ТРАНСФУЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ТЕРАПИИ ЛИМФАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ. ГУ ГНЦ РАМН Отделение химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии Зав. А.М. Кременецкая, Руководитель С.К. Кравченко МОСКВА, 2005 г. • • • • • СОР СОРР СНОР МОРР ABVD Dexa-BEAM БпЛ-М-04 TIOCATEMED ESHAP, ESHAP BEACOPP-esc • МИЕЛОТОКСИЧЕСКИЙ АГРАНУЛОЦИТОЗ • ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, СЕПСИС • ДВС-синдром • НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ • КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ • ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ • ПАНКРЕАТИТЫ • ГЕМОРРАГИЧНСКИЕ ЦИСТИТЫ Предфаза • Возможность плавно сократить объем опухоли, • уменьшить выраженность синдрома лизиса опухоли, • специфическую почечную недостаточность Синдром лизиса опухоли Синдром лизиса опухоли • Высвобождение калия, • гиперкалиемия, кальция, фосфора, гиперкальциемия, продуктов распада гиперфосфатемия, пуринов (ксантина, гиперурикемия, гипоксантина, метаболический ацидоз, мочевой кислоты), гиперкоагуляционный внутриклеточных синдром, ДВС-синдром. ферментов, активация факторов свертывания Предфаза • Аллопуринол тормозит распад ксантина и гипоксантина до мочевой кислоты путем ингибирования ксантиноксидазы, снижая образование уратов в крови. • Дозы: 600 мг\ сут., per os начиная за 1-3 дня до предфазы и далее непрерывно во время ПХТ. В период консолидирующего лечения – по 300 мг\сут. • В день введения метотрексата и в течение 12 часов после окончания его инфузии аллопуринол не принимается. Предфаза. 1. Трансфузии щелочных растворов для повышения растворимости ксантина и мочевой кислоты. • Натрия гидрокарбонат 4%-70 мл в/в капельно за 30 минут каждые 6 часов в течение всей предфазы. • (коррекция дозы по кислотности мочи). Предфаза. 1. Гидратация 3000 мл/м2 в\в за сутки: 500 мл/м2 вв капельно через каждые 4 часа 6 раз в день в течение всей предфазы и первого блока (5 дней). Метотрексат • Из группы антиметаболитов-антагонистов фолиевой кислоты. Необратимо связывает дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат и приводит к нарушению образования пуринов и тимидина. Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Метотрексат Дозы: • малые : 30-60 мг/м2 на введение; • средние: 120-500 мг/м2; • высокие 600 –12000 мг/м2. Высокодозная терапия. Метотрексат • Блоковая терапия NHL BFM-90 – 1500 мг\м2 • Блоковая терапия анаплазированных крупноклеточных лимфом • А -- 500 мг\м2 Аа -- 1000 мг\м2 АА -- 5000 мг\м2 • В Вв ВВ • ПРОГРАММА терапии Беркитт-подобных лимфом БпЛ-М-04 -- 1500 мг\м2 • Протокол лечения первичных лимфатических опухолей головного мозга TioCaTiMED – 8000 мг\м2 • Терапия лимфом из клеток мантийной зоны • Hyper-CVAD --1000 мг\м2 Волемическая нагрузка • С «–1» дня, весь период инфузии и последующие сутки (суммарно 3 суток) -- волемическая нагрузка 150200 мл/час до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови до безопасной. Ощелачивание мочи За 24 часа до начала инфузии метотрексата вводится сода 4%-70,0 за 30 минут 4-6 раз в день и далее первые 2-3 дня курса. Рh мочи поддерживается на уровне более 7. Инфузия МТХ 1. Метотрексат разводится в 1000 мл 0,9 % раствора NaCl и вводится в течение 6 или 12- часов (по протоколу) с помощью инфузомата со