Федеральное агентство по здравоохранению Волгоградский Государственный Медицинский Университет
реклама
Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию РФ Волгоградский Государственный Медицинский Университет Кафедра госпитальной терапии с курсом клинической ревматологии факультета усовершенствования врачей СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ Учебное пособие для последипломного обучения врачей Рекомендовано Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы последипломного образования врачей. г. Волгоград, 2009 г 1 УДК 616. 13 / 14 – 002. 77 (07) ББК 54.191 Р-591 В данном учебном пособии отражены современные сведения о классификации, этиологии, патогенезе системных васкулитов. Большое внимание уделяется клинической, лабораторной, инструментальной диагностике этой тяжелой патологии, определению активности процесса, оценке степени повреждения органов или тканей. Представленные в учебном пособии классификационные критерии системных васкулитов, вопросы дифференциальной диагностики позволят своевременно выявлять эту патологию. Лечение системных васкулитов является трудной задачей, и данное учебное пособие содержит современные направления лечения этих заболеваний. Учебное пособие предназначено для последипломного обучения ревматологов, терапевтов. Составитель – ассистент курса клинической ревматологии ФУВ при кафедре госпитальной терапии, кандидат медицинских наук Т.Ф. Рогаткина Под редакцией заведующей кафедрой госпитальной терапии, доктора медицинских наук, профессора И.А. Зборовской Рецензенты: Заведующий кафедрой терапии усовершенствования врачей Самарского военно-медицинского института, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор М.А. Осадчук Заведующий кафедрой факультетской терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Росздрава, доктор медицинских наук, профессор П.А. Чижов Пособие рекомендовано к изданию Центральным методическим советом Волгоградского государственного медицинского университета Протокол № ______ от «_____»____________» 2009 г. 2 ЦЕЛЬ УЧЕБНОГО ПОСОБИЯ: научить диагностировать и лечить системные васкулиты. врачей своевременно ВРАЧ ДОЛЖЕН ЗНАТЬ: этиологию, патогенез, классификацию, клинику, диагностику и лечение системных васкулитов. ВРАЧ ДОЛЖЕН УМЕТЬ: 1. Своевременно диагностировать системные васкулиты, умело пользуясь дифференциальной диагностикой и классификационными критериями при постановке диагноза. 2. Определять степень активности системных васкулитов и оценивать степень повреждения органов и тканей. 3. Определять показания для госпитализации больного с системным васкулитом в ревматологическое отделение. 4. Умело пользоваться тактикой лечения больных системным васкулитом. Определять показания для назначения глюкокортикостероидов, цитостатиков и других медикаментозных препаратов. ВВЕДЕНИЕ Проблема системных васкулитов является одной из наиболее трудных в клинике внутренних болезней. Монографий отечественной медицинской литературы, посвященных системным васкулитам, немного. Настоящее учебное пособие имеет цель привлечь внимание врачей последипломного обучения (ревматологов, терапевтов и врачей других специальностей, изучающих проблемы патологии сосудов) к проблеме системных васкулитов и облегчить ее понимание. Системные васкулиты относят к числу наиболее тяжелых форм хронической патологии человека. По данным эпидемиологических исследований в настоящее время наметилась четкая тенденция к росту заболеваемости системными васкулитами. Первое клиническое и морфологическое описание системного васкулита (узелкового периартериита) дали Куссмауль и Мейер в 1866 году. К середине ХХ века описаны практически все нозологические формы васкулитов. В последние годы накоплены новые знания о этиопатогенезе, диагностике, рациональной терапии этих заболеваний. 3 ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТОВ Системные васкулиты – гетерогенная группа заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а клинические проявления зависят от типа, размера и локализации пораженных сосудов, а также от активности системного воспаления. Эта группа заболеваний характеризуется воспалением и некрозом сосудистой стенки, приводящим к ишемическим изменениям органов и тканей, кровоснабжающихся этими сосудами. В свою очередь, ишемические изменения могут привести к некрозу тканей и нарушению функции органов. Рисунок 1. Все многообразие клинических проявлений ревматических болезней можно объяснить небольшим числом патологических процессов, среди которых основными являются воспаление, ишемия и некроз. Так при системных васкулитах все клинические проявления связаны с двумя процессами: 1) разрушение стенки сосуда (воспаление) сопровождается ее разрывом (некроз) и кровоизлиянием в окружающие ткани (ишемия и некроз тканей); 2) повреждение эндотелия способствует образованию тромбов и 4 ишемическому поражению тканей, кровоснабжение которых обеспечивается данным сосудом. Первые попытки создания классификации ангиитов были предприняты в 20-30-х годах прошлого столетия. Но до настоящего времени, несмотря на наличие классификационных критериев системных васкулитов, их классификация представляет большую трудность. В России важный вклад в разработку классификации васкулитов внесли Е.Н. Тареев (1960), Н.А. Куршаков (1962), В.А. Арутюнов и П.И. Големба (1966), М.И. Теодори и соавторы (1968), Ярыгин и соавторы (1980), В.В. Серов и Е.А. Коган (1982), Е.Н. Семенкова (1988; 1993), Н.П. Шилкина (1988), Г.А. Лыскина (1994). Они, как и зарубежные ученые, выделяли первичные и вторичные васкулиты, разграничивали заболевания по калибру пораженных сосудов, по патогенетическим принципам. В нашей стране используется классификация системных васкулитов, принятая Всесоюзным научным Обществом ревматологов в 1985 году в рамках классификации и номенклатуры ревматических болезней. Таблица 1. Системные васкулиты (ангииты, артерииты) 1.0.Узелковый периартериит 2.0.Гранулематозные артерииты: 2.1. Гранулематоз Вегенера 2.2. Синдром Черджа-Стросса 3.0. Гигантоклеточные артерииты: 3.1. Височный артериит (болезнь Хортона) 3.2. Ревматическая полимиалгия 3.3. Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу) 4.0. Гиперергические ангииты 4.1. Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) 4.2. Смешанная криоглобулинемия (криоглобулинемическая пурпура) 5.0. Облитерирующий тромбоангиит (болезнь Бюргера) 6.0. Синдром Гудпасчера 7.0. Болезнь Бехчета 8.0. Болезнь Кавасаки ( слизисто-кожно-железистый синдром) 9.0. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (синдром Мошковиц) 10. Васкулиты при аутоиммунных, инфекционных заболеваниях и опухолях В 1994 году на Международной Согласительной Конференции в местечке Чапел Хилл (Северная Каролина, США) представителями 6 стран была принята номенклатура первичных васкулитов, а также дано четкое определение каждой нозологической формы. Данная классификация получила 5 условное название Чапел Хилл Консенсус и в настоящее время является наиболее популярной. Таблица 2. Основные формы системных васкулитов (J.C. Jennette et al, 1994) 1. Васкулиты крупных сосудов: 1.1. Гигантоклеточный (височный) артериит – гранулематозный артериит аорты и ее основных ветвей, преимущественно экстракраниальных ветвей сонной артерии. Часто поражается височная артерия. Обычно наблюдается у пациентов старше 50 лет и часто сочетается с ревматической полимиалгией. 1.2. Артериит Такаясу – гранулематозное воспаление аорты и ее основных ветвей. Обычно начинается в возрасте моложе 50 лет. 2. Васкулиты сосудов среднего калибра: 2.1. Узелковый полиартериит – некротизирующее воспаление артерий среднего и мелкого калибра без гломерулонефрита или васкулита артериол, капилляров и венул. 2.2. Болезнь Кавасаки – артериит с поражением крупных, средних и мелких артерий, сочетающийся с кожно-слизистым и лимфатическим синдромом. Часто поражаются коронарные артерии. Могут поражаться артерии и вены. Обычно наблюдается у детей. 3. Васкулиты мелких сосудов: 3.1. Гранулематоз Вегенера – гранулематозное воспаление с вовлечением респираторного тракта и некротизирующий васкулит мелких и средних сосудов (капилляры, венулы, артериолы и артерии). Обычно развивается некротизирующий гломерулонефрит. 3.2. Синдром Черджа-Стросса – эозинофильное гранулематозное воспаление с вовлечением респираторного тракта и некротизирующий васкулит мелких и средних сосудов, сочетающийся с бронхиальной астмой и эозинофилией крови. 3.3. Микроскопический полиангиит (полиартериит) – некротизирующий васкулит с минимальными иммунными депозитами, поражающий мелкие сосуды (капилляры, венулы,артериолы). Может наблюдаться некротизирующий артериит мелких и средних артерий. Очень характерен некротизирующий гломерулонефрит. Часто отмечается легочный капиллярит. 3.4. Пурпура Шенлейна-Геноха (геморрагический васкулит) – васкулит с Jg-A иммунными депозитами, поражающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы). Типично поражение кожи, кишечника и почек, ассоциируется с артралгиями или артритами. 6 Эссенциальный криоглобулинемический васкулит – васкулит с криоглобулинемическими иммуными депозитами, поражающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы) и сочетающийся с сывороточной криоглобулинемией. Часто поражаются кожа и клубочки почек. 3.6. Кожный лейкоцитокластический васкулит – изолированный кожный лейкоцитокластический ангиит без системного васкулита или гломерулонефрита. В данной классификации под крупными артериями подразумевают аорту и ее ветви, кровоснабжающие конечности, голову, шею. Под артериями среднего калибра имеют в виду висцеральные артерии (почечные, печеночные, мезентериальные, коронарные, церебральные). К мелким артериям относят дистальные артериальные разветвления, которые соединяются с артериолами. В представленную классификацию не включена болезнь ВинивартераБюргера (облитерирующий тромбангиит). Данный васкулит не признается некоторыми европейскими и американскими ревматологами в качестве самостоятельной нозологической единицы. В России облитерирующий тромбангиит представлен в Рабочей классификации и номенклатуре ревматических болезней, несмотря на трудную дифференциальную диагностику с системным атеросклерозом. Не определено место в классификации Чапел Хилл Консенсус синдрому Гудпасчера и болезни Бехчета, при которых поражение сосудов, судя по всему, является первичным и играет главенствующую роль. Американские и европейские ревматологи сочли возможным включить в классификацию изолированный кожный лейкоцитокластический ангиит, протекающий без системного поражения сосудов. В классификации Чапел Хилл Консенсус не нашли своего места вторичные васкулиты, отличительной особенностью которых является наличие основного заболевания, на фоне которого развивается системное поражение преимущественно мелких сосудов. Нередко основное заболевание, индуцировавшее системный васкулит, трудно диагностировать (паранеопластический синдром, сепсис, инфекционный эндокардит, риккетсиозная и спирохетозная инфекция, лекарственная болезнь). Вторичные васкулиты определяют тяжесть течения таких заболеваний как системная красная волчанка, ревматоидный артрит. Общим для всех вторичных васкулитов является поражение сосудов мелкого калибра вплоть до артериол, венул и капилляров. В пользу этого свидетельствует частое поражение сосудов почек при инфекционном эндокардите, сепсисе, диффузных заболеваниях соединительной ткани, опухолях. Однако в процесс могут вовлекаться и более крупные сосуды (церебральные, коронарные при системной красной волчанке). 3.5. Таблица 3. Вторичные васкулиты (J.T. Lie, 1994) 1. Инфекционные ангииты 7 2.Васкулиты при ревматических болезнях 3.Лекарственный васкулит 4.Васкулит, ассоциирующийся с опухолями 5.Гипокомплементемический уртикарный васкулит 6.Васкулиты при пересадке органов Таблица 4. Вторичные васкулиты (Гринштейн Ю.