рациональному и оптимальному. 1.3. ОСОБЕННОСТИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В СТОМАТОЛОГИИ Инфекции полости рта, в зависимости от анатомической локализации, подразделяются на: -истинно одонтогенные, связанные с поражением тканей зуба (кариес, пульпит и др.); - пародонтальные, связанные с поражением периодонта (периодонтит) и десны (гингивит, перикоронит), окружающих тканей -надкостницы, костнойткани, мягких тканей лица и шеи, верхнечелюстного синуса, лимфоузлов (остеомиелит,фурункул, карбункул, лимфаденит, рожистое воспаление,); - неодонтогенные, связанные с поражением слизистой (стоматит) и слюнных желез. Данные виды инфекции могут быть причиной серьезных угрожающих жизни осложнений со стороны полости черепа, а также диссеминированных гематогенным путем поражений клапанного аппарата сердца, сепсиса.В челюстно-лицевой области также могут наблюдаться специфические инфекции (актиномикоз, туберкулез, сифилис, ВИЧ). Рациональная АБ терапия в стоматологии соответствует описанным выше принципам рациональной АМ терапии в общей практике, позволяет повысить эффективность лечения, снизить побочное действие препаратов и уменьшить развитие устойчивых форм микроорганизмов, позволяющей создать именно в пораженных тканях необходимую концентрацию. АБ наиболее широко используются: - при лечении острых и обострениях хронических инфекционновоспалительных процессов челюстно-лицевой области (ЧЛО): периостита, остеомиелита, перикоронита, дентоальвеолярного абсцесса, флегмоны, гайморита,одонтогенного сепсиса -для профилактики инфекционных осложнений перед травматичными стоматологическими вмешательствами пациентам группы риска (имеющим в анамнезе эндокардит, заболевания сердечных клапанов, сахарный диабет, гломерулонефрит, получающим цитостатики, иммунодепрессанты и т.п.). Профилактическое применение антибиотиков в послеоперационном периоде (при отсутствии клинических признаков инфекции) или с целью профилактики 16 других нозокомиальных инфекций в большинстве случаев нерационально и нежелательно. Безусловно, особое внимание отводится оценке бактериальной флоры: - при одонтогенных инфекциях факультативные кислотообразующие бактерии (стрептококки, лактобактерии, актиномицеты) играют ведущую роль; наряду с факультативными бактериями - зеленящими стрептококками (S. mutans, S. milleri), выделяется анаэробная флора (Peptostreptococcus spp., Actinomyces spp.); при заболеваниях пародонта преобладают грамотрицательные анаэробы бактероиды, фузобактерии, спирохеты (P. gingivalis, P. intermedia, E. corrodens, B.forsythus, A.аctinomycetemcomitans, T.denticola, Copnocytophaga spp.,S.sanguis, S.oralis). В зависимости от локализации и тяжести инфекции, возраста пациента и сопутствующей патологии, возможны изменения в микробном спектре возбудителей. - тяжелые гнойные поражения ассоциируются с факультативной грамотрицательной флорой (Enterobacteriaceae spp.) и S.aureus. Важно учитывать возраст пациентов. В пожилом возрасте преобладают Enterobacteriaceae spp., в детском – наблюдается быстрое вовлечение в процесс костной ткани, при этом обычными возбудителями являются A.аctinomycetemcomitans и Capnocytophaga spp. P.gingivalis выделяется редко. Однако, многочисленные исследования показали, что инфекции ЧЛО обычно вызываются смешанной микрофлорой, включающей 3—5 и более МО, которые постоянно присутствуют в полости рта. Трудность АМТ также обусловлена одновременной активностью в очаге инфекции аэробных и анаэробных возбудителей разных групп, что обусловливает выбор ЛС, активно действующих на Г (+) флору в сочетании с антианаэробными ЛС (например: амоксиклав, цефалоспорины, макролиды в сочетании с метронидазолом). При проведении комбинированной терапии следует учитывать совместимость выбранных средств. Так, пенициллины и цефалоспорины нерационально сочетать с макролидами, тетрациклинами, линкомицином, сульфаниламидами. Поскольку в комбинациях ЛС используется в полной терапевтической дозе, не рекомендуется сочетать АМП, имеющие одинаковые побочные эффекты. Лечение одонтогенной инфекции часто ограничивается местной эндодонтальной АМТ, включающей стандартные стоматологические манипуляции. Системная АБ терапия проводится при распространении одонтогенной инфекции за пределы пародонта (под надкостницу, в кости, мягкие ткани лица и шеи), при наличии повышенной температуры тела, регионарного лимфаденита, интоксикации. Профилактическое системное 17 применение АМП при выполнении стоматологических манипуляций в полости рта или периодонте не гарантирует уменьшения частоты инфекционных осложнений у соматически здоровых пациентов. Избыточное и неоправданное применение антибиотиков способствует развитию резистентности патогенной микрофлоры. Средства «сопровождения» антимикробной терапии К средствам, не обладающим антимикробными свойствами, но обычно рекомендуемым к применению вместе с АМП или после курса антибиотикотерапии, относятся пробиотики. Доказательная база эффективности этих ЛС (кроме содержащих S. boulardi) при профилактике антибиотик-ассоциированной диареи или дисбактериоза либо отсутствует, либо противоречива(по крайней мере, у взрослых пациентов). Более того, у некоторых категорий пациентов (формы иммунодефицита, перенесѐнная лапаротомия, беременные женщины) эти ЛС могут способствовать развитию тяжѐлых суперинфекций, вызванных маловирулентными микроорганизмами, входящими в составпробиотиков. Некоторые препараты, не обладающие антимикробной активностью и не относящиеся к пробиотикам, настойчиво позиционируются как препараты, помогающие антибиотикам реализовать свое действие,улучшающие доставку антибиотика к очагу инфекции. Отношение экспертов к этим препаратам однозначное и категоричное: нет никакой доказательной базыдля этих утверждений, безопасность этих препаратов не исследована, применениетаких лекарственных средств с указанной целью не рекомендуется. 2. ОСНОВНЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В СТОМАТОЛОГИИ 2.1. ГРУППА ПЕНИЦИЛЛИНОВ Пенициллины являются первыми АМП, разработанными на основе продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Они относятся к обширному классу βлактамных антибиотиков (β-лактамов), который включает также цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Общим в структуре этих антибиотиков является четырехчленное β-лактамное кольцо. β-лактамы составляют основу современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекций. Классификация пенициллинов Природные: 18 Бензилпенициллин (пенициллин) натриевая и калиевая соли Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина) Бензатин бензилпенициллин Полусинтетические: изоксазолилпенициллины Оксациллин аминопенициллины Ампициллин, Амоксициллин карбоксипенициллины Карбенициллин, Тикарциллин уреидопенициллины Азлоциллин, Пиперациллин ингибиторозащищенные пенициллины Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Тикарциллин/клавуланат Пиперациллин/тазобактам Родоначальником пенициллинов является бензилпенициллин (пенициллин G, или просто пенициллин), применяющийся в клинической практике с начала 40-х годов. Они относятся к обширному классу β-лактамных АБ (β-лактамов), который включает также цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Общим в структуре этих антибиотиков является четырехчленное β-лактамное кольцо. β-лактамы составляют основу современной химиотерапии, так как занимают ведущее или важное место в лечении большинства инфекций. В настоящее время группа пенициллинов включает целый ряд препаратов, которые в зависимости от происхождения, химической структуры и антимикробной активности подразделяются на несколько подгрупп. Из природных пенициллинов в медицинской практике применяются бензилпенициллины,применение феноксиметилпенициллина не рационально с точки зрения ФК препарата. Полусинтетические соединения получены в результате химической модификации различных природных АМП или промежуточных продуктов их биосинтеза. Механизм действия. Пенициллины (и все другие β-лактамы) обладают бактерицидным эффектом. Мишень их действия - пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии – бактерицидное действие. 19 Для преодоления широко распространенной среди микроорганизмов приобретенной устойчивости, связанной с продукцией особых ферментов - βлактамаз, разрушающих β-лактамы, - были разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они используются при создании комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов. Спектр активности Природные пенициллины В большей степени активны в отношении Г(+) бактерий, таких как Streptococcus spp., Bacillus spp. Однако, приобретенная резистентность среди стафилококков, связана с продукцией β-лактамаз (частота распространения 6080%) или наличием дополнительного пенициллин-связывающего белка. В последние годы отмечается рост устойчивости гонококков. Для энтерококков характерны также по чувствительности к пенициллинам: если штаммы E.faecalis обычно чувствительны, то E.faecium, как правило, устойчивы. Высокочувствительны листерии (L.monocytogenes), эризипелотрикс (E.rhusiopathiae), большинство коринебактерий (включая C.diphtheriae) и родственных микроорганизмов. Важным исключением является высокая частота устойчивости среди C.jeikeium. Из грамотрицательных бактерий к природным пенициллинам чувствительны Neisseria spp., P.multocida и H.ducreyi.Природные пенициллины высокоактивны в отношении спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira). Высокая чувствительностьбольшинства анаэробных бактерий (актиномицеты, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.). Отсутствует активность природных пенициллинов в отношении B.fragilis и других бактероидов. Полусентетические пенициллины. Имеют расширенный спектр действия, в основном за счет устойчивости к β-лактамазам. Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет действия на некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae. Антимикробный спектр ингибиторозащищенных пенициллинов расширен за счет таких бактерий, как Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus, P.aeruginosa,стафилококков, гонококков, M.catarrhalis, Haemophilus spp., E.coli, P.mirabilis анаэробов B.fragilis, которые синтезируют β-лактамазы. 2.1.1. Оксациллин (антистафилококковые пенициллины) Спектр активности. Принципиальным отличием оксациллина от других пенициллинов является устойчивость к гидролизу многими β20 лактамазами.Благодаря этому ранее являлся высокоактивным в отношении подавляющего большинства штаммов стафилококков (включая PRSA) возбудителей внебольничных инфекций. Однако по данным научного отчета НИИ антимикробной химиотерапии (2009г), нечувствительность Staphylococcus aureus составляет 68%. Активность препарата в отношении других МО не имеет практического значения. Оксациллин не действует на атипичные метициллин резистетныестафилококки - MRSA. Фармакокинетика. Устойчив в кислой среде желудка при приеме внутрь. Натощак биодоступность составляет 20-30%, присутствие пищи снижает еѐ (парентерально 60%), метаболизируется в организме печенью, выводится преимущественно почками. Т½ < 1 час. Нежелательные лекарственные реакции. - Аллергические реакции (кожный зуд, крапивница; ангионевротический отек, бронхоспазм; в редких случаях — анафилактический шок, эозинофилия) - Диспептические явления — чаще при приеме внутрь (тошнота, рвота, диарея), - Псевдомембранозный энтероколит, кандидоз полости рта, -Гепатотоксическое действие — чаще при назначении в дозе 6 г/сут (гипертермия, тошнота, рвота, желтушность склер или кожи, повышение активности печеночных трансаминаз). - Гемотоксичность (агранулоцитоз, нейтропения, угнетение костного мозга; при в/в введении — развитие тромбофлебита) Редко: вагинальный кандидоз, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит. Показания. Внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, Периостит, остеомиелит (нетяжелое течение, при доказанной чувствительности) Противопоказания - Аллергическая реакция на пенициллины. - Бензилпенициллин прокаин также противопоказан у пациентов, имеющих аллергию на прокаин (новокаин). Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.1.2. Аминопенициллины Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет действия на некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae - E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P.mirabilis, для которых характерен низкий уровень продукции хромосомных β-лактамаз. По спектру и уровню активности в отношении Г(+) 21 бактерий и анаэробов аминопенициллины сопоставимы с природными пенициллинами. Однако листерии более чувствительны к аминопенициллинам. Отмечается преимущество аминопенициллинов перед природными пенициллинами в отношении Haemophilus spp. По активности в отношении шигелл ампициллин несколько превосходит амоксициллин.Важное значение имеет действие амоксициллина на H.pylori (НР). 2.1.2.1. Ампициллин (натриевая соль; тригидрат таблетки) Спектр активности. Активен в отношении Г(+) МО, в т.ч. Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. (в т.ч. Enterococcus spp.), грамотрицательных микроорганизмов, в т.ч. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Bordetella pertussis, некоторых штаммов Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, аэробных неспорообразующих бактерий — Listeria monocytogenes. Разрушается под действием пенициллиназы. Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, не разрушается в кислой среде желудка. При при приеме внутрь биодоступность составляет 30%-40%, при парентеральном введении (в/м, в/в) - повышается. Распределяется в большинстве органов и тканей, обнаруживается в терапевтических концентрациях в плевральной, перитонеальной и синовиальной жидкостях. Плохо проникает через ГЭБ, при воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ резко возрастает. 30% ампициллина метаболизируется в печени. Выводится преимущественно с мочой (70–80%) и желчью, в моче создаются высокие концентрации. T1/2 — 2 ч. Ампициллина тригидрат и ампициллина натриевая соль при повторных введениях не кумулируют, что дает возможность применять его длительно в больших дозах. Нежелательные лекарственные реакции. - Аллергические реакции (анафилактический шок, кожные сыпи, крапивница, отек Квинке, зуд, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема), - Диспептические расстройства (тошнота, рвота, диарея), глоссит, стоматит - Псевдомембранозный колит, - Гепатотоксичность (повышение активности печеночных трансаминаз), - Гемотоксичность(анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз). При первых признаках аллергии препарат отменяют и проводят десенсибилизирующую терапию. У ослабленных больных при длительном лечении может развиться суперинфекция, вызванная устойчивыми к препарату микроорганизмами (кандидоз). Показания. 22 Лечение одонтогенных инфекций, вызванных смешанной флорой Инфекции кожи, мягких тканей Профилактика эндокардита при проведении стоматологических процедур Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2. 1.2.2. Амоксициллин (амоксициллина тригидрат) Спектрактивности. Г(+)Streptococcus spp. (включая Streptococcus pneumoniae), Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу). Bacillus anthracis, Corynebacterium spp. (заисключением Corynebacterium jeikeium), Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes. Г(-) Borrelia sp., Escherichia coli, Haemophilus spp., Helicobacter pylori, Leptospira spp., Neisseria spp., Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Treponema spp., Campylobacter. Анаэробныхбактерий — Bacteroides melaninogenicus, Clostridium spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp. Фармакокинетика.Абсолютная биодоступность амоксициллина зависит от дозы и составляет от 75 до 90%. Присутствие пищи не влияет на абсорбцию препарата. После перорального применения Cmax в плазме достигается через 1–2 ч. От 15 до 25% амоксициллина связывается с белками плазмы. До 25% введенной дозы метаболизируется с образованием неактивной пенициллоевой кислоты. Препарат быстро проникает в ткань легких, бронхиальный секрет, жидкость среднего уха, желчь и мочу. Плохо проникает через ГЭБ. Амоксициллин проникает через плаценту и в небольших количествах обнаруживается в грудном молоке. Около 60–80% амоксициллина выделяется в неизмененном виде почками в течение 6–8 ч после приема препарата. Небольшое количество препарата выделяется с желчью. T1/2 составляет 1–1,5 ч. У больных с терминальной почечной недостаточностью T1/2 варьируется от 5 до 20 ч. Препарат выводится с помощью гемодиализа. Нежелательные лекарственные реакции. - Тахикардия, флебит; снижение АД; очень редко — удлинение интервала QT. - Гематотоксичность (эозинофилия, лейкопения; редко нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз; очень редко анемия, тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения. - Сонливость, головная боль, головокружение; редко нервозность, возбуждение, тревожность, атаксия, изменение поведения, периферическая невропатия, беспокойство, нарушение сна, депрессия, парестезия, тремор, спутанность сознания, судороги; очень редкие — гиперстезия, нарушение зрения, обоняния и тактильной чувствительности, галлюцинации. 23 - Дисбактериоз, изменение вкуса, стоматит, глоссит; частые — тошнота, диарея, - Гепатотоксичность (АЛТ, АСТ, щелочная фосфотаза, γ-глютамилтрансфераза), увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови; редкие — рвота, диспепсия, боль в области эпигастрия, гепатит, холестатическая желтуха; очень редкие — острая печеночная недостаточность, диарея с примесью крови, псевдомембранозный колит, появление черной окраски языка. - Прочие: затрудненное дыхание, кандидамикоз влагалища; редкие — суперинфекция (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями или пониженной резистентностью организма), реакции сходные с сывороточной болезнью; единичные случаи — анафилактический шок. Показания. Одонтогенные, пародонтогенные инфекции Инфекции кожи имягких тканей Профилактика эндокардита при проведении стоматологических процедур Актиномикоз Инфекции НР- ассоциированные; Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.1.3. Ингибиторозащищенные аминопенициллины Антимикробный спектр ингибиторозащищенныхаминопенициллинов: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам расширен за счет таких бактерий, как Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus, а также анаэробов группы B.fragilis, которые синтезируют хромосомные βлактамазы класса А.