МОДЕЛИРОВАНИЕ РОСТА ОПУХОЛЕЙ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ

МОДЕЛИРОВАНИЕ РОСТА ОПУХОЛЕЙ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ТКАНЕЙ С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АЛГОРИТМОВ КЛЕТОЧНЫХ АВТОМАТОВ
М.М. Калиничева, В.В. Котин, Е.М. Писаренко
МГТУ им. Н.Э.Баумана, факультет БМТ,
кафедра «Медико-технические информационные технологии»
Клеточные автоматы считаются перспективными биоадекватными моделями биологических
процессов. В работе представлены результаты моделирования нормального и патологического роста
эпителиальной ткани. В качестве патологического описывается рост плоскоклеточного
ороговевающего и неороговевающего рака. Результаты моделирования качественно соответствуют
вербальному медицинскому описанию процесса роста опухоли эпителиальных тканей.
Введение.
В настоящее время в связи с экологической обстановкой, жизнью в условиях
постоянного стресса и другими факторами внешней среды увеличивается риск
заболеваемости онкологическими болезнями. Одной из распространенных форм
онкологии является рак – злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток
эпителиальной ткани. Для эффективного лечения рака необходимо понять
механизмы его развития и уметь прогнозировать поведение опухоли под влиянием
экзогенных и эндогенных факторов. В данной работе представлены результаты
моделирования роста раковых опухолей под действием различных факторов
(иммунитета и химиотерапии).
В качестве инструмента для моделирования выбран метод клеточных
автоматов. Основные достоинства модели клеточных автоматов:
•
модель описывает геометрическое распространение опухоли;
•
модель является биоадекватной, т.к. алгоритмически описывает поведение
опухоли во времени под действием различных экзогенных и эндогенных факторов.
Особенностью клеточных автоматов является то, что они обладают
характеристиками и имитационной и динамической модели. Это позволяет
приблизить поведение автоматов к реальному поведению биообъектов, но при этом
затрудняет обобщение и интерпретацию полученных результатов.
Авторами были разработаны три алгоритма КА для описания развития
различных опухолей эпителиальных тканей. Граф состояний и переходов тканевой
и мутационной моделей приведен на рис.1. Математическая формулировка и
описание модельной структуры биологической ткани приведена в таблице 1.
а
б
Рис.2 Морфология опухолевого очага при
недостатке (а) и достаточном количестве (б)
ресурса
Рис.1 Граф состояний и переходов
Результаты моделирования
1. Моделирование на тканевом уровне
1.1. Зависимость морфологии опухоли от обеспеченности ресурсом
В соответствии с результатами моделирования, при недостаточном количестве
ресурса развивается обширная опухоль (рис.2а). Она растет очень быстро, подавляя
179
и уничтожая вокруг себя здоровые ткани. В связи с нехваткой ресурса, внутри
опухоли возникают кластеры некротированной ткани. При достаточном количестве
ресурса структура опухоли более плотная и однородная (рис.2б).
1.2. Параметризация модели на экспериментальных данных
Была проведена параметризация модели на реальных экспериментальных
данных. Результаты сопоставления модели и эксперимента приведены на рис.3.
Расхождение результатов модели и эксперимента объясняется влиянием на рост
опухоли таких факторов, как развитие у опухоли собственной системы
кровеносных сосудов, наличие иммунной реакции организма, обеспечивающей
«хроническое воспаление» вокруг опухолевого очага способствующие развитию и
распространению опухоли.
Рис.3. Сопоставление модели и эксперимента при моделирования роста опухолей кожи с
константой скорости 0.053 (слева) и 0.243 (справа)
2. Моделирование на клеточном уровне
2.1. Концентрационная модель
Модель опухолевого роста, зависящая от концентрации, построена на описании
роста и развития раковой опухоли в условиях ограниченного доступа питательных
веществ.
Будем рассматривать в качестве участка развития опухоли некоторую область
возле бронхиолы размером 2500х2500 мкм.
При этом пространство состоит из трех видов
«областей»:
Рис. 4. Распределение
питательных веществ
1) Воздушное пространство с растворенными
в нем газами и низкой концентрацией
питательных веществ внутри бронха
2) Стенка бронха, насыщенная кровеносными сосудами и содержащая большое
количество питательных веществ
3) Область вне бронха с большим количеством альвеол и относительно
большой концентрацией питательных веществ.
Доступ вещества к центру участка осуществляется путем диффузии. При
этом коэффициент диффузии зависит от общего количества клеток и от
коэффициента поглощения клетками различных метаболитов. Исходя из
полученных концентраций метаболитов, рассчитываются вероятности тех или иных
видов клеточной активности (деление, миграция или некроз). В нашей модели
кроме питательных веществ на поведение опухоли влияет количество клеток
здоровой ткани (по существу-плотность ткани) в которой развивается опухоль.