И., 2001) 1. Инфекционные 1.1. Бактериальные 1.2. Вирусные 1.3. Риккетсиозные 1.4. Спирохетозные 1.5. Грибковые 2. При системных заболеваниях соединительной ткани 3. Паранеопластические ( при злокачественных новообразованиях различной локализации) 4. Лекарственные 5. Паразитарные По международной классификации ВОЗ десятого пересмотра (Женева, 1995) системные поражения соединительной ткани составляют группу ХII с М 30. по М 36. Васкулиты отнесены к подгруппам М 30. и М 31., хотя пурпура Шенлейна-Геноха имеет шифр Д 69.0, эссенциальная криоглобулинемия – Д-89.1, а болезнь Бехчета – М 35.2. В 1997 году в Москве состоялась ежегодная конференция Института ревматологии РАМН, посвященная васкулитам и васкулопатиям при ревматических заболеваниях. Было принято решение осуществлять диагностику васкулитов на основании классификации, адаптированной к международной и использовать для постановки диагноза общепринятые международные стандарты. В случаях перекрестного (overlap) синдрома необходимо уточнять нозологическую форму васкулита. Была предложена следующая классификация системных васкулитов и их шифр. Таблица 5. Международная классификация ВОЗ системных васкулитов (Женева, 1995), модифицированная отечественными ревматологами. Системные васкулиты (М 30. – М 31.) М 30. Узелковый полиартериит и родственные состояния М 30.0 Узелковый полиартериит 8 М 30.1 Полиартериит с поражением легких (синдром Черджа-Стросса). Аллергический гранулематозный ангиит М 30.2 Ювенильный полиартериит М 30.3 Слизисто-кожный лимфонодулярный синдром (Кавасаки) М 30.8 Другие состояния,связанные с узелковым полиартериитом: микроскопический полиангиит (полиартериит) М 31. Другие некротизирующие васкулиты М 31.3 Гранулематоз Вегенера, некротизирующий респираторный гранулематоз М 31.4 Артериит Такаясу (неспецифический аортоартериит, синдром дуги аорты) М 31.5 Гигантоклеточный артериит с ревматической полимиалгией М 31.6 Другие гигантоклеточные артерииты М 31.8 Другие уточненные некротизирующие васкулиты: - геморрагический васкулит (пурпура ШенлейнаГеноха) - эссенциальная криоглобулинемическая пурпура - облитерирующий тромбангиит - болезнь Бехчета М 31.9 Некротизирующие васкулиты неуточненные: - полиангиитный перекрестный (overlap) синдром - кожный лейкоцитокластический васкулит ЭТИОЛОГИЯ Этиология большинства первичных системных васкулитов до настоящего времени остается неизвестной. Только некоторые формы системных васкулитов (и у отдельных больных) удается четко связать с определенными триггерными (причинными) факторами: лекарственная гиперчувствительность (васкулит гиперчувствительности) вирус гепатита В (классический узелковый полиартериит) вирус гепатита С (эссенциальный криоглобулинемический васкулит) ВИЧ – инфекция, цитомегаловирус, парвовирус В-19 (некоторые формы васкулитов) 9 Таблица 6. Инфекционные агенты, участвующие в развитии васкулитов Инфекции ЛКЦВ ЦМВ Гепатит В Гепатит С Гепатит А ВИЧ Парвовирус В19 Вирус ЭпштейнаБарра Бактерии Стрептококк Стафилококк Бореллия Клебсиелла Хламидия Йерсиния Сальмонелла Микобактерия + + + + + + УЭ УП + + + Болезнь Гранулематоз Артериит ГКА/РПМ Кавасаки Вегенера Такаясу Вирусы + ? + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Примечание. ЛКЦВ – лейкоцитокластический васкулит; УЭ – узловатая эритема; УП – узелковый периартериит; ГКА – гигантоклеточный артериит; РПМ – ревматическая полимиалгия. При всех системных васкулитах изучаются иммуногенетические маркеры. Имеются данные о роли генетических факторов, особенно при темпоральном артериите (носительство HLA DR 4). ПАТОГЕНЕЗ В основе патогенеза системных васкулитов лежит целый ряд иммунологических механизмов. Основными иницирующими факторами при этом являются прямое антительное воздействие, оседание иммунных комплексов, активация лейкоцитов аутоантителами к цитоплазме нейтрофилов, нарушения клеточного иммунного ответа. Таблица 7. Основные патогенетические механизмы системных васкулитов 10 1. Поражение сосудов, ассоциированное (или опосредованное) с иммунными комплексами 1.1. Геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна-Геноха) 1.2. Эссенциальный криоглобулинемический васкулит 1.3. Васкулит при системных ревматических болезнях 1.4. Васкулит при сывороточной болезни 1.5. Васкулиты, связанные с инфекцией 1.6. Паранеопластический васкулит 2. Поражение сосудов, ассоциированное с цитоплазматическими антителами (АНЦА) 2.1. Гранулематоз Вегенера 2.2. Микроскопический полиангиит 2.3. Синдром Черджа-Стросса 2.4. Некоторые лекарственные васкулиты антинейтрофильными 3. Поражение сосудов, ассоциированное с органоспецифическими антителами 3.1. Синдром Гудпасчера (антитела к базальной мембране клубочков почки – аБМК) 3.2. Болезнь Кавасаки (антиэндотелиальные антитела) 3.3. Гигантоклеточный артериит (антиэндотелиальные антитела) 3.4. Артериит Такаясу (антиэндотелиальные антитела) 4. Поражение сосудов, ассоциированное с нарушением клеточного иммунитета и образованием гранулем 4.1. Гигантоклеточный артериит 4.2. Артериит Такаясу 4.3. Гранулематоз Вегенера Иммунокомплексные васкулиты обусловлены оседанием иммунных комплексов в сосудистой стенке мелких сосудов. Иммунокомплексное поражение сосудов мелкого калибра наблюдается при пурпуре ШенлейнаГеноха, эссенциальном криоглобулинемическом васкулите, а также при вторичных васкулитах, обусловленных аутоиммунными заболеваниями (например СКВ), инфекциями и опухолями. При определенных условиях преципитация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) или их формирование in Situ может индуцировать активацию комплемента и лейкоцитов и привести к повреждению эндотелиальных клеток с развитием васкулита. Иммуннокомплексные васкулиты мелких сосудов часто сопровождаются поражением капилляров клубочков почки (гломерулонефритом). Источник патологических антигенов обычно остается нераспознанным. Однако имеются данные, что у значительного количества больных с 11 криоглобулинемическим васкулитом иммунные комплексы индуцированы вирусом гепатита С. Важное значение в патогенезе системных васкулитов имеет прямое повреждающее воздействие антител на эндотелий сосудов. Антитела, специфичные к антигенам эндотелиальных клеток, теоретически могут иницировать воспаление сосудов (комплемент-зависимый цитолиз или антителозависимая клеточная цитотоксичность) или модулировать функциональную активность эндотелиальных клеток. Наиболее известным примером сосудистого повреждения, индуцированного прямым воздействием антител, является синдром Гудпасчера (легочно-почечный синдром с клиникой некротизирующего васкулита). Антиэндотелиальные антитела обнаружены при болезни Кавасаки. Некоторые формы системных васкулитов, протекающих с поражением мелких сосудов, не имеют явных доказательств в пользу прямого воздействия антител или опосредованного влияния иммунных комплексов и ассоциируются с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА). К АНЦА – ассоциированным васкулитам относят гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, синдром Черджа-Стросса. Особенно важное значение имеют АНЦА, реагирующие с различными ферментами цитоплазмы нейтрофилов: протеиназой-3, миелопероксидазой, реже с лактоферином, катепсином G и др. Протеиназа-3 и миелопероксидаза экспрессируются на мембране нейтрофилов при стимуляции цитокинами (фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-8) или в процессе апоптоза нейтрофилов. Связывание АНЦА с мембран – ассоциированными формами этих ферментов приводит к активации нейтрофилов, индуцирует хемотаксис, продукцию оксида азота, адгезию нейтрофилов к эндотелию, гиперэкспрессию молекул адгезии на мембране нейтрофилов и эндотелиальных клеток. При использовании методов прямой иммунофлюоресцентной микроскопии при васкулитах, ассоциированных с АНЦА, выявляется слабая окраска или полное ее отсутствие на иммуноглобулины со стороны сосудистого повреждения, что дало основание применить термин «pauciimmune» для описания подобных васкулитов. К «pauci-immune» васкулитам относят системные васкулиты, при которых обнаруживается незначительное количество или полное отсутствие иммунных депозитов в пораженной ткани. Подобные васкулиты мелких сосудов часто поражают почки, обычно по типу некротизирующего и прогрессирующего гломерулонефрита. Фактически «pauci-immune» АНЦА – ассоциированные васкулиты являются наиболее частой причиной агрессивных прогрессирующих нефритов, особенно если они сочетаются с васкулитами. АНЦА является специфичными по отношению к компонентам цитоплазмы нейтрофилов и моноцитов. При определении АНЦА непрямым иммунофлюоресцентным методом с использованием фиксированных спиртом нормальных человеческих нейтрофилов в качестве субстрата отмечаются два типа свечения: нуклеарное и перинуклеарное. Соответственно этому выделяют два основных типа АНЦА: С-АНЦА и Р-АНЦА. С-АНЦА 12 реагируют с протеиназой-3 нейтрофилов, высокоспецифичны для гранулематоза Вегенера. Р-АНЦА реагируют в основном с миелопероксидазой. Они определяются при микроскопическом полиартериите, синдроме Черджа-Стросса. Р-АНЦА менее специфичны, могут обнаруживаться при других заболеваниях (системной красной волчанке, ревматоидном артрите, синдроме Фелти, болезни Крона, неспецифическом язвенном колите, аутоиммунном гепатите). Большое значение в патогенезе системных васкулитов (особенно при васкулитах с гранулематозной реакцией) имеют клеточные иммунологические реакции, характеризующиеся преобладанием Th-1 типа иммунного ответа и гиперпродукцией интерлейкина-2 и интерферона – y. Связь системы гемостаза с иммунной системой определяет ее участие в патогенезе и прогрессировании васкулитов. Иммунопатологическое поражение сосудистой стенки вплоть до развития некроза сопровождается нарушением реологических свойств крови, что проявляется повышенной агрегацией эритроцитов и тромбоцитов, гиперкоагуляцией с развитием тромбозов, а иногда ДВС – синдрома. Развитие этой приобретенной коагулопатии возможно у некоторых больных с тяжелыми некротизирующими васкулитами. Именно при некротизирующих, а зачастую и при тяжелых иммунокомплексных васкулитах повреждение эндотелия сосудов индуцирует повышение активности внутреннего пути коагуляции. В основе патогенеза ДВС – синдрома лежит диссеминированное, не пристеночное, внутрисосудистое свертывание крови, обусловленное в большинстве случаев гипертромбинемией, циркуляцией в крови так называемого «растворенного фибрина» или растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). РФМК приводят к блокаде микроциркуляции в органах - мишенях с развитием их дисфункции и дистрофическим изменениям. Основными маркерами ДВС-синдрома являются не только и не столько фазовые сдвиги общих параметров коагулограммы, т.е. выявление смены фаз гипер – и гипокоагуляции с более или менее продолжительным переходным периодом. Большое значение в диагностике ДВС-синдрома имеет наличие и неуклонное прогрессирование тромбинемии, нарастание содержания в плазме РФМК, прогрессирование клеточных маркеров – спонтанной гиперагрегации тромбоцитов, тромбоцитопении потребления, фрагментации эритроцитов. Особо следует отметить, что ведущую роль в патогенезе, клинике и исходах острого ДВС-синдрома играет прогрессирующее истощение основных противосвертывающих компонентов: протеина С, антитромбина Ш, тромбомодулина и др. Лабораторные маркеры ДВС-синдрома: разнонаправленность общих коагуляционных сдвигов повышение уровня растворимого фибрина (РФМК) в плазме (ортофенантролиновый тест). повышенная спонтанная агрегация тромбоцитов и тромбоцитопения потребления интенсивность агрегации эритроцитов 13 Яркими клиническими проявлениями диссеминированного внутрисосудистого свертывания являются поражение почек и печени с развитием острой почечной недостаточности или гепато-ренального синдрома. Возможно поражение легких с клиникой легочной недостаточности и надпочечников с явлениями гипотонии. Тяжелый геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и тромбоцитопатией потребления. Появление желудочных и кишечных кровотечений, как правило, свидетельствует об образовании кровоточащих гипоксических эрозий и язв. Таким образом, помнить о возможности развития ДВС-синдрома при системных васкулитах необходимо. Успешное патогенетическое лечение системных некротизирующих васкулитов, понижение высоты иммуноопосредованной активности позволяет избежать активацию тромбоцитарного звена гемостаза. ДИАГНОСТИКА СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТОВ Общие подходы Провести детальное клиническое обследование для уточнения характера поражения внутренних органов и исключения других заболеваний. Определить распространенность и степень поражения органов. Подтвердить диагноз данными инструментальных и лабораторных методов исследования. Клинические данные, предполагающие наличие васкулита Жалобы 1. Конституциональные жалобы: слабость лихорадка похудание анорексия 2. Жалобы, свидетельствующие об ишемии органов: стенокардия затруднение движений конечностей или нижней челюсти нарушение зрения транзиторные ишемические приступы Анамнез 1. Прием лекарственных препаратов (прописанных или непрописанных врачом) 2. Наличие инфекции, в том числе: 14 ВИЧ вирус гепатита В, С. Физикальное обследование Признаки полиорганного поражения: 1. поражение кожи и слизистых оболочек 2. патология мышц (болезненность, скованность) 3. патология сосудов (снижение пульсации на одной или обеих плечевых артериях, разница систолического АД > 10 мм рт.ст. при его измерении на плечевых артериях, артериальная гипертензия с внезапным началом, болезненность сосудов, наличие узелков при пальпации, шум, выявляемый при аускультации над обеими подключичными артериями или брюшной аортой) 4. поражение аорты (аневризма аорты, аортит с развитием недостаточности аортального клапана) и сердца (коронариит с клиническим эквивалентом по типу стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности) 5. поражение легких (бронхиальная астма при синдроме ЧерджаСтросса) 6. поражение нервной системы (очаговые и диффузные нарушения ЦНС, сенсорные и моторные невропатии) 7. недеструктивный олигоартрит 8. поражение яичек (болезненность, эритема). Наличие любых клинических проявлений, позволяющих заподозрить системный васкулит, является показанием для консультации ревматолога. Системные васкулиты должны исключаться у всех больных с лихорадкой, похуданием и признаками полиорганного поражения. Поражение кожи Вовлечение в патологический процесс кожных покровов является одним из ключевых клинических признаков системных васкулитов. Это характерно для васкулитов, протекающих с поражением мелких сосудов (артериол, капилляров и венул). Однако, кожные проявления отмечаются у части больных с васкулитами сосудов среднего калибра. Болезнь Кавасаки ассоциируется со слизисто-кожножелезистым синдромом. При классическом узелковом полиартериите примерно в 50 % случаев наблюдаются кожные проявления (сетчатое ливедо, болезненные подкожные узелки, способные к изъязвлению, дигитальная гангрена пальцев рук). Вариантами поражения кожи при системных васкулитах являются сетчатое ливедо, капилляриты, пурпура. Однако, сетчатое ливедо может быть и идиопатическим, а также всречатся при других патологических состояниях, в том числе тромбоцитозе, гиперпаратиреозе, артериосклерозе, приеме хинидина. 