ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ХИРУРГИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА
Реклама
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ХИРУРГИИ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Б. В. ПЕТРОВСКОГО» РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК На правах рукописи Фандеев Евгений Евгеньевич ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ ВНЕПЕЧЕНОЧНОЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ, РАЗВИВШЕЙСЯ ВСЛЕДСТВИЕ ТРОМБОЗА ВОРОТНОЙ ВЕНЫ 14.01.17 хирургия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Доктор медицинских наук Е. А. Киценко Москва 2014 2 СОДЕРЖАНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ................................................................................................................3 ВВЕДЕНИЕ .........................................................................................................................................5 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ..................................................................................................11 ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. ..................................................................................................40 2.1. Характеристика клинических наблюдений .............................................................................40 2.2. Методы исследования больных. ..............................................................................................49 2.3 Методы лечения и профилактики пищеводно-желудочных кровотечений у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом воротной вены. ........56 ГЛАВА 3. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ВНЕПЕЧЕНОЧНОЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ТРОМБОЗОМ ВОРОТНОЙ ВЕНЫ.............................................................69 3.1. Результаты обследования больных. .........................................................................................69 3.2. Оценка морфофункционального состояния печени у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы. ...................82 3.3. Непосредственные результаты лечения больных. .................................................................90 3.4. Осложнения в ближайшем послеоперационном периоде. ................................................96 ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ВНЕПЕЧЕНОЧНОЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ТРОМБОЗОМ ПОРТАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ НАБЛЮДЕНИЯ ....................................................103 4.1. Анализ геморрагических осложнений в отдаленном периоде наблюдения. .....................104 4.2. Анализ тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде наблюдения...............112 4.3. Повторные вмешательства в отдаленном периоде наблюдения. ........................................122 4.4. Анализ выживаемости у больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в отдаленном периоде наблюдения.............................130 ЗАКЛЮЧЕНИЕ...............................................................................................................................133 ВЫВОДЫ ........................................................................................................................................145 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ........................................................................................146 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..............................................................................................................148 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ JAK-2 95%-ный доверительный интервал F-критерий Кокса для парных сравнений кумулятивных частот, полученных методом Каплана-Майера H-критерий Крускала-Уоллиса для множественных сравнений количественных признаков Janus kinase 2 (Янус-киназа 2) PAI-I Ингибитор активатора плазминогена I (Plasminogen activator inhibitor I) U U-критерий Манна-Уитни для парных сравнений количественных признаков φ Коэффициент "фи" мощности статистической связи для таблиц сопряженности "2x2" χ2 Статистический критерий "хи-квадрат" для качественных переменных АВК Антагонисты витамина "К" АКТ Антикоагулянтная терапия АТ Антитромбин АФС Антифосфолипидный синдром ВВ Воротная вена ВПГ Внепеченочная портальная гипертензия ВРВ Варикозное расширение вен ВТВВ Внепеченочный тромбоз воротной вены ГТ Гастротомия ГТА Гастротомия абдоминальным доступом ГТТ Гастротомия трансторакальным доступом ДПК Двенадцатиперстная кишка КТ Компьютерная томография МКА Мезентерикокавальный анастомоз МРТ Магнитно-резонансная томография МСКТ Мультиспиральная компьютерная томография МТГФР Метилентетрагидрофолатредуктаза ОТВВ Острый тромбоз воротной вены ОШ Отношение шансов ПГ Портальная гипертензия ПЖК Пищеводно-желудочное кровотечение ПКА Портокавальный анастомоз ПКШ Портокавальное шунтирование ПНГ Пароксизмальная ночная гемоглобинурия СРА Спленоренальный анастомоз 95%ДИ F H 4 СЭ Спленэктомия ТВВ Тромбоз воротной вены ТГВВК Тромбоз глубоких вен верхних конечностей ТГВНК Тромбоз глубоких вен нижних конечностей ТЭЛА Тромбоэмболия легочной артерии УЗДГ Ультразвуковая допплерография УЗИ Ультразвуковое исследование ХМПЗ Хроническое миелопролиферативное заболевание ХТВВ Хронический тромбоз воротной вены ЦП Цирроз печени ЦДК ЭГДС Цветное допплеровское картирование Эзофагогастродуоденоскопия ЭЛ Эндоскопическое лигирование ЭС Эндоскопическая склеротерапия 5 ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ Внепеченочная портальная гипертензия (ВПГ), развившаяся вследствие тромбоза воротной вены (ТВВ), является самостоятельной нозологической единицей и занимает второе место (после цирроза печени) среди причин возникновения портальной гипертензии (ПГ) [Ерамишанцев А. К., 1983, Киценко Е. А. и соавт. 2007, Дмитренко Е. В., 2009, Orr D. W., et. al., 2005, Amitrano L., et. al., 2007, Hoekstra J., et. al., 2009, Bittencourt P. L., et. al., 2010, Spaander M. C., 2010, De Stefano V. 2011, et. al., Said A., 2012, Sarin S. K., et. al., 2012, Khanna R., et. al., 2013]. На пятой международной конференции по портальной гипертензии (ПГ), прошедшей в 2010 г. (Baveno V), было принято определение внепеченочной обструкции воротной вены, частным случаем которой является ее тромбоз. Под этим термином понимают обструкцию внепеченочной части воротной вены, с вовлечением ее притоков и внутрипеченочных ветвей или без такового, характеризующаяся проявлением симптомов острого тромбоза или же развитием ПГ и, так называемой, «портальной каверномы». Определение также дополняется положением об отсутствии цирроза печени и онкопроцесса [De Franchis R., et al., 2010]. Среди факторов риска возникновения данного патологического состояния основную роль (до 70% наблюдений) играют наследственные и приобретенные тромбофилии, а также их комбинации. Наследственные тромбофилии, главным образом, характеризуются различными мутациями в генах системы свертывания крови и дефицитом естественных антикоагулянтов. Спектр приобретенных тромбофилий включает хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ), антифосфолипидный синдром (АФС), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (ПНГ) и др. [Janssen H. L., et. al., 2001, Condat B., et. al., 2006, Garcia-Pagán J. C. et. al., 2008, Chawla Y., et. al., 2009, Hoekstra J., et. al., 2009, Spaander M. C., 2010, Leebeek F. W., et. al., 2012, Sarin S. K., et. al., 2012, Khanna R., et. al., 2013, Sutkowska E., et. al., 2013 и др.]