скоростью 83-166 мл/ч. Дозы МТХ при почечной недостаточности (программы NHL BFM 90, БпЛ- М-04) • Доза МТХ рассчитывается в пересчете на скорость клубочковой фильтрации (СКФ): при снижении СКФ до 50-70 мл/ч – 500 мг/м2, <50 мл/ч – МТХ на данных курсах не вводится. Лейковорин 1. Назначается с целью восстановления синтеза фолиевой кислоты. Доза 25 мг внутривенно струйно на 20 мл или капельно на 100 мл 0,9% NaCl + 25 мг лейковорина -- внутрь (полоскать и проглатывать) каждые 3 часа, 8 раз в день. 2. Введение лейковорина начинается через 24-36 часов от начала инфузии метотрексата. Пероральный прием лейковорина позволяет минимизировать токсическое действие метотрексата на слизистые желудочнокишечного тракта. Контроль концентрации метотрексата Через 48, 72, 96 часов до нормализации показателей. В норме концентрация МТХ нормализуется через 48 часов. Задержка элиминации MTX Увеличивается гидратация до 4-6 л в сутки, продолжается введение лейковорина (доза увеличивается в 2 раза), проводится форсированный диурез. При отсутствии эффекта в течение 2 суток после увеличения дозы лейковорина -- плазмообмены в объеме не менее 2 литров. Осложнения терапии метотрексатом Осложнения терапии метотрексатом Осложнения терапии метотрексатом Осложнения терапии метотрексатом. Больной Ке-ов, 42-х лет. • Миелотоксический агранулоцитоз • Гингивит • Фарингит • Стоматит • Язвенно-некротическое поражение слизистых ЖКТ • Интерстициальный пневмонит • ОПН • Токсический гепатит Сепсис ДВС-синдром Больной Ки-в. Динамика показателей крови Керимов Александр Джангирович - показатели за период 03.10.05-11.11.05 07 .1 1. 20 05 02 .1 1. 20 05 28 .1 0. 20 05 23 .1 0. 20 05 18 .1 0. 20 05 13 .1 0. 20 05 08 .1 0. 20 05 03 .1 0. 20 05 Эритроциты Гемоглобин Лейкоциты Палочкоядерные(н) Ретикулоциты Сегментоядерные(б) Сегментоядерные(э) Сегментоядерные(н) Тромбоциты Границы нормы Ифосфамид, НD Cph Профилактика осложнений В основе развития геморрагического цистита -уротоксическое действие акролеина, метаболита ифосфамида и высокодозного циклофосфана, который высвобождается при гломерулярной фильтрации. • За 6-12 часов до начала инфузии и в течение всего курса ХТ -- массивная гидратация 200-250 мл/ч. Применение препаратов платины 1. Стимуляции диуреза (до 100-200 мл/час). Гипергидратация от 200 мл\час с «-1» дня и в течение всего периода терапии. 3. Маннитола 20%-250 мл. Разведение в 1000 мл 0,9% р-ра NaCl, Введение в\в капельно инфузоматом за 24 часа со скоростью 41,6 мл/ч (курсы DHAP, ЕSHAP) (скорость не более 1 мг/мин). Миелотоксический агранулоцитоз Трансфузии тромбоцитов • Показания: прогрессирующее снижение уровня тромбоцитов ниже 20х109\л. • Тромбоцитопенические кровотечения • Потребление тромбоцитов при ДВСсиндроме Трансфузии тромбоцитов • Дозы Внутривенно капельно со скоростью 10-15 мл\мин по 4-6 доз или от 50 до 100х109 клеток на 10 кг массы тела, или 200-250х109 на 1 м2 поверхности тела больного. Трансфузии тромбоцитов • Аллоиммунизация • Пробы на совместимость плазмы реципиента с тромбоцитами донора, • монодонорский концентрат тромбоцитов, (использование сепараторов клеток крови или 4-х кратным тромбоцитаферезом) • использование фильтров для тромбоцитов, • облучение пластикатных контейнеров в дозе 1500 рад (предупреждение РТПХ). Трансфузии эритроцитов • Показания: нарушение адаптации организма больного к гипоксии, вызванной анемией и невозможность компенсировать гипоксию другими средствами. Трансфузии эритроцитов • Дозы Трансфузия одной единицы эритроцитной массы (т.