CUP-синдром: современный взгляд на проблему (обзор

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
CUP-синдром: современный взгляд
на проблему (обзор литературы)
Н.В.Левицкая1, V.Lewitzki2, И.Г.Комаров3, М.В.Немцова4, И.В.Поддубная1
1
Кафедра онкологии ГБОУ ДПО РМАПО, Москва
2
Universitätsklinikum Rostock Klinik für Strahlentherapie Südring 75 18059, Rostock, Deutschland
3
ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН
4
Кафедра медицинской генетики ГБОУ ДПО РМАПО, Москва
Резюме
Опухоли без выявленного первичного очага (CUP-синдром) – интригующий клинический феномен, который ежегодно регистрируется у 5% пациентов с вновь выявленными злокачественными новообразованиями. Отсутствие клинических проявлений
первичной опухоли, развитие ранних, необычных, зачастую множественных метастазов – признаки этой гетерогенной группы
новообразований. Однако не существует единого мнения, является ли CUP-синдром метастазами невыявленной первичной
опухоли, или это самостоятельное биологическое явление с определенными генетическими и фенотипическими особенностями. Идентификация основных молекулярных отклонений, характеризующих CUP-синдром, медленно, но прогрессирует. Профиль генной экспрессии и экспрессии микро-РНК являются высокоспецифичными тестами, которые должны помочь определить гистогенез опухолей без выявленного первичного очага.
Ключевые слова: опухоли без выявленного первичного очага, CUP-синдром.
CUP-syndrome: the present view of the problem (a review of literature)
N.V.Levitskaya, V.Lewitzki, I.G.Komarov, M.V.Nemtsova, I.V.Poddubnaya
Summary
Tumors of unknown primary site (CUP-syndrome) – an intriguing clinical phenomenon that each year 5% of patients with newly diagnosed
malignancies. The absence of clinical manifestations of the primary tumor, early development, unusual, often multiple metastases – signs
of this heterogeneous group of neoplasms. However, there is no consensus whether the CUP-syndrome metastases undetected primary
tumor or an independent biological phenomenon with certain genetic and phenotypic characteristics. Identification of major molecular abnormalities that characterize CUP-syndrome, slow progressive. Profile of gene expression and the expression of miRNAs are highly specific tests that can help to identify histogenesis of tumors without primary site.
Key words: unknown primary tumours, CUP-syndrome.
Сведения об авторах
Левицкая Наталья Вячеславовна – докторант каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ
Левицкий Виктор – врач-онколог Universitätsklinikum Rostock Klinik, Rostock, Deutschland (Германия)
Комаров Игорь Геннадьевич – д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. хирургического отд-ния диагностики опухолей ФГБУ РОНЦ
им. Н.Н.Блохина РАМН
Немцова Марина Вячеславовна – д-р мед. наук, проф. каф. медицинской генетики ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ
Поддубная Ирина Владимировна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ
Введение
Опухоли без выявленного первичного очага – гетерогенная группа злокачественных новообразований, впервые проявляющих себя метастазами в отсутствие идентифицированной первичной опухоли, которую невозможно определить существующими диагностическими тестами [2]. Эта патология не выделена в самостоятельную нозологическую группу, а скорее являет собой клиническую
единицу. Альтернативное название – неизвестная (невыявленная) первичная опухоль (Carcinoma Unknown Primary – CUP), CUP-синдром, первичная метастатическая
болезнь [35, 46]. В литературе наиболее часто встречается
как CUP-синдром. Определение предложено M.Nissenblatt в 1981 г. в монографии «Carcinoma with unknown
primary tumor (CUP-syndrome)» [26].
Основные характеристики CUP-синдрома – отсутствие
признаков первичной опухоли1 (больные обращаются за
медицинской помощью в связи с клиническими симптомами метастатических очагов), раннее проявление мета-
статического фенотипа, нетипичное распространение
метастазов (например, метастазы рака поджелудочной
железы в кости) [4, 9, 19, 22, 27] и необычная «органоспецифичная» комбинация иммуногистохимических (ИГХ)
маркеров2.