15 При капилляритах в процесс вовлекаются сосуды меньшего калибра, чем артериолы с образованием пурпуры. Васкулитом мелких сосудов кожи является лейкоцитокластический васкулит, при котором в первую очередь поражаются мелкие посткапиллярные венулы. Основным гистологическим признаком этого васкулита является лейкоцитоклазия, т.е. инфильтрация тканей полиморофноядерными лейкоцитами с фрагментированными ядрами. Клиническим эквивалентом лейкоцитокластического васкулита является пальпируемая эритема. Обычно она развивается первоначально как макулярная эритема или уртикарная сыпь, а затем трансформируется в пурпуру. Пурпура – это окрашивание кожи или слизистых за счет выхода эритроцитов из мелких сосудов, капилляров. Если экстравазаты очень малы (напоминают рассыпанный на коже молотый перец), то их называют петехиями. Если их диаметр больше 3 мм – экхимозами. Петехии имеют ярко-красную окраску, которая спустя несколько дней становится коричневатой. Экхимозы вначале бывают пурпурными, но по мере фагоцитирования и катаболизма крови тканевыми макрофагами изменяют свой цвет до коричневого, а затем до желто-коричневого. Пурпура не пальпируется, если она вызвана диапедезом эритроцитов через невоспаленные стенки сосудов, что бывает в случае нарушения числа или функции тромбоцитов. В этих случаях по осязательным ощущениям пурпуру нельзя отличить от нормальной кожи. Исключением из правил бывают крупные экстравазаты эритроцитов, вызывающие образование наполненных кровью пузырей. Обычно они наблюдаются только при тяжелых формах тромбоцитопений. Эти пузыри отличаются мягкой, флюктуирующей консистенцией. Если пурпура обусловлена воспалительным разрушением стенок сосудов, то периваскулярная лейкоцитарная инфильтрация ощущается в виде уплотнения или бугристости ткани по ходу сосуда. Такая пальпируемая пурпура сопровождает васкулиты. При болезни Шенлейна-Геноха пальпируемая пурпура имеет важное диагностическое значение, в ее основе лежит лейкоцитокластический васкулит. Пальпируемая пурпура отмечается и при криоглобулинемическом васкулите. У некоторых пациентов с иммунокомплексно-опосредованными васкулитами с выраженной активацией комплимента отмечается поражение мелких сосудов дермы с явлениями фокального отека. Это проявляется уртикарной сыпью. Но эта сыпь, ассоциированная с васкулитом, сохраняется дольше, чем неваскулитная, т.е. больше 24 часов. Она часто подвергается эволюции в пурпуру. Уртикарный васкулит является не самостоятельным заболеванием, а проявлением системного васкулита и сопровождается значительно повышенной проницаемостью микроциркуляторного русла дермы. Пальпируемая пурпура – наиболее частое проявление гиперсенситивного васкулита, индуцированного лекарствами (НПВП, препараты золота, антибиотики) или инфекцией. Гранулематозное воспаление кожной или подкожной локализации, приводящее к узелковым поражениям встречается при гранулематозе Вегенера и 16 синдроме Черджа-Стросса. Эти поражения носят характер узловатой эритемы (erythema nodosum) или гангренозной пиодермии. Таблица 8. Клинические особенности поражения кожных покровов при системных васкулитах (Гринштейн Ю.И., 2001 ) Нозология Синдром Кавасаки Кожные проявления Узелковый полиартериит Микроскопический полиангиит Гранулематоз Вегенера Синдром Churg – Strauss Пурпура Shonlein – Henoch Гиперсенситивный васкулит (лекарственный) Эссенциальный криоглобулинемический васкулит Кожный лейкоцитокластический ангиит Болезнь Бехчета Эритема или трещины на губах; Гиперемия слизистой оболочки полости рта и глотки; Пальмарная и/или плантарная эритема на коже конечностей; Индуративный отек кистей рук и/или стоп; Пластинчатое шелушение кончиков пальцев; Полиморфная экзантема на коже туловища без везикул или струпа. Livedo reticularis на коже туловища или конечностей; Болезненные подкожные узелки способные к изъязвлению; Дигитальная гангрена пальцев рук. Пурпура; Возможно образование подкожных узелков. Язвы в полости рта (болезненные или безболезненные); Гангренозная пиодермия; Узловатая эритема. Узловатая эритема. Пальпируемая пурпура; Иногда уртикарная сыпь с локальным отеком дермы. Пальпируемая пурпура; Макуло-папулезная сыпь; Уртикарная сыпь. Уртикарная сыпь; Пальпируемая пурпура; Erythema elevatum diutinum (иногда кожные бляшки красного цвета. В дальнейшем цвет бляшек изменяется в коричневый или желтый). Пурпура (петехии, экхимозы ?). Рецидивирующие язвы ротовой полости или герпитиформные изъязвления; Рецидивирующие язвы половых органов; 17 Срединная гранулема лица Узловатая эритема; Папуло-пустулезная сыпь; Акне на коже. Гангрена кожных покровов и подлежащих тканей лицевой части черепа. Поражение почек Частое поражение почек при системных васкулитах объясняется особенностями кровоснабжения почечной паренхимы. Наиболее часто почки вовлекаются в патологический процесс при васкулитах мелких сосудов. Поражения капилляров характерны для микроскопического полиангиита, гранулематоза Вегенера, пурпуры Шенлейн-Геноха, криоглобулинелического васкулита. Эти формы васкулита вызывают воспаление клубочков, что клинически проявляется симптомами нефрита и почечной недостаточностью. Предполагается, что микроскопический полиангиит и гранулематоз Вегенера могут быть вызваны антителами к цитоплазме нейтрофилов. Пурпура Шенлейн-Геноха обусловлена иммунными комплексами, состоящими преимущественно из иммуноглобулина А. Криоглобулинемические васкулиты индуцируются иногда вирусом гепатита С. Некротизирующие васкулиты сосудов среднего калибра (классический узелковый полиартериит и болезнь Кавасаки) поражают почки по типу гломерулонефрита значительно реже. Чаще эти васкулиты вызывают инфаркты почек и приводят к разрыву аневризмы и угрожающим жизни кровотечениям вследствие тромбоза крупных экстра- и интраренальных артерий. Васкулиты крупных сосудов (гигантоклеточный артериит, болезнь Такаясу) поражают почки по типу ишемии, развивающейся в результате иммуноопосредованного воспаления почечных артерий и брюшной аорты. Данная ишемия сопровождается реноваскулярной гипертонией. Рисунок 2. 18 Таблица 9. Поражение почек при системных васкулитах (Гринштейн Ю.И., 2001) Нозология Гигантоклеточный (темпоральный) артериит Артериит Такаясу Узелковый полиартериит (классический) Болезнь Кавасаки Микроскопический полиангиит Гранулематоз Вегенера Гистологическая картина Изредка гранулематозное воспаление почечных артерий. Поражения клубочков нет. Частое поражение главных почечных артерий (J. Ch. Jennette и соавт., 1994). У очень малого количества больных поражение клубочков по типу фокальной сегментарной мезангиопролиферативной гломерулопатии (Lai K.N. и соавт., 1986). Поражение главных почечных артерий, долевых, дуговых и междольковых артерий. Сегментарный фибриноидный некроз с лейкоцитарной инфильтрацией стенки сосудов и периваскулярной инфильтрацией. Возможны ишемия и инфаркт почки, геморрагии. Поражения клубочков нет. Главная почечная артерия поражается у ? больных. Поражение клубочков не характерно. Поражение почечных артерий, артериол, капилляров и венул по типу сегментарного некротического повреждения стенок сосудов. Может быть тромбоз почечных сосудов. Поражение клубочков наблюдается часто и характеризуется прогрессирующим сегментарным фибриноидным некрозом (Serra А. и соавт., 1984; Croker В.Р., и соавт., 1987; Jennette J.C. и соавт., 1989). Поражение почечных клубочков. Некротизирующий и прогрессирующий гломерулонефрит (Jennette J.C. и соавт., 1991; Croker В.Р., и соавт., 1987; Ronco P. и соавт.,1983; Godman G.C. и соавт.,1994; Weiss M.A., Grissman J.D., 1984). У небольшого количества пациентов возможен некротизирующий васкулит сосудов мозгового вещества, 19 Синдром Черджа-Стросса Пурпура Шенлейна-Геноха (геморрагический васкулит) Эссенциальный криоглобулинемический васкулит иногда приводящий к капиллярному некрозу (Jennette J.C. и соавт., 1991; Watanabe Т. и соавт.,1983). Поражение почечных клубочков возможно, однако тяжелые гломерулонефриты не характерны. Иногда гломерулонефрит может быть идентичен таковому при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиангиите (Jennette J.C., Fаlk R.J.,1994). Однако инфильтрация эозинофилами более выражена. Поражение почечных клубочков по типу гломерулонефрита. Пролиферативные или мембранознопролиферативные (мезангиокапиллярные) изменения гломерул. Редко сегментарный фибриноидный некроз. При иммуногистологическом исследовании обнаруживают сосудистые, преимущественно IgA, иммунные депозиты. Поражение почечных клубочков по типу гломерулонефрита с гистологическими изменениями, идентичными таковым при пурпуре Шенлейна-Геноха. При иммуно-гистологическом исследовании выявляют сосудистые смешанные IgG-IgM депозиты. Можно выделить следующие клинические варианты поражения почек при системных васкулитах: гломерулонефрит с изолированным мочевым синдромом гломерулонефрит с нефротическим синдромом гломерулонефрит с нефротическим синдромом и артериальной гипертонией (смешанный вариант) быстропрогрессирующий гломерулонефрит При гломерулонефрите с изолированным мочевым синдромом отсутствуют экстраренальные проявления (отеки, артериальная гипертония). В анализах мочи отмечается небольшая или умеренная протеинурия (не более 3 г белка в сутки), эритроцитурия, незначительная лейкоцитоурия. В настоящее время имеются данные, что длительная протеинурия является фактором, непосредственно повреждающим почку. Степень этого повреждения находится в прямой зависимости от величины протеинурии. Суточная протеинурия от 1,5-2 г в сутки и более способствует прогрессированию гломерулонефрита с изолированным мочевым синдромом. Такой клинический вариант гломерулонефрита возможен при пурпуре Шенлейна-Геноха, криоглобулиннемическом васкулите, у некоторых больных с артериитом Такаясу и облитерирующим тромбангиитом, а также при волчаночном васкулите. Вторичная нефропатия при системных васкулитах может иметь вариант гломерулонефрита с нефротическим синдромом. Он характеризуются потерей белка с мочой более 3,5 г/сутки, а также гипопротеинемией, гипоальбуминемией, диспротеинемией, гиперфибриногенемией, гиперхолестеринемией. Экстраренальные 20 проявления представлены отеками, достигающими степени анасарки с водянкой полостей. Гломерулонефрит с нефротическим синдромом может развиться у боль -ных иммунокомплексными васкулитами, а также при некротизирующих и гранулематозных васкулитах. При этих васкулитах возможно развитие третьего клинического варианта – гломерулонефрита с нефротическим синдромом и артериальной гипертонией. Этот вариант поражения почек характерен для волчаночного васкулита. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит заслуживает особого внимания. Для него характерно быстрое. а в некоторых случаях необратимое снижение клубочковой фильтрации с развитием почечной недостаточности в течение нескольких недель или месяцев. При лабораторной диагностике необходимо обращать внимание на эритроцитарные цилиндры в мочевом осадке, уровень креатинина в сыворотке крови. Важным диагностическим маркером является обнаружение антител к базальной мембране клубочков или антинейтрофильных цитоплазматических антител. Окончательный диагноз устанавливается после диагностической нефробиопсии. Гистологическим маркером быстропрогрессирующего гломерулонефрита является пролиферативный нефрит с выраженной экстракапиллярной инфильтрацией (гломерулонефрит с полулуниями) и некрозом клубочковых петель. Следует отметить, что экстракапиллярные полулуния в отдельных клубочках наблюдаются и при других нефритах. Но критериями быстропрогрессирующего гломерулонефрита они становятся только тогда, когда их находят не менее чем в половине клубочков исследуемого биоптата. Следует отметить, что ухудшение почечных функций может быть обусловлено не только высокой активностью васкулита, но и плохо коррегируемой гипертензией и инфекцией мочевыводящих путей. Эти факторы необходимо учитывать при васкулитном поражении почек, назначая адекватную терапию. Поражение легких Легочные капилляриты отмечаются при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите, синдроме Гудпасчера, а также при иммунокомплексных васкулитах (пурпура Шенлейна–Геноха, эссенциальный криоглобулинемический васкулит, васкулит при сывороточной болезни и СКВ). Перечисленные васкулиты поражают мелкие сосуды (артериолы, капилляры, венулы). Легочные капилляриты морфологически идентичны поражению почечных клубочков. Это может привести к развитию легочно-почечного синдрома. Генез легочных капилляритов аналогичен антительному и иммунокомплексному механизму поражения почечных клубочков. При синдроме Гудпасчера основным повреждающим агентом являются антитела к основной мембране легочных капилляров. Этот же антительный механизм приводит к развитию легочных геморрагий (геморрагического альвеолита) у 21 больных с синдромом Гудпасчера. Поражение легких при пурпуре Шенлейна-Геноха и эссенциальном криоглобулинемическом васкулите сопровождается оседанием иммунных комплексов в стенке альвеолярных капилляров. Таблица 10. Поражение легких при системных васкулитах (Гринштейн Ю.