Применение ингибиторов 5-альфа
реклама
Цитировать как: Романова И.С., Кожанова И.Н., Гавриленко Л.Н. Применение ингибиторов 5-α-редуктазы у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. // Рецепт. – 2011. – №3 ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ 5-АЛЬФА-РЕДУКТАЗЫ У ПАЦИЕНТОВ С ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И.С. Романова, И.Н. Кожанова, Л.Н. Гавриленко Кафедра клинической фармакологии Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск ДГПЖ является хроническим, медленно прогрессирующим заболеванием, подходы к лечению которого, разнятся от «тщательного наблюдения» и фармакотерапии до хирургических методов лечения. Лекарственные средства, позволяющие уменьшить финансовое бремя, избежать серьезных осложнений или оперативных вмешательств, а также улучшить качество жизни пациентов с ДГПЖ представляют и медицинский и экономический интерес. Особое место в лечении пациентов с симптомами нижних мочевых путей, обусловленными ДГПЖ, занимают ингибиторы 5-α-редуктазы, которые влияют на патогенез и снижают риск прогрессирования заболевания. В статье определены категории пациентов, у которых можно ожидать положительного эффекта при использовании этого класса препаратов, предложен анализ фармакоэкономических исследований их применения. Ключевые слова: ингибиторы 5-α-редуктазы, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы нижних мочевых путей. 5-ALPHA-REDUCTASE INHIBITORS APPLICATION AT BENIGN PROSTATIC HYPERPLASIA PATIENTS I.S.Romanova, I.N.Kozhanova, L.N.Gavrilenko Chair of clinical pharmacology The Belarus state medical university, Minsk Benign prostatic hyperplasia is chronic, slowly progressing disease. The treatment approaches differ from «watchful waiting» and pharmacotherapy to surgical methods of treatment. Therefore, medicines reducing the financial burden by avoiding serious complications 1 or surgical interventions and improving the quality of patient’s life are not only medical but also of economic interest. 5-alpha reductase inhibitors take a special place in treatment of benign prostatic hyperplasia patients with the lower urinary tract symptoms. These medicines influence on benign prostatic hyperplasia pathogenesis and reduce the risk of the disease progressing. The categories of patients at which it is possible to expect a positive effect at use of this class of preparations are defined and the analysis of pharmacoeconomic researches of their application is offered in the article . Keywords: 5-alpha reductase inhibitors, benign prostatic hyperplasia, lower urinary tract symptoms Течение хронических заболеваний носит чаще всего циклический характер. Периоды обострения, требующие стационарного лечения и влияющие на качество жизни, сменяются периодами улучшения или стабилизации. В системе здравоохранения такие заболевания относятся к затратным статьям, и существенно влияют на бюджет самих пациентов. Из 10 наиболее распространенных хронических заболеваний у мужчин старше 50 лет необходимо выделить доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ) − гендерное медленно прогрессирующее заболевание, в отношении которого наряду с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией выявлен высокий риск развития неблагоприятных исходов уже в течение первого года после установления диагноза [26]. Стационарное лечение и связанная с ним тактика обследования пациентов, а также стоимость лекарственной терапии во многом определяют стоимость лечения пациентов с ДГПЖ в системе здравоохранения. Так в Англии общие затраты на лечение пациентов с ДГПЖ составляют более ₤ 80 млн. в год, при этом половина суммы приходится на лекарственную терапию [27]. В США в последние годы отмечается рост расходов на консервативные методы лечения ДГПЖ (практически вдвое с 1998 г.), которые в общей стоимости составляют около 4 $ трлн. [28]. Определенный вклад в рост расходов на лечение ДГПЖ вносит постарение населения и внедрение новых дорогостоящих методов лечения. Высокий уровень распространенности ДГПЖ в старшей возрастной группе пациентов является закономерным. Установлению диагноза в более молодом возрасте и соответственно росту общего числа пациентов с ДГПЖ может способствовать повышение осведомленности о данном заболевании и внимание к качеству жизни. Важное значение имеет точное представление о числе больных ДГПЖ и выраженности у них симптомов нарушения функции нижних мочевых путей (СНМП), а также о потребности в оперативном или консервативном лечении. Реальные показатели распространенности заболевания играют существенную роль в расчетах потребностей 2 здравоохранения в медицинском оборудовании и лекарственных препаратах, необходимых для лечения больных ДГПЖ. Поскольку отсутствуют данные отечественных эпидемиологических исследований, очень приблизительные цифры можно получить лишь путем экстраполяции результатов зарубежных исследований с учетом возрастных категорий. Министерством здравоохранения Республики Беларусь в 2008 г. зарегистрировано 44521 человек с диагнозом ДГПЖ [1, 