. ТВВ, ввиду своего мало- или асимптомного течения в остром периоде, часто остается незамеченным как самим пациентом, так и клиницистами. В то же время, наличие блока в портальной системе приводит к возникновению синдрома ПГ и развитию портосистемных коллатералей, в частности, варикозного расширения вен (ВРВ) пищевода и желудка (а также спленомегалии, гиперспленизма и пр.). Развернутая клиническая картина данного заболевания часто проявляется только на данной стадии, причем, у многих больных – в виде 6 угрожающего жизни кровотечения из ВРВ пищевода и желудка [Ерамишанцев А. К., 1983, Киценко Е. А., 2004, Дмитренко Е. В., 2009, Chawla Y. et. al., 2009, Hoekstra J., et. al., 2009, Spaander M. C., 2010, Bittencourt P. L., et. al., 2010, Ponziani F. R., et. al., 2010, De Stefano V., et. al., 2011, Poddar U., et. al., 2011, Sarin S. K., et. al., 2012, Khanna R., et. al., 2013 и др.]. Однако несмотря на грозный характер осложнений и тот факт, что среди общего числа кровотечений портального генеза на долю ТВВ приходится до 30%, исследований по оптимизации тактики лечения у данной категории больных в настоящее время недостаточно. При лечении ВПГ у детей, ТВВ у которых выступает главной причиной портальных кровотечений, методом выбора являются операции ПКШ (главным образом, мезентерикопортальное шунтирование, т. н. «Rex-шунт») [Разумовский А. Ю. и соавт., 1995, 2008, 2012, Доронин В. Ф. и соавт., 2003, Yadav S., et. al., 1993, Arora N. K., et. al., 1998, Guimaraes H., et. al., 1998, Mitra S. K., et. al., 1999, Dasgupta R., et. al., 2006, Morag I., et. al., 2006, Sarin S. K., et. al., 2006, Hoekstra J., et. al., 2009, Ponziani F. R., et. al., 2010, Spaander M. C., et. al., 2010, Weiss B., et. al., 2010, De Stefano V., et. al., 2011, Poddar U., et. al., 2011, Garbuzenko D. V., 2012]. У взрослых пациентов мнение авторов не столь однозначно. У них, в основном, используется тактика, предложенная для больных циррозом печени класса «А» по Child-Pugh [Sarin S. K., et. al., 2006, De Franchis R. et. al., 2010, Ponziani F. R., et. al., 2010, De Stefano V., et. al., 2011, Poddar U., et. al., 2011, Senzolo M., et. al., 2011]. Одни эксперты отдают предпочтение шунтирующим операциям [Лебезев В. М. и соавт., 1994, Ерамишанцев А. К. и соавт., 1998, Киценко Е. А. и соавт., 2007, Sharma B.C., 1997, Orloff M. J., et. al., 2002, Kim H. B., et al., 2005, Livingstone A. S., et. al., 2006, Pedroso F. E., et. al., 2011 Wu J., et. al., 2013], другие в качестве метода выбора используют эндоскопическое [Сенько В. В. и соавт., 2008, Bittencourt P. L., et. al., 2010, De Franchis R., et. al., 2010, Spaander M. C., et. al., 2010, Hoekstra J., et. al., 2009, Senzolo M., et. al., 2011, Said. A., 2012, Khanna R., et. al., 2013] и консервативное лечение [Bosch J., et. al., 1993, Burroughs A. K., et. al., 1995, De la Pena J., et. al., 2005]. Анализируя имеющиеся данные литературы, посвященной проблеме ВПГ, развившейся вследствие ТВВ, можно заключить, что вопросы выбора метода борьбы с пищеводно-желудочными кровотечениями (ПЖК), их первичной и вторичной профилактики, хирургической тактики, предоперационной подготовки, концепции ведения в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде, а также профилактики рецидивов тромбоза у данной категории больных, на сегодняшний момент не имеют однозначного решения. Многие из исследований представляют собой изучение малых групп пациентов или описание единичных клинических наблюдений. В доступных источниках отечественной литературы публикации, посвященные данной проблеме, практически отсутствуют. 7 Появление возможности дифференцированного подхода к изучению данного заболевания определяет необходимость анализа результатов различных методов лечения больных с ВПГ, развившейся вследствие ТВВ. В связи с этим, данная работа, на наш взгляд, является необходимой и актуальной. Цель исследования Улучшение результатов хирургического лечения больных внепеченочной портальной гипертензией, развившейся вследствие тромбоза воротной вены. Задачи исследования 1. Провести анализ различных факторов риска тромбоза воротной вены у больных с синдромом внепеченочной портальной гипертензии. 2. Разработать алгоритм диагностики и показания к хирургическому лечению у данной категории больных. 3. Изучить результаты хирургического лечения больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом сосудов портальной системы. 