CUP-синдром составляет 3–5% от общего числа впервые выявленных злокачественных опухолей [2]. Общая
годичная выживаемость не превышает 25%, а 75% больных погибают, не дожив до этого срока, от прогрессирования заболевания, и применяемые методы лечения оказываются неэффективными у 3 из 4 пациентов [46]. По
частоте встречаемости опухоли без выявленного первичного очага занимают 7-е место среди всех злокачественных новообразований и являются 4-й причиной
смерти от них [33, 35]. Идентификация первичного источника осуществляется при жизни только у 25%, на аутопсии – не более чем у 70% [16, 35].
CUP-синдром, как необычный клинический феномен,
всегда привлекал внимание исследователей и вызывал ин-
1
В большинстве случаев прижизненно первичная опухоль остается неопознанной, но, по данным идентификации на аутопсии, это очень маленькое новообразование, остающееся таковым даже при выраженной метастатической прогрессии.
2
R.Moll (2009 г.) приводит в пример пациентку с множественными метастазами в печени, которые после выполненного ИГХ-исследования были
интерпретированы как метастазы аденокарциномы колоректального фенотипа CCP-CUP (СК7–/СК20+), однако в них не выявлялся CDX2 и была положительная реакция к Vimentin. Эти данные могут быть интерпретированы как неполный и измененный колоректальный иммунофенотип, первичная опухоль не выявлена [24].
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 15 | 2013
45
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
терес как у морфологов, так и у клиницистов. Имеются по
меньшей мере две теории, объясняющие это явление. Согласно первой, самой распространенной, – это метастазы
гетерогенных опухолей, не имеющих клинических проявлений и не выявленных после углубленного поиска,
включающего все возможные диагностические тесты. Если рассматривать проблему в этом ключе, то научный поиск должен быть сосредоточен на разработке более совершенных диагностических технологий. Вторая предполагает, что это отдельная группа новообразований, являющихся самостоятельной биологической единицей, со
свойственными ей генетическими и фенотипическими
особенностями. В этой ситуации потребность определять
первичную опухоль уходит на второй план, а приоритетом становится идентификация биохимических и молекулярных мишеней для противоопухолевой терапии.
Эпидемиология
Исключительно редко CUP-синдром регистрируется в
возрасте до 45 лет, редко в возрастном периоде от 45 до
50 (только 10% пациентов моложе 50 лет), но затем, с увеличением возраста, кривая заболеваемости резко поднимается вверх, достигая пика к 65 годам [16].
География распространения этого клинического феномена неоднородна: ежегодно, с поправкой на возраст, заболеваемость на 100 тыс. населения в США составляет
7–12 случаев, в Австралии – 18–19, в Нидерландах –
5,3–6,7, в Швейцарии – 4–6 [23, 32]. В Германии – от 6,0
до 6,7 на 100 тыс. у мужчин и от 4,0 до 5,3 на 100 тыс. у
женщин [23, 43, 45]. У мужчин CUP-синдром встречается
несколько чаще, чем у женщин (соотношение 52:48); менее 1% больных – дети [32].
Классификация
Опухоли без выявленного первичного очага, согласно
рекомендациям ESMO (2010 г.), целесообразно разделять
на пять крупных категорий: 1) высокодифференцированные и умеренно дифференцированные аденокарциномы; 2) низкодифференцированные карциномы;
3) плоскоклеточный рак; 4) недифференцированная опухоль; 5) рак с нейроэндокринной дифференцировкой [2].
Высокодифференцированные или умеренно дифференцированные карциномы в структуре CUP-синдрома составляют 50%, недифференцированные или низкодифференцированные – 30%, плоскоклеточный рак – 15%,
недифференцированные новообразования – 5% [3, 10,
13, 42].