И., 2001) Нозологическая форма Клинико-морфологическая характеристика васкулита Некротизирующий гранулематозный васкулит с поражением респираторного тракта и легких Некротизирующий легочный капиллярит. Геморрагический или быстропрогрессирующий фиброзирующий альвеолит Некротизирующий гранулематозный васкулит с вовлечением респираторного тракта. Бронхиальная астма, эозинофилия. возможен аллергический ринит, полипоз носа R- картина Геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха Легочный иммунокомплексный (Jg A с фибронектином) капиллярит встречается редко. Описаны больные с легочными геморрагиями, а также с легочным кровотечением Возможны инфильтраты в легких Эссенциальный криоглобулинемический васкулит Иммунокомплексный (криоглобулиновый) капиллярит. Весьма редко легочные геморрагии и легочное кровотечение (у 810% больных) Возможны инфильтраты в легких Гранулематоз Вегенера Микроскопический полиангиит Синдром Черджа-Стросса Инфильтраты в легких с распадом и образованием полостей Инфильтраты в легких без распада, пневмосклероз Инфильтраты в легких у 70% больных. Плеврит с эозинофилией у 28% больных Изменения в мелких сосудах легких у больных с системными васкулитами носят фазовый характер. При остром течении микроскопического полиангиита развивается сегментарное некротическое повреждение стенок мелких сосудов и капилляров легких. Это приводит к появлению легочных инфильтратов, которые не подвергаются распаду в отличие от гранулематоза Вегенера. Морфологические особенности микроскопического полиангиита объясняют это: патологический процесс в сосудах при этом васкулите протекает без формирования гранулем. В 22 пораженных сосудах выявляют фокальный фибриноидный некроз с окружающими его инфильтратами. Аналогичные изменения находятся в почечных клубочках, что подтверждает морфологическую идентичность системного поражения сосудов легких и почек. Морфологические особенности объясняют частоту кровохарканья при микроскопическом полиангиите с развитием смертельного кровотечения в 10% случаев. Некротизирующий легочный капиллярит при синдроме ЧерджаСтросса морфологически напоминает таковой при микроскопическом полиангиите и гранулематозе Вегенера. Однако имеется отличительная особенность: выраженная эозинофильная инфильтрация, зачастую с наличием «летучих» инфильтратов в легких. Наряду с этим возможно развитие крупных инфильтратов и диффузного интерстиционального пневмонита. Распад легочной ткани с образованием полостей не характерен. Патогномоничен для синдрома Черджа-Стросса капиллярит верхних отделов респираторного тракта с клиникой бронхиальной астмы. При синдроме Гудпасчера развивается некротизирующий альвеолярный капиллярит с образованием легочных геморрагий. Легочнопочечный синдром при этом васкулите обусловлен образованием антител к базальным мембранам альвеолярных капилляров и почечных клубочков. В легких образуются инфильтраты с альвеолярными геморрагиями. Если летальный исход не наступит в дебюте заболевания, то в последующем возможно развитие гемосидероза с картиной легочной диссеминации. Поражение мелких сосудов легких при иммунокомплексных васкулитах протекает с гистологической картиной некротизирующего капиллярита, что так же может привести к появлению инфильтратов, в том числе с распадом. Однако, поражение легких при пурпуре Шенлейна-Геноха и эссенциальном криоглобулиемическом васкулите наблюдается реже, чем при АНЦА – опосредованных васкулитах. При болезни Бехчета поражение легких отмечается редко. Однако, описаны случаи диффузной инфильтрации в легких с кровохарканьем и плевральным выпотом. Клиническая картина легочных капилляритов стереотипна и не зависима практически от нозологической принадлежности. На фоне формирующейся дыхательной недостаточности развивается одышка. Затем появляется кровохарканье с быстро нарастающей декомпенсацией легочного сердца, или кровохарканье с сидерофагами в мокроте и железодефицитной анемией при легочных геморрагиях. Если удается купировать острые проявления альвеолярного капиллярита с легочными геморрагиями или без них и предотвратить развитие летального исхода, то в дальнейшем прогрессирование процесса приведет к интерстициальному фиброзу легких различной степени тяжести. Поражение аорты и сердца 23 При системных васкулитах возможно вовлечение в патологический процесс аорты и сосудов сердца. Поражение различных отделов аорты характерно для системных васкулитов крупных сосудов (артериит Такаясу и гигантоклеточный темпоральный артериит). Судя по патологоанатомическим описаниям, аортит при гигантоклеточном артериите отмечается почти постоянно. В подавляющем большинстве случаев он протекает бессимптомно или приводит к неярко выраженным болевым ощущениям в области груди, левой половине грудной клетки или живота. В некоторых случаях возможно развитие аневризмы аорты, иногда заканчивающейся ее разрывом и смертью больных. Кроме того аортит может привести к развитию недостаточности аортального клапана. 24 Рисунок 3. Особенности поражения сосудов сердца при системных васкулитах (Гринштейн Ю.И., 2001) Поражение грудного и брюшного отдела аорты при гигантоклеточном темпоральном артериите наблюдается весьма редко. Поэтому возникновение вазоренальной гипертонии в целом несвойственно для гигантоклеточного темпорального артериита в отличие от неспецифического аортоартериита. Для болезни Такаясу характерно поражение грудного и брюшного отдела аорты. Следствием этого нередко бывает вазоренальная или гемодинамическая (коарктация аорты) артериальная гипертензия, приводящая к гипертрофии левого желудочка, сердечной недостаточности. Системные васкулиты, поражающие сосуды среднего и мелкого калибра, лежат в основе клинически явных и латентных коронариитов. Коронарные артерии и артерии мелкого калибра, исключая артериолы и капилляры, вовлекаются в патологический процесс при классическом узелковом полиартериите. Если поражаются собственно коронарные артерии (сосуды среднего калибра), то клиническим эквивалентом коронариита будет стенокардия или инфаркт миокарда с ангинальным 25 болевым синдромом. Однако, если в процесс вовлекаются преимущественно артериолы и мелкие сосуды, то у больных развивается латентная стенокардия и безболевые инфаркты миокарда, верифицируемые только электрокардиографически. Частота поражения сердца при узелковом полиартериите варьирует от 33% до 66% по данным аутопсии. При микроскопическом полиангиите отмечается поражение артериол и капилляров. Учитывая латентный безболевой характер коронариита при микроскопическом полиангиите врач должен обращать внимание на малейший сердечный дискомфорт и проводить ЭКГ-исследование сердца в динамике у данных больных (холтеровское мониторирование). У пациентов с болезнью Кавасаки наблюдаются тяжелые по течению и прогнозу коронарииты. Данный острый по течению системный васкулит развивается у новорожденных и детей младшего возраста, когда менее всего предполагают поражение сердца. Артерииты при болезни Кавасаки характеризуются стенозом и аневризматическим расширением стенки венечных сосудов. У 25 % при болезни Кавасаки отмечаются инфаркты миокарда, сосудистые аневризмы, внезапная смерть. При болезни Вегенера коронарииты и аритмии встречаются у 1/3 больных. Поражение перикарда редкая находка при гранулематозе Вегенера, синдроме Черджа-Стросса, болезни Бехчета, гигантоклеточном темпоральном артериите. РЕКОМЕНДУЕМОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ Лабораторные исследования Общий анализ крови. Креатинин. Печеночные ферменты. Креатинфосфокиназа: при подозрении на миопатию. Общий анализ мочи. Бактериологическое исследование крови: исключение инфекций. Серологические тесты на сифилис: исключение сифилитической инфекции. Иммунологическое обследование: АНФ, РФ – исключение системного ревматического заболевания, АНЦА – для подтверждения диагнозов гранулематоза Вегенера, микроскопического полиангиита, синдрома Черджа-Стросс, криоглобулины – для подтверждения диагноза криоглобулинемический васкулит, АТ к фосфолипидам – исключение первичного антифосфолипидного синдрома, аБМК – исключение синдрома Гудпасчера. 26 Маркеры вируса гепатита В и С, ВИЧ (при подозрении соответственно узелкового полиартериита и криоглобулинемического васкулита), цитомегаловируса, вируса Эпштайна-Барр, парвовируса В19 – по мере необходимости. Биопсия тканей – гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит, узелковый полиартериит, синдром Черджа-Стросс, гигантоклеточный артериит ( по мере необходимости). Клиническое значение лабораторных исследований Общий анализ крови Наблюдается нормохромная анемия, тромбоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, повышение СОЭ и СРБ. Отмечается корреляция между уровнем СРБ и активностью заболевания. Характерным лабораторным признаком синдрома Черджа-Стросс является эозинофилия (более 1,0 х 10٩/л у 97% больных), которая может наблюдаться на любой стадии заболевания. Биохимические исследования Изменение биохимических показателей неспецифично и зависит от преобладающего поражения тех или иных органов, степени нарушения их функции. Иммунологическое исследование Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) Цитоплазматические - цАНЦА с наиболее высокой частотой обнаруживаются при гранулематозе Вегенера, реже при микроскопическом полиартериите и синдроме Черджа-Стросс. Определение цАНЦА в качестве скринингового теста позволяет увеличить выявляемость гранулематоза Вегенера, особенно на ранней стадии болезни, у больных с лимитированной и атипичной формами заболевания или перекрестными ангиитными синдромами, а также помогает верифицировать диагноз у некоторых больных с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Специфичность цАНЦА для гранулематоза Вегенера колеблется от 88 до 100%, а чувствительность зависит от активности, распространенности патологического процесса, формы заболевания и варьирует от 28-50% в начальную фазу болезни ( поражение только верхних и нижних дыхательных путей при отсутствии признаков васкулита) и до 92% у больных генерализованным васкулитом. Повышение уровня цАНЦА у больных в стадии ремиссии является фактором риска развития обострения, а динамика их титра на фоне цитотоксической терапии позволяет дифференцировать обострение самого заболевания от интеркуррентной инфекции. 27 Поскольку гранулематоз Вегенера очень редкое заболевание, положительная предсказательная ценность цАНЦА для диагностики этого заболевания очень низкая. Следовательно, определение цАНЦА целесообразно только при очень высокой вероятности развития гранулематоза Вегенера на основании клинических данных и морфологического исследования. Наличие цАНЦА в сыворотке крови больных некротизирующими васкулитами на момент изменения ими режима терапии (переход после индукции ремиссии циклофосфаном на поддерживающие дозы азатиоприна) ассоциируются с высоким риском развития обострений. Криоглобулины: маркер криоглобулинемического васкулита. Снижение концентрации компонентов комплемента: криоглобулинемический васкулит. Антитела к фосфолипидам. При васкулитах могут встречаться, как правило, в низком, реже в умеренном титрах. Морфологическое исследование Обязательный компонент постановки диагноза (диагностический критерий) при узелковом полиартериите, гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиартериите, синдроме Черджа-Стросс, гигантоклеточном артериите. Инструментальные исследования Ангиография: узелковый полиартериит – в случае невозможности провести биопсию или при получении неспецифических результатов; показана перед биопсией печени или почек для выявления микроаневризм, которые при проведении биопсии могут привести к кровотечению; артериит Такаясу, облитерирующий тромбангиит: имеет важное значение как для подтверждения диагноза, так и для оценки динамики распространения воспалительного процесса. Ультразвуковая доплерография: поражение сосудов при артериите Такаясу и облитерирующем тромбангиите. Рентгенография легких: диагностика поражения легких при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите, синдроме Черджа-Стросс. Компьютерная и магнитно-резонансная томография: определение локализации процесса при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите, гигантоклеточном артериите, артериите Такаясу. Показания для консультации других специалистов Ведение больных системными мультидисциплинарного подхода. васкулитами требует 28 Дерматолог: васкулит с поражением кожи. Невропатолог: при выявлении неврологических симптомов (множественный мононеврит при узелковом полиартериите, криоглобулинемическом васкулите, гранулематозе Вегенера, синдроме Черджа-Стросс). Офтальмолог: при поражении глаз у пациентов с синдромом Бехчета, гранулематозом Вегенера, артериитом Такаясу, гигантоклеточным артериитом. Отоларинголог: при поражении ЛОР-органов при гранулематозе Вегенера. Нефролог: поражение почек при системных некротизирующих васкулитах. Пульмонолог: поражение легких при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиартериите, синдроме Черджа-Стросс. Инфекционист и фтизиатр: носительство вирусов гепатита В и С, развитие оппортунистических инфекций, туберкулеза. сосудистый хирург: поражение сосудов при артериите Такаясу. Хирург: развитие абдоминального болевого синдрома при артериите Такаясу, узелковом полиартериите, геморрагическом васкулите. ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТОВ Для оценки активности воспалительного процесса в сосудах при системных васкулитах используют как клинические, так и лабораторные маркеры. Согласно R. Luqmani и соавт., (1994) под активностью следует понимать обратимые проявления воспаления и отличать таковые от необратимых нарушений функций жизненно важных органов. При этом следует помнить, что необратимые изменения во внутренних органах отражают предшествующую высокую активность васкулита. Общие критерии активности системных васкулитов известны давно. К клиническим критериям относят поражения кожных покровов, суставов, магистральных сосудов, почек, сердца, легких, ЦНС, желудочно-кишечного тракта, серозных оболочек, глаз, ЛОР-органов. Эти клинические критерии активности характеризуют степень вовлечения в патологический процесс сосудов разного калибра при системных васкулитах. Они отражены в таблице 11. Таблица 11. Критерии активности системных васкулитов (Кауфман Е.