Кроме того, ингибиторозащищенные аминопенициллины активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: стафилококков, гонококков, M.catarrhalis, Haemophilus spp., E.coli, P.mirabilis.В отношении микроорганизмов, устойчивость которых к пенициллинам не связана с продукцией β-лактамаз (например, MRSA, S.pneumoniae), ингибиторозащищенные аминопенициллины каких-либо преимуществ не проявляют. Клавулановая кислота — ингибитор бета-лактамаз, структурно родственный пенициллинам. Обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обусловливают резистентность бактерий, и менее эффективна в отношении 24 хромосомных бета-лактамаз 1-го типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой. Сульбактам - необратимый ингибитор бета-лактамаз, которые выделяются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам; предупреждает деструкцию пенициллинов и цефалоспоринов под действием бета-лактамаз устойчивых микроорганизмов; связываясь с пенициллинсвязывающими белками, проявляет синергизм при одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами. Не обладая в целом антибактериальной активностью, имеет природную активность в отношении Acinetobacter и в этом случае рассматривается как препарат выбора при лечении нозокомиальных инфекций.В связи с этим комбинированный АМП приобретает способность действовать на устойчивые (продуцирующие беталактамазы) штаммы. Тазобактам - сульфоновое производное триазолметилпенициллановой кислоты, является мощным ингибитором многих β-лактамаз (включая плазмидные и хромосомные бета-лактамазы), которые часто вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, в т.ч. цефалоспоринам III поколения. Присутствие тазобактама в составе комбинированного препарата усиливает антимикробную активность и расширяет спектр действия пиперациллина за счет включения в него многих бактерий-продуцентов βлактамазы, которые обычно устойчивы к пиперациллину и другим беталактамным антибиотикам. 2. 1.3.1. Амоксициллин + Клавулановая кислота (Аугментин, Амоксиклав) Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения ферментами — бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина. Спектр активности. Активен в отношении аэробных Г(+)Streptococcus spp., Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину), коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides. Клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях и к Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae (другие бета-гемолитические стрептококки), однако эти бактерии не продуцируют бета-лактамазу и их чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет добиться той же эффективности. 25 Г(-): Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae1, Helicobacter pylori, Moraxella cafarrhalis1, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae. Анаэробы: Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp., в том числе Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros; Bacteroides spp., вт.ч. Bacteroides fragilis, Capnocytophaga spp., Eikenella corrodens, Fusobacterium spp., вт.ч. Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas spp., Prevotella spp. Прочие: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum. Фармакокинетика. После приема внутрь оба компонента быстро абсорбируются в ЖКТ. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. Связь с белками плазмы: амоксициллин — 17–20%, клавулановая кислота — 22–30%. Метаболизируются оба компонента в печени: амоксициллин — на 10% от введенной дозы, клавулановая кислота — на 50%. Выводится в основном почками (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция): 50–78 и 25–40% от введенной дозы амоксициллина и клавулановой кислоты выводится соответственно в неизмененном виде в течение первых 6 ч после приема. Нежелательные лекарственные реакции. - Тошнота, рвота, диарея, гастрит, стоматит, глоссит - Гепатотоксичность(повышение активности «печеночных» трансаминаз, холестатическая желтуха, гепатит, печеночная недостаточность - чаще у пожилых, мужчин, при длительной терапии), - Псевдомембранозный и геморрагический колит (также может развиться после терапии), энтероколит, черный «волосатый» язык, потемнение зубной эмали. - Гематоксичность (обратимое увеличение протромбинового времени и времени кровотечения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия). - Нейротоксичность (головокружение, головная боль, тревога, изменение поведения, судороги). - Аллергические реакции: крапивница, эритематозные высыпания, редко — мультиформная экссудативная эритема, анафилактический шок, ангионевротический отек, крайне редко — эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью, острый генерализованный экзантематозный пустуллез. - Прочие: кандидамикоз, развитие суперинфекции, интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия. Показания. - Одонтогенные инфекции, например периодонтит, одонтогенный верхнечелюстной синусит, тяжелые дентальные абсцессы с 26 распространяющимся целлюлитом (только для таблетированных форм, дозировки 500 мг/125 мг, 875 мг/125 мг) - Периостит, остеомиелит челюсти - Инфекции кожи и мягких тканей - Инфекции костей и суставов, например остеомиелит, при необходимости возможно проведение длительной терапии - Профилактика эндокардита при проведении стоматологических процедур - Периоперационная антибиотико-профилактика Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2. 1.3.2. Ампициллин/сульбактам (Амписид, Уназин) Спектр активности. Активен в отношении большинства Г(+) и Г(-): Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Haemophilus influenzae и Haemophilus parainfluenzae, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Clostridium spp., неспорообразующих анаэробов Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., в т.ч. Bacteroides fragilis). Активность в отношении не вырабатывающих бета-лактамазу возбудителей не превышает активности одного ампициллина. Фармакокинетика. Проникает в большинство тканей и жидкостей организма; при воспалении проницаемость ГЭБ возрастает. После в/в и в/м введения достигаются высокие концентрации сульбактама и ампициллина в крови. Сульбактам почти не подвергается метаболическим превращениям. Выводится почками — 70–80%, преимущественно в неизмененном виде, а также с желчью и грудным молоком. T1/2 — 1 ч (для ампициллина и сульбактама). Нежелательные лекарственные реакции. - Тошнота, рвота, снижение аппетита, диарея - Гепатотоксичность(повышение активности «печеночных» трансаминаз) - Псевдомембранозный энтероколит. - Гематотоксичность: анемия, лейкопения, тромбоцитопения. - Сонливость, недомогание, головная боль. - Аллергические реакции: крапивница, гиперемия кожи, ангионевротический отек, ринит, конъюнктивит, лихорадка, артралгия, эозинофилия, в редких случаях — анафилактический шок. - Местные реакции: при в/м введении — болезненность в месте введения; при в/в — флебит. 27 - Прочие: при длительном лечении — суперинфекция, вызванная устойчивыми к препарату микроорганизмами (кандидоз). Показания. Инфекции кожи и мягких тканей Абсцессы, флегмоны лица и шеи Периостит, остеомиелит челюсти Инфекции костей и суставов Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2. 1.3.3. Пиперациллин + Тазобактам (Тазоцин) Спектр активности. Активен в отношении Г(-): продуцирующих и не продуцирующих βлактамазу штаммов, Pseudomonasaeruginosa и другие Pseudomonasspp. (вт.ч. Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens),Escherichia coli, Citrobacter spp. (вт.ч. Citrobacter freundii, Citrobacter diversus), Klebsiella spp. (вт.ч. Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp. (вт.ч. Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes), Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Providencia rettgery, Providencia stuartii, Plesiomonas shigelloides, Morganella morganii, Serratia spp. (вт.ч. Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Salmonella spp., Shigella spp., Xanthamonas maltophilia, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella spp. (вт.ч. Branhamella catarrhalis), Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Pasteurella multocida, Yersinia spp., Campylobacter spp., Gardnerella vaginalis. Резистентность синегной палочки, хотя и увеличивается (37,5% по данным НИИ антимикробной химиотерапии), однако препарат сохраняет клическое значение. Активность комбинации пиперациллин/тазобактам и аминогликозидов в отношении даже мультирезистентных Pseudomonas aeruginosa высокая. Г(+). Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis, Streptococcus agalactiae, Sfreptococcus viridance, Enterococcus spp. (Enterococcus faecalis, Enterococcus faechtm), Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophytics, Staphylococcus epidermidis (коагулаза-негативные), Corynebacteria spp., Listeria monоcytogenes, Nocardia spp. Анаэробных бактерий: продуцирующих и не продуцирующих βлактамазу, таких как Bacteroides spp. (Bacteroides bivius, Bacteroides disiens, Bacteroides capillosus, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides oralis, Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides asaccharolyticus), 28 Peptosfreptococcus spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Clostridium spp. (вт.ч. Clostridium difficile, Clostridium parfringens), Veilonella spp. и Actynomyces spp. Фармакокинетика. Средние значения концентрации пиперациллина и тазобактама в плазме в равновесном состоянии представлены в таблицах 1-2. Cmax пиперациллина и тазобактама в плазме достигаются сразу же после завершения в/в введения. Концентрация пиперациллина, введенного в комбинации с тазобактамом, сходна с таковой при введении пиперациллина в эквивалентной дозе в виде монотерапии. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100% концентрации в плазме.В результате метаболизма пиперациллин превращается в обладающее низкой активностью дезэтиловое производное; тазобактам - в неактивный метаболит.Пиперациллин и тазобактам выводятся почками посредством клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68% принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся посредством почечной экскреции, 80% принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а оставшееся количество в виде метаболитов.T1/2 пиперациллина и тазобактама из плазмы варьировал от 0,7 до 1,2 часов и не зависел от дозы препарата или продолжительности инфузии. Нежелательные лекарственные реакции - Диарея, тошнота, рвота; нечасто - запор, диспепсия, желтуха, стоматит - псевдомембранозный колит - Гепатотоксичность (повышение активности печеночных трансаминаз); редко боль в животе, гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ, повышение активности ГГТ, гепатит. - Грибковые суперинфекции. - Гемотоксичность (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; анемия, эозинофилия, гемолитическая анемия; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения, увеличение частичного тромбопластинового времени, увеличение протромбинового времени, тромбоцитоз. - Аллергические реакции: редко - анафилактическая/анафилактоидная реакция (включая анафилактический шок). - ЦНС: нечасто - головная боль, бессонница; редко - судороги. - Гипотония, флебит, тромбофлебит; редко - приливы крови к коже лица. - Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - зуд, крапивница; редко буллезный дерматит, мультиформная эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. - Прочие: нечасто - повышение температуры, местные реакции (покраснение, уплотнение в месте введения). 29 Показания. Инфекции кожи и мягких тканей (флегмона дна полости рта); Инфекции костей и суставов - периостит, остеомиелит челюсти (при подозрении на синегную инфекцию, рекомендуется комбинированная терапия) Септицемия Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.2. ГРУППА ЦЕФАЛОСПОРИНОВ Цефалоспорины относятся к β-лактамам и представляют один из наиболее обширных классов АМП. Первые цефалоспорины появились в клинике в начале 60-х годов прошлого века — сначала цефалоридин, затем цефалотин, цефазолин и ряд пероральных препаратов (цефалексин, цефрадин, цефадроксил, цефаклор). Выделяют четыре поколения цефалоспоринов, причем первые три представлены препаратами для парентерального и перорального применения (Табл.1,см приложение). Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности, цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования среди всех АМП. Показания к применению препаратов каждого из поколений зависят от особенностей их антимикробной активности и фармакокинетических характеристик. Структурное сходство цефалоспоринов с пенициллинами предопределяют одинаковый механизм антимикробного действия и перекрестную аллергию у некоторых пациентов. Таблица 1. Классификация цефалоспоринов. I поколение II поколение III поколение IV поколение Парентеральные Цефазолин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим Цефтриаксон Цефтазидим Цефоперазон Цефоперазон/сульбактам Пероральные Цефалексин Цефуроксим Цефиксим аксетил Цефадроксил Цефаклор Цефтибутен Механизм действия. Цефалоспорины оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий (см. «Группа пенициллинов»). Спектр активности. 30 В ряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра действия и повышению уровня антимикробной активности в отношении Г(-) бактерий при некотором понижении активности в отношении Г(+) микроорганизмов у III поколения. Общим для всех цефалоспоринов является отсутствие значимой активности в отношении энтерококков, MRSA и L.monocytogenes. Стафилококки разных видов (S.epidermidis, S.saprophyticus, S.haemolythicus и др., кроме S.aureus), не вырабатывающие фермент коагулазу, менее чувствительны к цефалоспоринам, чем S.aureus. Цефалоспорины I поколения Характеризуются сходным антимикробным спектром, однако препараты, предназначенные для приема внутрь (цефалексин, цефадроксил), несколько уступают парентеральным (цефазолин). Активны в отношении Г(+): Streptococcus spp. (S.pyogenes, S.pneumoniae) и метициллиночувствительных Staphylococcus spp. По уровню антипневмококковой активности цефалоспорины I поколения уступают аминопенициллинам и большинству более поздних цефалоспоринов. Клинически важной особенностью является отсутствие активности в отношении энтерококков и листерий.Несмотря на то, что цефалоспорины I поколения устойчивы к действию стафилококковых β-лактамаз, МОпродуценты проявляют к ним устойчивость. Пневмококки проявляют полную ПР к цефалоспоринам I поколения и пенициллинам – т.е., при выявленной резистентности к пенициллинам, выбор цефалоспоринов I поколения не рационален.Действие на Г(-) не имеет клинического значения. В связи особенностями бактериальной флоры приинфекционновоспалительных заболеваниях полости рта и ЧЛО, наибольшее клиническое значение имеют IIиIIIпоколения цефалоспоринов. Цефалоспорины II поколения Между двумя основными представителями этого поколения цефуроксимом и цефаклором - существуют определенные различия. Цефуроксим более активен в отношении Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Оба препарата неактивны в отношении энтерококков, MRSA и листерий.Пневмококки проявляют ПР к цефалоспоринам II поколения и пенициллину. Спектр действия цефалоспоринов II поколения в отношении Г(-) шире. Оба препарата активны в отношении Neisseria spp., но клиническое значение имеет только активность цефуроксима в отношении гонококков. Цефуроксим более активен в отношении M. catarrhalis и Haemophilus spp., поскольку 31 устойчив к гидролизу их β-лактамазами, в то время как цефаклор частично разрушается этими ферментами. Из семейства Enterobacteriaceae чувствительны E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., P.mirabilis, но и Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus. Однако, если эти МО продуцируют β-лактамаз,то цефуроксим и цефаклор разрушаются БЛРС. Применение цефалоспоринов II при инфекциях, в этих случаях, нецелесообразно. Псевдомонады, другие неферментирующие МО, анаэробы группы B.fragilis устойчивы к цефалоспоринам II поколения (чтоважно при комбинированных инфекциях в стоматологии). Цефалоспорины III поколения. Базовыми АМП этой группы являются цефотаксим и цефтриаксон, практически идентичные по своим антимикробным свойствам. Оба характеризуются высоким уровнем активности в отношении практически всех представителей семейства Enterobacteriaceae, включая МО, продуцирующие βлактамазы широкого спектра. Устойчивость E.coli и Klebsiella spp., Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri обычно связана с продукцией β-лактамаз различных классов. Цефотаксим и цефтриаксон высокоактивны в отношении менингококков, гонококков, H.influenzae и M.catarrhalis, в том числе и в отношении штаммов с пониженной чувствительностью к пенициллину, независимо от механизма устойчивости. Г(+): Streptococcusspp., S.aureus, кроме MRSA; коринебактерии (кроме C.jeikeium). Энтерококки, MRSA, L.monocytogenes, B.antracis и B.сereus устойчивы. Несмотря на то, что цефотаксим и цефтриаксон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов P.aeruginosa, других неферментирующих микроорганизмов и B.fragilis, однако их никогда не следует применять при этих инфекциях. В таких случаях рационально выбрать цефтазидим, цефоперазон. Активность (особенно у цефтазидима) в отношении P.aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов неоднозначна. По последним данным резистентность синегной палочки к цефтазидиму составила 65.1%, Acinetobacter spp – 95,1%, Enterobacteriaceae – 66% (2008г). У этих препаратов крайне низкая активность в отношении стрептококков, прежде всего S.pneumoniae;высокая разрушающие влияние БЛРС. Цефиксим и цефтибутен (препараты для приема внутрь) отличаются от цефотаксима и цефтриаксона: отсутствует значимая активность в отношении Staphylococcus spp.;пневмококков и зеленящих стрептококков; малоактивны в 32 отношении Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri. Цефалоспорины IV поколения Цефепим по многим параметрам близок к цефалоспоринам III поколения. Однако благодаря некоторым особенностям химической структуры обладает повышенной способностью проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивостью к гидролизу хромосомными β-лактамазами. Поэтому, цефепим проявляет следующие особенности:высокую активность в отношении P.aeruginosa и неферментирующих микроорганизмов; продуцентов - Enterobacter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P.stuartii, P.rettgeri. Более устойчив к гидролизу БЛРС (однако клиническое значение этого факта окончательно неясно). Высокая активность против анаэробов (Bacteroides spp., включая Bacteroides melaninogenicus и др. бактероидов ротовой полости; Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.). Таким образом, цефалоспорины IV поколения показаны в лечении инфекций полости рта и челюстно-лицевой областидля лечения тяжелых, преимущественно нозокомиальных инфекций, вызванных полирезистентной микрофлорой: инфекций кожи, мягких тканей, костей и суставов; сепсиса. Кроме того, их применяют для терапии инфекций на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний. Противопоказания к цефалоспоринам. - гиперчувствительность (в т.