Таким образом, моделировалось влияние на поведение неоднородности ткани.
180
Если проследить поведение опухоли с момента возникновения материнской
клетки на слизистой внутренней стенки бронха до прорастания в окружающую
ткань, можно выявить образование характерных для прорастания в оболочку
жгутов, характерное «проедание» окружающей ткани.
Рис.5. Прорастание опухоли в стенку бронха (справа - здоровые клетки, слева – опухолевые)
При этом видно, что опухоль растет не по
экспоненциальному закону и существует
искажение за счет наличия перегородки.
Таким образом, была получена модель
злокачественной
опухоли
с
активным
инфильтративным прорастанием в окружающие
ткани.
Рис.6. Динамика развития
опухоли (количество клеток
на число итераций)
2.2. Мутационная модель
Рис.7. Структура опухолевого
очага
В рамках мутационной модели опухоль имеет
иерархическую структуру и наблюдается
переход из количества клеток в качество
(более высший порядок мутаций) (рис.5).
Морфология опухоли зависит от ресурса также как и при тканевом моделировании, а число
опухолевых очагов зависит от вероятности
мутаций.
Математическая формулировка модели КА
Моделирование на
тканевом уровне
Под
ячейкой
понимается
Механизм
возникновения
первичного
опухоли
КА
очага
Таблица 1
Моделирование на клеточном уровне
Концентрационная
Мутационная модель
модель
7 клеток
Группа
клеток
одного вида
Единичная площадка
(например 1 мкм2)
клеток одного вида
Не рассматривается, начальными условиями
является отображение уже существующего
очага
181
Рассматривается
возникновение
опухоли в результате
N последовательных
мутаций
под
действием
мутогенных
факторов
Структура ткани
3 типа ячеек:
Нормальные,
Патологические,
Пустые
1 тип ячейки, в
которой
могут
содержаться 2 типа
клеток: нормальные и
патологические
Параметры ячейки
Время жизни, Период
митоза. Количество
потребляемого ресурса. Количество полученного ресурса. К
оэффициент зависимости от ресурса
Характерный размер
(50 мкм),
Концентрация питательных веществ.
Количество опухолевых и здоровых
клеток в ячейке.
Параметры адсорбции
клетками питательных веществ
N+1 типов ячеек:
Нормальные
(мутации в пределах
нормы (0:М)),
Патологические
(порядок
мутаций
M+1:N)
Пустые
Время жизни,
Период митоза,
Вероятность
возникновения
мутации, Число
клеток окружения
для возникновения
мутаций, Количество
потребляемого
ресурса, Количество
полученного ресурса,
Коэффициент
зависимости от
ресурса
Выводы.
На основе концепции клеточных автоматов были разработаны двумерные
модели развития опухолей эпителиальных тканей. При анализе данных моделей
были получены результаты, соответствующие теоретическому описанию процесса.
Результаты моделирования могут сопоставляться с экспериментальными
данными.
В дальнейшем планируется введение в модели механизмов иммунного ответа
и рассмотрение алгоритмов реакции опухоли на химиотерапевтические
воздействия.
1.
D.G.Mallet, L.G. De Pillis. A cellular automata model of tumor-immune system
interactions. Journal of Theoretical Biology 239 (2006) 334-350
2.
J.D. Murray «Mathematical biology. I. An introduction», 3rd ed/ p. cm.—
(Interdisciplinary applied mathematics) Rev. ed. of: Mathematical biology. 2nd ed. c1993
Includes bibliographical references
3.
E.M.Arkushina, V.V. Kotin, «The Computer Modeling of Normal and
Pathological Tissue Growth using Cellular Automata Conception», Proceedings of the 3rd
Russian-Bavarian Conference on Biomedical Engineering at Friedrich-AlexanderUniversity Erlangen-Nuremberg and Fraunhofer Institute for Integrated Circuits IIS
Erlangen, Bavaria, July 2/3, 2007
4.
Н.М. Эммануэль, «Кинетика экспериментальных опухолевых процессов»,
М.: Наука, 1977.
5.
Аркушина Е.М., Котин В.В. «Компьютерное моделирование нормального и
патологического роста биологической ткани с использованием алгоритмов
клеточных автоматов», Биомедицинская Радиоэлектроника, №10, 2007.
6.
Ершов Ю.А., Котин В.В., Кириллова С.К., Кабисов Р.К. «Выявление
раковых заболеваний на основе анализа кинетики опухолевого роста и повышение
эффективности химиотерапии», Биомедицинская Радиоэлектроника, №10, 2005.
Cellular automata are considered to be a perspective bio-adequate concept for modeling biological
processes of normal and pathological tissue growth. In this paper results of the computer modeling of
normal and pathological tissue growth using cellular automata conception are reviewed. The results of the
modeling are qualitatively in a good agreement with known verbal biomedical descriptions of tumor
growth.
182