е. количества эритроцитов из одной кроводачи объемом 450±45 мл) повышает уровень НВ примерно на 10 г\л и гематокрита на 3%. • ПРОДЛИТЬ ЖИЗНЬ • • • ИЗЛЕЧИТЬ ЛЮБОЙ ЦЕНОЙ ?! Можно ли уменьшить дозы противоопухолевых препаратов • Эффективность 1,5 г/м2 и 5 г/м2 метотрексата сопоставима, а количеств инфекционных осложнений, особенно стоматитов, меньше • Lee E.Jet al. J. Clin. Oncol., 2001 • Harris E. et al. Clin. Lab. Haematol., 2002. Уменьшение доз цитостатиков • При уменьшении суммарной дозы цитостатиков показатели выживаемости больных достоверно ухудшаются • Carde P, MacKintosh FR, Rosenberg SA. (1983), Gerhartz K (1993). Изменить сроки введения цитостатиков при почечной недостаточности. • Беркитт-лимфома: 17 больных • ОПН – 2 больных • Миелотоксический агранулоцитоз – до 30 дней. • Биоптат лимфоузла х10 ОТПЕЧАТКИ ЛИМФОУЗЛА Лечение Беркитт-подобных лимфом Данные ГНЦ РАМН • ПРОГРАММА NHL BFM-90 • 10 больных • 6h 4CR Лечение Беркитт-подобных лимфом (данные др. клиник Москвы) • • • • 40 больных СНОР: (24) все погибли в прогрессии LNB: (3) CR -2, прогрессия -1 Hyper-CVAD (13): CR-6, прогрессия-7 ПРОГРАММА БпЛ-М-04 4 блока: А-С-А-С (3 месяца) Предфаза Циклофосфан 200 мг/м2 1-5 дни Дексаметазон 20 мг внутрь 1-5 дни Блок А Блок С Дексаметазон 20 мг 1-5 дни 1. Дексаметазон 20 мг 1-5 дни Винкристин 2 мг 1 день 2. Вепезид 150 мг/м2 3-5 дни Ифосфамид 800 мг/м2 1-5 дни 3. Метотрексат 1500 мг/м2 1 день 4. Винбластин 10 мг 1 день Метотрексат 1500 мг/м2 1 день 5. Цитозар 2 г/м2 х 2 раза в день, 2-3 дни Цитозар 150 мг/м2 4-5 дни 6. Люмбальная пункция с введением Вепезид 100 мг/м2 4-5 дни Доксорубицин 25 мг/м2 1,2 дни Люмбальная пункция с введением: цитозар 30 мг, метотрексат 15 мг, дексаметазон 4 мг 1 день Интервал между курсами 21 день РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПО ПРОГРАММЕ БпЛ-М-04 • На протокол принято 17 больных возраст 27 (17-46!) • 6 – III стадия, 8 - IV стадия!!! • Погибли 2 (на секции –опухоли нет). • 15 больных (88,2%) – в полной ремиссии с медианой наблюдения 12 месяцев. Больная С-на, 28 лет. Синдром лизиса опухоли, ДВС-синдром • Генерализованная лимфаденопатия, вовлечение почек, тотальная инфильтрация костного мозга • В предфазу: кровотечение из ЖКТ, гематурия, петехии, экхимозы на коже и слизистых, кровотечение из места стояния центрального катетера. Больная С-на, 28 лет. Синдром лизиса опухоли, ДВС-синдром • • • • Коагулограмма: снижение ПТИ до 63% «---» фибриногена до 1,2 г\л, удлинение фибринолиза до 126 мин, Этаноловый тест резко положительный. Больная С-на, 28 лет. Синдром лизиса опухоли, ДВС-синдром • Лечение: СЗП 2300 мл х 2 в сут. • Тромбоконцентрат 28 доз. КОНТРОЛЬ И КОРРЕКЦИЯ • • • • • • • • • УРОВНЯ ТРОМБОЦИТОВ рH крови ГЕМОГЛОБИНА ГАЗОВ КРОВИ ГЕМОСТАЗА БАЛАНСА ЖИДКОСТЕЙ К+ ПИТАНИЯ Na+ ДОЗ ПРЕПАРАТОВ Ca 2+ ClФОСФАТОВ ЦВД ГЛЮКОЗЫ ФУНЦИЙ СЕРДЦА, ПЕЧЕНИ, ПОЧЕК, ПОДЖ. ЖЕЛЕЗЫ Интенсификация противоопухолевой терапии • Из 17 больных с Беркитт-лимфомой взрослых лечение частично проведено в реанимации 6 (1\3) пациентам. Автор благодарит за помощь в подготовке доклада: • Кременецкую А.М., • Барях Е.А., • Джулакяна У.Л.