ч. к пенициллинам, другим цефалоспоринам, карбапенемам), - беременность, кормление грудью (проникает в грудное молоко), - детский возраст — до 2,5 лет (для в/м введения). 2.2.1 Цефазолин натрия (Кефзол,Цефазолин) Механизм действия. Спектр активности. См выше (цефалоспорины I поколения) Фармакокинетика. После в/м введения в дозе 1 г Cmax — 185 мкг/мл, концентрация в сыворотке через 8 ч — 4 мкг/мл. Наибольшие концентрации создает в жидкостных структурах. Проникает в суставы, ткани обильно кровоснабжаемые. В синовиальной жидкости уровень цефазолина становится сравнимым с уровнем в сыворотке примерно через 4 ч после введения. Плохо проходит через ГЭБ. Проходит через плацентарный барьер, обнаруживается в амниотической жидкости. Секретируется (в незначительных количествах) в грудное молоко. Связывание с белками плазмы — 85%. T1/2 из крови — 33 примерно 1,8 ч при в/в и 2 ч после в/м введения. Не биотрансформируется. Выводится преимущественно почками в неизмененном виде: в течение первых 6 ч — примерно 60%, через 24 ч — 70–80%. Нежелательные лекарственные реакции. - Аллергические реакции: гипертермия, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, бронхоспазм, эозинофилия, отек Квинке, артралгия, анафилактический шок, многоформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона). - Со стороны нервной системы: судороги. - Нефротоксичность при лечении большими дозами (6 г/сут) — нарушение функции почек (в этих случаях дозу снижают). - Со стороны органов ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе. - Псевдомембранозный энтероколит - Гемотоксичность (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения/тромбоцитоз, гемолитическая анемия) - При длительном лечении: дисбактериоз, суперинфекция, вызываемая устойчивыми к антибиотику штаммами, кандидамикоз (в т.ч. кандидозный стоматит). - Прочие: при в/м введении — болезненность в месте введения; при в/в введении — флебит. Показания. Инфекциикожи и мягких тканей Периостит и остеомиелит челюстей Раневые, ожоговые инфекции Гнойный паротит Профилактика хирургических инфекций в пред- и послеоперационном периоде. Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.2.2. Цефуроксим аксетил (Цефуроксим, Зинацеф, Зиннат) Цефуроксима аксетил является предшественником цефуроксима, который относится к цефалоспориновым антибиотикам II поколения Спектр активности. Механизм действия. См выше (цефалоспорины II поколения) Фармакокинетика. Цефуроксим аксетил после приема внутрь всасывается из ЖКТ и быстро гидролизуется неспецифическими эстеразами в слизистой оболочке кишечника и крови в цефуроксим, распределяющийся в экстрацеллюлярной жидкости. Биодоступность повышается (на 37–52%) при приеме после еды. Аксетил метаболизируется в ацетальдегид и уксусную кислоту. С белками плазмы связывается около 50%. Выводится в неизмененном 34 виде с мочой: у взрослых — 50% дозы через 12 ч. При нарушении функции почек Т1/2 удлиняется. Т1/2 составляет 1,2–1,3 ч и 1,4–1,9 ч соответственно. Нежелательные лекарственные реакции. - Головная боль, сонливость, снижение слуха. - Гемотоксичность (снижение гемоглобина и гематокрита, транзиторная эозинофилия, транзиторная нейтропения и лейкопения, апластическая и гемолитическая анемии, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гипопротромбинемия, удлинение протромбинового времени) - Диарея, тошнота, рвота, запор, метеоризм, спазмы и боль в животе, диспепсия, язвы в полости рта, анорексия, жажда, глоссит - Псевдомембранозный колит - Гепатотоксичность (транзиторное повышение активности трансаминаз, ЩФ, ЛДГ или билирубина, дисфункция печени, холестаз) - Нефротоксичность (нарушение функции почек, повышение креатинина и/или азота мочевины в сыворотке крови, снижение клиренса креатинина, дизурия, зуд в промежности, вагинит) - Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, лекарственная лихорадка или озноб, сывороточная болезнь, бронхоспазм, многоформная эритема, интерстициальный нефрит, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактический шок. - Прочие: суперинфекция, кандидоз, в т.ч. кандидоз полости рта, судороги (при почечной недостаточности), положительный тест Кумбса; местные реакции — боль или инфильтрат в месте инъекции, тромбофлебит после в/в введения. Показания. Периодонтит, пульпит Одонтогенный синусит, эпиглотит Инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, целлюлит, пиодермия, импетиго, фурункулез, флегмона, раневая инфекция) Инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит, септический артрит) При операциях в челюстно-лицевой хирургии при высокой степени риска инфекционных осложнений Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.2.3. Цефотаксим (Клафоран, Цефабол) Спектр активности. Механизм действия. См. выше (цефалоспорины III поколения) Фармакокинетика. После однократного в/м введения Cmax достигается в течение 30 мин. Через 5 мин после в/в введения. Связывание с белками крови (преимущественно альбуминами) на 25–40%. Свободно преодолевает 35 гематологические барьеры (в том числе ГЭБ), создает терапевтические концентрации в большинстве тканей и жидкостях организма, мокроте, желчи, моче, проходит через плаценту, проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени, 20–36% цефотаксима экскретируется в неизмененном виде, 15–25% в виде дезацетилцефотаксима (основной метаболит), обладающего антибактериальной активностью, 20–25% — в виде двух других неактивных метаболитов. Выводится почками — около 60% введенной дозы выводится в течение 6 ч после начала инфузии. T1/2 из плазмы примерно 1 ч независимо от способа введения. Нежелательные лекарственные реакции. - Нейротоксичность: головная боль, головокружение. - Гемотоксичность (нейтропения, транзиторная лейкопения, гранулоцитопения, эозинофилия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гипопротромбинемия, аутоиммунная гемолитическая анемия) -Сердечные аритмии (при быстром струйном введении). - Тошнота, рвота, боль в животе, диарея/запор, метеоризм, дисбактериоз, - Гепатотоксичность (повышение активности печеночных трансаминаз, ЛДГ, ЩФ и билирубина в плазме крови; - Псевдомембранозный колит, стоматит, глоссит. - Нефротоксичность (повышение концентрации азота мочевины и креатинина в плазме крови, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, олигурия) - Аллергические реакции: сыпь, гиперемия, крапивница, эозинофилия, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, озноб/лихорадка, ангионевротический отек, анафилактический шок. - Прочие: суперинфекция, вагинальный и оральный кандидоз; реакции в месте введения: при в/м введении — боль, уплотнение и воспаление тканей в месте введения; при в/в введении — флебит. Показания (тяжелые, полирезистентные инфекции): Инфекции кожи и мягких тканей (включая буккальный целлюлит, инфицированные раны и ожоги), Инфекции костей и суставов Бактериальный менингит (за исключением листериозного) Сепсис, септицемия Нозокомиальные инфекции и раневые осложнения Профилактика инфекций после хирургических операций Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 36 2.2.4. Цефтриаксон (Роцефин, Лендацин) Спектр активности. Механизм действия. См. выше (см. цефалоспорины III поколения) Фармакокинетика. После в/м введения полностью абсорбируется, Tmax достигается через 2–3 ч. Обратимо связывается с белками плазмы: при концентрации менее 25 мкг/мл — 95%, при концентрации 300 мкг/мл — 85%. Хорошо проникает через ГЭБ. Во все органы, жидкости организма (интерстициальную, перитонеальную, синовиальную, при воспалении мозговых оболочек — в спинно-мозговую), костную ткань. В грудном молоке обнаруживается 3–4% концентрации в сыворотке крови (больше при в/м, чем при в/в введении). Нуждается в метаболизме печени. От 30 до 67% выводится в неизмененном виде почками, остальное — с желчью. Около 50% выводится в течение 48 ч. Таким образом препарат имеет длительный период действия. Нежелательные лекарственные реакции. - со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; редко - судороги - гемотоксичность: эозинофилия, тромбоцитоз, лейкопения; анемия, в т.ч. гемолитическая анемия, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, удлинение ПВ, носовое кровотечение, агранулоцитоз, лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия - Сердцебиение - Диарея, тошнота или рвота, извращение вкуса,метеоризм; боль в животе, - Псевдомембранозный колит, диспепсия, - Гепатотоксичнность: повышение активности трансаминаз, уровня ЩФ или билирубина; желтуха, застой желчи («сладж») или псевдолитиаз (боль в эпигастральной области, анорексия, тошнота и рвота). - Нефротоксичность - Аллергические реакции: сыпь зуд, лихорадка или озноб, редко — анафилаксия, бронхоспазм, сывороточная болезнь, аллергический пневмонит. - Прочие: кандидоз, вагинит, обильное потоотделение, прилив крови к лицу. Местные реакции: боль, инфильтрат, чувствительность в месте инъекции (1%), тромбофлебит после в/в введения (<1%). Показания (тяжелые полирезистентные инфекции): Инфекции кожи и мягких тканей Инфекции челюстно-лицевой области: эпиглоттит, буккальный целлюлит Инфекции костей и суставов, Инфицированные раны и ожоги Нозокомиальные, раневые осложнения Неосложненная гонорея, Менингиты, энцефалиты, 37 Инфекции верхних дыхательных путей и лор-органов Сепсис, септицемия Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений. Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.2.5. Цефоперазон/сульбактам (сульперазон) Комбинированный препарат. Цефоперазон — цефалоспориновый антибиотик III поколения, действует бактерицидно, обладает широким спектром действия; Сульбактам — необратимый ингибитор бета-лактамаз, которые выделяются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам; Сульбактам обладает антибактериальной активностью в отношении Neisseriaceae и Acinetobacter. В исследованиях было показано, что он является необратимым ингибитором большинства основных β-лактамаз, которые продуцируются МО, устойчивыми к бета-лактамным АБ, предупреждая деструкцию пенициллинов и цефалоспоринов Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону, и действует синергидно Спектрактивности. Высокая активность в отношении Г(-): Escherichiacoli, Klebsiellaspp., Enterobacterspp., Citrobacterspp., Haemophilus influenzae, Proteusmirabilis, Morganellamorganii, Providenciarettgeri, Providenciaspp., Serratiaspp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica; Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus. В отношении Г(+) МО активность меньше — Staphylococcus aureus (вт.ч. штаммы, образующие и необразующие пенициллиназы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бетагемолитический штамм группы А), Streptococcus agalactiсae большинство штаммов бета-гемолитических Streptococcus spp., Enterococcus faecalis; Анаэробные бактерии — Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp., Peptococcusspp., Peptostreptococcus spp., Veillonellaspp., Clostridium spp., Eubacterspp., Lactobacillus spp. Механизм действия. См. выше (цефалоспорины) Фармакокинетика. Препарат парентерального введения. Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма. Хуже проникает через гематоэнцефалический. Примерно 38 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении Сульперазона выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится в основном с желчью. При введении Сульперазона T1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, T1/2 цефоперазона – 1.7 ч. Нежелательные лекарственные реакции. - Аллергические реакции: анафилактический шок, макуло-папулезная сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона (риск развития этих реакций выше у больных с аллергическими реакциями в анамнезе). - Диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит; - Гепатотоксичность (преходящее повышение показателей функции печени – АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубина в сыворотке крови) - Гемотоксичность: снижение числа нейтрофилов, обратимая нейтропения (при длительном лечении), снижение уровня гемоглобина и гематокрита, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия; - Местные реакции: Сульперазон хорошо переносится при в/м введении. Иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль, жжение в месте инъекции. При в/в введении Сульперазона с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии. Показания (тяжелые полирезистентные инфекции): Периодонтит (особенно у пациентов с нейтропенией) Инфекции кожи и мягких тканей - эмпиема, абсцесс, фурункулез, пиодермия, лимфаденит, лимфангит Инфекции костей, суставов: остеомиелит Тяжелые внебольничные осложнения: менингит, абсцесс мозга Профилактика инфекционных осложнений после хирургических вмешательств Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.3. ГРУППА КАРБАПЕНЕМОВ Препараты группы карбапенемов – АМП, имеющие самый широкий спектр антимикробной активности среди всех β-лактамных АБ. По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, в том числе БЛРС, и обладают более широким спектром активности. Действуют на многие Г(-), Г(+)и анаэробные МО.Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии. Механизм действия. 39 Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану Г(-) бактерий и, кроме того, оказывать выраженный постантибактериальный эффект. Классификация. Группа 1: карбапенемы широкого спектра действия с ограниченной активностью в отношении Г(-) бактерий (эртапенем); Группа 2: карбапенемы широкого спектра с активностью, включающей Г(-) возбудители, и применяющиеся при нозокомиальных инфекциях (имипенем, меропенем, дорипенем); Группа 3: препараты, активные против MRSA (ряд других препаратов в стадии разработки, пока не зарегистрированные для клинического использования) Спектр активности. К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая S.pneumoniae, гонококки, менингококки. Высокоактивны в отношении большинства Г(-) бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности (1998-1999 гг., резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составляла 18,8%, по данным НИИ антимикробной терапии в 2008г - 63,3%). Высокая активность в отношении спорообразующих (кроме C.difficile) и неспорообразующих (включая B. fragilis) анаэробов.Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa) отмечена перекрестная резистентность к имипенему и меропенему. Спектр антибактериальной активности ифармакокинетические параметры эртапенема обуславливают его использование для лечения серьезных внебольничных инфекций с низким риском Pseudomonas aeruginosa. Дорипенем – карбапенем с характеристиками, близкими к меропенему,но с несколько большей активностьюв отношении Pseudomonas aeruginosa. Однако в стоматологической практике выбор антимикробной терапии карбапенемами целесообразен в случаях тяжелой нозокомиальной гнойной инфекции, полирезистентными штаммами, в присутствие анаэробов. Основные рекомендуемые карбапенемы – имипенем, меропенем. 40 2.3.1 Имипенем + Циластатин (Тиенам, Цилапенем) Один из основных препаратов группы. Является комбинированным ЛС, поскольку имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче. В комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I, значительно увеличивается концентрация неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает бета-лактамазу бактерий. Имипенем/циластатин активен в отношении многих МО, перечисленных выше. Некоторые Staphylococcus spp. (устойчивые к метициллину), Streptococcus spp. (группа D), Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и некоторые штаммы Pseudomonas cepacia нечувствительны к имипенему. В 2008г в исследованиях показано, что при нечувствительность к имипенему P. Aeruginosa 63,3%, сохраняется высокая активность препарата к Acinetobacter spp, и полная активность против Enterobacteriaceae. Эффективен против многих инфекций, вызванных бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам, аминогликозидам, пенициллинам. Фармакокинетика. Вводится только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Не метаболизируется, выводится преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление элиминации. Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.3.2. Меропенем (Меронем, Мерексид) Спектр АБ активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых Г(+) и Г(-) аэробных и анаэробных штаммов бактерий. Активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные и факультативные Г(+) МО — Enterococcus faecalis (кроме ванкомицинорезистентных штаммов), Staphylococcus aureus (беталактамазопродуцирующие и бета-лактамазонепродуцирующие, только метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans; аэробные и факультативные 41 Наиболее высокое действие на Г(-) МО — Escherichia coli, Haemophilus influenzae (в т.