В., 1995) Критерий 1. Кожные проявления 2. Артрит Определение Трофические язвы, геморрагии (синяки, петехии), сетчатое ливедо, узелки по ходу сосудов, узловатая эритема и/или данные биопсии кожно-мышечного лоскута, показывающие продуктивный и/или деструктивный васкулит. Неэрозивный артрит с вовлечением двух или более 29 периферических суставов, с припухлостью, болезненностью или выпотом. 3. Тромбозы и/или тромбофлебиты Венозные или артериальные тромбозы периферических сосудов и/или тромбофлебиты. 4. Ишемический синдром конечностей Прогрессирующее нарушение кровообращения в конечностях, проявляющееся мышечной слабостью и/или парастезиями, и/или перемежающейся хромотой, или ишемический синдром с необратимыми трофическими изменениями. 5. Артериальная гипертензия Развитие гипертензии с уровнем диастолического давления более 90 мм рт. ст. 6. Полинейропатия Прогрессирующая полинейропатия, особенно моторная и/или множественные мононевриты. 7. Церебро- Постепенно прогрессирующие органические изменения в мозговой ткани вследствие хронической сосудистой недостаточности, несвязанные с атеросклерозом и эссенциальной гипертензией, и/или психические расстройства (эпилептические припадки, психозы). васкулярный синдром 8. Нефропатия Одно из следующих: протеинурия более 0,5 г/сут, гематурия (микро- или макро-), цилиндрурия. 9. Легочные проявления Одно из следующих: астма (приступы удушья или диффузные свистящие хрипы на выдохе) на момент обследования, пневмонит, плеврит и/или легочная гипертензия. 10. Кардиальные проявления Одно из следующих: коронариит, инфаркт миокарда, миокардит и/или эндокардит. 11. Абдоминальные Одно из следующих: кишечная ангина, абдоминальная ишемия, проявляющаяся диффузными болями в животе, усиливающимися после приема пищи, и/или диареей. проявления 12. Изменения лабораторных тестов Увеличение СОЭ более 15 мм/час, и/или анемия (Нв менее 110 г/л), и/или лейкоцитоз более 9х 10٩ и/или повышение уровня сиаловой кислоты более 270 ед., и/или гипергаммаглобулинемия более 20 отн. %. 13 Изменения специальных тестов Повышение уровня иммуноглобулинов, и/или ЦИК, и/или титра антител к ДНК, аКЛ, и/или увеличение спонтанной генерации кислородных радикалов; повышение уровня простагландина Е, и/или F2 и/или снижение концентрации простациклина, и/или повышение уровня гистамина, и/или серотонина, и/или БАЭЭ эстеразной активности крови по данным стандартизированых 30 тестов. 14. Нарушение реологии крови Сладж-феномен по данным бульбарной микроскопии, и/или увеличение степени и скорости агрегации тромбоцитов, и/или эритроцитов по агрегатограмме, и/или гиперкоагуляция по данным стандартизированных тестов. 15. Терапия ГК и/или цитостатиками Проведение терапии ГК и/или цитостатиками, в том числе и поддерживающими дозами. Лабораторные критерии имеют важное значение для определения степени активности воспаления в сосудах. При этом учитывают острофазовые показатели (С-реактивный белок, серомукоид), СОЭ, иммунные комплексы, АНЦА, иммуноглобулины А и Е, криоглобулины (при криоглобулинемиии), антитела к мембранным фосфолипидам (антитела к кардиолипину) и др. При оценке активности васкулита принимают во внимание только признаки, обусловленные васкулитом на момент осмотра, а также появившиеся или прогрессирующие в течение последнего месяца до обследования больного. В литературе имеется описание ряда диагностических систем, позволяющих оценивать активность системных васкулитов в баллах. Одна из таких систем предложена группой английских ученых исследователей (R.A. Luqmani et al., 1994). Таблица 12. Оценка активности васкулитов в баллах (Birminghem Vasculits Activity Score – BVAS) (R. A. Luqmani et. Al., 1994) ПРОЯВЛЕНИЯ БАЛЛ 1. Системные проявления Нет Слабость Миалгии Артралгии/артрит Лихорадка (< 38,5°С) Лихорадка (> 38,5°С) Потеря массы тела (< 2кг) Потеря массы тела (> 2 кг) Максимально возможная сумма баллов 2. Кожные покровы Нет Инфаркт Пурпура 0 1 1 1 1 2 2 3 3 0 2 2 31 Другой васкулит кожи Язвы Гангрена Множественная гангрена пальцев Максимально возможная сумма баллов 3. Слизистые оболочки/глаза Нет язвы полости рта Язвы полости рта Язвы гениталий Конъюнктивит Эписклерит/склерит Увеит Отек сетчатки Геморрагии сетчатки Максимально возможная сумма баллов 4. ЛОР-органы Нет Выделения из носа или затруднение носового дыхания Синусит Носовое кровотечение Корочки Выделения из ушей Средний отит Вновь возникшая глухота 2 4 6 6 6 Охриплость голоса/ларингит Стеноз гортани Максимально возможная сумма баллов 5. Легкие Нет Одышка и затруднение дыхания Узелки или фиброз Плевральный выпот/плеврит Инфильтрат Кровохарканье Легочное кровотечение Максимально возможная сумма баллов 6. Сердечно-сосудистая система 2 6 6 Нет Шумы Вновь возникшее отсутствие пульса 0 2 4 Аортальная недостаточность Перикардит Вновь возникший инфаркт миокарда 4 4 6 Недостаточность кровообращения, кардиомиопатия Максимально возможная сумма баллов 7.Желудочно-кишечный тракт Нет 6 6 0 1 1 1 2 6 6 6 6 0 2 2 4 4 4 4 6 0 2 2 4 4 4 6 6 0 32 Боль в животе Кровавая диарея 3 6 Перфорация желчного пузыря Инфаркт кишечника Панкреатит 9 9 9 Максимально возможная сумма баллов 8. Почки Нет 9 Артериальная гипертензия (диастолическое АД > 90 мм.рт.ст.) Протеинурия ( > 1 г или > 0,2 г/сутки) Гематурия (> 1 эр. В п/зрения или >1000 эр./мл) Креатинин 125-249 мкмоль/л 4 4 8 8 Креатинин 250-499 мкмоль/л 10 Креатинин > 500 мкмоль/л Повышение креатинина на 10% 12 12 Максимально возможная сумма баллов 9. Нервная система Нет Органические нарушения, деменция 12 Судороги Инсульт Поражение спинного мозга 9 9 9 Периферическая нейропатия 6 Множественный двигательный мононеврит Максимально возможная сумма баллов 9 9 Общая максимально возможная сумма баллов 63 0 0 3 R. A. Luqmani и соавт. рассматривают все клинические и лабораторные проявления системных васкулитов, разделив их на 9 групп в зависимости от локализации поражения или вовлечения определенной системы органов. В соответствии с клиническим значением каждому признаку присвоен определенный балл. Объективные признаки, отражающие поражение определенного органа или системы, имеют больший удельный вес, чем субъективные (артралгии, миалгии, слабость). В каждой группе установлена максимально возможная сумма баллов, которая в целом по всем системам составляет 63 (общий индекс). В зависимости от клинической активности васкулита предлагается выделять следующие фазы заболевания: • полная ремиссия — отсутствие признаков активности (общий счет О — 1 балл) и необходимости в терапии при нормальном уровне СРБ. • частичная ремиссия — уменьшение на фоне лечения общей суммы баллов на 50% от первоначальной. 33 • неактивная фаза — пациенты считаются “неактивными”, если у них наблюдается полная ремиссия, которая не требует поддерживающей терапии. • “большое” обострение — вовлечение в воспалительный процесс жизненно важных органов или систем (легких, почек, ЦНС, сердечно-сосудистой системы). При этом отмечается увеличение общей суммы на 6 и более баллов и требуется назначение адекватной терапии (глюкокортикоидов, цитостатиков, внутривенного иммуноглобулина, плазмафереза). • “малое” обострение — возврат заболевания с увеличением общей суммы с 0 — 1 до 5 баллов. Гринштейн Ю.И.(2001) выделяет три степени активности системных васкулитов, васкулитные кризы, частичную и полную ремиссию. Это отражено в следующей таблице. Таблица 13. Общая характеристика степени активности системных васкулитов (СВ) Степень активности васкулита Активность I степени Клинические критерии активности Лабораторные критерии активности Характерна для хронического течения СВ. Умеренные поражения кожных покровов, суставов, внутренних органов без нарушения функции. СОЭ не более 25-З0 мм/ч, умеренное повышение остро-фазовых показателей (С-реактивный белок, серомукоид и др.), умеренно повышен титр АНЦА, иммунных комплексов, криоглобулинов. Активность II степени Свойственна как хроническому, так и подострому течению СВ. Характеризуется обратимым поражением жизненноважных органов (глаз, легких, почек, сердца, центральной нервной системы, конечностей и др.) без развития терминальных нарушений функции. СОЭ более 30 мм/ч, значительное повышение остро-фазовых показателей, титра АНЦА, иммунных комплексов, криоглобулинов. Характерна для острого и подострого течения СВ. Тяжелое, зачастую быстропрогрессирующее течение СВ с обратимым и необратимым поражением функции жизненноважных органов (глаз, центральной нервной системы, легких, почек, сердца, желудочнокишечного тракта, ЛОР-органов и др.). СОЭ более 45-50 мм/ч, высокие острофазовые показатели, анемия (Нв менее 90-100 г/л), азотемия, высокий титр АНЦА, иммунных комплексов, криоглобулинов. Признаки антифосфолипидного синдрома или ДВСсиндрома. Является клиническим эквивалентом максимальной активности Лабораторные показатели соответствуют таковым при Активность степени Ш Васкулитный криз 34 заболевания. Может развиться при остром (реже подостром) течении СВ. Характеризуется «молниеносным» быстропрогрессирующим (т.е. в течение от нескольких дней до 2-3 недель) развитием поражения жизненноважных органов как обратимого, так и необратимого характера. В зависимости от клинических предпочтений можно выделить почечный васкулитный криз с развитием уремии, требующей гемодиализа, легочный (быстропрогрессирующая деструкция легочной ткани с кровотечением), церебральный (цереброваскулит), кардиальный (тяжелый миокардит, коронариит, фатальная сердечная недостаточность), гематологический (катастрофический антифосфолипидный синдром, ДВСсиндром, гемолиз и др.). III степени активности. Частичная ремиссия Частичное или близкое к полному восстановление функции жизненноважных органов. Частичное обратное развитие клинических проявлений СВ. Понижение на 50 % СОЭ и острофазовых показателей. Достоверное понижение АНЦА, иммунных комплексов, криоглобулинов. Полная ремиссия Отсутствие клинических признаков активности. Отсутствие лабораторных признаков активности. Под васкулитными кризами следует понимать крайне высокую иммунноопосредованную активность заболевания с «молниеносным» в течении несколько дней или быстропрогрессирующим течением (в течении 2-3 недель). Васкулитные кризы приводят к грубым функциональным нарушениям жизненноважных органов с угрозой летального исхода. Клинико-лабораторные проявления васкулитного криза представляются весьма яркими и зависят от того, какие жизненноважные органы преимущественно вовлечены в патологический процесс. В связи с этим можно выделить следующие клинические варианты васкулитных кризов: Почечный вариант васкулитного криза характеризуется развитием клиники быстропрогрессирующего гломерулонефрита с нарушением 35 функции почек. Возможно развитие терминальной уремии. Подобный вариант васкулитного криза характерен для АНЦА-ассоциированных васкулитов. Не исключен при других некротизирующих васкулитах (при вторичном васкулите у больных с системной красной волчанкой и т.д.). Легочный вариант васкулитного криза характеризуется быстропрогрессирующим пневмонитом (капилляритом) с образованием полостей распада в легких и без таковых, но зачастую приводящий к фатальным легочным кровотечениям. Характерен для АНЦАассоциированных васкулитов (гранулематоза Вегенера, микроскопического полиартериита, синдрома Черджа—Стросса), некротизирующих васкулитов типа вторичного васкулита при системной красной волчанке. Очень редко наблюдается при иммунокомплексных васкулитах. Возможен при болезни Бехчета. Кардиальный вариант васкулитного криза характеризуется развитием тяжелого коронариита с тромботической окклюзией основных ветвей левой и правой коронарной артерий, приводящей к клинике острого коронарного синдрома. При некротизирующих васкулитах возможны микроваскулярная стенокардия или миокардит с фатальной сердечной недостаточностью. Тяжелый миокардит, в основе которого лежит некроз стенки капилляров, артериол и артерий мелкого калибра, нередко развивается у больных с вторичным васкулитом при системной красной волчанке. Церебральный вариант васкулитного криза характеризуется тяжелым поражением сосудов мозга и мозговых оболочек с высокой вероятностью летального исхода без лечения. Это может быть как тяжелый ишемический инсульт, обусловленный критическими стенозами и окклюзиями крупных и средних по калибру артерий, кровоснабжающих мозг (при гигантоклеточном темпоральном артериите и артериите Такаясу), так и цереброваскулит, вызванный поражением сосудов мелкого и среднего калибра при узелковом полиартериите, болезни Шенлейна— Геноха, криоглобулинемическом васкулите, болезни Бехчета, вторичном васкулите у больных с системной красной волчанкой и др. Гематологический вариант васкулитного криз имеет многоликие клинические проявления, такие как угрожающие жизни цитопении, массивный гемолиз эритроцитов, катастрофический антифосфолипидный синдром, криоглобулинемия, ДВС - синдром. Подобный вариант васкулитного криза может развиться при некротизирующих первичных и вторичных васкулитах, а также при крайне тяжелом течении иммунокомплексных васкулитов. Развивающийся васкулитный криз является ургентной ситуацией, требующей неотложной диагностики и очень активной терапии, включая комбинированную пульс-терапию стероидами и цитостатиками. 