Проблема адекватного стадирования опухолей без выявленного первичного очага далека от разрешения. Отсутствуют официально принятые клинические классификации. Большинство предложенных, как правило,
очень детализированны, в их основу положено деление
на группы по пораженным органам. Наиболее емкой на
сегодняшний день является классификация, предложенная И.Г.Комаровым и Д.В.Комовым (2006 г.) [1]:
1. Нодальное поражение (единичное и множественное – в пределах одного или нескольких коллекторов).
2. Экстранодальное (поражение органов и тканей, также единичное и множественное).
3. Смешанное (сочетанное поражение лимфатических
узлов и органов).
Морфологическая диагностика
Для интерпретации морфологической картины в каждом конкретном случае CUP-синдрома патоморфологу
необходима информация о топографии выполненной
биопсии, клинических проявлениях, анамнезе заболевания и результатах обследования.
На сегодняшний день в диагностике опухолей без выявленного первичного очага ключевым методом является ИГХ-исследование. Необходимый и достаточный
его результат – определение иммунофенотипа изучаемого образца с последующим назначением соответствующей лекарственной терапии. Так, при определе-
46
нии колоректального иммунофенотипа изучаемой опухоли целесообразнее назначить лекарственное лечение, применяемое при колоректальном раке, вместо
дальнейших поисков первоисточника, которые часто
нерезультативны и не приводят к улучшению показателей выживаемости [16].
Прогноз
Интерес к прогностическим факторам при CUP-синдроме объясним и актуален, поскольку в большинстве
случаев опухоли без выявленного первичного очага характеризуются неблагоприятным прогнозом (80%) [34].
К независимым прогностическим факторам, по мнению
большинства исследователей, относятся: возраст, количество пораженных органов, концентрация лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общее состояние, оцененное по шкале
ECOG (performance status – PS), морфологическая структура метастатической опухоли и степень дифференцировки (злокачественности) опухолевых клеток [3, 5, 11,
12, 21].
J.Van de Wouw в 2004 г., выполнив анализ нескольких
крупных исследований, к благоприятным прогностическим факторам относит: возраст менее 60 лет, оценку по
шкале ECOG (PS) 0–1, отсутствие метастазов в печени и
нормальный уровень ЛДГ. Напротив, возраст 60 лет, PS 2–3,
метастатическое поражение печени или поражение более двух органов, повышенный уровень ЛДГ сопряжены с
плохим прогнозом [46].
S.Culine и соавт. в 2002 г. представили свою модель оценки прогноза при CUP-синдроме. К хорошей прогностической группе, имеющей медиану выживаемости
26 нед, отнесены пациенты с оценкой по шкале ECOG 0–1,
при отсутствии метастазов в печени. К прогностической
группе промежуточного риска с медианой выживаемости 12 нед – пациенты, имеющие метастазы в печень и
PS>1. Плохую прогностическую группу с медианой выживаемости 4 нед составляют больные с PS>1 и метастатическим поражением печени [11].
N.Pavlidis и G.Pentheroudakis в 2012 г., выполнив ретроспективный анализ течения болезни более 2500 пациентов с CUP-синдромом, факторами плохого прогноза назвали: мужской пол, PS>1, возраст старше 64 лет и такие
лабораторные показатели, как лимфопения, низкая концентрация сывороточного альбумина, высокий уровень
ЛДГ и щелочной фосфатазы [11, 29, 30–32].
Однако традиционно рассматриваемые прогностические факторы при CUP-синдроме не предоставляют достаточно информации для оценки прогноза. Более
значимым является отнесение пациента в благоприятную или неблагоприятную подгруппу, что позволяет
прогнозировать возможности терапии и показатели выживаемости.
К благоприятной подгруппе, по данным N.Pavlidis
(2009 г.), относятся мужчины моложе 50 лет с метастазами аденокарциномы в лимфатических узлах средней
линии тела (иммунофенотип – герминогенные опухоли), женщины с канцероматозом брюшины, обусловленным папиллярной аденокарциномой (овариальный
иммунофенотип) или с изолированными единичным
метастазом аденокарциномы в подмышечных лимфатических узлах (иммунофенотип рака молочной железы),
пациенты с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи или паховых лимфатических узлах, мужчины с метастазами аденокарциномы в костях и
повышенным уровнем PCA (простатического специфического антигена) – фенотип рака предстательной железы, пациенты с метастазами нейроэндокринной карциномы или одним небольшим, потенциально удалимым метастазом [32].