ч. бета-лактамазопродуцирующие штаммы), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis; анаэробные МО — Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp. Перекрестной резистентности P. aeruginosa с имипенемом не отмечается. Однако резистентность по данным НИИ АМХТ 2008г P. aeruginosa – 62,2%; Acinetobacter spp только 9%, сохраняется высокая активность (резистентность 0%) к Enterobacteriaceae Фармакокинетика. После в/в введения легко проникает в различные ткани и жидкости (включая спинномозговую) организма, свободно проходя через ГЭБ Бактерицидные концентрации создаются через 0,5–1,5 ч после начала инфузии. Подвергается незначительной биотрансформации в печени с образованием единственного метаболита (неактивного). Терминальный Т1/2 составляет 1 ч. Выводится в основном почками (более 70% в неизмененном виде). При почечной недостаточности клиренс прямо пропорционален степени снижения клиренса креатинина. Противопоказания к карбапенемам. - аллергическая реакция на карбапенемы. - беременность (только по «жизненным» показаниям), - ранний детский возраст (до 3 мес); - у детей — тяжелая почечная недостаточность (концентрация сывороточного креатинина более 2 мг/дл). - для суспензии при в/м инъекции, приготовленной с использованием лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя — гиперчувствительность к местным анестетикам амидной структуры (шок, нарушение внутрисердечной проводимости). - имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин. Нежелательные лекарственные реакции карбапенемов. - Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок. - ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях антибиотикассоциированная диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи - аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит - отмена карбапенемов, восстановление водно-электролитного баланса, назначение метронидазола или ванкомицина внутрь. 42 - ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). - Местные реакции: флебит, тромбофлебит. Показанияк терапии карбапенемами (тяжелые, нозокомиальные, полирезистентные инфекции): Периодонтит (пациентам с лейкемией или нейтропенией после химиотерапии) Инфекции кожи и мягких тканей (абсцессы, флегмоны лица и шеи); Инфекции костей и суставов (имипенем); Эндокардит, его профилактика у пациентов высокого риска (имипенем). Менингит (только меропенем). Сепсис Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.4. ГРУППА МАКРОЛИДОВ Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные, 15-членные и 16-членные.. Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. При лечении обострения хронического пародонтита, а также при наличии пародонтальных абсцессов, эффективно применение современных препаратов из группы макролидов (азитромицин, спиромицин). В связи с ростом уровня резистентности Streptococcus spp. эритромицину, данный препарат может использоваться только как альтернативный. Таблица 2. Классификация макролидов. 14-членные 15-членные (азалиды) 16-членные Природные Эритромицин Спирамицин Джозамицин Мидекамицин Полусинтетические Кларитромицин Азитромицин Мидекамицина ацетат Рокситромицин Механизм действия. Антимикробный эффект обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно. Макролиды проявляют ПАЭ в отношении Г(+) кокков. Кроме 43 антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью. Спектр активности. Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы) Макролиды активны в отношении микроорганизмов, устойчивых к пенициллину и другим антибиотикам. Могут применяться при аллергии к пенициллинам. Гр(+) кокки: S. pyogenes, S. agalactiae, S. mitis, S. saunguis, S. viridans, S. Pneumonia, S.aureus и другие стафилококки (кроме MRSA). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но при этом 16-членные макролиды в некоторых случаях могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным препаратам. Гр(-) бактерии: Moraxella catarrhalis, легионеллы, кампилобактер, нейссерии, спирохеты; некоторые анаэробные МО (бактероиды, клостридии, пептострептококк и некоторые другие), a также хламидия трахомы, микоплазмы и уреаплазмы и др. Непостоянно чувствительны: H.influenzae, Bacteroides fragilis. Наиболее широким спектром активности по отношению к анаэробным микроорганизмам и стрептококкам обладают азитромицин, спирамицин. Менее активны мидекамицин и рокситромицин. Фармакокинетика. Всасывание макролидов в ЖКТ зависит от вида препарата, лекарственной формы и присутствия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, рокситромицина, азитромицина, но практически не влияет на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина. Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, так как их концентрации в сыворотке крови значительно ниже. Наиболее высокие сывороточные концентрации отмечаются у рокситромицина, самые низкие - у азитромицина. Они хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных тканях и органах, особенно при воспалении. При этом макролиды проникают внутрь клеток и создают высокие внутриклеточные концентрации. Плохо проходят через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью. Метаболиты выводятся преимущественно с желчью, почечная экскреция составляет 5-10%. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 ч 44 (мидекамицин) до 55 ч (азитромицин). При почечной недостаточности у большинства макролидов этот параметр не изменяется. 2.4.1. Азитромицин (Сумамед, Хемомицин) Спектр действия широкий: Г(+) Г(-) (включая Haemophilus influenzae), анаэробы (Bacteroides bivius, Peptostreptococcus spp., Peptococcus, Clostridium perfringens), хламидии, микобактерии, микоплазмы, уреаплазмы, спирохеты (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi). Противопоказания - повышенная чувствительность к азитромицину, другим макролидам или другим компонентам препарата; - нарушение функции печени тяжелой степени; -тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <40 мл/мин); - детский возраст до 12 лет при массе тела менее 45 кг (для таблеток 500 мг); - детский возраст до 3 лет (для таблеток 125 мг); - период грудного вскармливания; - одновременный прием с эрготамином и дигидроэрготамином. Нежелательные лекарственные реакции. - Нейротоксичность: головокружение, вертиго, головная боль, парестезия, возбуждение, повышенная утомляемость, сонливость; редко — шум в ушах, обратимое нарушение слуха вплоть до глухоты (при приеме в высоких дозах в течение длительного времени); - Кардиотоксичность: боль в грудной клетке, сердцебиение. - Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, метеоризм, боль в животе - Гепатотоксичность: повышение активности АЛТ и АСТ, уровня билирубина, холестаз, желтуха; - Вагинальный кандидоз, нефрит. - Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница; редко — ангионевротический отек, анафилактический шок. Показания. Инфекции одонтогенные и пародонтальные - пульпит (в сочетании с метронидазолом) Буккальный целлюлит у детей Инфекции неодонтогенная и специфические - некротический стоматит, язвенно-некротический гингивостоматит Венсана(в сочетании с метронидазолом), актиномикоз Профилактика осложнений (эндокардита и пр.) при стоматологических вмешательствах у пациентов высокого риска (иммуносупрессии, сахарный диабет, гломерулонефрит и т.д.) Способ применения: в течение 3 дней в суточной дозе 500 мг. 45 Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.4.2. Спирамицин. Действует бактериостатически, при использовании в высоких дозах может действовать бактерицидно в отношении более чувствительных штаммов. Имеет более длительное антибактериальноедействие. Может накапливаться в высоких концентрациях в бактериальной клетке. К препарату обычно чувствительны следующие микроорганизмы: Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы Staphylococcus aureus, чувствительные к метициллину), Streptococcus spp., Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Clostridium spp., Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella pneumophila, Treponema spp., Leptospira spp., Campylobacter spp., Toxoplasma gondii. Умеренно чувствительны: Haemophilus influenzae. Устойчивы к спирамицину: Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp.. Фармакокинетика. Абсорбция спирамицина происходит быстро, с большой вариабельностью (от 10 до 60%).Спирамицин не проникает через ГЭБ, однако диффундирует в грудное молоко. Концентрация в крови плода составляет примерно 50% от концентрации в сыворотке крови матери. Концентрации в ткани плаценты в 5 раз выше, чем соответствующие концентрации в сыворотке крови. Хорошо проникает в слюну и ткани (концентрация в легких — от 20 до 60 мкг/г, миндалинах — от 20 до 80 мкг/г, инфицированных пазухах — от 75 до 110 мкг/г, костях — от 5 до 100 мкг/г). Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов с неустановленной химической структурой.Выводится, главным образом, с желчью (концентрации в 15–40 раз выше, чем в сыворотке). Почками выводится около 10% от введенной дозы.T1/2 приблизительно 8 ч. Он может удлиняться у пожилых пациентов. У пациентов с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозы спирамицина. Противопоказания - повышенная чувствительность - период грудного вскармливания; - детский возраст (таблетки по 3 млн ME у детей не применяются); - не рекомендуется использование у больных с дефицитом фермента глюкозо-6фосфатдегидрогеназы, ввиду возможного возникновения острого гемолиза. С осторожностью:при обструкции желчных протоков, при печеночной недостаточности. Нежелательные лекарственные реакции. 46 - со стороны жкт: тошнота, рвота, диарея и очень редкие случаи возникновения псевдомембранозного колита (в очень редких случаях - менее 0,01%). - со стороны периферической системы и ЦНС: преходящие парестезии. - со стороны печени: (менее 0,01%) — изменения функциональных проб печени и развитие холестатического гепатита. - гемотоксичность: (менее 0,01%) острый гемолиз и тромбоцитопения. - со стороны ССС: возможно удлинение интервала QT на ЭКГ. - реакции гиперчувствительности: сыпь на коже, крапивница, кожный зуд; очень редко - ангионевротический отек, анафилактический шок. Показания Периодонтит (в сочетании с метронидазолом) Некротический стоматит(язвенно-некротический гингивостоматит венсана) в сочетании с метронидазолом Инфекции кожи: рожа, инфицированные дерматозы, абсцесс, флегмоны токсоплазмоз, в т.ч. во время беременности; Профилактика менингококкового менингита среди лиц, контактировавших с больными не более чем за 10 дней до его госпитализации; Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.5. ГРУППА ТЕТРАЦИКЛИНОВ Тетрациклины являются одним из ранних классов АМП, были созданы в конце 40-х годов. В основе их химического строения лежит конденсированная четырехциклическая система, имеющая общее название «тетрациклин».Относятся к ЛС высокой токсичности. В настоящее время в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам МО и многочисленными НЛР, их применение ограничено. Существует перекрестная устойчивость тетрациклинов между собой, а также к пенициллинам. Наибольшее клиническое значение в стоматологииимеет полусинтетический доксициклин. Механизм действия Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, который связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке на рибосоме. Спектр активности Среди Г(+) кокков устойчивы более 50% штаммов S.pyogenes и более 70% нозокомиальных штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков. В большинстве последних публикаций исследователей указывается 47 Из Г(-) чувствительны менингококки и M.catarrhalis, а многие гонококки резистентны. Действуют H.influenzae, H.ducreyi, иерсинии, кампилобактеры (включая H.pylori), Brucella spp., Mycoplasma spp. Большинство штаммов кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера устойчивы, однако у доксициклина сохраняется активность в отношении Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Listeria, Spirocheta, E.hystolica, Yersinia pestis (ранее Pasteurella pestis), Vibrio spp., Francisella tularensis (ранее Pasteurella tularensis), Enterobacter, Klebsiella spp., Bacteroides spp., Chlamydia spp., Rickettsia, Ureaplasma. Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии (кроме C.difficile), фузобактерии, P.acnes. Большинство штаммов бактероидов устойчивы. Фармакокинетика. При приеме внутрь хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетрациклин. Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина - в 2 раза уменьшается под влиянием пищи. Максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови создаются через 13 ч после приема внутрь. При в/в введении быстро достигаются значительно более высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь. Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Через ГЭБ проникает 10-25% уровня в сыворотке крови, концентрации в желчи в 5-20 раз выше, чем в крови. Тетрациклины обладают высокой способностью проходить через плаценту и проникать в грудное молоко. Экскреция гидрофильного тетрациклина осуществляется преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности его выведение значительно нарушается. Более липофильный доксициклин выводится не только почками, но и ЖКТ, причем у пациентов с нарушением функции почек этот путь является основным. Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином. При гемодиализе тетрациклин удаляется медленно, а доксициклин не удаляется вообще. Противопоказания Возраст до 8 лет. Беременность. Кормление грудью. Тяжелая патология печени. Почечная недостаточность (тетрациклин). Нежелательные лекарственные реакции - со стороны ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. 48 - со стороны ЦНС: головокружение, неустойчивость; повышение внутричерепного давления при длительном приеме (синдром псевдоопухоли мозга). - Гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени. Факторы риска: исходные нарушения функции печени, беременность, быстрое в/в введение, почечная недостаточность. - Нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей). - Дисколорация зубов (желтое или серо-коричневое окрашивание), дефекты эмали. - Метаболические нарушения: нарушение белкового обмена с преобладанием катаболизма, нарастание азотемии у пациентов с почечной недостаточностью. - Фотосенсибилизация: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света, причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей. - Аллергические реакции (перекрестные ко всем тетрациклинам): сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок. - Местные реакции: тромбофлебит (при в/в введении). - Другие: глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосочков и почернением языка; эзофагит, эрозии пищевода (чаще при приеме капсул); панкреатит; угнетение нормальной микрофлоры ЖКТ и влагалища, суперинфекция, включая орофарингеальный, кишечный и вагинальный кандидоз - Псевдомембранозныйколит C.difficile-ассоциированный. Показания Ангина Симановского-Венсана (доксициклин) Периодонтит (доксициклин) Периостит Инфекции кожи, мягких тканей (флегмоны, абсцессы) Актиномикоз. Профилактика осложнений перед стоматологическими вмешательствами у пациентов высокого риска (иммуносупрессия, сахарный диабет, гломерулонефрит) Сифилис (при аллергии к пенициллину), паховая гранулема, венерическая лимфогранулема Бактериальные зоонозы: бруцеллез, лептоспироз, сибирская язва, чума, туляремия (в двух последних случаях - в сочетании со стрептомицином или гентамицином). Угревая сыпь.Розовые угри. Раневая инфекция после укусов животных. 49 Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (тетрациклин в сочетании с антисекреторными ЛС, висмута субцитратом и другими АМП). Профилактика тропической малярии. Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.6. ГРУППА НИТРОИМИДАЗОЛОВ (Метронидазол – Трихопол, Метрогил, Клион) Нитроимидазолы - синтетические АМП с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и возбудителей протозойных инфекций. Первый препарат группы - метронидазол - был разрешен для медицинского применения в 1960 г. В последующем были созданы тинидазол, орнидазол, ниморазол и пр. В стоматологической практике эта группа АМП нашла самое широкое применение в связи с большой частотой анаэробных и аэробно-анаэробных (смешанных) инфекций. Для лечения воспалительных заболеваний пародонта часто применяют метронидазол, учитывая не только роль анаэробных микроорганизмов в возникновении заболеваний тканей пародонта, но также и то, что метронизадол является средством лечения псевдомембранозного колита (в результате размножения в кишечнике Clostridium difficile) – самого угрожающего осложнения от применения в пародонтологии линкомицина и клиндамицина. Механизм действия Нитроимидазолы оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание, встраиваясь в дыхательную цепь простейших и анаэробов Спектр активности Нитроимидазолы активны в отношении большинства анаэробов как Г(+), так и Г(-): бактероидов (включая B.fragilis), клостридий (включая C.difficile), Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., P.niger, G.vaginalis. С учетом такого влияния на анаэробную инфекцию, нироимидазолы (особенно метронидазол)нашли самое широкое применение в стоматологической практике. Нитроимидазолам чувствительны простейшие (T.vaginalis, E.histolytica, G.lamblia, L.intestinalis, E.coli, Leishmania spp.), а также H.pylori. 50 Фармакокинетика. При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и не зависит от пищи. Метронидазол хорошо всасывается при интравагинальном введении в виде таблеток. При наружном применении метронидазол практически не всасывается. Нитроимидазолы распределяются во многих тканях и биологических жидкостях, хорошо проходят через ГЭБ и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком. Метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Медленно выводятся из организма, с мочой - 60-80% принятой дозы, примерно 20% в неизмененном виде, с калом - до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Т1/2 в зависимости от препарата составляет от 6 ч (метронидазол) до 20 ч (секнидазол); у новорожденных может возрастать. При почечной недостаточности Т1/2 не изменяется. Противопоказания (метронидазола) Аллергическая реакция на нитроимидазолы. Органические заболевания ЦНС с выраженными клиническими проявлениями. Беременность (I триместр). Кормление грудью. Предупреждения Аллергия. Перекрестная ко всем нитроимидазолам. Беременность. Нитроимидазолы хорошо проникают через плаценту, создавая высокие концентрации в тканях плода. В эксперименте выявлены мутагенный и канцерогенный эффекты. Противопоказаны в I триместре беременности, во II и III триместрах их применение допустимо по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы. Кормление грудью. Нитроимидазолы проникают в грудное молоко. Концентрации метронидазола и его метаболитов в плазме крови ребенка составляют 10-20% концентраций в крови матери. Применение нитроимидазолов в период кормления грудью не рекомендуется. Педиатрия. Следует учитывать возможность кумуляции нитроимидазолов. У новорожденных период полувыведения может увеличиваться до 1 сут и более. Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы нитроимидазолов. Нарушения функции печени. При тяжелых заболеваниях печени возможно нарушение метаболизма нитроимидазолов, что может потребовать коррекции дозы. Заболевания ЦНС. Следует применять с осторожностью, так как нитроимидазолы обладают нейротоксичностью и у пациентов с органическими 51 заболеваниями ЦНС возрастает риск развития судорог и эпилептических припадков. Нарушения кроветворения. Следует применять с осторожностью, так как при исходных нарушениях кроветворения возрастает риск развития лейкопении и нейтропении. Нежелательные лекарственные реакции (метронидазола) При системном применении - ЖКТ: неприятный вкус во рту, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, запор, панкреатит - ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, нарушения сознания, судороги, в редких случаях - эпилептические припадки. - Аллергические реакции: сыпь, зуд. - Гематологические реакции: лейкопения, нейтропения. - Местные реакции: флебит и тромбофлебит после в/в введения. - Кожа: фотодерматит. - Стоматология. Метронидазол может вызывать сухость во рту и вкусовые нарушения. Сухость во рту способствует развитию кариеса, заболеваний околозубных тканей и кандидоза полости рта. Показания к метронидазолу Инфекции полости рта(системно и местно на слизистую): Одонтогенная и пародонтальная инфекция – пульпит, периодонтит. Острый язвенный гингивит Гнойная инфекция мягких тканей лица и шеи - абсцессы, флегмоны лица и шеи Ангина Симановского - Венсана Псевдомембранозный колит; Периоперационная профилактика при различных вмешательствах. Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз Эрадикация H.pylori при язвенной болезни (в сочетании с другими препаратами). Местно (на кожу). Розовые угри. Себорейная экзема. Периоральный дерматит. Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 52 2.7. ГРУППА ЛИНКОЗАМИДОВ В группу линкозамидов входят природный АМП линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин, обладающие узким спектром антимикробной активности. Используются при инфекциях, вызванных Г(+) кокками (преимущественно в качестве препаратов второго ряда, альтернативных препаратов) и неспорообразующей анаэробной флорой. Довольнобыстро у МОразвивается резистентность к линкозамидам, перекрестная к обоим препаратам. Возможна перекрестная резистентность с макролидами. Механизм действия Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов могут проявлять бактерицидный эффект. Спектр активности К линкозамидам наиболее чувствительны Г(+)Staphylococcus spp.(кроме MRSA), Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae), некоторых анаэробных спорообразующих бактерий (Clostridium spp.) и Г (-) анаэробов (Bacteroides spp., Mycoplasma spp.). Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, пневмоцист, P.falciparum. Фармакокинетика. Линкозамиды устойчивы к действию соляной кислоты желудочного сока. После приема внутрь быстро всасываются из ЖКТ, причем клиндамицин всасывается значительно лучше, чем линкомицин, и его биодоступность (90%) не зависит от приема пищи. Распределяются в большинстве тканей и сред организма, плохо проходят через ГЭБ. Высокие концентрации достигаются в бронхолегочном секрете, костной ткани, желчи. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.Метаболизируются в печени.Выводятся преимущественно ЖКТ, почками экскретируется 10-30% принятой дозы. Т1/2 линкомицина составляет 4-6 ч, клиндамицина - несколько меньше. Эти величины существенно не изменяются при почечной недостаточности, но могут значительно возрастать у пациентов с тяжелой патологией печени. Противопоказания. Заболевания ЖКТ в анамнезе - неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением АМП. Аллергическая реакция на линкозамиды или доксорубицин. Беременность. 53 Кормление грудью. Нежелательные лекарственные реакции - ЖКТ: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, - Псевдомембранозный колит (чаще при использовании клиндамицина). - Аллергическая реакция: сыпь, покраснение кожи, зуд. - Гематологические реакции: нейтропения (может проявляться болью в горле и лихорадкой), тромбоцитопения (может проявляться необычными кровотечениями или кровоизлияниями). Показания Учитывая узкий спектр активности линкозамидов, при тяжелых инфекциях их следует сочетать с АМП, действующими на Г (-) флору (аминогликозиды, фторхинолоны). Одонтогенная и пародонтальная инфекция (пульпит) Язвенно-некротический гигивит Ангина Симановского – Венсана Инфекции кожи и мягких тканей - абсцессы, флегмоны лица и шеи, дна полости рта Инфекции костей и суставов - периостит, остеомиелит,альвеолит, артрит ВНЧ сустава Гнойный паротит Одонтогенный сепсис Тяжелая угревая сыпь (местно) 2.7.1. Линкомицина гидрохлорид (Линкомицин, Нелорен) Спектр активности. Эффективен в отношении Г(+) (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., в т.ч. Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae), некоторых анаэробных спорообразующих бактерий (Clostridium spp.) и грамотрицательных анаэробов (Bacteroides spp., Mycoplasma spp.). Действует на микроорганизмы (особенно Staphylococcus spp.), устойчивые к другим антибиотикам. Не чувствительны к линкомицину Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), грамотрицательные микроорганизмы, грибы, вирусы, простейшие. Уступает по активности эритромицину в отношении спорообразующих анаэробов. Резистентность развивается медленно. Между линкомицином и клиндамицином существует перекрестная резистентность. В терапевтических дозах оказывает бактериостатическое действие, в более высоких и в отношении высокочувствительных МО — бактерицидное. Фармакокинетика:При приеме внутрь на пустой желудок всасывается примерно 20–30% дозы (прием пищи значительно снижает всасывание, 54 биодоступность при приеме после еды — 5% ), Cmax в крови достигается через 2–4 ч. Хорошо и быстро распределяется в большинство тканей и жидкостей организма (кроме спинно-мозговой жидкости), высокие концентрации создаются в желчи и костной ткани. Плохо проходит через ГЭБ. Быстро проходит через плаценту, концентрации в сыворотке крови плода составляют 25% от концентрации в крови матери. Проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени. T1/2 при нормальной функции почек — 4–6 ч, при заболевании почек в терминальной стадии — 10–20 ч, при нарушении функции печени T1/2 увеличивается в 2 раза. Выводится в неизмененном виде и в виде метаболитов с желчью и почками. При приеме внутрь 30–40% дозы выводится в неизмененном виде с фекалиями в течение 72 ч. Гемодиализ и перитонеальный диализ не эффективны для удаления линкомицина из организма. Нежелательные лекарственные реакции. - ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, глоссит, стоматит, транзиторная гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз; при длительном применении — кандидоз ЖКТ, антибиотикоассоциированная диарея, псевдомембранозный энтероколит. - Гемотоксичность: обратимая лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения. - Аллергические реакции: крапивница, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, анафилактический шок. - Прочие: местные реакции при в/в введении - флебит; при быстром в/в введении — снижение АД, головокружение, астения, расслабление скелетной мускулатуры. Показания. Язвенно-некротический гигивит Остеомиелит ВНЧ Гнойный паротит Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.7.2. Клиндамицин (Далацин, Клиндовит, Клиндес) Является синтетическим аналогом Линкомицина. По механизму действия и антимикробному спектру близок к линкомицину (в отношении некоторых видов микроорганизмов в 2–10 раз более активен). Противоугревое действие при наружном применении, вероятно, обусловлено тем, что клиндамицин уменьшает концентрацию свободных жирных кислот на коже и подавляет размножение Propionibacterium acnes — анаэроба, обнаруживаемого в сальных железах и фолликулах. Показана чувствительность всех исследованных штаммов P. acnes. 55 Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и хорошо всасывается из ЖКТ (лучше, чем линкомицин), биодоступность — 90%, одновременный прием пищи замедляет абсорбцию, не меняя степень всасывания. Легко проникает в биологические жидкости, органы и ткани организма, в т.ч. миндалины, мышечную и костную ткань, отделяемое ран. Плохо проходит через ГЭБ (при воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ повышается). Быстро проходит через плаценту, обнаруживается в крови плода (40%), проникает в грудное молоко (50–100%). Метаболизируется в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. T1/2 при нормальной функции почек у взрослых составляет 2,4–3 ч, у грудных детей и детей более старшего возраста — 2,5–3 ч, у недоношенных новорожденных — 6,3–8,6 ч. В терминальной стадии почечной недостаточности или при тяжелом нарушении функции печени выведение клиндамицина замедляется (T1/2 у взрослых — 3–5 ч). Не кумулирует. При использовании в виде геля для наружного применения клиндамицина фосфат быстро гидролизуется фосфатазами в протоках сальных желез с образованием клиндамицина. Гель может всасываться в количествах, вызывающих системные эффекты. Нежелательные лекарственные реакции. Системные эффекты: - ЦНС: редко — нарушение нервно-мышечной проводимости. - Гемотоксичность: транзиторная нейтропения (лейкопения) и эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопения; - При быстром в/в введении — сердечно-сосудистая недостаточность (коллапс, остановка сердца), артериальная гипотензия. - Со стороны органов жкт: боль в животе, эзофагит, тошнота, рвота, диарея, дисбактериоз, желтуха, нарушения функции печени, гипербилирубинемия; при в/в введении больших доз — неприятный или металлический привкус во рту. - Псевдомембранозный колит, Аллергические реакции: генерализованная кореподобная сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница, зуд; редко — эксфолиативный и везикуло-буллезный дерматит, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз; в отдельных случаях — анафилактоидные реакции. - Прочие: редко — развитие суперинфекции; реакции в месте введения — болезненность, уплотнение, абсцесс (при в/м введении), тромбофлебит (при в/в введении). Показания. Ангина Симановского – Венсана Язвенно-некротический гигивит Инфекции костей и суставов - периостит, остеомиелит, альвеолит, артрит 56 Гнойный паротит Одонтогенный сепсис Тяжелая угревая сыпь (местно) Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.8. ГРУППА АМИНОГЛИКОЗИДОВ Аминогликозиды являются одним из ранних классов антибиотиков. Первый аминогликозид - стрептомицин был получен З.А. Ваксманом и его коллегами в 1943 г. из лучистого гриба Streptomyces griseus. Общее название «аминогликозиды» соединения этой группы получили в связи с наличием в молекуле аминосахаридов, соединенных гликозидной связью. Стрептомицин явился первым химиотерапевтическим средством, нашедшим широкое применение для лечения туберкулеза, включая и туберкулезный менингит.Аминогликозиды - группа природных и полусинтетических антибиотиков, сходных по химическому строению, спектру противомикробной активности, фармакокинетическим свойствам и НЛР. Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными Г(-) МО, а также инфекционного эндокардита. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно.В стоматологической практике применяют аминогликозидыII – III поколения при остеомиелите и других тяжелых процессах, вызванных полирезистентной к другим антибиотикам флорой, а также местно (гентамицин) при пародонтите, стоматите, хейлите. Таблица 3. Классификация аминогликозидов I поколение II поколение III поколение Стрептомицин Гентамицин Амикацин Неомицин Тобрамицин Канамицин Нетилмицин Механизм действия Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их максимальной (пиковой) концентрации в сыворотке крови. В отличие от других ингибиторов синтеза белка аминогликозиды оказывают не бактериостатическое, а бактерицидное действие. Антибактериальная активность аминогликозидов значительно снижается в анаэробной среде абсцессов и в гиперосмолярной кислой моче.При 57 совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении некоторых грамотрицательных и грамположительных аэробных микроорганизмов. Спектр активности Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность в отношении Г(-) МО семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), а также неферментирующих Г(-) палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Аминогликозиды имеют активность в отношении стафилококков, кроме MRSA. Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза. Резистентность S.pneumoniae, S.maltophilia и B.cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов. Фармакокинетика. При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Пиковые концентрации развиваются через 30 мин после окончания в/в инфузии и через 0,5-1,5 ч после в/м введения. Распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Создают высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, легких, почках. Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Аминогликозиды плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. Не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У людей пожилого возраста в результате уменьшения клубочковой фильтрации экскреция замедляется. Т1/2 всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у новорожденных - 58 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более. Нежелательные лекарственные реакции. - Почки: нефротоксический эффект может проявляться повышенной жаждой, значительным увеличением или уменьшением количества мочи, понижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других 58 нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Меры контроля: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые 3 дня (при уменьшении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить). - Ототоксичность: понижение слуха, шум, звон или ощущение «заложенности» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, большие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других ототоксичных препаратов. Меры профилактики: контроль слуховой функции, включая проведение аудиометрии. - Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб. - Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: в/в введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов. - ЦНС: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление ощущения жжения, онемения или парестезий в области лица и полости рта. - Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко. - Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко. Противопоказания Гиперчувствительность к аминогликозидам в анамнезе Для системного применения: Тяжелая почечная недостаточность с азотемией и уремией, азотемия (остаточный азот в крови выше 150 мг%), Неврит слухового нерва, заболевания слухового и вестибулярного аппарата, Миастения. 2.8.1. Гентамицина сульфат (Гентамицин) Спектр активности. Высокочувствительны к гентамицину Г(-): Proteus spp. (в т.ч. индолположительные и индолотрицательные штаммы), Salmonella spp., Shigella spp., только высоких концетрациях(МПК 4–8 мг/л) чувствительны:Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллинорезистентные), однако по последним данным НИИ атимикробнойхимиотерапии резистентность стафилококка составляет 66%; Klebsiella spp., Escherichia coli, Serratia spp., 59 Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Acinetobacterspp., Citrobacterspp., Providenciaspp. Однако, в большинстве последних публикаций исследователей указывается на высокую степень нечувствительностиEnterobacteriaceae к гентамицину составила 68,8%; P. Aeruginosa – 80,5%; Acinetobacter spp – 81,2%. Резистентны (МПКболее 8 мг/л) — Neisseriameningitidis, Treponemapallidum, Streptococcusspp. (включая Streptococcus pneumoniae иштаммыгруппы D), Bacteroides spp., Clostridium spp., Providencia rettgeri. На сегоднешнийдень в большинстве регионов, в стационарах отмечаетсянарастающая резистентность МО к гентамицину. Становитсявысокой устойчивость к препарату и Pseudomonas aeruginosa! Не действует на анаэробы, простейшие. Фармакокинетика. Парентеральное введение – см. выше(аминогликозиды) При наружном применении практически не всасывается, но с больших участков поверхности кожи, поврежденной (рана, ожог) или покрытой грануляционной тканью, всасывание происходит быстро. Гентамицин в лекарственной форме в виде губки (пластины из коллагеновой губки, пропитанные раствором гентамицина сульфата) характеризуется пролонгированным антибактериальным действием. При инфекциях костных и мягких тканей (остеомиелит, абсцесс, флегмона и др.), а также для профилактики гнойных осложнений после операций на костях препарат в виде пластины вводят в полости и раны, при этом эффективные концентрации гентамицина в зоне имплантации поддерживаются в течение 7– 15 суток. Концентрации гентамицина в крови в течение первых суток после имплантации губки соответствуют создаваемым при парентеральном введении, в дальнейшем антибиотик в крови обнаруживается в субтерапевтических концентрациях. Полное рассасывание из зоны имплантации наблюдается в течение 14–20 дней. Нежелательные лекарственные реакции – см. выше (аминогликозиды). Показания. Для парентерального введения (чаще как альтернативная терапия, в комбинации с другими АБ при инфекциях вызванных чувствительной флорой): Периодонтит (в комбинации с КП или цефаперазоном/сульбактам) Инфекции кожи и мягких тканей - абсцессы, флегмоны лица и шеи (в комбинации с линкозамидами или ЦС антисинегнойными) Инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит), Раневая инфекция, ожоговая инфекция (в сочетании с беталактамами или линкозамидами) 60 Для наружного применения: Поверхностный фолликулит, фурункулез, «вульгарные» угри Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.9. ГРУППА ХИНОЛОНОВ/ФТОРХИНОЛОНОВ Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других АМП, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов МО. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные - хинолоны и фторхинолоны (II–IV поколения). Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения: Классификация: I поколение – нефторированные хинолоны: Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая (пипемидиевая) кислота II поколение – фторированные хинолоны: Ломефлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ципрофлоксацин III поколение: Левофлоксацин Спарфлоксацин IV поколение: Моксифлоксацин Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении Г(-) флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях (терапевтические концентрации только в моче). На сегоднешний день значение их в клинической практике невелико, а в стоматологии вообще не применяются. Фторхинолоны (ФХ), разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром 61 антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей ФК, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. ФХ III-IV поколения, введенные в практику с середины 90-х годов, характеризуются более высокой активностью в отношении Г(+) бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной ФК. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной. Механизм действия. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНКгиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.Оказывают бактерицидный эффект. Спектр активности Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на Г(-): Е.coli, Enterobacterspp., Proteusspp., Klebsiellaspp., Shigellaspp., Salmonellaspp.), атакжеHaemophillusspp. иNeisseriaspp. ФХII имеют значительно более широкий спектр: Г(-), в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.. а такжеГ(+) бактерий - Staphylococcus spp. ФХ III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении Г(-) бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют ―респираторными‖ ФХ. Фармакокинетика. Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма 62 преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью. Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч. ФХ, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций. Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы. Т1/2 у различных ФХ колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин). При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех ФХ. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина. При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%). Противопоказания Гиперчувствительность к фторхинолонам Детский и подростковый возраст (до 18 лет, окончания периода интенсивного роста — для системного применения); Беременность Нежелательные лекарственные реакции - ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея. 63 - ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, нарушения зрения, головокружение,тремор, судороги. - Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; - Фотосенсибилизация (ломефлоксацин, спарфлоксацин). - Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; - Гепатотоксичность: холестатическая желтуха, гепатит. - Другие: наиболее часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз - Псевдомембранозный колит. Характерные для ФХ (редкие и очень редкие) - Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий. - Нефротоксичность: кристаллурия, транзиторный нефрит - ССС: удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Показания. Периостит и остеомиелит челюстей Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей челюстно-лицевой области 2.9.1. Ципрофлоксацин (Ципролет, Цифран, Ципробай) Механизм действия. Фармакокинетика – см. выше (ФХ) Спектр активности: Оказывает действие на Г(+): Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcushaemolyticus, Staphylococcushominis, Staphylococcussaprophyticus.Большинство стафилококков приобретают резистентность – 69% по данным НИИ антимикробной химиотерапии (2009г), устойчивых к метициллину (MRSA), резистентны к ципрофлоксацину;Streptococcuspyogenes, Chlamydiatrachomatis, Mycobacteriumtuberculosis. Г(-): Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Acinetobacter spp., Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas caviae, Aeromonas hydrophila, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Haemophilus ducreyi, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersiniaenterocolitica 64 Кципрофлоксацинуумеренночувствительны Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium Показания. Периостит и остеомиелит челюстей Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей челюстно-лицевой области Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. Цифран СТ – комбинированный препарат, в состав которого входят ципрофлоксацин гидрохлорид и тинидазол; он предназначен для лечения инфекций, вызванных аэробными и анаэробными микроорганизмами. В спектр АБ действия ципрофлоксацина входит большинство Г(+) и Г(-) МО. Показания: Инфекционные заболевания ЧЛО; Инфекционные заболевания пародонта. 2.9.2. Левофлоксацин (Таваник, Лефокцин) Механизм действия. – см. выше (ФХ) Спектр активности. Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов МО, Г(+), так и Г(-) аэробов (см. выше), а также анаэробов: Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Prevotella spp., Porphyromonas spp. Фармакокинетика. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 99–100%. После однократного приема 500 мг левофлоксацина Cmax в плазме достигается в течение 1–2 ч и составляет.Хорошо проникает в органы и ткани организма человека. В том числе в кортикальную и губчатую костную ткань, плохо через ГЭБ (при приеме внутрь). Метаболизируется в незначительной степени (5% принятой дозы).После приема внутрь левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы (T1/2 — 6–8 ч). Выведение преимущественно через почки (более 85% принятой дозы). После в/в введения хорошо проникает в органы и ткани в том числе спинно-мозговую жидкость.При почечной недостаточности уменьшение клиренса препарата и его выведение через почки зависит от степени снижения клиренса креатинина. Показания. Периостит и остеомиелит челюстей Тяжелые инфекции кожи и мягких тканей челюстно-лицевой области (абсцессы, флегмоны) Инфекции придаточных пазух носа Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 65 2.10. ГРУППА ГЛИКОПЕПТИДОВ Ванкомицин (Ванкоцин, Эдицин) К гликопептидам (ГП) относятся природные АБ - ванкомицин и тейкопланин. Ванкомицин применяется в клинической практике с 1958 г., тейкопланин - с середины 80-х годов. В последнее время интерес к гликопептидам возрос в связи с увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных Г(+)МО. В настоящее время ГП являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных MRSA, MRSE, а также энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам. Механизм действия. ГП нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и КНС действуют бактериостатически. Спектр активности. ГП активны в отношении Г(+) аэробных и анаэробных микроорганизмов: стафилококков (включая MRSA, MRSE), стрептококков, пневмококков (включая АРП), энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая C.difficile). Г(-)МО устойчивы к ГП. По спектру антимикробной активности ванкомицин и тейкопланин сходны, однако имеются некоторые различия в уровне природной активности и приобретенной резистентности. Тейкопланин in vitro более активен в отношении S.aureus (в том числе MRSA), стрептококков (включая S.pneumoniae) и энтерококков. Ванкомицин in vitro более активен в отношении КНС. В последние годы в нескольких странах выделены S.aureus с пониженной чувствительностью к ванкомицину (VRS) или к ванкомицину и тейкопланину.Для энтерококков характерно более быстрое развитие резистентности к ванкомицину: в настоящее время в ОРИТ в США уровень резистентности E.faecium к ванкомицину составляет около 10% и более. При этом клинически важно, что некоторые VRE сохраняют чувствительность к тейкопланину. Фармакокинетика. ГП практически не всасываются при приеме внутрь. После в/в введения Ванкомицина терапевтические концентрации определяются в асцитической, синовиальной, плевральной и перикардиальной жидкостях, в жидкости перитонеального диализата, в моче, ткани ушка предсердия. Не проникает через ГЭБ (при менингите обнаруживается в ликворе в терапевтических концентрациях). Проникает через плаценту. Выделяется с грудным молоком. Не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном 66 виде. T1/2 из плазмы при нормальной функции почек у взрослых —6-8 ч, тейкопланина - от 40 ч до 70 ч. При хронической почечной недостаточности замедляется. При многократном введении возможна кумуляция. Около 75% выводится почками путем клубочковой фильтрации в первые 24 ч; у пациентов с удаленной или отсутствующей почкой выводится медленно, и механизм выведения неизвестен. В небольших и умеренных количествах может выводиться с желчью. При введении внутрь почти целиком выделяется с фекалиями. Препараты не удаляются при гемодиализе. Противопоказанияк ванкомицину. Аллергическая реакция на гликопептиды. Беременность (I триместр). Кормление грудью. Нежелательные лекарственные реакции. - Почки: обратимое нарушение функции почек (увеличение содержания креатинина и мочевины в крови, анурия) при использовании ванкомицина отмечается в 5-40%, однако в последние годы наблюдается значительно реже в связи с применением его высокоочищенных лекарственных форм. Частота нефротоксических реакций зависит от дозы, длительности применения препарата и возраста пациента. Риск увеличивается при сочетанном применении с аминогликозидами, фуросемидом или этакриновой кислотой. При использовании тейкопланина нарушение функции почек отмечается значительно реже (менее 1%). - ЦНС: головокружение, головная боль. - Ототоксичность: понижение слуха, вестибулярные нарушения (у больных с нарушенной функцией почек). - Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактический шок (редко). - Синдром «красного человека» (гиперемия верхней половины туловища), мышечный спазм в области шеи и спины, в редких случаях может сопровождаться нарушениями гемодинамики. Внимание! Возникает при большой скорости введения (в/в инфузии) - гистаминоподобный синдром - Местные реакции: боль, жжение в месте введения, флебит. - Гематоксичность: обратимая лейкопения, тромбоцитопения (редко). - ЖКТ: тошнота, рвота, диарея. - Гепатотоксичность: транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы. Показания к ванкомицину Эмпирическая терапия угрожающих жизни нозокомиальных инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию. 67 Одонтогенный верхнечелюстной синусит (при нозокомиальной инфекции) Гнойная инфекция мягких тканей лица и шеи (абсцессы, флегмоны лица и шеи Менингит, вызванный S.pneumoniae, резистентным к пенициллинам. Посттравматический, послеоперационный менингит (в сочетании с ЦС III или ФХ); Антибиотик-ассоциированная диарея, вызванная C.difficile (внутрь). Профилактика эндокардита у пациентов высокого риска. Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 2.11. ГРУППА АМФЕНИКОЛЫ Хлорамфеникол (Левомицетин, Левовинизоль) Основным АБ этой группы является хлорамфеникол — продукт жизнедеятельности МО Streptomyces venezuelae.был получен в конце 40-х годов. Этот АБ имеет широкий спектр действия; эффективен в отношении многих Г(+) и Г(-) бактерий, риккетсий, спирохет и некоторых крупных вирусов (возбудители трахомы, пситтакоза и др.); действует на штаммы бактерий, устойчивые к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам. Клиническое применение препарата в настоящее время ограничено, поскольку он вызывает серьезные НЛР и, в первую очередь, оказывает токсическое влияние на костный мозг. Используется как препарат II ряда.В основном местного применения. Механизм действия. Антимикробное действия хлорамфеникола связано с нарушением синтеза белков МО, блокируя полимеризацию активированных аминокислотных остатков, связанных с матричной РНК. Устойчивость МО к хлорамфениколу развивается относительно медленно, при этом, как правило, перекрестной устойчивости к другим химиотерапевтическим средствам не возникает. Спектр активности. Эффективен в отношении многих Г(+) кокков (стафилококков, стрептококков, пневмококков, энтерококков), среди стафилококков более 30% штаммов устойчивы. Г(-) кокков (гонококков и менингококков), бактерий - H.influenzae (включая ампициллинорезистентные штаммы), E.coli, сальмонеллы, шигеллы, возбудители дифтерии, коклюша, сибирской язвы, бруцеллеза, чумы. Среди энтеробактерий часто отмечается резистентность. В России 50-90% шигелл и 10% сальмонелл устойчивы к хлорамфениколу. Чувствительны спирохеты (лептоспиры, T. pallidum), риккетсии, актиномицеты. Препарат обладает высокой активностью в отношении спорообразующих и неспорообразующих анаэробов, включая B.fragilis. 68 Устойчивость МО развивается относительно медленно, но в процессе многолетнего использования ряд бактерий приобрел устойчивость. Фармакокинетика. Парентерально хлорамфеникол применяется в виде микробиологически неактивного сукцината. До того как произойдет активация (путем отщепления остатка янтарной кислоты), часть препарата может быть экскретирована почками. Поэтому концентрации хлорамфеникола в крови при парентеральном введении, особенно в/м, могут быть ниже, чем при приеме внутрь.Хлорамфеникол при пероральном приеме хорошо всасывается, причем пища не влияет на биодоступность. Максимальная концентрация в сыворотке крови после приема внутрь достигается через 1-3 ч, при в/в введении - через 11,5 ч. Хорошо проходит через ГЭБ и плаценту, проникает в грудное молоко. Высокие концентрации создаются в ткани мозга, бронхиальном секрете, плевральной и синовиальной жидкостях, низкие - в желчи. Концентрации в сыворотке крови плода могут составлять 30-80% уровня в сыворотке крови матери. Метаболизируется в печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью биотрансформация хлорамфеникола проходит медленно и возможна его кумуляция. Экскреция осуществляется почками преимущественно в неактивном состоянии, поэтому при почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Т1/2 у взрослых составляет 1,53,5 ч, у детей может увеличиваться до 6,5 ч, а у новорожденных - до 24 ч и более. При гемодиализе хлорамфеникол не удаляется. Уменьшение концентрации препарата в крови возможно путем гемосорбции. Противопоказания. Гиперчувствительность, Заболевания органов кроветворения, Острая интермиттирующая порфирия, Выраженные нарушения функции почек и печени, Псориаз, экзема, грибковые заболевания кожи, Период новорожденности (до 4 нед) и ранний детский возраст. Нежелательные лекарственные реакции. Системные эффекты: - ЖКТ: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, раздражение слизистой оболочки рта и зева, дисбактериоз. - Гемотоксичность: лейкопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, гипогемоглобинемия, агранулоцитоз, апластическая анемия. - ЦНС: психомоторные расстройства, депрессия, нарушение сознания, делирий, неврит зрительного нерва, зрительные и слуховые галлюцинации, нарушение вкуса, снижение остроты слуха и зрения, головная боль. - Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек. 69 - Прочие: дерматит, вторичная грибковая инфекция, кардиоваскулярный коллапс (у детей до 1 года). При аппликации на кожу и конъюнктивальном применении: местные аллергические реакции. Показания к хлорамфениколу. Гнойная инфекция мягких тканей лица и шеи (буккальный целлюлит) Гнойная раневая инфекция Для наружного применения: бактериальные инфекции кожи, в т.ч. фурункулы, раны, инфицированные ожоги, пролежни, трофические язвы Способ применения и дозовый режим: см. приложение, таблица 4. 3. ВЫБОР АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИЙ ПОЛОСТИ РТА И ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ 3.1. ОДОНТОГЕННАЯ И ПАРОДОНТАЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ 3.1.1. Пульпит Основные возбудители: Зеленящие стрептококки (S.milleri), неспорообразующие анаэробы: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Actinomyces spp. Выбор антимикробных препаратов: Антимикробная терапия показана только в случае недостаточной эффективности стоматологических манипуляций и распространения инфекции в окружающие ткани (периодонт, периост и др.). Препараты выбора: аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин), ингибиторозащищенные пенициллины, цефаклор, клиндамицин, эритромицин + метронидазол. Длительность применения: в зависимости от тяжести течения (не менее 5 дней). 3.1.2. Периодонтит Основные возбудители. В структуре периодонта микрофлора выявляется редко и обычно это S.sanguis, S.oralis, Actinomyces spp. У взрослых преобладают Г(-) анаэробы и спирохеты. P.gingivalis, B.forsythus, A.аctinomycetemcomitans и T.denticola выделяются наиболее часто. В ювенильном возрасте наблюдается быстрое вовлечение в процесс костной ткани, при этом обычными возбудителями являются A.аctinomycetemcomitans и Capnocytophaga spp. P.gingivalis выделяется редко. 70 У пациентов с лейкемией и нейтропенией после химиотерапии наряду с A.actinomycetemcomitans выделяется C.micros, а в препубертатном возрасте Fusobacterium spp. Выбор антимикробных препаратов Препараты выбора: доксициклин; амоксициллин/клавуланат. Альтернативные препараты: спирамицин + метронидазол, цефуроксим аксетил, цефаклор + метронидазол. Длительность терапии: 5-7 дней. Пациентам с лейкемией или нейтропенией после химиотерапии: цефоперазон/сульбактам + аминогликозиды; пиперациллин/тазобактам или тикарциллин/клавуланат + аминогликозиды; имипенем, меропенем. Длительность терапии: в зависимости от тяжести течения, но не менее 10-14 дней. 3.1.3. Периостит и остеомиелит челюстей Основные возбудители. При развитии одонтогенного периостита и остеомиелита в 50% случаев выделяется S.aureus, а также Streptococcus spp., и, как правило, превалирует анаэробная флора: P.niger, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. Реже выявляются специфические возбудители: A.israelii, T.pallidum. Травматический остеомиелит чаще обусловлен наличием S.aureus, а также Enterobacteriaceae spp., P.aeruginosa. Выбор антимикробных препаратов Препараты выбора: оксациллин, цефазолин, ингибиторозащищенные пенициллины. Альтернативные препараты: линкозамиды, цефуроксим. При выделении P.aeruginosa - антисинегнойные препараты (цефтазидим, фторхинолоны). Длительность терапии: не менее 4 нед. 3.1.4. Одонтогенный верхнечелюстной синусит Основные возбудители Возбудителями одонтогенного верхнечелюстного синусита являются: неспорообразующие анаэробы - Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., а также Г (-) аэробы: H.influenzae, S.pneumoniae, реже S.intermedius, M.