4. Оценить морфофункциональное состояние печени у пациентов с тромбозом воротной вены и внепеченочной портальной гипертензией. 5. Провести анализ послеоперационных осложнений, на основании полученных результатов разработать тактику лечения в ближайшем и отдаленном послеоперационном периодах. Научная новизна Впервые в России осуществлен анализ результатов лечения пациентов с ВПГ и ТВВ в зависимости от факторов риска его возникновения. На основании проведенного исследования доказан полиэтиологический характер данного заболевания, требующий комплексного подхода как к его диагностике, так и к лечению. Изучена частота встречаемости различных факторов риска ТВВ и развития синдрома ВПГ. Доказано, что в этиологии тромбоза портальной системы существенное значение имеют, с одной стороны, системные факторы риска (наследственные и приобретенные тромбофилии); с другой стороны, не менее важная роль принадлежит локальным факторам (воспалительные заболевания органов брюшной полости, травмы, операции и т. д.). 8 Определена топография тромбоза в портальной системе у данной категории больных. Было доказано, что степень распространенности тромбоза в системе воротной вены сопряжено с распространенностью ВРВ в пищеводе и желудке, а также с риском возникновения кровотечений из них. Произведена оценка функционального состояния печени и патоморфологических изменений ее паренхимы, формирующихся при ТВВ и развитии синдрома ВПГ. Проанализирована эффективность различных методов хирургического лечения этих пациентов, динамика осложнений ближайшего и отдаленного послеоперационного периода, разработаны методы их профилактики. Показано, что выбор способа хирургической коррекции ВПГ должен осуществляться с учетом этиологического фактора ТВВ, данных эндоскопического исследования и состояния сосудов портальной системы, полученных на основании допплеросонографического исследования. При этом продемонстрировано, что предпочтительным и наиболее эффективным хирургическим методом лечения и профилактики кровотечений из ВРВ пищевода и желудка у больных с тромбозом сосудов портальной системы являются операции селективного портокавального шунтирования (ПКШ). Доказана необходимость комплексного мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов с ВПГ и ТВВ, которое должно осуществляться с учетом этиологического фактора возникновения тромбоза и включать проведение антикоагулянтной терапии (АКТ) в ближайшем и отдаленном послеоперационном периодах, имеющей решающее значение в профилактике рецидива тромбоза сосудов портальной системы и прогрессирования заболевания. Лечение этих пациентов должно проводиться в специализированном хирургическом центре совместно со специалистами-гематологами. Практическая и социальная значимость работы В работе продемонстрирована важность и необходимость дифференциального подхода к лечению пациентов с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом воротной вены на основании выявления фонового протромботического состояния (наследственной или приобретенной тромбофилии). Его наличие у пациента является фактором риска тромбозов сосудов различной локализации, в том числе и портальной системы, и накладывает отпечаток на течение самого заболевания, а также на эффективность хирургического лечения и развитие осложнений в послеоперационном периоде. Отражена важность полноценного диагностического обследования пациента для выбора оптимальной хирургической тактики лечения больных. Последняя должна 9 определяться на основании проведения эндоскопического исследования, позволяющего выявить факторы угрозы пищеводно-желудочного кровотечения; допплеросонографического исследования и мультиспиральной компьютерной томографии, дающих возможность получить полноценную картину топографических взаимоотношений сосудов брюшной полости, локализации и распространения тромбоза в системе воротной вены. Доказана необходимость комплексного подхода к лечению этих больных для обеспечения