6]. Принимая во внимание морфологические признаки заболевания, распространенность ДГПЖ среди мужчин старше 50 лет может составить 592971 человек из расчета 11,4% в возрасте 50-59 лет, 38,2% в возрасте 60-69 лет, 79,6% в возрасте 70-79 лет и 81,4% у мужчин старше 80 лет [6]. Согласно результатам американского «Проекта» по урологическим заболеваниям и исследования TRIUMPH 25% мужчин европеоидной расы в возрасте от 50 до 79 лет имеют симптомы ДГПЖ, требующие лечения (International Prostatic Symptom Score (IPSS) – Международная шкала оценки простатических симптомов > 8) [48, 49, 50]. Экстраполируя эти данные на популяцию белорусских мужчин, получаем, что число пациентов старше 50 лет с ДГПЖ в республике может увеличиться по сравнению с официальными данными более чем на 216000 (из 1042256 мужчин в возрасте от 50 до 79 лет на 2009 г.) [6]. Согласно международным и российским стандартам для установления диагноза ДГПЖ и его дифференциальной диагностики проводится детальное обследование пациента с использованием широкого спектра диагностических технологий: анамнез, стандартизированная оценка симптомов и качества жизни, дневник мочеиспускания, урофлуометрия, лабораторные тесты (анализ мочи, креатинин сыворотки крови, простатспецифический антиген (ПСА), трансабдоминальная эхография и, по специальным показаниям, трансректальная исследование, эхография, уретроцистоскопия, комбинированное нефросцинтиграфия и уродинамическое рентгенологические исследования [8, 9, 18]. Соблюдение принципов диагностики заболевания позволяет сделать выбор в пользу определенного варианта лечения. Существует несколько вариантов лечения СНМП, обусловленных ДГПЖ (рис. 1): отсутствие лечения – так называемое «тщательное наблюдение» (от 20% до 30% пациентов с ДГПЖ отмечают длительную ремиссию заболевания), фармакотерапия и оперативные методы лечения (при прогрессировании СНМП и появлении осложнений, требующих хирургического вмешательства, в частности ОЗМ) [5, 14, 19, 29]. Выявить пациентов с высоким риском Пациент с СНМП Установить причину СНМП Оценить риск прогрессирования 3 Предупредить обструкцию мочевого пузыря и прогрессирование заболевания с минимальными осложнениями от терапии Какие варианты лечения выбрать: «тщательное наблюдение», фармакотерапию, хирургическое лечение? Обеспечить быстрое облегчение симптомов, улучшить качество жизни Выявить пациентов с низким риском Рис. 1. Врачебный алгоритм принятия решения о ведении пациента с симптомами нижних мочевых путей, обусловленными доброкачественной гиперплазией предстательной железы [19, 34] За последние десятилетия представления о ДГПЖ как о чисто хирургической патологии остались в прошлом. Отношение к консервативной терапии этого заболевания меняется. Это обусловлено как развитием фармацевтической промышленности, так и углублением представлений о патогенезе заболевания [10]. По данным различных авторов, от 20% до 25% пациентов от всех с впервые установленным диагнозом ДГПЖ нуждаются в назначении лекарственных препаратов [48]. В настоящее время обсуждается необходимость назначения консервативного лечения определенной категории пациентов с ДГПЖ. Часть специалистов рассматривают лекарственную терапию как промежуточный этап к оперативным вмешательствам. В то же время производители препаратов предлагают назначать медикаментозную терапию пациентам с начальными проявлениями нарушения мочеиспускания без вовлечения в процесс верхних мочевых путей и осложнений, больным с относительными и абсолютными противопоказаниями к оперативному лечению, пациентам, отказавшимся от оперативного лечения или откладывающим его по различным причинам. Показания к проведению консервативного (медикаментозного) лечения ДГПЖ [3]: − Суммарный балл IPSS больше 8 и меньше 19; − QOL - 3 балла; − Qmax не более 15 и не менее 5 мл/с; − Объем мочеиспускания не менее 100 мл; − Объем остаточной мочи не более 150 мл; − Наличие противопоказаний к оперативному лечению в связи с сопутствующими заболеваниями; − Социальные причины, в частности, категорический отказ пациента от оперативного метода лечения. Противопоказания к назначению консервативного лечения ДГПЖ [3]: − Подозрение на рак простаты; − Воспалительные заболевания нижних мочевых путей в стадии обострения; − Нейрогенные нарушения; 4 − Рубцовый процесс в малом тазу; − Камни мочевого пузыря; − Значительных размеров “средняя доля”; − Частые приступы макрогематурии и тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности; − Индивидуальная непереносимость препаратов. Лекарственная терапия у пациентов с ДГПЖ должна отвечать следующим критериям: снижать выраженность симптомов заболевания, улучшать качество жизни пациентов и предотвращать прогрессию заболевания (в частности ОЗМ и необходимости оперативного лечения). В связи с разнообразием клинических проявлений ДГПЖ и отсутствием четкой корреляции между результатами диагностических методов и степенью проявлений клинических симптомов единого алгоритма, гарантирующего высокую эффективность применения лекарственного препарата, пока не