сatarrhalis, S.pyogenes. Выделение S.aureus из синуса характерно для нозокомиального синусита. Выбор антимикробных препаратов 71 Препараты выбора: амоксициллин/клавуланат. При нозокомиальной инфекции - ванкомицин. Альтернативные препараты: цефуроксим аксетил, ко-тримоксазол, ципрофлоксацин, хлорамфеникол. Длительность терапии: 10 дней. 3.1.5. Гнойная инфекция мягких тканей лица и шеи Основные возбудители Гнойная одонтогенная инфекция мягких тканей лица и шеи, клетчатки глубоких фасциальных пространств ассоциируется с выделением полимикробной флоры: F.nucleatum, пигментированными Bacteroides, Peptostreptococcus spp., Actinomyces spp., Streptococcus spp. Абсцессы, флегмоны лица и шеи Основные возбудители При абсцессе в области орбиты у взрослых выделяется смешанная флора: Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Enterobacteriaceae spp., Veillonella spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Eikenella spp.. У детей превалируют Streptococcus spp., Staphylococcus spp. Возбудителями абсцессов и флегмон неодонтогенного происхождения, чаще обусловленных мелкими повреждениями кожи, являются S.aureus, S.pyogenes. При гнилостно-некротической флегмоне дна полости рта выделяется полимикробная флора, включающая F.nucleatum, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Streptococcus spp., Actinomyces spp. Кроме названных, у пациентов с тяжелым течением могут быть выделены грамотрицательные бактерии и S.aureus (чаще у пациентов, страдающих сахарным диабетом и алкоголизмом). Выбор антимикробных препаратов Препараты выбора: ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам. При выделении P.aeruginosa - цефтазидим + аминогликозиды. Альтернативные препараты: пенициллин или оксациллин + метронидазол, линкозамиды + аминогликозиды II-III поколения, карбапенемы, ванкомицин. Длительность терапии: не менее 10-14 дней. Буккальный целлюлит Основные возбудители Обычно наблюдается у детей в возрасте до 3-5 лет. Основным возбудителем является H.influenzae тип В и S.pneumoniae. У детей в возрасте до 2 лет 72 H.influenzae - основной возбудитель, при этом, как правило, наблюдается бактериемия. Выбор антимикробных препаратов Препараты выбора: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон) в/в, в высоких дозах. Альтернативные препараты: хлорамфеникол, ко-тримоксазол. Длительность терапии: в зависимости от тяжести течения, но не менее 7-10 дней. Лимфаденит лица и шеи Основные возбудители Регионарный лимфаденит в области лица и шеи наблюдается при инфекции в полости рта и лица. Локализация лимфаденита в поднижнечелюстной области, по передней и задней поверхности шеи у детей в возрасте 1-4 лет, как правило, связана с вирусной инфекцией. Абсцедирование лимфоузлов обычно обусловлено присоединением бактериальной инфекции. При одностороннем лимфадените по боковой поверхности шеи у детей старше 4 лет в 70-80% выделяются БГСА и S.aureus. Анаэробные возбудители, такие как Bacteroides spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., F.nucleatum, P.acnes, могут быть причиной развития одонтогенного лимфаденита или воспалительных заболеваниях слизистой оболочки полости рта (гингивит, стоматит), целлюлита. Выбор антимикробных препаратов Препараты выбора: АМП, соответствующие этиологии первичного очага инфекции. 3.2. НЕОДОНТОГЕННАЯ И СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИНФЕКЦИЯ 3.2.1. Некротический стоматит (язвенно-некротический гингивостоматит Венсана) Основные возбудители В десневой бороздке концентрируются Fusobacterium, пигментированные Bacteroides, анаэробные спирохеты. При некротическом стоматите имеется тенденция к быстрому распространению инфекции в окружающие ткани. Возбудителями являются F.nucleatum, T.vinsentii, P.melaninogenica, P.gingivalis и P.intermedia. У пациентов со СПИДом частым возбудителем гингивита является C.rectus. Выбор антимикробных препаратов Препараты выбора: пенициллины. 73 Альтернативные препараты: макролид + метронидазол. Длительность терапии: в зависимости от тяжести течения. 3.2.2. Актиномикоз Основные возбудители Основным возбудителем актиномикоза является A.israelii, также возможна ассоциация с грамотрицательными бактериями A.actinomycetemcomitans и H.aphrophilus, которые устойчивы к пенициллину, но чувствительны к тетрациклинам. Выбор антимикробных препаратов Препараты выбора: пенициллины в дозе 18-24 млн ЕД/сут, при положительной динамике - переход на ступенчатую терапию амоксициллином по 3-4 г/сут. Альтернативные препараты: доксициклин 0,2 г/сут, пероральные препараты тетрациклин 3 г/сут, эритромицин 2 г/сут. Длительность терапии: пенициллин 3-6 нед в/в, препараты для приема внутрь 6-12 мес. ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ ПОЛОСТИ РТА И ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ При выборе АМТ при беременности и кормлении грудью необходимо учитывать ее безопасность для плода и новорожденного. Фторхинолоны и тетрациклины противопоказаны на протяжении всей беременности и при кормлении грудью. Метронидазол - в I триместре беременности и в течение первых 2 мес кормления грудью. 3.4. ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ ПОЛОСТИ РТА И ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ У ДЕТЕЙ Фторхинолоны и тетрациклины противопоказаны детям до 8 лет, клиндамицин - новорожденным. 3.5. ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ ПОЛОСТИ РТА И ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА В пожилом возрасте повышается риск развития НЛР, что определяет необходимость коррекции дозы АМП и длительности курса терапии. Метронидазол рекомендуется назначать в меньшей дозе при нарушении функции печени. Поскольку риск развития НЛР повышается при понижении выделительной функции почек, дозы имипенема, ко-тримоксазола, β-лактамов, ципрофлоксацина корригируют с учетом клиренса креатинина. 3.3. 74 4. АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКАИНФЕКЦИЙ ЛИЦЕВОЙ ХИРУРГИИ 4.1. В ЧЕЛЮСТНО- ПЕРИОПЕРАЦИОННАЯ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА ПРИ ХИРУРГИЧЕСКИХ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ Для оказания высококачественной хирургической помощи в стоматологии необходимо проведение периоперационной антибиотикопрофилактики. Она может применятьсяу всех пациентов старше 18 лет для предотвращенияинфицированияэкзогенными МО и распространения патогенной микрофлоры вдругие участки. В первую очередь такие состояния могут возникать при рассечении слизистойоболочки полости рта. При сохранении целостности слизистой многочисленные популяции МО не способны проникать в ткани. Во время проведения разреза и хода операциивозможна контаминация раны и тканей операционного поля. Пациентам с диагностированной инфекцией до поступления в стационар или уже получающим АБ втечение 24 часов,периоперационная профилактика не проводится (проводится АБ терапия!). Обоснованием целесообразности внедрения периоперационной профилактики послужили данные КИ, полученные во второй половине XX века. Было показано, что послеоперационные хирургические инфекции являются важнойпричиной различных осложнений, летальных исходов и дополнительных экономическихзатрат.Пациенты с послеоперационными инфекциями, проводят на 60% больше времени в отделениях реанимации и интенсивной терапии, в 5 раз чащетребуют повторной госпитализации и имеют в 2 раза большую летальность. АБ-профилактика является наиболее эффективной, когдаАБ применяются парентерально в промежутке от 30 до 60 минут доразреза (или в течение 2 часов до разреза при применении ванкомицина).Это позволяет достигать бактерицидной концентрации препарата в тканях и всыворотке крови в момент разреза и снизить риск инфекции.С другой стороны, риск инфекций возрастал, если АБ назначались слишком рано (более 2 часовдо разреза кожи) или слишком поздно (после проведения разреза). Прекращение профилактики через 24 часа одобряется большинством экспертов. Профилактика должна проводиться только во время проведения операции, дополнительная доза должна вводиться, только если продолжительность операции превышает 4 часа или АБ имеет короткий Т1/2. Однако последующее введение АБ (продолжение профилактики после 75 ушивания операционной раны) не имеет каких-либо преимуществ.Наличие дренажей в полостях или катетеров не является обоснованнымаргументом в пользу продолжения АБ-профилактики. Классификация хирургических вмешательств постепени риска развития послеоперационнойинфекции: «Чистые» операции. Плановые операции относительно небольшого объема без признаков воспаления, которые не затрагивают ротоглотку, дыхательные пути и т.п. Риск послеоперационный инфекционных осложнений составляет менее 5%. «Условно чистые» операции. Чистые операции сриском инфекционных осложнений (плановые операции на ротоглотке, пищеварительном тракте, урологические и пульмонологические без признаковсопутствующей инфекции), повторное вмешательство в «чистую» рану в течение 7 дней, ургентные инеотложные операции, по остальным критериямвходящие в группу «чистые». Риск послеоперационных инфекционных осложнений около 10%. «Загрязненные» (контаминированные) операции. Операционные раны, имеющие признаки негнойного воспаления.Операции при травматических повреждениях, проникающих ранениях, обработанные в течение 4 ч. Риск послеоперационных инфекционных осложнений около 20%. «Грязные» операции. Операции на заведомо инфицированных органах и тканях, при наличии сопутствующей или предшествующей инфекции. Риск послеоперационных инфекционных осложнений около 30—40%. Согласно этой классификации, все хирургические стоматологические вмешательства должны быть отнесены к «условно чистым»операциям. Указанные вмешательства будут считаться «загрязненными», если в зоне планируемойоперации имеется предсуществующее хроническоевоспаление без гнойного отделяемого. Предоперационная антибиотикопрофилактика - однократное (за 30—40 мин до операции)применение АБ. Показания: - удаление ретенированного дистопированногонижнего третьего моляра у пациентов без выраженной сопутствующей патологии; - дентальная имплантация с использованиемнебольшого количества (1—3) имплантатов в стандартных условиях (достаточный объем костной ткани, отсутствие выраженной сопутствующей патологии). Периоперационная антибиотикопрофилактика- применение АБ до операции, интраоперационно (при длительности операции более 3-4 ч). Некоторые авторы рекомендуют введение третьей дозы - через 8 ч после завершения операции (М.В. Ломакин с соав 2012г). 76 Показания: - удаление ретенированного дистопированноготретьего нижнего моляра у пациентов при наличиисопутствующей патологии; - удаление двух ретенированных дистопированных третьих нижних моляров у пациентов безвыраженной сопутствующей патологии; - дентальная имплантация с использованиемнебольшого количества имплантатов (1—3) при компрометированном местном и/или общем статусе; - дентальная имплантация с использованиемсреднего количества имплантатов (4—8) в стандартных условиях; - односторонний синус-лифтинг с антропластикой у пациентов без выраженной сопутствующейпатологии. Диагностированное инфекционное заболевание в периоперационный период – показание кназначению антибиотикотерапии: - удаление двух ретенированных дистопированных третьих нижних моляров у пациентов приналичии местного хронического инфекционновоспалительногопроцесса и/или сопутствующей патологии; - дентальная имплантация с использованиемсреднего количества (4—8) имплантатов при инфекционно компрометированном местном и/или общем статусе; - дентальная имплантация с использованиембольшого количества (9—10 и более) имплантатов встандартных условиях; - односторонний синус-лифтинг с антропластикой аутокостным материалом у пациентов безвыраженной сопутствующей патологии; - односторонний синус-лифтинг с антропластикой при компрометированном местном и/илиобщем статусе; - двусторонний синус-лифтинг с антропластикой у пациентов без выраженной сопутствующейпатологии. С точки зрения КФ, а именно ФК, цель хирургической АБ-профилактики заключается в достижении эффективных концентраций АБ в тканях еще домомента возможной контаминации, поддержаниитерапевтического уровня активности препарата в течение всей операции и последующих 3—4 ч. Данныйотрезок времени является решающим для запускамеханизмов инфекционно-воспалительного процесса в ране. По истечении этого периода, проведение АБ-профилактики является запоздалой, а еепродолжение после окончания операции не рационально. Целью является уменьшение пороговой концентрации МО (ниже 105- 106микробных тел на 1 г ткани) и препятствие адгезии возбудителей. Таким образом, основные критерии эффективной АБ - профилактики: 77 • Введение АБ с целью профилактики осуществляется в течение одного часа до разреза кожи (или 2 часов при применении ванкомицина или ФХ с целью профилактики) • АБ с целью профилактики отменяются в течение 24 часов после окончания операции 4.2. ВЫБОР ПРЕПАРАТА ДЛЯ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ АБ для проведения профилактики должен иметьадекватную антимикробную активность против наиболее вероятных возбудителей раневой инфекции.Важна безопасность и экономическая целесообразность (соотношение «стоимость/эффективность») выбранного препарата. Обязательным является бактерицидноедействие, хорошая тканевая проницаемость. Доказана безопасность и эффективность применения препаратов узкого спектра, направленных против наиболее вероятных возбудителей раневой инфекции Наиболее целесообразный выбор группы цефалоспаринов I—II поколения; ингибиторзащищенных пенициллинов. Значимым является антимикробная активность этих препаратов в отношении Г(+) и Г(-) кокков; гемофильных палочек, моракселл, представителей анаэробов — актиномицетов, бактероидов, превотелл, пептострептококков. При высоком риске анаэробного инфецирования, особенно Bacteroidesspp., цефалоспорин комбинируют с метронидазолом или клиндамицином, либо назначают амоксициллин/клавуланат. Рутинное применение ванкомицина не рекомендуется с профилактической целью при любом типе операций. Однако вероятность инфекций, вызванных стафилококками MRSA, аллергия к бета-лактамам является обоснованием назначения ванкомицина. Применение аминогликозидов для АБ-профилактики значительно оганичено из-за высокой вероятности НЛР, особенно в сочетании с миорелаксантами. ФХ недостаточно изучены при периоперационной профилактике. Безусловно, проведение антибиотикопрофилактики является одним из наиболее эффективных мероприятийпо предупреждению развития инфекции в областиоперационной раны челюстно-лицевой хирургии. 78 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ И СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ 1 ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ 1. ОСНОВНЫМИ ВОЗБУДИТЕЛЯМИ ПАРОДОНТАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ ВЗРОСЛЫХ - (ПЕРИОДОНТИТ) ВЫЯВЛЯЮТСЯ 1) стрептококки 2) синегнойная палочка 3) анаэробы 4) золотистые стафилококки 5) энтерококки 2. СПОСОБСТВУЮТ РАЗВИТИЮ ФУРУНКУЛЕЗА ЧЕЛЮСТНОЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ 1) эндартериит 2) сахарный диабет 3) гипертоническая болезнь 4) психические заболевания 5) бронхиальная астма 3. ПРИ АБСЦЕССЕ, ФЛЕГМОНЕ ЛИЦА И ШЕИ НЕОДОНТОГЕННОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ВОЗБУДИТЕЛЯМИ ЧАЩЕ ВСЕГО ЯВЛЯЮТСЯ 1) анаэробы 2) стрептококки 3) бледные трепонемы 4) золотистые стафилококки 5) верно 2 и 4 4. ВОЗБУДИТЕЛИ РОЖИСТОГО ВОСПАЛЕНИЯ 1) зеленящий стрептококк 2) энтерококки 3) бета-гемолит. стрептококк группы А 4) альфа-гемолитический стрептококк 5) золотистый стафилококк 5. ЯЗВЕННО-НЕКРОТИЧЕСКИЙ ГИНГИВИТ ВЕНСАНА ВЫЗЫВАЕТСЯ СИМБИОЗОМ 1) фузобактерия + спирохета 2) стафилоккок+ пептострептоккок 3) стрептококк + фузобактерия 4) стрептококк + лактобацил 5) верно 2 и 4 79 6. ВОЗБУДИТЕЛЯМИ ОДОНТОГЕННОГО ВЕРХНЕЧЕЛЮСТНОГО СИНУСИТА ЯВЛЯЮТСЯ 1) синегнойная палочка 2) стрептококки 3) золотистые стафилококки 4) анаэробы 5) верно 2 и 4 7. КАНДИДОЗ РАЗВИВАЕТСЯ НА ФОНЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ 1) ферментами 2) АБ 3) поливитаминами 4) кератопластиками 5) нейролептиками 8. ПРИ РАЗВИТИИ ОДОНТОГЕННОГО, ТРАВМАТИЧЕСКОГО ОСТЕОМИЕЛИТА, ПЕРИОСТИТА ЧАЩЕ ВОЗБУДИТЕЛЯМИ ЯВЛЯЮТСЯ 1) синегнойная палочка 2) гемофильная палочка 3) золотистые стафилококки 4) трихоманады 5) верно 2 и 4 9. ПЕНИЦИЛЛИН ЯВЛЯЕТСЯ ПРЕПАРАТОМ ВЫБОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ 1) рожи 2) верхнечелюстного синусита 3) трихонеллеза 4) буккального целюлит 5) инфекционного мононуклеоза 10. ФТОРХИНОЛОН (ЛЕВОФЛОКСАЦИН) ЯВЛЯЮТСЯ ПРЕПАРАТАМИ ВЫБОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ 1) инфекций при беременности 2) буккального целюлита 3) актиномикоза 4) верхнечелюстного синусита 5) гингивита Венсана 11. ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРАВМАТИЧЕСКОГО ОСТЕОМИЕЛИТА ЧЕЛЮСТИ, ИСПОЛЬЗУЕТСЯ ПРЕПАРАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ ОСТЕОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1) канамицин 80 2) линкомицин 3) ампицилин 4) пенициллин 5) эритромицин 12. ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ КАНДИДОЗНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ АБ ТЕРАПИИ НАЗНАЧАЕТСЯ 1) нистатин 2) леворин 3) флуконазол 4) метронидазол 5) верно 1 и 2 13. ПРЕПАРАТ ДЛЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ОБРАБОТКИ КАНАЛОВ С ВЫРАЖЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ АНАЭРОБНЫХ БАКТЕРИЙ 1) амоксициллин/клавуланат 2) линкомицин 3) метронидазол 4) фурацилин 5) гентамицин 14 . АБ КАКИХ ГРУПП НЕ ПРИМЕНЯЮТСЯ У ДЕТЕЙ? 1) пенициллины 2) тетрациклины 3) аминогликозиды 4) макролиды 5) цефалоспорины 15. ПРИЧИНОЙ БАКТЕРИАЛЬНОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ЯВЛЯЕТСЯНАЗНАЧЕНИЕАБ 1) без учета этиологии инфекционного процесса 2) без соответствия локализации инфекционного процесса и фармакокинетических возможностей препарата 3) в «щадящих» дозировках, укороченными курсами 4) с целью консервации, фарм. обработки 5) верно все указанное 16.