36 ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ПОВРЕЖДЕНИЯ ОРГАНОВ ИЛИ ТКАНЕЙ (ИНДЕКСЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ) Для адекватного ведения больных с васкулитами наряду с оценкой активности заболевания необходимо определить степень повреждения органов и систем. В отличие от активности, которая контролируется соответствующими лекарственными препаратами, повреждение органов или тканей не поддается обратному развитию. Оценка повреждения органов или тканей имеет значение для прогнозирования исходов заболевания. Эти положения нашли свое отражение в индексе повреждения. Признак считается присутствующим, если поражение наблюдается по крайней мере в течение З месяцев, не прогрессирует и не связано с активным воспалительным процессом в сосудах. По сравнению с критериями активности в эту систему не внесены субъективные признаки, ранее относящиеся к системным воспалительным проявлениям (слабость, миалгии, артралгии и др.). В большинстве групп перечисленные признаки отражают степень регионарной, органной недостаточности кровообращения в результате склеротических, стенозирующих и других процессов в сосудистой стенке. В целом предложенная система оценки представляет собой суммарный счет по системам или органам, отражающий степень нарушения их функции, вызванную имевшим место ранее воспалительным процессом в сосудах и/или развившуюся на фоне лечения. Индекс является кумулятивным. В каждом конкретном случае он может оставаться на прежнем уровне или возрастать, но никогда не уменьшаться. Таблица 14. Оценка степени повреждения органов и систем при васкулитах (индекс повреждения) (A.R. Exley et al., 1997). Критерий 1. Костно-мышечная система. 1. Выраженная атрофия или слабость мышц. 2. Деформирующий или эрозивный артрит. 3. Остеопороз с переломами или снижение высоты позвонков. 4. Аваскулярный некроз костей Определение Выраженная атрофия или слабость мышц, наблюдаемая при осмотре врачом, не связанная с ОНМК. Деформация суставов, исключая аваскулярный некроз, выявленная при осмотре врачом и подтвержденная рентгенологически. Остеопороз с переломами или снижение высоты позвонков, развившийся на фоне васкулита и подтвержденный рентгенологически. Аваскулярный некроз костей, развившийся на фоне васкулита и подтвержденный 37 5. Остеомиелит 2. Кожные покровы 1. Алопеция 2. Язвы кожи 3. Язвы полости рта 3. ЛОР – органы 1. Потеря слуха 2. Нарушение носового дыхания или хронический насморк, или корочки 3. Седловидная деформация носа или перфорация носовой перегородки 4. Хронический синусит или разрушение костной ткани при рентгенографии 5. Стеноз гортани, не требующий хирургической коррекции 6. Стеноз гортани, требующий хирургической коррекции 4. Легкие 1. Легочная гипертензия 2. Фиброз легких / полости 3. Инфаркт легкого 4. Фиброз плевры 5. Хроническая астма 6. Выраженная хроническая одышка 7. Нарушение функциональных легочных тестов 5. Сердечно-сосудистая система 1. Стенокардия или аортокоронарное шунтирование рентгенологически. Остеомиелит, развившийся на фоне васкулита и подтвержденный рентгенологически. Выраженное облысение (иногда со шрамами) кожи черепа, подтвержденное при клиническом осмотре. Открытые язвы кожи, исключая язвенные дефекты, обусловленные тромбозом вен Повторные высыпания или стойкие язвы полости рта, требующие терапии. Любая потеря слуха, обусловленная поражением среднего уха или слухового нерва, подтвержденная на аудиметрии. Затруднение при дыхании через нос (с гнойным отделением или без него), а также образование корочек, обычно требующие промывания носа. Седловидная деформация носа, иногда с перфорацией носовой перегородки. Хронические гнойные выделения из носа с болями в области синусов и/или рентгенологические признаки синусита, иногда с разрушением кости. Стойкая охриплость голоса и/или стридор, подтвержденный с помощью эндоскопии и/или рентгенографии. Стеноз гортани, подтвержденный хирургомотоларингологом и требующий хирургической коррекции. Дилатация правого желудочка, подтвержденная ЭхоКГ. Фиброз или полости в легких, подтвержденные при клиническом обследовании или с помощью рентгенографии. Инфаркт легкого, подтвержденный с помощью рентгенографии или сцинтиграфии. Фиброз плевры, подтвержденный с помощью рентгенографии. Хроническая обратимая обструкция бронхов. Значительное нарушение дыхания без тяжелых признаков поражения по данным рентгенографии или функциональных легочных тестов. Форсированный объем выдоха или форсированная жизненная емкость легких< 70% или коэффициент объема КСО <70% Стенокардия в анамнезе, подтвержденная по крайней мере данными ЭКГ 38 2. Инфаркт миокарда 3. Повторный инфаркт миокарда 4. Кардиомиопатия 5. Поражение клапанов сердца 6. Перикардит более 3 месяцев или перикардиотомия 7. Гипертензия (диастолическое АД более 95 мм рт.ст.) или прием гипотензивных препаратов 6. Почки 1. Уменьшение клубочковой фильтрации более чем на 50 % 2. Протеинурия более 0,5 г в сутки 3. Терминальная стадия ХПН 7. Желудочно-кишечный тракт 1. Инфаркт кишечника 2. Мезентериальная недостаточность/панкреатит 3. Хронический перитонит 4. Сужение пищевода или операция на верхнем отделе ЖКТ 8. Периферические сосуды 1. Отсутствие пульса на периферических артериях одной конечности. 2. Повторные эпизоды: отсутствие пульса на периферических артериях конечностей 3. Стеноз крупных сосудов 4. Перемежающаяся хромота (более трех месяцев) Инфаркт миокарда в анамнезе, подтвержденный по крайней мере данными ЭКГ и биохимическими тестами. Развитие инфаркта миокарда по крайней мере через 3 мес. после первого эпизода. Хроническая дисфункция желудочков, подтвержденная клинически и данными дополнительных методов исследования. Выраженный систолический или диастолический шум, подтвержденный данными дополнительных методов исследования. Экссудативный или констриктивный перикардит в течение по крайней мере 3мес. Повышение диастолического АД более 95 мм рт.ст. или необходимость приема гипотензивных препаратов. Уменьшение клубочковой фильтрации более чем на 50%, подтвержденное данными любых дополнительных методов исследования. Протеинурия более 0,5 г в сутки, подтвержденная данными любых дополнительных методов исследования. Необратимое нарушение функции почек в течение более трех месяцев. Инфаркт кишечника или резекция ниже 12перстной кишки. Инфаркт или резекция желчного пузыря, печени или селезенки на фоне васкулита. Мезентериальная недостаточность/панкреатит, подтвержденные на ангиографии или по данным биохимических тестов. Типичные боли в животе и раздражение брюшины при клиническом осмотре. Сужение пищевода, подтвержденное при эндоскопии или рентгенографии; операции на верхнем отделе ЖКТ. Отсутствие пульса на периферических артериях одной конечности, определяемое при обследовании. Появление клинически определяемого отсутствия пульса на периферических артериях одной конечности через 3 месяца после первого эпизода. Стеноз сонных артерий или артерий почек, подтвержденный на ангиографии или допплерографии. Перемежающаяся хромота конечностей более трех месяцев. 39 5. Осложненные тромбозы вен 6. Атрофия мягких тканей ногтевых фаланг 7. Повторные эпизоды: атрофия мягких тканей ногтевых фаланг 9. Глаза 1. Катаракта 2. Изменение сосудов сетчатки или атрофия зрительного нерва 3. Атрофия зрительного нерва 4. Нарушение зрения или диплопия 5. Слепота 6. Потеря зрения на второй глаз 7. Разрушение стенок глазницы 10. Нервная система 1. Нарушение интеллекта 2. Большие психозы 3. Судороги, требующие лечения 4. Цереброваскулярные нарушения. 5. Повторные цереброваскулярные нарушения 6. Периферическая нейропатия Тромбоз вен со стойким отеком, язвами или клиническими признаками венозной недостаточности. Атрофия мягких тканей ногтевых фаланг пальцев, развившаяся на фоне васкулита. Повторные эпизоды: атрофия мягких тканей ногтевых фаланг на фоне васкулита. Катаракта, подтвержденная при офтальмологическом обследовании. Выпадение полей зрения. Слепота. Любые изменения сосудов сетчатки, подтвержденные при офтальмологическом обследовании. Атрофия зрительного нерва, подтвержденная при офтальмологическом обследовании. Ограничение подвижности глазных яблок, не связанное с парезом нервов, снижение зрения, диплопия или сужение полей зрения. Полная потеря зрения на один глаз. Полная потеря зрения на второй глаз, развившаяся через 3 мес. после потери зрения другим глазом. Разрушение стенок глазницы, подтвержденное на рентгенографии или компьютерной томографии. Снижение памяти, затруднение счета, нарушение концентрации внимания, затруднение при разговорной речи, письме, подтвержденные клиническими или специальными тестами. Нарушение способности к нормальной активности в результате психических расстройств. Выраженные нарушения восприятия действительности: слуховые и зрительные галлюцинации, дезориентация, дезорганизация, разорванность мышления, кататонический ступор и др. Пароксизмальные нарушения электрической активности мозга, проявляющиеся клоническими или тоническими судорогами, а также поведенческими нарушениями, не проходящими на фоне терапии в течение более трех месяцев. Очаговые изменения в виде парезов, слабости или других проявлений, возникшие на фоне инсульта. Развитие повторных цереброваскулярных нарушений через три месяца от момента первого эпизода. Периферическая двигательная или 40 7. Поражение черепных нервов 8. Поперечный миелит 11. Другие поражения 1. Нарушение функции репродуктивной системы 2. Поражение костного мозга 3. Диабет 4. Хронический цистит 5. Опухоли 6. Другие поражения чувствительная нейропатия. Поражение черепных нервов, исключая зрительный и слуховой. Слабость или потеря чувствительности нижних конечностей с тазовыми расстройствами. Менопауза до 40 лет. Лейкопения (количество лейкоцитов < 4,9 х 10 /Л) или тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 140.0 х 10 /л), или анемия (гемоглобин < 100 г/л). Нарушение при исследовании костного мозга. Диабет, требующий назначения сахароснижающих препаратов любого типа. Стойкая гематурия или сморщивание мочевого пузыря, исключая острый геморрагический цистит. Опухоли, подтвержденные морфологически. Любые признаки, появление которых с момента начала васкулита, по мнению больного или врача, привело к развитию необратимых поражений. ДИАГНОЗ Общие подходы Провести детальное клиническое обследование для уточнения характера поражения внутренних органов и исключения других заболеваний. Определить распространенность и степень поражения органов. Подтвердить диагноз данными лабораторных и инструментальных методов исследования. Классификационные критерии системных васкулитов Классификационные критерии системных васкулитов Американской коллегией ревматологов (А C R, 1990). предложены Это клинические признаки, которые помогают как идентифицировать заболевание, так и выделить его среди других форм. Классификационные критерии включают только проявления, которые характерны для определенного заболевания и редко встречаются или практически отсутствуют при других болезнях. 41 Таблица 15. Классификационные критерии диагноза узелкового полиартериита (Lightfoot R. W. et al., 1990 ) Критерии 1. Похудание > 4 кг 2. Сетчатое ливедо 3. Болезненность в яичках 4. Миалгии; слабость или болезненность в мышцах нижних конечностей 5. Мононеврит или полинейропатия 6. Диастолическое давление > 90 мм рт.ст. 7. Повышение уровня мочевины или креатинина в крови 8. Вирус гепатита В 9. Артериографические изменения 10 Биопсия мелких и средних артерий Определение Потеря массы тела 4 кг и более с начала заболевания, не связанная с особенностями питания Ветвистое изменение рисунка кожи на конечностях и туловище Ощущение болезненности в яичках, не связанное с инфекцией, травмой и т.п. Диффузные миалгии (исключая плечевой пояс, поясничную область) или слабость и болезненность в мышцах нижних конечностей Развитие соответствующих неврологических проявлений Повышение артериального давления Содержание мочевины > 14,4 ммоль/л (40 мг%) или креатинина > 133 ммоль/л (1,5 мг%), не связанные с дегидратацией или обструкцией мочевыводящих путей Наличие поверхностного антигена вируса гепатита В или антител к нему в сыворотке крови Аневризмы или окклюзии висцеральных артерий при ангиографии, не связанные с атеросклерозом, фибромышечной дисплазией и другими невоспалительными заболеваниями Гранулоцитарная и мононуклеарно-клеточная инфильтрация стенки сосуда при морфологическом исследовании. Наличие 3 и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 82,2 % и специфичностью 86,6 %. Таблица 16. Классификационные критерии диагноза артериита Такаясу (Arend W. P. et al., 1990) Критерий 1. Возраст < 40 лет 2. Перемежающаяся хромота 3. Ослабление пульса на плечевой артерии 4. Разница АД > 10 мм рт.ст. 5. Шум на подключичных артериях или брюшной аорте 6. .Изменение при ангиографии Определение Начало заболевания до 40 лет Слабость и дискомфорт в мышцах конечностей при движении Снижение пульсации на одной или обеих плечевых артериях Разница АД более 10 мм рт.