длительного отсутствия рецидивов кровотечений. Лечение данной категории больных должно включать проведение антитромботической профилактики в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде с целью предупреждения развития у них рецидивов тромбоза в портальной системе (а также тромбозов другой локализации), прогрессирования портальной гипертензии, рецидива образования варикозных вен пищевода и желудка и, как следствие, кровотечений из них. Показано, осуществляться гематологического что лечебная хирургом профиля) тактика (при на в послеоперационном необходимости основании с периоде привлечением мониторинга пациентов, должна специалистов включающего регулярное проведение эндоскопического и ультразвукового контроля, позволяющих правильно и своевременно оценивать динамику течения основного заболевания, а также эффективность проводимого хирургического лечения и, таким образом, свести к минимуму количество осложнений и необходимость дополнительных оперативных вмешательств в отдаленном послеоперационном периоде. Внедрение в практику Основные положения и рекомендации диссертации используются в практической работе отделения экстренной хирургии и портальной гипертензии (руководитель – д. м. н., профессор А. Г. Шерцингер) ФГБУ «Российский научный центр хирургии имени академика Б. В. Петровского» РАМН (директор – д. м. н., профессор С. Л. Дземешкевич) и на базе ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница № 20 Департамента здравоохранения города Москвы» (главный врач – д. м. н. Крапивин А. А.). 10 Апробация работы Основные положения работы доложены на: − Областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы хирургии» (Московская область, г. Видное, 20 мая 2010 г.); − 175-м Фальк симпозиуме «Заболевания печени и поджелудочной железы: Последствия употребления алкоголя» (г. Фрайбург, Германия, 7–8 октября 2010 г.); − Всероссийской конференции «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (г. Москва, 9 декабря 2010 г.); − XI съезде научного общества гастроэнтерологов России (г. Москва, 1 марта 2011 г.); − XVI Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (г. Москва, 23 марта 2011 г.); − Европейском конгрессе радиологов «ECR–2012» (г. Вена, Австрия, 1–5 марта 2012 г.); − XIX Международном конгрессе хирургов-гепатологов России и стран СНГ (г. Иркутск, 19 сентября 2012 г.); − Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы неотложной хирургии» (г. Харьков, Украина, 4–5 апреля 2013 г.). Публикации по теме диссертации По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, 3 из которых – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 4 – в зарубежных изданиях. Структура и объем диссертации Работа изложена на 177 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 43 рисунками и содержит 29 таблиц. Библиография включает 383 литературных источника, из них 106 отечественных и 277 зарубежных. 11 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Тромбоз воротной вены (ТВВ) является важной причиной развития синдрома портальной гипертензии (ПГ) и ее осложнений, в том числе наиболее опасного – пищеводножелудочного кровотечения (ПЖК). Хотя тромбоз данной локализации весьма характерен для цирроза печени (ЦП), существует большая группа патологических состояний без фонового хронического заболевания печени, в патогенезе которых ТВВ играет ведущую роль [11, 15, 27, 31, 33, 54, 72, 73, 83, 94, 110, 120, 128, 146, 155, 163, 168, 171, 193, 208, 216, 276, 287, 288, 289, 308, 312, 314, 335, 339, 368, 369]. Определение Впервые диагноз ТВВ был поставлен в 1868 г. Balfour и Stewart пациенту со спленомегалией, асцитом и варикозным расширением вен (ВРВ) пищевода [192, 289, 368]. Термином «тромбоз воротной вены» обозначается частичная или полная окклюзия кровотока по воротной вене (ВВ), возникающая вследствие наличия тромба в ее просвете, который может распространяться на долевые ветви ВВ. Наряду с этим, в процесс тромбообразования могут вовлекаться и притоки ВВ [31, 73, 94, 109, 