разработано. В большинстве случаев лечебно-диагностические алгоритмы, определяющие выбор метода лечения, включают различные комбинации следующих показателей: выраженность симптомов (IPSS), шкала оценки качества жизни (QOL − оценка качества жизни по 6– бальной шкале), максимальная скорость потока мочи (Qmax), степень инфравезикальной обструкции (ИВО), объем предстательной железы и остаточной мочи, уровень ПСА. В таблице 1 приведен один из алгоритмов выбора препарата на основании двух показателей: инфравезикальной обструкции (Qmax) и объема предстательной железы [8]. Таблица 1. Алгоритм выбора консервативной терапии у пациента с ДГПЖ Тактика ведения α-адреноблокаторы Тактика “тщательное наблюдение” Ингибиторы 5-aредуктазы Комбинированная терапия (ингибитор 5-aредуктазы в сочетании с a-адреноблокатором) Показания к назначению значительная выраженность инфравезикальной обструкцией (Qmax < 10 мл/с) при незначительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты < 50 см3) умеренно выраженная инфравезикальная обструкция (Qmax > 10 мл/с) при незначительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты < 50 см3). Если объективные и субъективные показатели качества мочеиспускания не позволяют рекомендовать этим пациентам выжидательную тактику, им показана терапия препаратами растительного происхождения незначительно выраженная инфравезикальная обструкция (Qmax > 10 мл/с) при значительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты > 50 см3) значительно выраженная инфравезикальная обструкция (Qmax < 10 мл/с) при выраженном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты > 50 см3) 5 В следующем алгоритме учитывается степень риска прогрессирования ДГПЖ. Пациентам с низким риском прогрессирования (ПСА < 1.5 нг/мл, объем предстательной железы < 30мл) показана монотерапия а-адреноблокаторами. Пациентам с высоким риском прогрессирования (ПСА > 1.5 нг/мл, объем предстательной железы > 30мл) рекомендуется назначение комбинированной терапии: а-адреноблокаторы и ингибиторы 5-а-редуктазы [18]. Таким образом, основу медикаментозного лечения СНМП, обусловленных ДГПЖ, составляют две группы препаратов: α-адреноблокаторы и ингибиторы 5-α-редуктазы как в виде монотерапии, так и в комбинации. По данным двух когортных исследований (Американского, 2001 г. [48] и Европейского, 2000 г. [30]) 20% -50% пациентам с ДГПЖ уже в первый год после установления диагноза преимущественно назначались αадреноблокаторы. Селективные α-адреноблокаторы относятся к первой линии фармакотерапии пациентов, так как быстро и эффективно облегчают симптомы, ограничивая влияние симпатического отдела вегетативной нервной системы на мочевой пузырь, простату, уретру, шейку мочевого пузыря путем блокады α1-адренорецепторов. Применение α1адреноблокаторов достоверно эффективно при любом размере предстательной железы; препараты не влияют на уровень ПСА, улучшают симптомы ДГПЖ уже через 2 – 4 недели. В двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях показана практически одинаковая эффективность α-адреноблокаторов (альфузозина, теразозина, доксазозина и тамсулозина) в отношении уменьшения выраженности симптоматики ДГПЖ и увеличения скорости потока мочи по сравнению с плацебо [20]. В общей сложности отмечено улучшение симптоматики ДГПЖ на 30 – 40% и на 16 – 25% увеличение скорости потока мочи [20]. При выборе этих препаратов необходимо учитывать сопутствующие заболевания (в частности артериальную гипертензию) – доксазозин и теразозин снижают артериальное давление. Проведенный исследований, включающий более 6 мета-анализ тыс. плацебо пациентов, контролируемых подтверждает лучшую переносимость альфузозина и тамсулозина (отмечено незначительное число побочных эффектов, таких как головокружение и ортостатическая гипотензия при приеме этих препаратов по сравнению с теразозином и доксазозином) [23]. Следует отметить, что в случае отсутствия эффекта от применения α-адреноблокаторов (в 13 – 30% случаев) на протяжении 3-х месяцев дальнейшая терапия препаратами этой группы не целесообразна [40]. Достоверно установлено, что данная группа препаратов не влияет на отдаленный прогноз заболевания [22, 30, 31, 32, 36, 39, 42]. 6 В отличие от α-адреноблокаторов, ингибиторы 5-α-редуктазы воздействуют на патогенетические механизмы заболевания, что приводит к уменьшению объема предстательной железы, снижая риск прогрессирования ДГПЖ [12, 16, 33, 41, 44]. Рандомизированное исследование MTOPS (Therapy of Prostatic Symptoms) продемонстрировало преимущества длительного применения финастерида в сравнении с доксазозином. В режиме монотерапии у пациентов с ДГПЖ только ингибиторы 5-αредуктазы наряду с улучшением симптоматики и скорости потока мочи приводят к снижению риска развития ОЗМ (на 67%) и необходимости в хирургическом вмешательстве (на 64%) за 4 года применения по сравнению с α-адреноблокаторами (31% и 8% соответственно) [37]. В условиях реальной клинической практики различия по «конечным жестким точкам» получены уже после года применения препаратов у пациентов с ДГПЖ. Так