ст. Наличие шума, выявляемого при аускультации над обеими подключичными артериями или брюшной аортой Сужение просвета или окклюзия аорты, ее крупных 42 ветвей в проксимальных отделах верхних и нижних конечностей, не связанное с атеросклерозом, фибромускулярной дисплазией и др. (фокальное, сегментарное). Наличие 3 и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 90,5 % и специфичностью 97,8 %. Таблица 17. Классификационные критерии гигантоклеточного артериита (Hunder al., 1990) Критерий Определение 1. Начало заболевания после 50 лет Развитие симптомов заболевания у лиц старше 50 лет 2. Появление «новых» головных болей Появление ранее не отмечавшихся головных болей или изменение их характера и (или) локализации 3. Симптомы височной артерии Чувствительность при пальпации или снижение пульсации височных артерий, не связанное с атеросклерозом шейных артерий 4. Увеличение СОЭ Увеличение СОЭ > 50 мм/ч 5. Данные биопсии артерии Васкулит, с преимущественно мононуклеарной инфильтрацией или гранулематозным воспалением, обычно с многоядерными гигантскими клетками. Наличие 3 и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 93,5 % и специфичностью 91,2 %. Таблица 18. Классификационные критерии диагноза гранулематоза Вегенера (Leavit R. Y. et al., 1990). Критерий 1. Воспаление носа и полости рта 2. Изменения при рентгенологическом исследовании легких 3. Изменения мочи 4. Биопсия Определение Язвы в полости рта; гнойные или кровянистые выделения из носа Узелки, инфильтраты или полости Микрогематурия ( > 5 эритроцитов в поле зрения) или скопления эритроцитов в осадке мочи Гранулематозное воспаление в стенке артерии или в периваскулярном и экстраваскулярном пространстве Наличие у больного 2 и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 88 % и специфичностью 92 %. 43 Таблица 19 Классификационные критерии диагноза синдрома Черджа-Стросса (Masi A.T. et al., 1990) Критерий 1. Астма 2. Эозинофилия 3. Аллергия в анамнезе 4. Мононевропатия 5. Легочные инфильтраты 6. Поражение придаточных пазух носа 7. Внесосудистые эозинофилы Определение Затруднение дыхания или диффузные хрипы при вдохе Эозинофилия > 10% при подсчете лейкоцитов Сезонная аллергия (аллергический ринит) или другие аллергические реакции (пищевая, контактная) за исключением лекарственной Мононевропатия, множественная полиневропатия: мононевропатия или полиневропатия по типу перчаток (чулок) Мигрирующие или транзиторные легочные инфильтраты, выявляемые при рентгенологическом исследовании Боли придаточных пазух носа или рентгенологические изменения Скопление эозтнофилов во внесосудистом пространстве (по данным биопсии). Наличие у больного 4 и более любых признаков позволяет поставить диагноз с чувствительностью 85 % и специфичностью 99 %. Таблица 20. Классификационные критерии диагноза пурпуры Шенлейна-Геноха (Mills J. A. et al., 1990) Критерии 1. Пальпируемая пурпура 2. Возраст < 20 лет 3. Боли в животе 4. Обнаружение гранулоцитов при биопсии Определение Слегка возвышающиеся геморрагические кожные изменения, не связанные с тромбоцитопенией Возраст начала болезни менее 20 лет Диффузные боли в животе, усиливающиеся после приема пищи или ишемия кишечника (может быть кишечное кровотечение) Гистологические изменения, выявляющие гранулоциты в стенке артериол и венул. Наличие у больного 2 и более любых критериев позволяет поставить диагноз с чувствительностью 87,1 % и специфичностью 87,7 %. 44 Таблица 21. Международные критерии диагноза болезни Бехчета Рецидивирующие изъязвления полости рта Малые и (или) большие афты, герпетиформные изъязвления, рецидивирующие не менее 3 раз в течение 12 мес., обнаруженные врачом или больным. Рецидивирующие язвы гениталий Афтозные или рубцующиеся изъязвления, обнаруженные врачом или больным Поражение глаз Передний увеит, задний увеит, клетки в стекловидном теле при исследовании щелевой лампой, васкулит сетчатки, обнаруженные окулистом Поражение кожи Узловатая эритема, обнаруженная врачом или больным, псевдофолликулит или папулопустулезные высыпания, акнеподобные узелки, обнаруженные врачом у больных, не получавших ГКС-терапию и находящихся в периоде постпубертатного развития Положительный тест «патергии» Оценивается врачом через 24-28 час. Примечание: Приведенные данные соответствуют болезни Бехчета только при отсутствии другого диагноза. Таблица 22. Диагностические критерии болезни Кавасаки (Rauch A., Hurwitz E., 1985) I. Лихорадка в течение не менее 5 дней. II. Наличие 4 или 5 признаков: 1. двустороннее покраснение конъюнктивы 2. изменения слизистых оболочек верхних дыхательных путей: покраснение миндалин, губ, сухость и отек губ, «малиновый» язык. 3. изменения периферических отделов конечностей: отек, эритема; десквамация кожи. 4. сыпь, главным образом на туловище; полиморфная, но не везикулярная. 5. шейная лимфаденопатия. III Развитие указанных признаков не может быть объяснено наличием другого заболевания. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Клинические признаки, наблюдаемые при системных васкулитах, встречаются при системных заболеваниях соединительной ткани (включая антифосфолипидный синдром), инфекциях (инфекционный эндокардит, сифилис, другие системные инфекции) и опухолях (предсердная миксома, лимфопролиферативные опухоли и др.), тяжелом атеросклеротическом поражении сосудов. Необходимость в своевременной диагностике заболевания продиктована потребностью в раннем (до развития необратимого поражения жизненно важных органов) назначении агрессивной терапии. 45 Системные васкулиты должны исключаться у всех больных с лихорадкой, похуданием и признаками полиорганного поражения (сосудистая пурпура, множественный мононеврит, мочевой синдром). Таблица 23. Критерии дифференциальной диагностики геморрагического васкулита и васкулита гиперчувствительности (B. Michel et al., 1992) Критерий 1. Пальпируемая пурпура 2. Боли в животе 3. Желудочно-кишечное кровотечение 4. Гематурия 5. Начало заболевания в возрасте < 20 лет 6. Отсутствие лечения Определение Слегка возвышающиеся геморрагические кожные высыпания, несвязанные с тромбоцитопенией Диффузные боли в животе, усиливающиеся после приема пищи, или ишемия кишечника ЖКТ кровотечение, включая мелену, кровь в кале или положительный тест при исследовании кала на скрытую кровь Макро- или микрогематурия (> 1 эритроцита в поле зрения) Развитие первых симптомов в возрасте < 20 лет Отсутствие приема лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать развитие васкулита Примечание: Наличие у больного трех и более критериев в 87,1 % случаев позволяет корректно поставить диагноз геморрагического васкулита. Наличие двух критериев позволяет поставить диагноз васкулита гиперчувствительности в 72,2 % случаев. Таблица 24. Заболевания, от которых необходимо отличать гигантоклеточный артериит и ревматическую полимиалгию Артропатии РА Другие воспалительные заболевания суставов у пожилых Поражения плечевого сустава (плечелопаточный периартрит) Воспалительные миопатии Злокачественные новообразования Инфекции Гипотиреоз ( аутоиммунный тиреоидит ) Болезнь Паркинсона Системный амилоидоз Атеросклеротическое поражение сосудов Показания для консультации ревматолога: наличие любых клинических проявлений, позволяющих заподозрить системный васкулит. 46 Таблица 25. Дифференциальный диагноз между облитерирующим тромбангиитом и атеросклерозом (Е.Н. Семенкова, 1988 г.) Признак Возраст заболевшего Пол Способствующие факторы Калибр пораженных сосудов Сопутствующий тромбофлебит Локализация поражения Характер поражения Ангиографические признаки: окклюзия локализация Атеросклеротические бляшки Коллатерали Облитерирующий тромбангиит До 45 лет Мужчины Курение Мелкие и средние артерии Часто Нижние и верхние конечности Ишемия и гангрена пальцев Сегментарная, симметричная Атеросклероз Старше 45 лет Чаще мужчины Сахарный диабет, артериальная гипертония Крупные и средние артерии Не встречается Нижние конечности Ишемия и гангрена нижних конечностей Диффузная, ассиметричная Подколенные артерии, артерии стопы, кисти, лучевые артерии Отсутствуют Подвздошные, бедренные артерии Мелкие, «древовидные» в местах резкого сужения Слабо выражены Имеются Показания для госпитализации в ревматологическое отделение больных системными васкулитами Уточнение диагноза и оценка прогноза. Подбор терапии. Обострение заболевания. Развитие осложнений. ЛЕЧЕНИЕ Лечение всегда назначают индивидуально в клинических проявлений заболевания и типа васкулита. зависимости от Цели терапии: • Достижение клинико-лабораторной ремиссии. • Снижение риска обострений. • Предотвращение необратимого поражения жизненно важных органов. 47 • Снижение риска развития побочных эффектов лекарственной терапии. • Увеличение продолжительности жизни. Общие рекомендации • Обсуждение с пациентами симптомов, которые могут быть связаны с обострением васкулита или побочными эффектами лекарственной терапии. • Рекомендации по снижению риска побочных эффектов лекарственной терапии. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ К основным группам лекарственных средств, используемым при системных васкулитах, относятся глюкокортикоиды (ГК) и цитостатики (циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн). При ряде форм системных васкулитов используются экстракорпоральные методы очищения крови (плазмаферез) и введение внутривенных иммуноглобулинов. Глюкокортикоиды ( ГК ) • Основной метод лечения гигантоклеточного артериита и артериита Такаясу, а также отдельных системных некротизирующих васкулитов при отсутствии признаков прогрессирования, например синдрома Черджа — Стросс и криоглобулинемического васкулита. Применяются для лечения тяжёлых форм геморрагического васкулита с поражением ЖКТ и почек. • В связи с высокой частотой (96%) прогрессирования заболевания монотерапия ГК не используется для лечения гранулематоза Вегенера, микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита. • Быстрый эффект ГК может рассматриваться как диагностический признак гигантоклеточного артериита и ревматической полимиалгии. Тактика назначения ГК • В начале заболевания ГК обычно назначают в несколько приёмов в дозе 1мг/кг/сут, а затем (через 7—10 дней) при положительной динамике клинических и лабораторных показателей переходят на однократный приём в утренние часы. • Длительность подавляющей терапии ГК составляет 3—4 нед. • После достижения эффекта дозу препаратов постепенно уменьшают по 5 мг в 2 нед до поддерживающей (0,15—0,2 мг/кг/сут), которая назначается от одного года до 3—5 лет. • Пульс-терапия: применяют у больных, рефрактерных к стандартной терапии, а также для индукции ремиссии васкулита и для подавления его обострений (эскалационная терапия). 48 Циклофосфамид Препарат выбора при: системных некротизирующих васкулитах [гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит, узелковый полиартериит (при отсутствии маркеров репликации вируса гепатита В)]; тяжёлых формах геморрагического васкулита и синдрома ЧерджаСтросс, когда наблюдается тяжёлое, быстропрогрессируюшее поражение сосудов почек, даже несмотря на хороший начальный клинический ответ на ГК. Тактика лечения • 1—2 мг/кг/сут (перорально) в течение 10—I4дней с последующим снижением в зависимости от содержания лейкоцитов в периферической крови. При очень быстром прогрессировании васкулита циклофосфамид назначают в дозе 4 мг/кг/сут реr оs в течение З дней, затем 2 мг/кг/сут в течение 7 дней или в виде пульс-терапии (10—15 мг/кг/сут). • Общая длительность лечения не менее 12 мес после достижения полной ремиссии. Затем дозу препарата постепенно снижают в течение 2—3 мес по 25—50 мг. • Подбор дозы: содержание лейкоцитов не должна быть ниже 3,0-3,5х109/л, а нейтрофилов — 1,0-1,5х109/л. В начале лечения целесообразно контролировать содержание лейкоцитов через день, а после стабилизации их количества — не реже одного раза в 2 нед. • Имеются данные об эффективности интермиттирующей терапии высокими дозами циклофосфамида (в сочетании с ГК) и уменьшении на её фоне числа побочных эффектов данного препарата (500—700 мг/м? ежемесячно в течение 6—12 мес). Однако при гранулематозе Вегенера этот режим ассоциируется с высокой частотой обострений. • У пациентов с почечной недостаточностью (сывороточный креатинин >500 мкмоль/л) доза циклофосфамида должна быть снижена на 25—50%. • Лечение циклофосфамидом следует проводить в течение не менее 1 года после достижения ремиссии. • Лечение циклофосфамидом ассоциируется с увеличением частоты побочных эффектов (в первую очередь, лёгочных, инфекционных осложнений и рака мочевого пузыря при гранулематозе Вегенера), определяющих высокую инвалидизацию и смертность. Азатиоприн • Используется для поддержания ремиссии при некротизирующих васкулитах, вызывает побочные эффекты реже, чем циклофосфамид. 49 • Оптимальная доза 1—З мг/кг/сут; поддерживающая доза — 50 мг в день. • Профилактика побочных эффектов терапии азатиоприном: мониторинг общего анализа крови 1 раз в 2 нед. в первые месяцы, затем 1 раз в мес. Выраженность желудочно-кишечных расстройств можно снизить с помощью приема препарата с пищей. Метотрексат Доза препарата 12.5—17.5 мг в неделю. • В сочетании с ГК применяется для лечения гранулематоза Вегенера без быстропрогрессирующего нефрита и тяжёлого поражения лёгких, как правило, при непереносимости циклофосфамида или для поддержания ремиссии заболевания. При артериите Такаясу применение метотрексата (17,5 мг в неделю) в сочетании с небольшими дозами ГК позволяет достигнуть ремиссии у 81% пациентов и предотвратить прогрессирование болезни у 50% больных, быстрее снизить дозу ГК и поддерживать более длительную ремиссию; низкие дозы метотрексата (7,5 мг в неделю) неэффективны. Для уменьшения выраженности побочных эффектов принимать фолиевую кислоту в дозе 5-10 мг/нед. после приема метотрексата. Прием фолиевой кислоты снижает риск развития гастроэнтерологических, печеночных эффектов, цитопении. Внутривенные иммуноглобулины Имеются наблюдения о положительном клиническом эффекте при применении данного препарата в дозе 2 мг/кг (ежемесячно в течение 6 мес) в сочетании с плазмаферезом при синдроме Черджа-Стросс. При других системных некротизирующих васкулитах его эффективность не доказана. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Установление важной патогенетической роли определенных субпопуляций иммунокомпетентных клеток и цитокинов в развитии ревматических заболеваний привело к стремлению использовать конкретные клетки и цитокины в качестве перспективных мишеней для антиревматической терапии. Основным преимуществом подобного подхода по сравнению со всеми предыдущими является максимальная избирательность воздействия на иммунную систему, позволяющая устранить одно необходимое звено в патогенетической цепи, существенно не влияя на клетки других органов и систем (в отличие от назначения классических 50 иммунодепрессантов). При этом исследователи не только избрали естественные биологические системы в качестве объектов воздействия, но и воспользовались их механизмами для создания средств терапии. Этот новый подход к лечению ревматических заболеваний в 1990-х годах получил название биологической терапии. Анти-В-Клеточная Терапия (препарат Ритуксимаб) Ритуксимаб (мабтера) представляет собой генно-инженерное моноклональное антитело, состоящее из человеческого и мышиного белка. Оно направлено против антигена СD20, находящегося на поверхности зрелых В-клеток, но не на развивающихся из них плазматических клетках, которые являются продуцентами антител. Поэтому применение ритуксимаба приводит к резкому сокращению на длительный срок популяции зрелых Вклеток; количество же вырабатывающих антитела плазматических клеток существенно не изменяется. Соответственно этому уровень антител не снижается. СD20 отсутствует также на стволовых, дендритных и про-В клетках, в связи с чем ритуксимаб не влияет на их функцию и количество. Период полувыведения ритуксимаба из сыворотки составляет около 20 дней. Ритуксимаб применяется в виде медленных внутривенных инфузий. Препарат разводится изотоническим раствором хлорида натрия или 5%-ным раствором глюкозы из расчета 1-2 мг/мл (до 4 мг/мл). При первой инфузии за первый час вводится 50 мг, затем при отсутствии побочных эффектов — по 400 мг в час. При повторных инфузиях (в случае хорошей переносимости ритуксимаба во время предыдущего назначения) за первый час вводится 100 мг препарата, далее — по 400 мг в час. Предполагается, что гибель В-клеток под влиянием ритуксимаба может осуществляться тремя вероятными путями: прямой антителозависимой цитотоксичностью, комплемент-зависимой цитотоксичностью и непосредственной индукцией апоптоза вследствие связывания препарата с CD20. В 2007 году появились отдельные наблюдения существенного положительного эффекта ритуксимаба при тяжелых системных васкулитах. Клиническая ремиссия была достигнута у пациента с синдромом Вегенера после получения им 4 инфузий ритуксимаба в сочетании с ГК. Ритуксимаб был также с успехом применен у больных с эозинофильным аллергическим ангиитом (синдром Черджа-Стросса), которые ранее без достаточного эффекта лечились ГК и иммунодепрессантами. ПЛАЗМАФЕРЕЗ • Основное показание: в составе комбинированной терапии при остром, прогрессирующем течении заболевания, проявляющемся 51 быстропрогрессирущим нефритом (уровень креатинина >500 мкмоль/л) и тяжёлым васкулитом. • В сочетании с ГК применяют для лечения криоглобулинемческого васкулита и узелкового ассоциированного с вирусом гепатита В. эссенциального полиартериита, • Применение плазмафереза у больных узелковым полиартериитом и синдромом Черджа—Стросс, имеющих факторы неблагоприятного прогноза, не повышает 5-летнюю выживаемость пациентов (по сравнению со стандартной терапией ГК и цитотоксиками); применение плазмафереза для лечения гломерулонефрита при синдроме Черджа—Стросса не имеет преимуществ (по сравнению со стандартной терапией этого заболевания) КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ СИСТЕМНЫХ НЕКРОТИЗИРУЮЩИХ ВАСКУЛИТОВ В настоящее время в большинстве случаев при системных некротизирующих васкулитах (гранулематоз Вегенера, микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, синдром Чердж-Стросса) применяется комбинированная терапия ГК и цитостатиками. Индукционная терапия (4—6 мес): циклофосфамид 2 мг/кг/сут в течение месяца (максимально 150 мг/сут); снизить дозу на 25 мг, если больному >60 лет (количество лейкоцитов должно быть >4х109) в сочетании с преднизолоном 1 мг/кг/сут (максимально 80 мг/сут); снижать каждую неделю до 10 мг/сут в течение 6 мес. Поддерживающая терапия: азатиоприн 2 мг/кг/сут или циклофосфамид 1 мг/кг/сут в сочетании с преднизолоном 5—10 мг/сут. Эскалационная терапия (активное тяжёлое заболевание с повышением креатинина >500 мкмоль/л или с лёгочными геморрагиями): 7—10 процедур плазмафереза в течение 14 дней (удаление плазмы в объёме 60 мл/кг с замещением её равным объёмом 4,5— 5% человеческого альбумина) или пульс-терапия метилпреднизолоном (15 мг/кг/сут), дексаметазоном (2 мг/кг) в течение З дней; если возраст больных <60 лет, возможно назначение циклофосфамида в дозе 2,5 мг/кг/сут. МОФЕТИЛА МИКОФЕНОЛАТ В дозе 2 г/сут применяют для поддержания ремиссии у гранулематозом Вегенера. больных с 52 ЦИКЛОСПОРИН В начальной дозе 5 мг/кг в день (с последующим снижением до 2 мг/кг в день) эффективнее колхицина в отношении подавления прогрессирования увеита при болезни Бехчета, а в дозе 2,5 мг/кг/сут более эффективен, чем пульс-терапия циклофосфамидом. Иногда используется для поддержания ремиссии при гранулематозе Вегенера при неэффективности других видов терапии, но его применение ограничено из-за потенциальной нефротоксичности препарата. ЛЕФЛУНОМИД Имеются отдельные наблюдения о положительном клиническом эффекте при применении данного препарата в дозе 40 мг/сут в сочетании с 10 мг/сут преднизолона для поддержания ремиссии при гранулематозе Вегенера. КО-ТРИМОКСАЗОЛ/ТРИМЕТОПРИМ Имеются сообщения об использовании ко-тримоксазол/триметоприма (160/ 800 мг 2 раза в день) для поддержания ремиссии у больных гранулематозом Вегенера, в первую очередь при ограниченных формах (поражение ЛОР-органов) и в раннюю фазу заболевания; в дозе (160/800 мг 3 раза в неделю) применяется для профилактики инфекционных осложнений, вызываемых Pneumocystis carinii, на фоне иммуносупрессивной терапии метотрексатом в период поддержания ремиссии заболевания. Применение препарата в качестве монотерапии или в сочетании с преднизолоном неэффективно для поддержания ремиссии при генерализованной форме гранулематоза Вегенера. КОЛХИЦИН При болезни Бехчета назначение колхицина (0,5—1,5 мг/сут) уменьшает частоту и тяжесть обострений заболевания и его прогрессирование. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ При наличии маркеров репликации вируса гепатита В показано назначение препаратов интерферона (рекомбинантный генноинженерный интерферон-ά) и ламивудина в дозе 100 мг/сут (длительностью до 6 мес) в сочетании с ГК и плазмаферезом. 53 Инфекция вирусом гепатита С (НСV) при криоглобулинемическом васкулите: препараты интерферон- ά, рибавирин в сочетании с ГК, цитостатиками и плазмаферезом (в зависимости от степени тяжести состояния). ПЕНТОКСИФИЛЛИН Системное сосудистое иммунное воспаление сопровождается гиперкоагуляцией и вазоконстрикцией. При системных васкулитах показана сосудистая терапия. При вазоспастическом и ишемическом синдромах, поражениях кожи и почек применяется пентоксифиллин. Лечение начинают с внутривенных капельных инфузий, затем переходят на пероральный прием в течение длительного времени. ВОБЭНЗИМ В комплексе с другими базисными лекарственными средствами при системных васкулитах, особенно при тромбоваскулитах, показан препарат системной энзимотерапии – вобэнзим. Известно, что активация фагоцитарных клеток с последующей адгезией их к сосудистой стенке и гиперпродукцией цитокинов ведет к повреждению тканей и тромбообразованию. Вобэнзим снижает вязкость крови, уменьшает агрегационную способность эритроцитов и тромбоцитов, ускоряет фибринолиз, ингибирует выработку ФНО-L, подавляет экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках, улучшает микроциркуляцию. Вобэнзим рекомендуется назначать по 5 драже три раза в день за 30 минут до еды на протяжении 2-х месяцев. В дальнейшем поддерживающая доза – 10 драже в сутки. Длительность курса, обеспечивающая максимальный эффект, не менее 3-х месяцев. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Показано при наличии критических, клинически значимых (регионарная ишемия) стенозов или окклюзий магистральных артерий при артериите Такаясу, облитерирующем тромбангиите, развитии необратимых (периферическая гангрена) изменений тканей; субглоточном стенозе при гранулематозе Вегенера. ПРОГНОЗ Узелковый полиартериит: 5-летняя выживаемость на фоне комбинированной терапии ГК и цитостатиками составляет до 60—80%, наибольшее количество летальных исходов регистрируется в 1-й год от 54 начала заболевания. В большинстве случаев непосредственной причиной смерти являются сердечно-сосудистые катастрофы. К неблагоприятным прогностическим факторам относят: начало заболевания в возрасте более 50 лет, поражение почек, ЖКТ, ЦНС и развитие кардиомиопатии. Микроскопический полиартериит: прогноз во многом зависит от степени поражения почек; 5-летняя выживаемость больных составляет 65%. Кроме того, причиной смерти являются массивные лёгочные кровотечения, инфекционные осложнения, связанные с проводимой терапией. Гранулематоз Вегенера: 5-летняя выживаемость составляет более 75%; наиболее частыми причинами летальных исходов являются интеркуррентные инфекции, дыхательная и почечная недостаточность, сердечно-сосудистые катастрофы, злокачественные новообразования (рак мочевого пузыря). Синдром Черджа—Стросса: прогноз заболевания зависит от степени дыхательной недостаточности, генерализации васкулита (полиневропатия, гломерулонефрит); 5-летняя выживаемость составляет до 80%. Пурпура Шёнляйна—Геноха: несмотря на достаточно частое рецидивирование заболевания (в 40% случаев), в целом прогноз при геморрагическом васкулите благоприятный. 5-летняя выживаемость больных составляет 95%. В течение первых 2 лет болезни полное выздоровление наблюдается у 93,9% детей и 89,2% взрослых. Основным фактором, определяющим неблагоприятный прогноз болезни является персистирующее поражение почек. Среди всех причин, приводящих к хроническому гемодиализу в педиатрической практике, на долю гломерулонефрита при геморрагическом васкулите приходится 3-15%. Гигантоклеточный артериит: в целом прогноз для жизни больных благоприятен. 5-летняя выживаемость почти 100%. Однако, существует серьёзная опасность развития различных осложнений заболевания, в первую очередь поражения артерий глаз, приводящих к частичной или полной потере зрения. Артериит Такаясу: 5-10-15- летняя выживаемость достигает 80- 90 %. Наиболее частой причиной смерти являются инсульт (50%) и инфаркт миокарда (около 25%), реже разрыв аневризмы аорты (5%). При поражении коронарных артерий в первые 2 года от момента появления симптомов смертность достигает 56%. Неблагоприятный прогноз наблюдается у больных, течение заболевания у которых осложняется ретинопатией, артериальной гипертензией, аортальной недостаточностью и аневризмой аорты. У пациентов, имеющих 2 или более из этих синдромов 10-летняя выживаемость от момента постановки диагноза - 58,6%, причём большинство смертельных исходов приходится на первые 5 лет болезни. Криоглобулинемический васкулит: самой частой причиной смерти являются поражение печени и почек, болезни сердечно-сосудистой системы и лимфопролиферативные заболевания. 55 Список рекомендуемой литературы: 1. Гринштейн Ю. И. Васкулиты. – Красноярск: ИПК «Платина», 2001. – 224 с. 2. Избранные лекции по клинической ревматологии. Учебное пособие для слушателей институтов и факультетов постдипломного образования / Под ред. В.А. Насоновой, М.В. Бунчука. – М.: Медицина, 2001. – 272 с. 3. Клинические рекомендации. Ревматология / Под Ред. Е.Л. Насонова. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2005. – 288 с. 4. Лечение ревматических заболеваний / Под ред. Я. А. Сигидина. – М.: Алмаз, 2005 – 235 с. 5. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н. П. Васкулиты и васкулопатии. – Ярославль: Верхняя Волга, 1999. – 616 с. 6. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей / В.А. Насонова, Е.Л. Насонов, Р.Т. Алекперов, Л.И. Алексеева и др.: Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. М.: Литтера, 2003. – 507 с. – (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей: Т – 3.). 7. Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2008. – 720 с. 8. Сигидин Я. А., Лукина Г. В. Биологическая терапия в ревматологии. – М.: ОАО «Типография» Новости, 2007 – 179 с. 56 Содержание Предисловие…………………………………………………………………....3 Определение и классификация системных васкулитов……………………..4 Этиология и патогенез системны васкулитов……………………………….9 Диагностика системных васкулитов………………………………………..14 Рекомендуемое обследование……………………………………………….26 Оценка активности системных васкулитов………………………………..29 Оценка степени повреждения органов и тканей (индексы повреждения)……………………………………………………...37 Классификационные критерии системных васкулитов……………………41 Дифференциальная диагностика системных васкулитов………………….45 Лечение системных васкулитов……………………………………………..47 Прогноз………………………………………………………………………..54 Список рекомендуемой литературы………………………………………...56 57