К неблагоприятной подгруппе следует отнести больных с метастазами аденокарциномы в печени и других
органах, асцитом, обусловленным непапиллярной аденокарциномой, множественными метастазами аденокарциномы или плоскоклеточного рака в головном мозге, костях, легких и/или плевре [32].
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 15 | 2013
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
Клинические проявления CUP-синдрома очень
многообразны и зависят от локализации метастазов и
степени распространения опухоли. Как правило, пациенты предъявляют жалобы общего характера (слабость, похудание и пр.) и/или связанные с поражением того или
иного органа (одышка, желтуха, пальпируемая опухоль
и т.д.). Длительность клинических симптомов до постановки диагноза в большинстве случаев не превышает
3 мес. Метастазы распространяются случайно, нетипично, не повторяя привычные «маршруты» распространения «обычных» опухолей. Классической корреляции
между происхождением первичной опухоли и местом
метастазирования при CUP-синдроме не существует. Например, у пациентов с метастатическим поражением
надключичного узла слева (узла Вирхова) первичные
опухоли при вскрытии одинаково часто находят как выше, так и ниже диафрагмы [4, 9, 19, 22, 27]. Медиана выживаемости, по данным разных авторов, не превышает
9 мес [11, 45, 46]. К моменту первого обращения за медицинской помощью у 1/3 пациентов уже имеется метастатическое поражение трех и более органов [46].
Молекулярно-биологические
особенности
Сегодня известно, что любой тип опухоли имеет свой
молекулярный патогенез, строящийся на появлении нарушений в определенных генах. Для каждой опухоли характерны свои преимущественные повреждения конкретных генов. Таким образом, источник и тип новообразования можно определить или предположить по
наличию характерных повреждений. К таким специфическим нарушениям можно отнести хромосомные аберрации, делеции, инсерции, транслокации, а также мутации в онкогенах или генах-супрессорах, приводящие к
изменению синтеза белков.
Использование сравнительной геномной гибридизации при CUP-синдроме выявило различные хромосомные аберрации. Наиболее часто встречаются изменения
в хромосомах 1, 6, 7 и 11. J.Abbruzzese в 1992 г., исследуя
опухоли без выявленного первичного очага, в 12 образцах из 13 определил структурные повреждения в коротком плече хромосомы 1, вплоть до его полного удаления
(делеции 1р) [3]. Еще в 1989 г. C.Bell, S.Pathak и P.Frost, выделив клон клеток с делецией 1р из 144 опухолей, доказали, что такое молекулярное повреждение опухолевого генома может обусловливать метастатический фенотип.
В свою очередь в двух независимых исследованиях
(I.Petersen, 2000; D.Pantou, 2003) определен дополнительный фрагмент на 7q22 в биоптатах при CUP-синдроме
[28, 36].
Наличие изохромосомы на коротком плече хромосомы 12 (i12p) характерно для внегонадных герминогенных опухолей и выявляется в 30% метастазов низкодифференцированной аденокарциномы в лимфатических
узлах средней линии тела [25]. Более того, метастатические опухоли с изохромосомой 12р более чувствительны к платиносодержащей химиотерапии, что обусловливает высокий лечебный эффект (75% против 18%;
р=0,002) [18, 40].
Большой интерес представляют ИГХ-исследования
экспрессии bcl-2 и р53. E.Briasoulis и соавт. в 1998 г., изучив экспрессию bcl-2 в 40 образцах метастатических
опухолей при CUP-синдроме, получили выраженную экспрессию почти в 1/2 случаев [8]. В этом исследовании
уровень экспрессии bcl-2 не имел прогностического
значения, но в сочетании с высокой экспрессией р53 наблюдалось повышение лечебного эффекта при применении платиносодержащей химиотерапии. M.Bar-Eli и соавт. изучили частоту мутаций гена TP53 в 15 образцах
опухолей из невыявленного очага и 8 клеточных линиях.