в сравнительном ретроспективном исследовании, включающем 2959 пациентов (средний возраст 62.6 года), в группе пациентов, принимающих ингибиторы 5-α-редуктазы, отмечены более низкий риск развития ОЗМ (8.2%. р=0.0088) и тенденция к уменьшению потребности в хирургических вмешательствах (3.7%, р=0.576) по сравнению с группой пациентов, принимающих α-адреноблокаторы (12.6% и 6.01% соответственно) [37]. Ингибиторы 5-α-редуктазы блокируют переход тестостерона в его активную форму дигидротестостерон (ДГТ). Дигидротестостерон − основной андроген, ответственный за гиперплазию железистой ткани предстательной железы, уровень которого с возрастом остается высоким по сравнению со снижением уровня тестостерона. Существует два типа фермента 5-α-редуктазы. Тип 1 преимущественно определяется в печени и коже (при этом ДГТ, который образуется вне предстательной железы, попадает в орган с током крови), тогда как тип 2 – это основной энзим предстательной железы. Некоторые работы указывают на возможное участие 5-α-редуктазы 1 типа в развитии не только ДГПЖ, но и рака предстательной железы [13, 35]. ДГТ не только влияет на пролиферацию клеток предстательной железы, но и угнетает апоптоз, что приводит к нарушению стромальноэпителиального соотношения и является причиной роста предстательной железы. Основными представителями ингибиторов 5-α-редуктазы на фармацевтическом рынке являются финастерид и дутастерид. Существуют фармакокинетические и фармакодинамические различия между дутастеридом и финастеридом – период полувыведения, определяющий эффект последействия лекарственного средства, и уровень блокады ДГТ (табл.1). Прием ингибиторов 5-α-редуктазы приводит к длительному и стойкому снижению уровня ДГТ. Снижение концентраций ДГТ в плазме крови наблюдается уже через 1 – 2 недели после начала лечения, при этом более выраженное на 7 фоне применения дутастерида (0,5 мг/сут) в сравнении с финастеридом (5 мг/сут) (табл. 2). Также необходимо отметить, что на фоне терапии ингибиторами 5-α-редуктазы по сравнению с плацебо изменяется уровень сывороточного тестостерона: увеличивается на 20 % ко второму году применения дутастерида, и остается на этом уровне до четвёртого года. В случае терапии финастеридом отмечается незначительное, но статистически значимое повышение уровня сывороточного тестостерона [45]. Таблица 2. Сравнительная характеристика дутастерида и финастерида Характеристика Блокада 5-α-редуктазы Блокада дигидротестостерона через 6 месяцев лечения [45] Т1/2 Биодоступность(%) Дозировка мг/сут К настоящему времени Дутастерид Тип 1 и 2 Финастерид Только тип 2 94.7%±3.3 70.8%±18.3 5 недель 60 0.5 прямые сравнительные 6-8 часов 80 5 клинические исследования финастерида и дутастерида отсутствуют. Однако на основании плацебо-контролируемых рандомизированных исследований можно косвенно сделать предположение о более быстром наступлении эффекта при применении дутастерида у пациентов с ДГПЖ в сравнении с финастеридом. Плацебо контролируемое рандомизированное исследование PLESS [16] включало более 3 тыс. мужчин (средние показатели: возраст 64±6 года, уровень ПСА 2,8±2.1 нг/мл и объем предстательной железы 54±25 мл, Qmax – 11±4 мл/сек, суммарный балл IPSS − 15±6). Пациентам с более высоким уровнем ПСА (от 4.0 до 9.9 нг/мл) на основании результатов биопсии исключали случаи развития рака предстательной железы. В группе пациентов, принимающих финастерид (5мг/сут), за 4 года объем предстательной железы уменьшился на 18%, риск развития ОЗМ на 55%, а необходимость многоцентровом в хирургическом вмешательстве рандомизированном плацебо на 57% [16]. контролируемом В 4-х летнем двойном слепом исследовании REDUCE (Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events) [12] изучалось влияние дутастерида на развитие рака предстательной железы. Дизайн исследования REDUCE, в отличие от исследования PLESS, предполагал включение пациентов с риском развития рака предстательной железы (уровень ПСА от 2,5 до 10 нг/мл). В исследование было включено более 8 тыс. мужчин (средние показатели: возраст 62.8±6.04, суммарный балл IPSS – 8.7±5.7, объем предстательной железы 45.7±18.2 мл, уровень ПСА 5.9±1.97 нг/мл. За два года у пациентов, принимающих дутастерид (0.5 мг/сут) по сравнению с плацебо, объем предстательной железы уменьшился на 25.7%, риск развития ОЗМ на 48%, а необходимость в хирургическом вмешательстве на 57% [12]. 