Изучение острой токсичности препаратов для обезболивания. А. С. Артюшкевич, Л.В. Половинкин, Н. В. Насибянц Качественная стоматологическая помощь в настоящее время немыслима без адекватного обезболивания. Одним из требований к местноанестезирующим препаратам является его эффективность и соотношение между эффективностью и токсичностью. Наше внимание привлекли фармакологические препараты, которые по химической структуре близки и при смешивании образуют истинный раствор - прозрачный и стабильный во времени. Предположительно, такое сочетание или комбинация препаратов могло не только повысить эффективность местного анестетика – лидокаина, но и придать ему качественно новые оттенки. Целью настоящей работы явилось изучение токсических свойств следующих препаратов: 1. Лидокаин гидрохлорид (амп. по 2 мл 2% раствора); 2. Смесь лидокаина гидрохлорида (амп. по 2 мл 2% раствора) и димедрола (амп. по 1 мл 1% раствора) в равных соотношениях по объему; 3. Смесь лидокаина гидрохлорида (амп. по 2 мл 2% раствора) и трамадола гидрохлорида (амп. по 2 мл - 100 мг препарата в ампуле) в равных соотношениях по объему; 4. Смесь лидокаина гидрохлорида (амп. по 2 мл 2% раствора) и кетанова (амп. по 1 мл, содержащие -- кеторолака трометамина USP 30 мг, хлорида натрия 4,35 мг; спирта USP высшей очистки 10% и воды для инъекций q.s.) в равных соотношениях по объему. Методологические основы проведения токсикологических экспериментов базировались на требованиях, предъявляемых "Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)" - РД 64-126-91, введенными в действие приказом Минмедпрома СССР от 17.05.91 года N 154 с 1 января 1992 года, а также Временных методических рекомендаций "Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ".- М.: МЗ СССР,1985. Основные методические приемы токсикологических опытов выполнены на основании Методических указаний МЗ Беларуси Nо 48-9405 "Постановка исследований в объеме первичной токсикологической оценки веществ". Оценка острой токсичности проведена на беспородных белых крысах (масса 180-240 г.) и белых мышах (масса 18-30 г.), которым натощак однократно внутрибрюшинно вводили нативные препараты (крысы) или их 50% водные растворы (мыши). Животные получены из питомника ГУ НИИ санитарии и гигиены. Перед экспериментами животные прошли двухнедельный карантин и содержались на стандартном рационе вивария. Каждую дозу в острых опытах испытывали на 6 животных. Срок последующего наблюдения составил 14 суток, в течение которых учитывали характер и длительность симптомов интоксикации, сроки гибели и количество павших животных от каждой введенной дозы. Количественные параметры острой токсичности препаратов с уточнением характеристик потенциальной опасности смертельного отравления рассчитывали пробит-анализом по методу Литчфилда и Уилкоксона в изложении М.Л.Беленького (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта Л.: Медгиз, 1963.-152с.). Сведения об испытанных дозах представлены в таблице 1 Таблица 1 Величины доз, испытанные при установлении острой внутрибрюшинной токсичности препаратов Наименовани е препарата Вид Животн ых Лидокаин гидрохлорид мыши крысы Лидокаин +димедрол мыши (1:1) крысы Лидокаин + трамадол мыши (1:1) крысы Лидокаин +кетанов мыши (1:1) крысы Испытанные дозы, мг/кг 125, 150, 187,5 и 250 100, 125, 150, 175 и 200 112,5; 131,1; 168,8 и187,5 150, 172,5 и 187,5 109,3; 131,3 и 175 87,5; 109,3 и 131,3 187,5; 312,5 и 469 156,3; 187,5 и 218,8 Результаты испытаний Установлено, что внутрибрюшинное введение препаратов вызывает практически однотипную клиническую картину отравления, которая не зависит от вида подопытных животных: через 3-4 минуты после воздействия отмечается выраженное угнетение животных, боковое положение, урежение дыхания, сон или кома в течение последующих 1-3 часов. При воздействии смеси лидокаина гидрохлорида и трамадола (1:1) вначале имеет место кратковременный компонент возбуждения животных (до 5 минут). Гибель животных регистрируется в течение первых двух часов. В дальнейшем у оставшихся в живых подопытных животных общее состояние нормализуется. Таблица 2 Параметры токсичности острой внутрибрюшинной препаратов Наименован ие препарата Вид Параметры токсичности по животн Литчфилду и Уилкоксону, ых мг/кг ЛД16 Лидокаин гидрохлорид мыши крысы 126 112 ЛД50 ЛД84 154 (132 138 (120 178) 183 170 159) Лидокаин гидрохлорид+ димедрол (1:1) мыши крысы 135 134 159 (142 162 (144 178) 185 193 182) Лидокаин гидрохлорид+ трамадол (1:1) мыши крысы 105 86 125 (110 110 (97 141) 160 134 124) Лидокаин гидрохлорид+ кетанов (1:1) мыши крысы 210 154 300 (240 185 (163 375) 430 223 209) Таблица 3 Показатели потенциальной опасности острого внутрибрюшинного отравлениями препаратами Наименовани е препарата Лидокаин гидрохлорид Вид Показатели потенциальной животн опасности ых S R КВЧ мыши крысы 1,25 1,25 1,16 1,15 0,89 Лидокаин гидрохлорид+ димедрол (1:1) мыши крысы 1,17 1,20 1,12 1,12 1,02 Лидокаин гидрохлорид+ трамадол (1:1) мыши крысы 1,20 1,20 1,13 1,13 0,88 Лидокаин гидрохлорид+ кетанов (1:1) мыши крысы 1,44 1,20 1,25 1,13 0,62 Примечание: S - функция угла наклона прямой "доза-эффект"; R - размах смертельных доз; КВЧ - коэффициент видовой чувствительности (крысы/мыши) Выводы: исследуемые препараты относятся к малотоксичным композициям (4 класс токсичности, по классификации К.К.Сидорова). Видовая чувствительность к препаратам у животных не выражена (Ккум.< 3). По величине ЛД50 наиболее предпочтительна смесь лидокаина гидрохлорида и кетанова (1:1 по объему), значения, которых в 1,95 (мыши) и 1,34 (крысы) раза превышают таковой показатель для лидокаина гидрохлорида. Смесь лидокаина гидрохлорида и трамадола более токсична, чем лидокаина гидрохлорид (ЛД50 смеси в 1,23 и 1,25 раза ниже чем у лидокаина гидрохлорида соответственно для крыс и мышей). Показатели острой внутрибрюшинной токсичности (ЛД16, ЛД50, ЛД84, S, R, КВЧ) лидокаина гидрохлорида практически не отличаются от его смеси с димедролом. Для клинического применения важным показателем является соотношение токсичность\ эффективность, а значит изучение этой проблемы является целью будущих исследований. Литература: 1.Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: справочник.- М.: Медицина, 1977.- 240 с. 2.Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.-Л., 1963. 3.А.С. Захаревский, и другие, Фармакологические свойства новых химических соединений и некоторых лекарственных препаратов, материалы конференции, Минск, 1994.-36-42.