Были проанализированы «горячие точки» гена, в которых возникает большинство мутаций: экзоны 5–9 [6]. Повреждения обнаружены в 6 образцах из 23 (26%). В таких
первичных опухолях, как рак молочной железы, толстой
кишки и поджелудочной железы, частота мутаций TP53 в
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 15 | 2013
тех же экзонах превышает 50% [17, 38, 44]. Таким образом,
в опухолях без выявленного первичного очага частота
мутации ТР53 является относительно низкой и, возможно, не играет ключевую роль в прогрессировании заболевания.
Параллельно с исследованием мутаций гена TP53 E.Briasoulis и соавт. исследовали экспрессию белка p53 в
47 образцах метастатических опухолей при CUP-синдроме [8]. Высокая экспрессия p53 выявлена в 25 образцах из
47 (53%). Гиперэкспрессию белка p53 часто объясняют
мутациями гена TP53, так как дикий тип белка p53, в противоположность его измененным формам, быстро подвергается деградации. При оценке результата в 25 (53%)
образцах выявлена высокая экспрессия р53. Для объяснения различия в результатах молекулярного (мутации всего в 26% опухолей) и ИГХ-исследования (высокая экспрессия в 53% опухолей) упомянуты две причины. Вопервых, 20% мутаций происходит за пределами горячих
точек (экзоны 5–9). Во-вторых, моноклональные антитела, с помощью которых определяют экспрессию белка
р53, одинаково реагируют как с его «дикой» формой, так
и с измененной, что мешает точно определить пропорцию каждого [15, 17].
Молекулярная диагностика
В эпоху «геномной революции» появилось много новых диагностических тестов, способствующих выявлению первичной опухоли. Каждая ткань в организме человека имеет разную биологическую функцию и поэтому
экспрессирует определенные гены, связанные с этой
функцией. Такие специфические гены называются «генами подписи». Наличие «генной подписи» в опухоли позволяет отнести ее к определенному тканевому типу. Многие виды эпителиальных опухолей сохраняют свою генетическую идентичность с «тканью происхождения» в период метастатической эволюции. «Тканеспецифичность»
профиля генной экспрессии, определяемая с помощью
микрочиповой технологии, способствует определению
первичного очага при CUP-синдроме.
A.Su и соавт. в 2001 г. создают профиль экспрессии, состоящий из 12 533 (!) генов 100 первичных опухолей,
принадлежащих к 11 типам. Использование этой платформы показало, что некоторые виды опухолей группируются по профилю генной экспрессии согласно месту
происхождения [39]. G.Bloom и соавт. в 2004 г. разрабатывают платформу, включающую 400 генов из 78 опухолей
7 типов. С ее помощью они классифицируют 50 метастатических новообразований с известным первичным очагом, согласно месту их происхождения, с 84% точностью
[7]. Наконец, R.Tothill и соавт. в 2005 г. уменьшают число
генов классификатора до 79, существенно облегчив его
использование. Однако они сокращают количество типов выявляемых опухолей от 14 до 5. В систему вошли гены, экспрессия которых особенно важна для определения рака желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, яичников и молочной железы. С помощью этой платформы 67 образцов опухолей без выявленного первичного очага были ранжированы по 5 типам с точностью
более 90% [41].
Тем не менее недифференцированные или низкодифференцированные карциномы, недифференцированные
опухоли, определяющиеся при CUP-синдроме, в 30 и 5%
соответственно не могут быть точно отнесены к месту
происхождения с помощью профиля генной экспрессии,
поскольку не сохраняют свою генетическую идентичность с «тканью происхождения».