8 В ретроспективных исследованиях, отражающих реальную практику лечения пациентов с ДГПЖ на протяжении одного года, также продемонстрированы преимущества дутастерида: у мужчин в возрасте старше 65 лет частота развития ОЗМ меньше на 21% (р=0.0042), а хирургического вмешательства на 23% (р=0.03) по сравнению с пациентами, принимающими финастерид [25], у пациентов старше 50 лет, статистически значимое различие получено по частоте развития ОЗМ (снижение относительного риска на 49.1%, р=0.0207, а за период от 120 до 150 дней лечения – на 32.8%) и отмечена тенденция к снижению (р=0.0745) частоты хирургического вмешательства на предстательной железе в группе, принимающих дутастерид [42]. Одним из эффектов применения ингибиторов 5-α-редуктазы является снижение уровня ПСА, которое может отрицательно сказаться на раннем выявлении рака предстательной железы. При 3–х месячном применении финастерида уровень ПСА в сыворотке крови снижается в среднем на 50% и остается стабильно низким на протяжении всего последующего времени приема препарата [35, 45, 46]. На основании результатов двухгодичных исследований при лечении дутастеридом отмечено, что уровень ПСА уменьшался за три месяца на 40%, а через шесть – на 50% [17]. Таким образом, значения возрастной нормы ПСА для пациентов, принимающих ингибиторы 5-α-редуктазы, должны быть увеличены в два раза. Как правило, препараты хорошо переносятся. Тем не менее, профиль безопасности и лекарственные взаимодействия ингибиторов 5-α-редуктазы приобретают важное значение, так как препараты назначаются на длительный срок (оценка эффективности проводится не ранее 6 месяцев после начала применения) и целевая популяция пациентов – мужчины старших возрастных групп, имеющие сопутствующие заболевания. Так как ДГТ потенцирует эффекты тестостерона, нежелательные эффекты в виде сексуальной дисфункции являются закономерными. На фоне лечения ингибиторами 5-αредуктазы может развиться импотенция, снизиться половое влечение, появиться расстройства эякуляции и гинекомастия (табл. 2) [7]. Таблица 2. Побочные эффекты, связанные с приемом ингибиторов 5-α-редуктазы[7] Побочные явления Дутастерид / плацебо* (%) Финастерид / плацебо** (%) Импотенция 6.0 / 3.0 8.1 / 3.7 Снижение либидо 3.7 / 1.9 6.4 / 3.4 Нарушение эякуляции 1.8 / 0.7 3.7 / 0.8 Гинекомастия 1.3 / 0.5 0.9 / 0.2 *Исследования ARIA3001 (только США), ARIA3002 (только США), ARIA3003 (19 стран) **Исследование PLESS По результатам рандомизированных плацебо контролируемых исследований побочные эффекты чаще регистрировались в группах пациентов, принимающих 9 дутастерид или финастерид в сравнении с плацебо [13, 17]. Как правило, они возникали на первом году приема препаратов и в дальнейшем их частота в сравнении с плацебо не нарастала. В исследовании PLESS оценка безопасности была проведена у 1524 пациентов, получавших финастерид в дозе 5 мг в день, и у 1516 пациентов, получавших плацебо в течение 4 лет. У 4,9% (74) пациентов принимающих финастерид лечение было отменено из-за побочных явлений по сравнению с 3,3% (50) пациентов получавших плацебо. 3,7% (57) пациентов, принимавших финастерид, и 2,1% (32) пациентов принимавших плацебо прекратили лечение из-за нарушения половой функции, которое явилось наиболее часто наблюдаемым побочным явлением [16]. Основные данные по безопасности и переносимости дутастерида получены в одинаковых по дизайну двойных слепых исследованиях ARIA3001, ARIA3002, ARIA3003 длительностью два года с последующим двухлетним открытым периодом. В двойной слепой фазе 2167 пациентов, а в открытой фазе 1188 пациентов получали дутастерид (0.5 мг/сут). Побочные эффекты, связанные с применением дутастерида, в общей сложности регистрировались у 19% пациентов в сравнении с 14% в группе плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами в обеих группах были нарушения сексуальной функции, частота выявления которых имела тенденцию к снижению на протяжении 4-х лет исследования. Исключение составила гинекомастия, которая развивалась с приблизительно одинаковой на протяжении всех исследований частотой (от 0.7% до 1.3%) [17]. Специальных работ по эффективности и безопасности применения ингибиторов 5-αредуктазы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводили. Тем не менее, необходимо с осторожностью применять дутастерид и финастерид у пациентов с нарушениями функции печени, учитывая их интенсивный метаболизм в печени, а также длительность периода полувыведения дутастерида. В то же время in vitro не установлено влияние ингибиторов 5-α-редуктазы на ферменты системы цитохрома Р450, участвующие в метаболизме ЛС. Отдельных исследований по взаимодействию ЛС не проводилось, но в клинических исследованиях финастерид использовался совместно с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетаминофеном, ацетилсалициловой кислотой, альфаблокаторами, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, нитратами, диуретиками, антагонистами Н2-рецепторов, ингибиторами HMG-CoA редуктазы, нестероидными противовоспалительными 10 препаратами (НПВП), хинолонами и бензодиазепинами. При этом не обнаружено клинически значимых нежелательных взаимодействий при сопутствующем назначении [11]. Отмечено, что ингибиторы CYP3A4 могут повышать концентрацию дутастерида в плазме крови. Блокаторы кальциевых каналов – ингибиторы CYP3A4 (верапамил и дилтиазем) снижают клиренс дутастерида. Вместе с тем, амлодипин не оказывает влияния на фармакокинетику дутастерида. Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрацией в крови, при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4, не является клинически значимым (нет необходимости в снижении дозы). Дутастерид не вытесняет варфарин, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы и наоборот. Не отмечено значимого взаимодействия дутастерида с гиполипидемическими глюкокортикоидами, ЛС, ингибиторами диуретиками, НПВП, АПФ, бета-адреноблокаторами, ингибиторами фосфодиэстеразы-5, антибиотиками хинолонового ряда [2]. Важным является влияние ингибиторов 5-α-редуктазы на общую стоимость заболевания, при котором большую часть расходов (а при амбулаторном лечении 100%) несет сам пациент [4, 15, 41]. В зарубежных экономических исследованиях проведена не только оценка стоимости медикаментозного лечения в сравнении с оперативными методами лечения, но и выполнены расчеты прямых медицинских затрат на госпитализацию пациентов с ДГПЖ на фоне лечения как финастеридом так и дутастеридом. В ретроспективных исследованиях, учитывающих стоимость медикаментозной терапии, выявлена преимущественная доля затрат на ЛС и хирургическое лечение в общей стоимости ведения пациентов с ДГПЖ. Так в Европейском исследовании (TRIUMPH, 2000-2003 г.г.) показано, что на одного пациента в первый год после установления диагноза в среднем приходится 858€, при этом медикаментозная терапия составила 75%, а хирургическое вмешательство – 15%; выбор ЛС, а также возможные осложнения течения заболевания повышают общую стоимость заболевания [48, 38]. Наиболее затратной из ЛС является комбинация α-блокаторов и ингибиторов 5-α-редуктазы (4073$), далее следует монотерапия ингибиторами 5-α-редуктазы (900$) и α-блокаторами (628$); финансовое бремя хирургического лечения (ТУРП − 7201$ и трансуретральной микроволновой гипертермии − 4073$) значительное в первый год лечения, а в последующие годы снижается до 54$ и 54$ соответственно [21]. В нескольких ретроспективных исследованиях дана оценка лечения пациентов дутастеридом и финастеридом на основании стоимости посещения врача, госпитализации и оказания неотложной помощи. По разным данным от 40% до 70% стоимости лечения 11 ДГПЖ приходится на госпитализацию по поводу ОЗМ и необходимости в хирургическом вмешательстве [24, 26, 46]. В первый год лечения пациентов старше 50 лет с ДГПЖ ежемесячная стоимость составила 121.04$, при этом основными компонентами затрат были расходы на госпитализацию (39.1%) и визит к врачу (33.6%). В группе, принимающих дутастерид затраты оказались на 20.50$ меньше, чем в группе сравнения (105.67$ и 126.17$, р=0.0007) за счет меньших расходов на госпитализацию. И хотя в расчетах не учитывали стоимость ЛС, тем не менее, авторы указывают на предпочтение дутастерида даже по сравнению с генерическими препаратами финастерида, в случае если разница между общей стоимостью лечения и затратами на лекарственные препараты будет не выше 20.50$ в месяц [24]. У пациентов старше 65 лет отметили еще большую разницу в стоимости лечения дутастеридом по сравнению с финастеридом – на 51$ в месяц меньше (р<0.001) [42]. Эта цифра в основном обусловлена, как и в предыдущем исследовании меньшими затратами на госпитализацию (55.84$ и 70.34$ в месяц) и посещение врача (40.69$ и 51.10$ в месяц) в группе пациентов, принимающих дутастерид по сравнению с принимающими финастерид. Отличия (20.50$ и 51$ в месяц) можно объяснить более старшей популяцией пациентов с ДГПЖ, включенных во второе исследование, соответственно, имеющих больший риск прогрессирования заболевания и потребности в стационарном лечении. Таким образом, для лечения ДГПЖ в арсенале уролога имеется патогенетически обоснованная медикаментозная терапия. Назначение ингибиторов 5-α-редуктазы должно осуществляться на основании диагностических критериев, что является необходимым условием для улучшения качества лечения, повышения приверженности пациентов к фармакотерапии, рационального расходования средств пациентов и системы здравоохранения. К настоящему времени не разработан единый международный лечебнодиагностический алгоритм, в котором были бы представлены четкие показания к назначению ингибиторов 5-а-редуктазы. Тем не менее, на основании контролируемых рандомизированных исследований можно с определенностью говорить об эффективности этих препаратов у определенных категорий пациентов с ДГПЖ. Так клиническая эффективность финастерида доказана у пациентов, имеющие следующие характеристики: возраст 64±6 года, уровень ПСА 2,8±2.1 нг/мл и объем предстательной железы 54±25 мл, Qmax – 11±4 мл/сек, суммарный балл IPSS − 15±6) [16]. У пациентов (возраст 62.8±6.04, суммарный балл IPSS – 8.7±5.7, объем предстательной железы 45.7±18.2 мл, уровень ПСА 5.9±1.97 нг/мл.), получено положительное влияние дутастерида на риск прогрессирования заболевания [12]. 12 При наличии клинического эффекта лечение ингибиторами 5-α-редуктазы осуществляется постоянно или курсами на протяжении всей жизни больного. На фоне применения ингибиторов 5-α-редуктазы снижение уровня ПСА может маскировать развитие рака предстательной железы. Значения возрастной нормы ПСА для пациентов, принимающих ингибиторы 5-α-редуктазы, должны быть увеличены в два раза. Существует необходимость в проведении отечественных эпидемиологических исследований для установления точных данных о потребности пациентов с ДГПЖ в проведении хирургических вмешательств и применении консервативных методов лечения. Необходимо проведение отечественных клинико-экономических исследований с определением стоимости заболевания в системе здравоохранения Республики Беларусь, финансового бремени для пациента, экономической обоснованности выбора лекарственных средств при терапии ДГПЖ. ЛИТЕРАТУРА: 1. Вощула, В.