120, 138, 146, 155, 192, 193, 224, 286, 288, 289, 308, 312, 314, 321, 335, 339, 368, ]. При ЦП и опухолевых заболеваниях печени тромбоз, как правило, возникает во внутрипеченочном сегменте ВВ и распространяется на ее внепеченочную часть [146, 308]. Напротив, при тромбозе другой этиологии процесс чаще начинается с места формирования ствола ВВ. Также иногда тромбоз селезеночной вены (СВ), распространяясь, поражает ствол и ветви ВВ, что нередко наблюдается при остром и рецидивирующем панкреатите [27, 31, 113, 121, 146, 168, 171, 181, 192, 224, 308, 368]. Для обособления ТВВ нецирротического и неонкологического генеза предложен термин «Внепеченочная обструкция (тромбоз) воротной вены» (EHPVO – Extrahepatic portal vein obstruction, или EHPVT – Extrahepatic portal vein thrombosis) – обструкция внепеченочной части воротной вены с вовлечением ее внутрипеченочных ветвей и притоков или без такового. В данное понятие не входит изолированный тромбоз селезеночной или верхней брыжеечной вен. EHPVO характеризуется проявлениями острого тромбоза или же развитием ПГ и так называемой «портальной каверномы», являющимися последствиями обструкции ВВ. При этом ЦП и опухолевое поражение сосуда должны быть исключены [163]. В отечественной литературе в качестве обозначения данной патологии чаще 12 встречается термин «внепеченочная портальная гипертензия» (ВПГ) [15, 24, 30, 31, 53, 63, 65, 69, 72, 74, 86, 89, 94]. Однако последний может охватывать более широкий круг заболеваний, помимо ВТВВ: нецирротический портальный фиброз печени, узловая регенераторная гиперплазия, частичная узловая трансформация, врожденный фиброз печени, шистосомоз, пелиоз печени и др. [13, 168, 180, 224, 313, 314, 369]. Эпидемиология ТВВ является относительно редким явлением в общей популяции. В 1970-х годах в Швеции был проведен анализ 23796 аутопсий на предмет ТВВ. Последний был выявлен в 1,1% наблюдений. При этом около 30% из них пришлось на внепеченочный ТВВ (ВТВВ), около ⅔ – на ЦП и опухоли гепатобилиарной зоны и других локализаций [268]. Данные аутопсий США и Японии показывают примерно равную частоту ТВВ, которая в этих странах составляет от 0,05% до 0,5% [155, 171, 289, 308, 314, 368]. Обнаружение ТВВ у больных ЦП колеблется от 0,6% до 16% [109, 146, 182, 289], при гепатоцеллюлярной карциноме – около 6,5% [146, 158, 285, 289]. Таким образом, ВТВВ является причиной 5%-10% всех случаев ПГ в странах Запада. В развивающихся странах, таких как Индия, частота ТВВ доходит до 3040%. Подобная разница, по-видимому, связана с более низким уровнем жизни в развивающихся странах и, как следствие, более высоким уровнем заболеваемости различными инфекциями и низким качеством медицинской помощи, в том числе и в перинатальном периоде [54, 110, 146, 155, 168, 171, 172, 192, 193, 208, 276, 288, 308, 311, 313, 314, 328, 335, 339, 368, 369]. По данным литературы, ВТВВ выступает причиной до 30% кровотечений из ВРВ пищевода и желудка, а также является главной причиной портальных кровотечений у детей [30, 78, 80, 81, 112, 140, 161, 171, 192, 193, 200, 208, 256, 259, 269, 276, 288, 289, 313, 314, 328, 335, 361, 369, 373, 380]. Этиология и патогенез ВТВВ является полиэтиологическим заболеванием и охватывает довольно большое количество факторов риска различного генеза и степени значимости. Все их принято разделять на системные и локальные. Частота выявления первых составляет от 60% до 70%; последних – колеблется, по разным данным, от 20% до 40% [121, 123, 142, 146, 155, 163, 172, 192, 208, 215, 216, 224, 249, 287, 293, 294, 306, 321, 333, 334, 335, 353, 360, 368, 372, 375]. 13 Системные факторы риска Основными системными факторами ВТВВ являются наследственные и приобретенные тромбофилии. Согласно определению Международного общества по тромбозам и гемостазу Всемирной организации здравоохранения, тромбофилия – это предрасположенность к тромбозам: врожденный или приобретенный дефект гемостаза, который сам по себе предрасполагает к тромбозу, но, ввиду своего эпизодического характера, требующий для начала клинических проявлений взаимодействия с другими факторами (врожденными или приобретенными) [211]. Частота выявления тромбофилий у больных ВТВВ по различным литературным данным представлена в таблице 1.1. 