N.Rosenfeld и соавт. в 2008 г. выполнили исследование
по классификации опухолей, основанное на анализе экспрессии микро-РНК (mikroRNA) [37]. Микро-РНК – короткие рибонуклеиновые кислоты, содержащие от 21 до
23 нуклеотидов и некодирующие белки. Они характеризуются высокой тканеспецифичностью и прекрасно сохраняются как в тканях, фиксированных в формалине,
так и залитых в парафин. Эти свойства делают экспрессию микро-РНК привлекательным маркером для молеку-
47
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
лярной идентификации и характеристики тканей и опухолей. Рабочая группа использовала олигонуклеотидные
микрочипы собственной разработки, основанные на экспрессии 600 микро-РНК. Для определения ее точности
400 опухолей были отнесены к 22 разным типам. После
статистической обработки классификатор был сокращен, упрощен и создан на основе экспрессии всего
48 микро-РНК. С использованием короткого классификатора проведена вторая независимая серия исследований:
83 опухоли были классифицированы, согласно месту
происхождения, с 89% точностью.
А.Krämer в своем обзоре «CUP-Syndrom Molekulare
Pathogenese und Biologie», опубликованном в журнале
«Pathologe» (2009; 30), приводит наглядный клинический
пример идентификации первичного очага при CUP-синдроме с использованием микро-РНК [20].
Клинический случай
Пациент 65 лет, жалобы на выраженную одышку. При
компьютерной томографии (КТ) легких и плевры – наличие плевральной жидкости и нескольких образований
в легких до 5 мм в диаметре с обеих сторон. Выполнено
углубленное инструментальное обследование: КТ и ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, бронхоскопия, плевросонография, гастроскопия, колоноскопия, УЗИ щитовидной железы, позитронно-эмиссионная
томография; однако первичная опухоль не выявлена. Заключение цитологического исследования плеврального
пунктата – муцинозная аденокарцинома. Иммуноцитохимия опухолевых клеток выявила положительный цитокератин 7, слабо положительный цитокератин 20 и отрицательный – TTF1. Для последующей диагностической
оценки выполнена биопсия плевры. Из опухолевых клеток извлечена микро-РНК и проанализирована с помощью CUP-Print® (Agendia BV, Amsterdam, Netherlands). Диагностирована мезотелиома плевры, что подтверждено
последующим гистологическим исследованием.
Заключение
На сегодняшний день количество молекулярно-биологических исследований CUP-синдрома ограниченно, и
даже те, которые существуют, основаны на малых сериях
клинических наблюдений. Механизмы, приводящие к
ранней метастатической прогрессии, неизвестны, прижизненная идентификация первичной опухоли удается
только в меньшинстве случаев и основывается почти
полностью на ИГХ-исследованиях.
Тем не менее существующие научные достижения позволили разработать лабораторные (коммерческие) тесты
для биологического определения тканевого источника
опухоли с высокой точностью. На сегодняшний день в
США используется микрочип – Pathwork Diagnostics
(Redwood City, CA, USA), состоящий из 1550 генов, в Европе имеет клиническое применение CUP-Print® (Agendia
BV, Amsterdam, Netherlands), состоящий из 1900 генов
[34]. В случаях с недифференцированными или низкодифференцированными карциномами особое место занимают методы, основанные на определении микроРНК, потому что ее экспрессия появляется на самых ранних этапах дифференцировки ткани и более специфична, чем экспрессия генов.
Молекулярные методы диагностики пока еще мало доступны для практического применения в силу методологической сложности и высокой стоимости, однако их
возможности, несомненно, выходят за рамки ИГХ и помимо высокой точности имеют ряд преимуществ: 1) возможность работы с тканями, фиксированными в формалине и залитыми в парафин; 2) для исследования с помощью микрочиповой технологии необходимо малое количество биологического материала, что очень важно
при СUP-синдроме, поскольку зачастую для диагностики
доступны небольшие фрагменты опухолевой ткани. Напротив, при ИГХ-исследовании биоптаты быстро расходуются, так как требуется большое количество срезов для
дополнительного окрашивания [20].
Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день подобные работы носят преимущественно экспериментальный характер и пока не внедрены в повседневную клиническую практику. В большинстве случаев лечение больных c CUP-синдромом основывается на эмпирическом
подборе неспецифических цитостатиков. Развитие молекулярно-биологических методов диагностики может
способствовать не только пониманию патогенеза и законов развития опухолей без выявленного первичного очага, но и определению молекулярных мишеней для более
эффективной целевой терапии.