И. Эпидемиологические аспекты заболеваемости доброкачественной гиперплазией предстательной железы в Республике Беларусь. / В.И. Вощула, А.А. Пранович, М.В. Щавелева // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. – 2010. − №1. − С. 42 – 47. 2. Дутастерид. [Электронный ресурс] http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/act_1541.htm Справочник лекарственных средств 3. Завестовская, И.Н. Дифференцированный подход к выбору консервативного лечения симптомов нижних мочевых путей при ДГПЖ / И.Н. Завестовская, О.Б. Лоран, И.В. Лукьянов Урология 4. Перепанова, Т.С. Фармакоэкономический анализ оперативного и медикаментозного лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Т.С. Перепанова, П.Л. Хазан, Т.В. Солнцева // РМЖ. – 2005. − том 13. − №9. 5. Поздняков К. В. «Острая задержка мочи при доброкачественной гиперплазии предстательной железы», диссертация на соискание ученой степени кандидата мед.наук. Москва, 200 г, 100 стр. 6. Половозрастная структура среднегодовой численности населения за 2009 год по Республике Беларусь в разрезе областей, районов, городов, поселков городского типа, Минск – 2010, национальный статистический комитет Республики Беларусь // Консультант Плюс: Беларусь. Технология 3000 [Электронный ресурс] / ООО «ЮрСпектр», Нац. центр правовой информ. Респ. Беларусь. – Минск, 2010. 7. Пушкарь, Д.Ю. Авотард (дутастерид) – новый ингибитор 5-альфа – редуктазы I и II типов / Д.Ю. Пушкарь, А.В. Бормотин, П.И. Раснер // Фарматека. – 2006. - №5. – С.1-12. 8. Пушкарь, Д. Ю. Алгоритм обследования и лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы / Д. Ю. Пушкарь, П. И. Раснер. // Рус. мед. журн. − 2002. − №10. – С.3—6. 9. Сивков, А. В. Современный алгоритм обследования и лечения больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы / А.В. Сивков, О.И. Аполихин, К.В. Патаки // Consilium Medicum. – 2004. – том 6. − №7 . 10. Строцкий, А.В. Аводарт в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Медицинские новости 13 11. Финастерид. [Электронный ресурс] http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1698.htm Справочник лекарственных средств 12. Andriole, G. Chemoprevention of prostate cancer in men with high risk: Rationale and design of the Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) trial / G. Andriole, D. Bostwick et al // J. Urol . – 2004. – No172. – P.1314-17. 13. Andriole, G. Effect of dutasteride on the detection of prostate cancer in men with benign prostatic hyperplasia / G. Andriole, C. Roehrborn et al // Urology. – 2004. – No64. – P.537-43. 14. Armstrong, N. Surgical treatments for men with benign prostatic enlargement: cost effectiveness study / N. Armstrong, L. Vale et al // BMJ. – 2009. – No338. 15. Black, L. An Examination of Treatment Patterns and Costs of Care Among Patients With Benign Prostatic Hyperplasia / L. Black, M. Naslund et al // Am. J. Manag. Care. – 2006. − No12. − S99-S110. 16. Bruskewitz, R. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia / R. Bruskewitz, P. Walsh et al // N. Eng. J. Med. – 1998. – No338. – P.557-63. 17. Claus, G. Efficacy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia / G. Claus, P. Roenrborn et al // Urology. – 2002. – No 60(3). – P.434-41. 18. Chatelain, C Benign prostatic Hyperplasia / C. Chatelain et al. // 5th International Consultation on BPH, Health Publication Ltd. − 2001. 19. Cristopher, R. The total approach in lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia (LUTS/BPH) Management: introduction and conclusions / R. Cristopher // European Urology. – 2003. – No2 (suppl). – P. 1-5. 20. Djavan, B. State of the art on the efficacy and tolerability of alpha-adrenoreceptor antagonists in patients with low urinary tract symptoms suggestive of benign hyperplasia B. Djavan, С. Chaple, S. Milani. // Urology. − 2004. –No 64. − P. 1081-8. 21. Disantostefano, R. An evaluation of the economic costs and patient-related consequences of treatments for benign prostatic hyperplasia / R. Disantostefano, A. BIiddle et al. // BJU INTERNATIONAL. – 2006. −No97. – P. 1007–1016. 22. Djavan, B. The Benefits of Dual Inhibition of 5a Reductase / B. Djavan, V. Mirone // European urology. – 2006. – Sup. 5. P. 1013–1017. 23. Djavan, B. A meta-analysis of the aficacy and toltrability of alfa1-adrenoreceptor antagonist in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction /. B. Djavan, M. Marberder // Eur Urol. – 1999. – No36. – P.1-13. 24. Fenter, C. Finasteride Versus Dutasteride: A Real-world Economic Evaluation / C. Fenter, M. Runken et al // Am. J. Manag. Care. – 2007. − No13. − S23-S27. 