ТЕРАПЕВТИЧЕСКУЮ ОЦЕНКУ НЕОБХОДИМО ПРОВОДИТЬ ЧЕРЕЗ 1) 5 – 7 дней терапии 81 2) время периода набирания терапевтической концентрации лек. Вещества в плазме 3) 48 часов 4) 24 часа 5) верно 2 и 4 2 СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ Задача 1. К стоматологу обратился больной 48 лет с жалобами на кровоточивость десен при чистке зубов, неприятные ощущения в десне, быстрое образование налета на зубах, неприятный запах изо рта. При осмотре полости рта врач обнаружил гиперемию, цианоз в области межзубных сосочков и краевой части десны, отложения на зубах, пародонтальные карманы в межзубных промежутках; на рентгенограмме - остеопароз вершин межзубных перегородок, расширение периодонтальной щели в пришеечной области. Диагноз: генерализованный пародонтит легкой степени тяжести в стадии обострения. Задание: составьте программу лечения и АБ ФТ с указанием основных мероприятий и ЛС. Задача 2. Больной обратился в стоматологическую поликлинику с жалобами на боль, жжение в слизистой десны, особенно во время приема пищи, повышение температуры тела до 37,5 0 С, головную боль, слабость. Симптомы появились 3 дня назад. При осмотре рта в области верхних резцов слизистая десны воспалена, рыхлая, отечная, край десны покрыт грязно-серой некротической пленкой, после удаления которой наблюдается резко болезненная кровоточащая эрозия; изо рта резкий гнилостный запах. Диагноз: язвеннонекротический гингивит Венсана. Задание: составьте программулечения и АБ ФТ, укажите ЛС и способы их применения. Задача 3. Больной 37 лет, обратился к стоматологу с жалобами на очень сильные боли в слизистой рта, обильное слюнотечение, гнилостный запах изо рта, повышенную температуру (до390С). Объективно: слизистая десны резко гиперемирована, отечная, рыхлая, в виде валика; в отдельных местах видны эрозии, язвы, покрытые некротическим налетом; изо рта резкий гнилостный запах; лимфатические узлы на шее увеличены и болезненны. Диагноз: некротический гингивостоматит в тяжелой форме. Задание: составьте программу общей и местной ФТ, укажите АБ ЛС. 82 Задача 4. К стоматологу обратилась мать ребенка 2 лет, у которого стали разрушаться зубы. При осмотре: зубы у ребенка значительно повреждены, эмаль желтого цвета, на шейках зубов темная кайма. Из анамнеза установлено, что мать во время беременности получила курс антибиотикотерапии. Задание: определите вероятную причину раннего кариеса у ребенка. 3 ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ И СИТУАЦИОННЫМ ЗАДАЧАМ Эталоны к тестам 1–3 2–1 3–5 4–3 5–1 6–5 7–2 8–3 9 –1 10 – 4 11 – 2 12 – 3 13 – 3 14 – 2 15 – 5 16 – 4 Эталоны решения ситуационных задач Задача 1. В комплексной терапии пародонтита используют местное, хирургическое, физиотерапевтическое и общее лечение. АБ терапия- цефалоспорины 2, 3 поколения; макролиды, нитромедозол и тд. Местное лечение направлено на: 1)устранение раздражающих факторов (отложения на зубах, аномалии зубов и прикуса, неадекватные ортопедические конструкции, дефекты поверхности, неадекватная гигиена рта и др.); 2)устранение симптомов пародонтита (гингивит, патологические карманы, подвижность зубов, дефекты зубного ряда, гиперестезия зубов, воспаление); 3)улучшение обмена веществ в пародонте, стимуляция регенерации. Назначают антисептики в виде аппликаций, инстилляций (перекись водорода, калия перманганат, р-ры йодинола, фурациллина, риванола и др.). При наличии гнойного отделяемого - протеолитические ферменты в виде аппликаций и инстилляций в патологические карманы; противовоспалительные средства Повышение реактивности организма, десенсибилизирующую, противовоспалительную и общеукрепляющую терапию. Задача 2. Лечение язвенно-некротического гингивита начинают с назначения Системно АБ: амоксициллин\клавуланат, линкомицин, ципрофлоксацин, метронидазол. Системно назначают НПВС. 83 Местно: обильные орошения антисептиками и противовоспалительными (калия перманганат, фурациллин, этакридин, хлоргексидин, настой из листьев шалфея, ромашки и др.); обезболивание десны анестетиками; удаление некротических налетов с помощью ватных тампонов, пропитанных 3% раствором перекиси водорода, или с помощью протеолитических ферментов; аппликации галаскорбина, масла шиповника, масла облепихи, настойки календулы, 3% индометациновой мази и др. устранения причины (напр., больной зуб). Задача 3. Общая ФТ включает анальгетики, жаропонижающие, антигистаминные, поливитамины, Системно АБ: амоксициллин\клавуланат, линкомицин, цефокситин, метронидазол, бензилпеницилин+гентамицин. Местная ФТ - полоскания рта антисептиками (0,06% раствор хлоргексидина, 0,5% раствор этония, 1% раствор диоксидина, 0,02% раствор фурациллина и др.), 1-2% раствором натрия гидрокарбоната, отварами ромашки, коры дуба, зверобоя и др.; обезболивание анестетиками; удаление некротических пленок механически ватными тампонами, пропитанными 3% раствором перекиси водорода. или с помощью протеолитических ферментов; кератопластических ЛС (маслянных растворов витамина А, масла шиповника или облепихи, каротолина, желе солкосерила и т.д.), антисептиков, биогенных стимуляторов. Задача 4. Причиной раннего кариеса у ребенка могло быть назначение АБ группы тетрациклина во время беременности матери. Они связывают и вытесняют кальций, нарушают формирование костей, дентина и эмали. Поэтому тетроциклины противопоказаны беременным и детям до 8-12 лет. 84 РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА Основная: 1. Клиническая фармакология / Под. ред. В. Г. Кукеса. – М.: ГЭОТАР МЕДИА, 2012– 976 с. 2. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология. – С.-П., 2009 – 520 с. Дополнительная: 1. Стратегия и тактика применения антимикробных средств в лечебных учреждениях России. / Российские национальные рекомендации, под редакцией В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. – М. ООО «Компания Боргес». 2012 – 92 с. 2. Козлов С. Н., Страчунский Л. С. Современная антимикробная химиотерапия / Руководство для врачей. – М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2009 - 448 с. 3. Антибактериальные препараты в клинической практике / Под редакцией Козлова С. Н., Козлова Р. С. – М. ГЕОТАР – Медиа, 2009 – 237с. 4. Рациональная фармакотерапия в стоматологии / Под общей редакцией Г. М. Барера. Е. В. Зорян. – М., «Литтера»., 2006 - 562 с. 5. Бобров А. П. Волчков В. А.. Избранные лекции по клинической фармакологии для стоматологов / Учебное пособие. Редакторы академик РАМН, проф. Игнатов Ю. Д., проф. А. П. Бобров. С.-П., 2007– 245 с. 6. Верткин А. Л.,Козлов С. Н. Клиническая фармакология для студентов стоматологических факультетов: учебное пособие. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007 - 464 с. 7. Рациональная антимикробная фармакотерапия / Под общей редакцией В. П. Яковлева, С.В.Яковлева. Руководство для практикующих врачей. М., «Литтера», 2005 - 1000 с. 8. Сидоренко С. В., Яковлев С. В. Инфекции в интенсивной терапии/ Издание второе, переработанное. – М. издательство «Бионика», 2003 - 206 с. 9. Краткий справочник по антимикробной терапии / Под редакцией Р. С. Козлова, - Смоленск, МАКМАХ, 2010 – 208 с. 85 ПРИЛОЖЕНИЕ КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ Группа МНН Бета-лактамные антибиотики: 1. Пенициллины Природные Бензилпенициллин Основные торговые марки, зарегистрированные в России Бензилпенициллина натриевая соль, бензилпенициллина калиевая соль Феноксиметилпени- Оспен, Пенициллин, Фау калиевая цилин соль, Феноксиметилпеницилин Антистафилококковые Расширенного спектра Бензилпенициллин прокаин Бензилпенициллина новокаиновая соль, Прокаин бензилпенициллин, Прокаин пенициллин G 3 мега Бензатин\ бензилпенициллин Бензициллин-1, Бициллин-1, Ретарпен, Экстенциллин Бензатин\ бензилпенициллин Бензициллин-3, Бициллин-3, Бензатин\ бензилпенициллин Оксациллин Ампициллин Амоксициллин Антисинегнойные Ингибиторозащищенные Комбинирован Карбенициллин Азлоциллин Пиперациллин Амоксициллин / клавуланат Амоксициллин / сульбактам Ампициллин / сульбактам Пиперациллин / тазобактам Тикарциллин / клавуланат Ампициллин / Бензициллин-5, Бициллин-5 Оксациллин-АКОС, Оксациллин натрий, Оксациллина натриевая соль Ампициллин, Ампициллин-АКОС, Зетсил, Стандациллин Амоксициллин, Амосин, Раноксил, Флемоксин солютаб, Хиконцил Карбенициллина динатриевая соль Азлоциллина натриевая соль Пициллин Аугментин, Амоксиклав, Медоклав, Панклав, Флемоклав солютаб Трифамокс ИБЛ Амписид, Сулациллин Тазоцин Тиментин Ампиокс, Оксамп, Оксампицин 86 ные оксациллин 2. Цефалоспорины Первое Цефадроксил Цефазолин Второе Третье Цефалексин Цефаклор Цефуроксим Цефуроксим аксетил Цефиксим Цефоперазон Цефоперазон / сульбактам Цефотаксим Цефтазидим Цефтибутен Цефтриаксон Четвертое Цефепим Анти-MRSA- Цефтобипрол цефемы Цефтаролина фосамил Биодроксил Кефзол, Лизолин, Оризолин, Нацеф, Тотацеф, Цефамезин Цефалексин, Цефалексин-АКОС Цеклор, Верцеф, Цефаклор Стада Зинацеф, Аксетин, Кетоцеф, Цефуроксим натрия Зиннат Супракс Цефобид, Дардум, Медоцеф Сульперазон, Сульперацеф, Сульцеф Клафоран, Лифоран, Талцеф, Цефабол, Цефосин, Цефотаксим, Цефтакс Фортум, Вицев, Кефадим, Цефтазидим, Цефтазидим-АКОС Цедекс Роцефин, Лендацин, Офрамакс, Цефтриаксон-АКОС, Цефтриаксона натриевая соль Максипим, Максицеф Зефтера Зинфоро 3. Карбапенемы Дорипенем Имипенем/циластатин Меропенем Эртапенем Дорипрекс Тиенам Меронем Инванз 4. Монобактамы Азтреонам Азактам Аминогликозиды Поколение МНН Первое Канамицин Неомицин Стрептомицин Основные торговые марки, зарегистрированные в России Канамицин-Акос, Канамицина моносульфат, Канамицина сульфат Неомицина сульфат Стрептомицина сульфат, Стрептомицин87 Второе Гентамицин Нетилмицин Тобрамицин Третье Макролиды Группа 14-членные Амикацин хлоркальциевый комплекс Гентамицин, Гентамицин-АКОС, Гентамицин-К Нетромицин Тобрекс, Бруламицин, Небцин, Тоби, Тобрамицин Амикацин, Амикин, Селемицин, Хемацин МНН Кларитромицин Рокситромицин Эритромицин 15-членные (азалиды) 16-членные Азитромицин Джозамицин Мидекамицин Спирамицин Основные торговые марки, зарегистрированные в России Клацид, Кларитромицин, Фромилид Рулид, Акритроцин, Роксид, Рокситромицин, Рокситромицин Лек Эомицин, Эритромицин, Эритромицин-АКОС Сумамед, Азитрокс, Азитромицин, Зитомакс, Хемомицин Вильпрафен Макропен Ровамицин Сульфаниламиды и ко-тримоксазол Группа МНН Средней длительности действия Сульфадиазин натрий Ко-тримоксазол Длительного Сульфадиметоксин действия Сверхдлительного Сульфален действия Местные Сульфадиазин серебра Сульфатиазол серебра Хинолоны/Фторхинолоны Поколение МНН Первое (нефтори- Налидиксовая Основные торговые марки, зарегистрированные в России Сульфазин Бактрим, Бисептол, Гросептол, Котримоксазол, Септрин, Сульфадиметоксин Сульфален Дермазин, Сильведерм, Сульфадиазина серебряная соль, Сульфаргин Аргосульфан Основные торговые марки, зарегистрированные в России Невиграмон, Неграм 88 рованные) Второе кислота Пипемидовая кислота Ломефлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ципрофлоксацин Третье Левофлоксацин («респираторные») Спарфлоксацин Четвертое Гемифлоксацин Моксифлоксацин Препараты других классов Класс МНН Гликопептиды Ванкомицин Оксазолидоны Линкозамиды Линезолид Клиндамицин Липопептиды Нитромидазолы Линкомицин Даптомицин Метронидзол Орнидазол Секнидазол Тинидазол Палин, Пимидель, Уропимид Ксенаквин, Ломфлокс, Максаквин, Окацин Нолицин, Норбактин, Норилет, Норфлоксацин Таривид, Заноцин, Офлоксацин, Офлоксин Абактал, Пефлоксацин-АКОС, Пефлоксацина мезилат Ципробай, Ципринол, Ципролет, Ципрофлоксацин, Цифран Таваник Респара, Спарфло Фактив Авелокс Основные торговые марки, зарегистрированные в России Ванкоцин, Ванколед, Ванкомицин-Тева, Эдицин Зивокс Далацин, Клиндамицин, Клиндацин Линкомицин, ЛинкомицинАКОС,Линкоцин, Медоглицин Кубицин Клион, Метровит, Метрогил, Метронидазол, Трихопол, Флагил, Эфлоран Тиберал Секнидазол Тинидазол, Тинидазол-Акри, Фазижин Ниморазол Нитрофураны Полимиксины Наксоджин Нитрофурантоин Фурадонин Нифурател Макмирор Нифураксазид Нифуроксазид, Энтерофурил, Эрсефурил Фуразидин Фурагин, Фурамаг Фуразолидон Фуразолидон Полимиксин В Полимиксина В сульфат Полимиксин Е Колистин 89 Тетрациклины Доксициклин Тетрациклин ПРОЧИЕ Мупироцин Нитроксолин Спектиномицин Фосфомицин Фузидиевая кислота Хлорамфеникол Противотуберкулезные препараты Группа МНН Основные (I ряда) Метазид Основные торговые марки, зарегистрированные в России Изозид 200, Изониазид, Изониазид-АКОС Метазид Опиниазид Салюзид растворимый Пиразинамид Пиразинамид, Пиразинамид-Акри, Пирафат Римактан, Рифамор, Рифампицин, Рифампицин-АКОС, Эремфат Фтивазид, ФтивазидАКОС, Фтивазид МС Этамбусин, Этамбутол, Этамбутол-Акри Изониазид Рифампицин Фтивазид Этамбутол Комбинированные препараты Вимбрамицин, Медоциклин, Доксициклин, Юнидокс солютаб Имекс, Тетрациклин, Тетрациклин-АКОС Бактробан 5-Нитрокс, Нитроксолин, Нитроксолин-АКОС, 5-НОК Кирин, Тробицин Монурал, Урофосфабол Фузидиевая кислота, Фузидин, Фуцидин, Фуцитальмик Левомицетин, Левомицетин-АКОС, Хлорамфеникола натрия сукцинат Изониазид/ Рифампицин Изониазид/ Пиразинамид Изо-Эремфат, Рифинаг Изониазид/Рифампицин/Пиридоксин Фтизопирам Изониазид/Рифам- Рифакомб 90 Резервные (II ряда) Пицин/Этамбутол Иониазид/Рифампицин/Этамбутол/ Пиризинамид Изониазид/ Эстамбутол Капреомицин Парааминосалициловая кислота Протионамид Майрин Майрин-П Фтизоэтам Капастат Натрия парааминосалицилат Петеха, Протионамид Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат* Перхлозон* Рифабутин Микобутин, МикобутинРосс, Циклосерин Рифабутин Циклосерин Этид, Этионамид * - разработан и производится в Иркутске, зарегистрирован в РФ в 2012г. 91 Микроорганизмы и вызываемые ими инфекционные заболевания 92 93 94 Спектр антимикробной активности основных антибактериальных препаратов 95 96 97 Дозирование антимикробных средств у взрослых Название препарата Β-лактамы Пенициллины Природные пенициллины: Бензилпенициллин Бензатин-пенициллин (бициллин-1; экстенциллин;ретарпен) Феноксиметилпенициллин (пенициллин V) Пенициллины устойчивые к пенициллиназе: Оксациллин Аминопенициллины: Ампициллин Амоксициллин (флемоксин) Карбоксипенициллины: Тикарциллин Препараты, содержащие ингибиторы β-лактамаз: Ампициллин+Сульбактам (уназин) Амоксициллин+Клавуланат (аугментин, амоксиклав) Амоксициллин+Сульбактам (трифамокс) Тикарциллин+Клавуланат (тиментин) Цефоперазон+Сульбактам (сульперазон) Цефалоспорины I поколение: Цефазолин Цефалексин Цефаклор II поколение: Способ применен в/в Разовая доза Интервал между Легкая и Тяжелая умеренная инфекция дозами,ч. инфекция 4,5 млн ЕД 4-6 - 12 внутрь 1,2-2,4 млн ЕД - 14 дн. Внутрь в/в, в/м Внутрь в/в, в/м внутрь в/в, в/м 0,5-1 1-1,5 0,5-1 0,5-1 0,5-1 3-4 2-3 1,5-2 4-6 4-6 4-6 6 6 8 4-6 в/в, в/м 1,5 3 6 в/в внутрь внутрь в/в ,в/м 1,2 0,375 250-500 500-1000 1,2-2,4 0,625 8 8 в/в 3,2 6,2 6-8 в/в 2 4 12 в/в, в/м внутрь внутрь 1 0,5-1 0,25-0,5 2 - 8-12 6 8 в/м 1-2 млн ЕД 0,3-0,6млн ЕД 98 Цефамандол Цефуроксим Цефуроксим-аксетил Цефокситин III поколение: Цефиксим (супракс) Цефотаксим (клафоран) Цефоперазон (цефобид) Цефтазидим (фортум) Цефтриаксон (роцефин, ленбацин) IV поколение: Цефепим (максипим) Карбапенемы Дорипенем (дорипрекс) Имипенем (тиенам) Меропенем (меронем) Эртапенем (инванз) Монобактамы Азтренам (азактам) Аминогликозиды Стрептомицин Гентамицин Сизомицин Тобрамицин Нетилмицин Амикацин Липопептиды Доптомицин (кубицин) Глицилциклины Тигециклин (тигацил) Тетрациклины Тетрациклин Доксициклин (юнидокс солютаб) Макролиды Эритромицин Рокситромицин (рулид) Азитромицин (сумамед,хемомицин) Кларитромицин (клацид) в/в, в/м в/в, в/м внутрь в/в, в/м 1 0,75 0,25-0,5 1-1,5 2-3 1,5-5 2-3 6 8 12 6 внутрь в/в, в/м в/в, в/м в/в, в/м в/в, в/м 0,4 1-2 1-2 1 1 3-4 3-4 2 2-3 24 8-12 8-12 8 24 в/в 1 2 12 в/в в/в, в/м в/в в/в 0,5 0,5 1 0,5 1 1-2 1 8 6-8 6-8 24 в/в, в/м 0,5-1 1 6-8 в/м в/в, в/м в/в, в/м в/в в/в, в/м в/в, в/м 0,25-0,5 80мг 1мг/кг 80мг 0,1 0,5 80мг 1,5мг/кг 80мг 0,1-0,15 0,5 12-24 8-12* 8 8-12* 8-12* 8-12* в/в 4мг/кг 6мг/кг 24 12 внутрь в/в, внутрь 0,5-1 1** 0,1 6 12-24 в/в внутрь внутрь внутрь 0,5 0,5-1 0,15 0,25-0,5** 1 - 6 6 12 24 в/в внутрь 0,25 0,25-0,5 0,5 - 12 12 99 Джозамицин (вильпрафен) Спирамицин (ровамицин) Мидекамицин (макрепен) Кетолиды Телитромицин (кетек) Линкозамины Линкомицин Клиндамицин Гликопептиды Ванкомицин Тейкопланин (таргоцид) Оксазолидиноны Линезолид (зивокс) Полимиксины Полимиксин Колистин Антибиотики разных групп Фузидиевая кислота Хлорамфеникол Рифампицин Спектиномицин (тробицин) Фосфомицин (монурал) Хинолоны Налидиксовая кислота (невиграмон) Пипемидиевая кислота (палин) Фторхинолоны I поколение Ципрофлоксацин (ципролет) Офлоксацин (таривид) Пефлоксацин (абактал) Норфлоксацин (нолицин) внутрь в/в внутрь внутрь 0,5 1,5млн ЕД 3млн ЕД 0,4 3млн ЕД - 6 8 12 8 внутрь 800 - 24 в/в внутрь в/в, в/м внутрь 0,3-0,6 0,5 0,6 0,15-0,3 0,6 0,9 - 6-8 6-8 6-8 6-8 в/в внутрь в/в, в/м 0,25 0,2-0,4 1 0,8 12 6 24 в/в 0,4 0,6 12 в/в, в/м в/в 0,5мг/кг 0,5-0,75 0,75 1мг/кг 6-8 6 в/в внутрь в/в внутрь в/в внутрь в/м в/в внутрь 0,5 0,5-1 0,5 0,25-0,5 0,15-0,3 0,15-0,45 1-2 3 - 1 1 0,3-0,45 2-4 - 8-12 8 6 6 12 12 12-24 1 доза внутрь 1 - 6 внутрь 0,4 - 12 в/в внутрь в/в в/в внутрь внутрь 0,1-0,2 0,25 0,2 0,4 0,4-0,6 0,5-0,75 0,4 0,8 12 12 12 12 0,4 - 12 100 Ломефлоксацин (максаквин) II поколение Спарфлоксацин (спарфло) Левофлоксацин (таваник) III поколение Моксифлоксацин (авелокс) Гемифлоксацин (фактив) Нитрофураны Нифуроксазид (энтерефурил) Фурагин Фуразолидон Нитроимидазолы Метронидазол Ниморазол (наксоджин) Орнидазол Тинидазол Другие антимикробные средства Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметок сазол) Триметоприм Противогрибковые средства Вориконазол (вифенд) внутрь 0,4 - 12-24 внутрь в/в внутрь 0,4 0,5 0,5-1 0,5-1 24 24 24 в/в внутрь внутрь 0,4 320мг 0,4 - 24 24 1,5,7дн. в/в 0,05-0,1 1,5мг/кг 6 внутрь внутрь 0,15-0,3 0,1-0,15 - 8 6 в/в внутрь внутрь внутрь внутрь 0,5 0,2-0,6 500 2г 0,5-1 1**** 10мг/кг - 8 8 2,6 дн. 1,2 дн. 24 12-24 внутрь 0,48-0,96 - 12 внутрь 0,1-0,2 - 12 Внутрь в/в в/в внутрь внутрь 200-300 4мг/кг***** 0,05***** 0,2-0,4 - 12 12 24 24 6-8 1мг/кг 24 1-3мг/кг 24 50-150 мг/кг 1-1,2 6 Амфотерицин В в/в Амфотерицин В липосомальный Флуцитозин в/в 0,1 0,5-1млн ЕД 0,10,6мг/кг - внутрь - Кетоконазол внутрь 0,2-0,4 Каспофунгин (кансидас) Итраконазол (орунгал) Нистатин 24 101 Миконазол Позаконазол (ноксафил) Натамицин (пимафудин) Тербинафин (экзифин) Нафтифин (экзодерил) Флуконазол (дифлюкан, микофлюкан) Противовирусные средства Ацикловир (зовиракс) Валацикловир (валтрекс) Ганцикловир (цимевен) Ремантадин Рибавирин Фамцикловир Озельтамивир (тамифлю) Занамивир (реленза) Амантадин (мидантан) Арбидол Примечание: внутрь внутрь внутрь внутрь внутрь в/в внутрь в/в внутрь внутрь в/в внутрь внутрь внутрь внутрь внутрь Ингал. внутрь внутрь 0,6-1,2 0,25 0,05-0,2 2,5-5 мг/кг 0,2 0,5 5мг/кг 1 0,1 0,6-1,2 0,25 0,075 0,1 0,1 0,2 - 8 24 0,4 24 10мг/кг 0,2-0,4 1 5мг/кг 0,1 0,6-1,2 0,25 0,15 8 3-5 8-12 12 8 12 12 8-12 12 12 12 6 0,1 0,2 * - имеются данные о возможности однократного введения суточной дозы; ** - в некоторых схемах рекомендуется удвоенная доза в первый день лечения; *** - начальная доза составляет 2 г; **** - в первый день доза составляет 6 мг/кг каждые 12 ч; ***** - в первый день доза составляет 70 мг. 102 Учебное издание Портнягина Елена Владимировна Клиническая фармакология антибактериальных препаратов в практике врача стоматолога Учебное пособие 103