Литература
1. Комаров И.Г., Комов Д.В. Метастазы злокачественных опухолей
без выявленного первичного очага. Энциклопедия клинической онкологии. М.: РЛС, 2004.
2. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии. М., 2008.
3. Abbruzzese JL, Abbruzzese MC, Hess KR. Unknown primary carcinoma:
natural history and prognostic factors in 657 consecutive patients. J Clin
Oncol 1994; 12: 1272–80.
4. Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS et al. Unknown primary in clinical
oncology. Churchill Livingstone. NY 1995; p. 1833–45.
5. Altman E, Cadman E. An analysis of 1539 patients with cancer of unknown primary site. Cancer 1986; 57 (1): 120–4.
6. Bar-Eli M, Abbruzzese JL, Lee-Jackson D et al. P53 gene mutation spectrum in human unknown primary tumors. Anticancer Res 1993; 13:
1619–23.
7. Bloom G, Yang IV, Boulware D et al. Multi-platform, multi-site, microarray-based human tumor classification. Am J Pathol 2004; 164: 9–16.
8. Briasoulis E, Tsokos M et al. Bcl-2 and p53 protein expression in
metastatic carcinoma of unknown primary origin. Biological and clinical
implications. A Hellenic Cooperative Oncology Group study. Anticancer
Res 1998; 18: 1907–14.
9. Chevalier TL, Cvitkovic E, Caille P. Early metastatic cancer of unknown
primary origin at presentation. A clinical study of 302 consecutive autopsied patients. Arch Intern Med 1988; 148: 2035–9.
10. Chorost MI, Lee MC, Yeoh CB. Unknown primary. J Surg Oncol 2004;
87: 191–203.
11. Culine S, Kramar A, Saghatchian M et al. Development and validation of
a prognostic model to predict the length of survival in patients with carcinomas of an unknown primary site. J Clin Oncol 2002; 20 (24): 4679–83.
48
12. Gaast A, Verweij J, Planting AS et al. Fluorouracil, doxorubicin and mitomycin C: (FAM) combination chemotherapy for metastatic adenocarcinoma of unknown primary. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24 (4): 765–8.
13. Greco FA, Hainsworth JD. Tumors of unknown origin. Cancer J Clin
1992; 42: 96–115.
14. Greco FA. Cancer of unknown primary site: evolving understanding and
management of patients. Clin Advanc Hematol Oncol 2012; 10 (8): 518–24.
15. Haldar S, Basu A, Croce CM. Bcl-2 is the guardian of microtubule integrity. Cancer Res 1997; 57: 229–33.
16. Hillen HF. Unknown primary tumours review. Postgrad Med J 2000;
76: 690–3.
17. Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B. P53 mutations in human cancers. Science 1991; 253: 49–53.
18. Ilson DH, Motzer RJ, Rodriguez E et al. Genetic analysis in the diagnosis
of neoplasms of unknown primary tumor site. Semin Oncol 1993; 20:
229–37.
19. Kirsten F, Chi CH, Leary JA. Metastatic adeno or undifferentiated carcinoma from unknown primary site – natural history and guidelines for
identification of treatable subsets. Q J Med 1987; 62: 143–61.
20. Krämer A, Gattenlöhner S, Neben K. CUP-Syndrom. Molekulare pathogenese und biologie pathologe 2009; 30: 117–24.
21. Lembersky BC, Thomas LC. Metastases of unknown primary site. Med
Clin North Am 1996; 80 (1): 153–71.
22. Leonard RJ, Nystrom JS. Diagnostic evaluation of patients with carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol 1993; 20: 244–50.
23. Levi F, Te VC et al. Epidemiology of unknown primary tumour. Eur
J Cancer 2002; 38: 1890–12.