25. Fenter, C. Dutasteride vs Finasteride: Assessment of Differences in Acute Urinary Retention Rates and Surgical Risk Outcomes in an Elderly Population Aged ≥65 Years / C. Fenter, E. Anne Davis et al. // Am. J. Manag. Care. – 2008. – No.14. − S154-S159. 26. Fenter, C. The Cost of Treating the 10 Most Prevalent Diseases in Men 50 Years of Age or Older / C. Fenter, M. Naslund et al // Am. J. Manag. Care. – 2006. − No12. − S90-S98. 27. Foley, C. Counting the cost of treatment benign prostatic hyperplasia / C.Foley, Taylor et al // BJU Int. – 2004. - №93. – P.250-2. 28. Jepsen, J. Recent developments in the surgical managment of benign prostatic hyperplasia / J. Jepsen, R. Bruskewitz // Urology. – 1998. – No51 (Suppl. 4A). – P.23-31. 29. Herbert, L. Landmark Studies Impacting the Medical Management of Benign Prostatic Hyperplasia / H. Lepor // Rev Urol. – 2003. –No5. – Sup. 4. – S34-S41. 30. Hutchison, A. The Efficacy of Drugs for the Treatment of LUTS/BPH, A Study in 6 European Countries / A. Hutchison, R. Farmer et al. // European urology – 2007. − No51. – P. 207–216. 14 31. Issa, M. A Large Retrospective Analysis of Acute Urinary Retention and Prostate-related Surgery in BPH Patients Treated with 5-alpha Reductase Inhibitors: Dutasteride Versus Finasteride / M. Issa, C. Runken et al. // Am. J. Manag. Care. – 2007. − No13. − S10-S16. 32. Kim, H. Results of treatment with tamsulosin in men with acute urinary retention / H. Kim, J. Kim et al. // Tech. Urol. – 2001. – Vol.7. – No4. – P. 256-60. 33. Kumar, V. A prospective study of conservatively managed acute urinary retention: prostate size matters / V. Kumar, C. Marr et al // BJU Int. – 2000. − No86(7). – P.816-19. 34. Logic, J.W. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction: Triumph – the role of general practice data-bases / J.W.Logic, G.M.Farmer et al. // Eur.Urol. (suppl 3). – 2001. – P.42–47. 35. Luo, J. Decreased gene expression of steroid 5-alpha-reductase 2 in human prostate cancer: implication for finasteride therapy of prostate carcinoma / J. Luo, T. Dunn et al // Prostate. – 2003. – No57(2). – P.134-39. 36. Madersbacher, S. The Long-Term Outcome of Medical Therapy for BPH/ S. Madersbacher, M. Marszalek et al // European urology. – 2007. – No51. – P.1522–1533. 37. McConnell, J. For the MTOPS Research Group The Long term effect of doxazosin, finasteride and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia / N. Eng. J. Med. – 2003. – No349. – P.2385-96. 38. McDonnell, J. Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Obstruction – Triumph: Health-Economical Analysis / J. McDonnell, J. Busschbach et al. // Eur. Urol. – 2001. − No39. – suppl. 3. – P. 37–41. 39. McNeill, S. Does acute urinary retention respond to alpha-blockers alone? / McNeill S. // Eur. Urol. – 2001. − No39. – Sup.6. – P.7-12. 40. McNeill, S. Members of the Alfaur Study Group. Alfuzosin once daily facilitates return to voiding in patients in acute urinary retention / S. McNeill, T. Hargreave // J. Urol. – 2004. − No171 (6 Pt 1). – P. 2316-20. 41. Naslund, M, Clinical and Economic Outcomes in Patients Treated for Enlarged Prostate / M. Naslund, M. Muta et al. // Am. J. Manag. Care. – 2006. − No.12. − S111-S116. 42. Naslund, M. Cost Comparison of Finasteride and Dutasteride for Enlarged Prostate in a Managed Care Setting Among Medicare-aged Men / M. Naslund, M. Eaddy et al. // Am. J. Manag. Care. – 2008. − No14. − S167-S171. 43. Naslund, M. Differences in Alpha Blocker Usage Among Enlarged Prostate Patients Receiving Combination Therapy with 5ARIs / M. Naslund, L. Black et al. // Am. J. Manag. Care. – 2007. − No13. − S17-S22. 44. Nickel, J. BPH: Costs and Treatment Outcomes / J. Nickel // Am. J. Manag. Care. − Vol. 12. − No5. − Sup. 45. Nickel, J. Comparison of Clinical Trials With Finasteride and Dutasteride / J. Nickel // Rev Urol. – 2004. − No6. – Sup. 9. − S31-S39. 46. Thompson, I. The influence of finasteride on the development of prostate cancer / I. Thompson, P. Goodman et al // N Eng J Med. – 2003. – No349. – P.215-24. 47. Teillac, P. Economic Issues in the Treatment of BPH / P. Teillac, R. Scarpa // European urology supplements 5. – 2006. – P. 1018–1024. 48. van Exel, N.J.A. Medical Consumption and Costs during a One-Year Follow-up of Patients with LUTS Suggestive of BPH in Six European Countries: Report of the TRIUMPH Study / N.J.A. van Exel, M. Koopmanschap, J. McDonnell et al. // TRIUMPH Pan-European Expert Panel. european urology – 2006. − No92 – P.102. 49. Verhammea, K. Incidence and prevalence of lower urinary tract symptom suggestive of benign prostatic hyperplasia in primary care – the triumph project. / K. Verhamme, J. Dieleman et al // European urology. – 2002. – No42. – P. 323–328. 50. Verhammea, K. Treatment Strategies, Patterns of Drug Use and Treatment Discontinuation in Men with LUTS Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia: The Triumph Project / K. Verhammea, J. Dielemana et al. // European Urology. – 2003. − No44. – P. 539–545. 15