14 Таблица 1.1. Частота выявления основных системных факторов риска развития внепеченочного тромбоза воротной вены (нецирротического и неопухолевого генеза). Частота, Фактор риска Источник % Приобретенные тромбофилические расстройства: Первичные 6-40 88, 110, 151, 168, 171, 172, 175, миелопролиферативные 198, 289, 293, 294, 297, 303, 331, заболевания: 335, 339,341, 360 JAK 2 (+) 16-53 110, 151, 168, 172, 193, 292, 293, 297, 331 JAK 2 (–) 8-35 151, 168, 172, 193, 216, 261, 287, 292, 294, 297, 331, 353 Антифосфолипидный 1-19 110, 168, 171, 172, 178, 193, 216, синдром 257, 287, 293, 294, 335, 341, 353 Пароксизмальная ночная 0-9 151, 168, 171, 172, 193, 216, 261, гемоглобинурия 293, 294, 353 Гипергомоцистеинемия 9-22 110, 168, 171, 172, 193, 287, 293, 294, 310, 328, 341 Наследственные тромбофилические расстройства: Мутация гена фактора V 3-32 54, 56, 110, 123, 129, 142, 171, (Leiden) 172, 173, 174, 185, 193, 215, 216, 249, 258, 261, 287, 293, 294, 310, 328, 334, 335, 341, 353 Мутация гена фактора II 1-40 54, 110, 129, 123, 142, 168, 171, (G20210A) 172, 174, 178, 193, 215, 216, 248, 249, 261, 287, 293, 294, 310, 328, 334, 335, 341, 353 Мутация гена ингибитора 86-93 54, 116, 146, 168, 310 активатора плазминогена (PIA-I) Мутация гена МТГФР 11-50 54, 123, 142, 150, 168, 172, 185, 215, 248, 249, 289, 293, 294 Дефицит протеина «C» 1-26 110, 168, 171, 174, 185, 189, 193, 215, 216, 287, 293, 294, 296, 310, 334, 353 Дефицит протеина «S» 0-30 110, 168, 171, 174, 185, 189, 193, 215, 216, 287, 293, 294, 296, 310, 334, 353 Дефицит антитромбина 0-26 110, 168, 171, 174, 185, 189, 193, 215, 216, 287, 293, 294, 296, 310 Дефицит плазминогена 0-6 168, 310 Прочие факторы риска: Беременность 0-4 146, 172, 193, 216, 261, 287, 293, 294 Прием оральных 7-44 110, 146, 148, 172, 193, 216, 261, контрацептивов, 287, 293, 294 гормональная заместительная терапия 15 Наследственная тромбофилия Эпизоды венозного тромбоза, наступающие обычно в молодом возрасте, нередко имеющие семейный анамнез и тенденцию к рецидивированию, характерны для наследственного дефицит естественных антикоагулянтов: антитромбина, протеина «C» и протеина «S» [6, 7, 18, 42, 47, 48, 49, 54, 110, 123, 129, 168, 171, 174, 185, 189, 193, 215, 216, 287, 293, 294, 296, 310, 334, 341, 353]. Антитромбин (АТ) дезактивирует главные факторы коагуляции (тромбин, активированные факторы Xа, IXа и XIа). Описано несколько мутаций, приводящих к дефициту данного белка [160, 310]. Гомозиготные варианты большинства из них приводят к тяжелой недостаточности АТ, часто несовместимой с жизнью. У гетерозиготных пациентов обнаруживается снижение уровня АТ плазмы до 50%. Дефицит этого антикоагулянта обнаруживают у 0,1% пациентов с впервые выявленным тромбозом глубоких вен нижних конечностей; до 4% больных с синдромом Бадд-Киари и до 26% при ВТВВ [110, 127, 160, 168, 171, 174, 185, 189, 193, 214, 215, 216, 260, 261, 287, 293, 294, 296, 300, 310, 320, 341, 357, 358]. Активная форма протеина «C» и его кофактор – протеин «S» – разрушают активированные коагуляционные факторы Va и VIIIа [7, 220, 221, 310]. Очень низкий или даже неопределяемый уровень протеина C характерен для гомозиготных мутаций, сопровождающихся тяжелыми (нередко фатальными) тромбозами, и часто наблюдается в неонатальном периоде [151, 168, 310, 359]. По данным литературы, дефицит протеина «С» (и/или резистентность к его активной форме) у больных ВТВВ встречается в 7-9% наблюдений [110, 168, 171, 215, 216, 221, 287, 293, 296, 310, 334, 341, 353]. Более часто данное состояние обнаруживается при синдроме Бадд-Киари (от 13% до 20%) [127, 160, 172, 214, 258, 260, 261, 296, 300, 320, 357, 358]. Тем не менее, риск ВТВВ при недостаточности протеина «С» повышается в 4,6 раза [293]. Частота обнаружения