24. Moll R. Initial CUP-Situation und CUP-Syndrom Pathologische Diagnostik. Pathologe 2009; 30 (Suppl. 2): 161–7.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 15 | 2013
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ
25. Motzer RJ, Rodriguez E, Reuter VE et al. Molecular and cytogenetic
studies in the diagnosis of patients with poorly differentiated carcinomas
of unknown primary site. J Clin Oncol 1995; 13: 274–82.
26. Nissenblatt MJ. Carcinoma with unknown primary tumor (CUP syndrome). South Med J 1981; 74: 1497–502.
27. Nystrom JS, Weiner JM, Heffelfinger-Juttner J. Metastatic and histologic presentation in unknown primary cancer. Semin Oncol 1997;
4: 53–8.
28. Pantou D, Tsarouha H, Papadopoulou A. Cytogenetic profile of unknown primary tumors: clues for their pathogenesis and clinical management. Neoplasia 2003; 5: 23–31.
29. Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J. Diagnostic and therapeutic
management of cancer of an unknown primary. Eur J Cancer 2003;
39: 1990–2005.
30. Pavlidis N. Forty years experience of treating cancer of unknown primary. Acta Oncol 2007; 46: 592–601.
31. Pavlidis N, Wick MR. Metastatic carcinomas of unknown primary origin. Chemotherapy NY. Demos Medical Publishing 2008; p. 225–34.
32. Pavlidis N, Fizazi K. Carcinoma of unknown primary (CUP) critical
reviews. Oncol Hematol 2009; 69: 271–8.
33. Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site:
20 questions to be answered. Ann Oncol 2010; 21 (7): 303–7.
34. Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet
2012; 379: 1428–5.
35. Pentheroudakis G, Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary
site: missing primary or missing biology. Oncologist 2007; 12: 418–25.
36. Petersen I, Hidalgo A, Petersen S. Chromosomal imbalances in brain
metastases of solid tumors. Brain Pathol 2000; 10: 395–401.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 | ТОМ 15 | 2013
37. Rosenfeld N, Aharonov R, Meiri E et al. Micro RNAs accurately identify
cancer tissue origin Nat Biotechnology 2008; 26: 462–9.
38. Soong R, Robbins PD, Dix BR et al. Concordance between p53 protein
overexpression and gene mutation in a large series of common human
carcinomas. Hum Pathol 1996; 27: 1050–5.
39. Su AI, Welsh JB, Sapinoso LM et al. Molecular classification of human carcinomas by use of gene expression signatures. Cancer Res 2001; 61: 7388–93.
40. Summersgill B, Goker H, Osin P et al. Establishing germ cell origin of
undifferentiated tumors by identifying gain of 12p material using comparative genomic hybridization analysis of paraffin-embedded samples.
Diagn Mol Pathol 1998; 7: 260–6.
41. Tothill RW, Kowalczyk A, Rischin D et al. An expression-based site of
origin diagnostic method designed for clinical application to cancer of
unknown origin. Cancer Res 2005; 65: 4031–40.
42. Varadhachary GR, Abbruzzese JL, Lenz R. Diagnostic strategies for unknown primary cancer. Cancer 2004; 100: 1776–85.
43. Visser O, Coebergh JW, Schouten LJ. Incidence of cancer in the Netherlands. Netherlands Cancer Registry Utrecht 1993.
44. Vousden KH, Woude GF. The ins and outs of p5. Nat Cell Biol 2000;
p. 178–80.
45. Wouw AJ, Janssen-Heijnen ML Coebergh JW. Epidemiology of unknown
primary tumours; incidence and population-based survival of 1285 patients in Southeast Netherlands 1984–1992. Eur J Cancer 2002; 3: 409–13.
46. Wouw AJ, Jansen RL, Speel EJ. The unknown biology of the unknown
primary tumour: a literature review. Ann Oncol 2003; 14: 191–6.
47. Wouw AJ, Jansen RL, Griffioen AW. Clinical and Immunohistochemical
analysis of patients with unknown primary tumour. A search for prognostic factors in UPT. Anticancer Research 2004; 24: 297–302.
49