дефицита протеина «S» при ВТВВ достигает, по некоторым данным, 30% [172, 185, 215, 293], хотя другие авторы отмечают меньшую распространенность [110, 168, 171, 216, 220, 221, 287, 305, 310, 334, 353]. Подобные разногласия, по-видимому, могут быть обусловлены различным подходом к интерпретацией причины снижения уровня естественных антикоагулянтов в плазме [168, 171, 172, 174, 189, 215, 216, 260, 287, 293, 294]. Дело в том, что их низкая концентрация может являться не только результатом генетического дефекта, но и следствием влияния, как системного воспалительного ответа (в острой стадии тромбоза), так и недостаточного синтеза данных протеинов в печени при длительно существующем тромбозе и развитии ПГ. 16 Поэтому есть основание полагать, что показатели распространенности дефицита антитромбина, протеинов «C» и «S» бывают нередко завышены. Несмотря на данный факт, умалять роль этих тромбофилий в возникновении венозного тромбоза и, в частности, ВТВВ, безусловно, не следует [6, 7, 18, 42, 54, 110, 123, 129, 168, 171, 174, 185, 189, 193, 215, 216, 287, 293, 294, 296, 310, 334, 341, 353]. Мутация гена фактора V (Leiden) – замена аргинином глутамина в 506 положении молекулы этого белка – приводит к его замедленному расщеплению активированным протеином «C» и усилению гиперкоагуляции [6, 7, 18, 42, 56, 123, 184, 215, 220, 221, 249, 258, 289, 293, 310, 341]. Роль этой мутации доказана при синдроме Бадд-Киари – около 23%31% [7, 142, 168, 171, 215, 258, 260, 310]; при тромбозе глубоких вен нижних конечностей (~20%) [294]; тем не менее, она выявляется у 3%-5% здоровых лиц [129, 291, 298]. Степень ассоциации мутации Leiden с ВТВВ более противоречива. Так, по одним данным [142, 173, 178, 185, 215, 298] она выявлялась в 8%-30% наблюдений, по другим – была значительно меньше [54, 110, 121, 123, 168, 171, 172, 174, 193, 216, 220, 221, 242, 249, 261, 287, 291, 294, 310, 328, 334, 335, 353]. Ассоциирован с гиперкоагуляцией и полиморфизм гена II фактора свертывания (протромбина). Замена гуанина на аденин в положении 20210 на 3`-конце нетранслируемого участка его гена ведет к высокой концентрации протромбина в плазме [6, 7, 42, 293, 310, 361]. Мутация выявляется у 1-3% здоровых людей [129, 293] и у 5-6% больных синдромом Бадд-Киари [127, 172, 214, 215, 260, 261, 281, 293, 300, 320, 357, 358]. При ВТВВ частота мутации фактора II (G20210A) колеблется, по разным данным, от 3-4% до 20% и выше [4, 5, 18, 47, 48, 49, 54, 110, 123, 142, 129, 168, 171, 172, 174, 178, 193, 215, 216, 248, 249, 261, 287, 293, 294, 310, 328, 334, 335, 353]. Мета-анализ Dentali et al. (2008) показал 4-кратное повышение риска ТВВ при наличии мутации G20210A протромбина и двукратное повышение при мутации фактора V (Leiden) [174]. Гомозиготная мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) может ассоциироваться с развитием ВТВВ сама по себе или (в гетерозиготном варианте) в сочетании с мутацией других кофакторов (метиленсинтаза, редуктаза метиленсинтазы и др.) [54, 109, 123, 129, 142, 146, 150, 168, 172, 185, 215, 248, 249, 289, 293, 294, 310, 366]. Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1 – Plasminogen Activator Inhibitor 1) приводит к повышению уровня этого белка в плазме, что снижает ее фибринолитическую активность и, как следствие, увеличивает риск тромбоза, главным образом, сосудов внутренних органов [54, 116, 146, 168, 310]. В исследовании Balta et al. (2002) при изучении 357 больных с тромбозами различной локализации и 281 здорового человека было показано 6-кратное повышение риска тромбоза сосудов внутренних органов 17 при гомозиготном типе наследования и 5-кратное при гетерозиготном варианте. Более того, в подгруппе больных с ТВВ риск был еще больше: 10- и 6-кратное повышение при гомо- и гетерозиготном типе, соответственно. Статистически достоверной связи гомозиготного варианта PAI-1 с тромбозом глубоких вен нижних конечностей, тромбозом сосудов головного мозга, сосудов сетчатки и др. доказано не было [116]. Помимо перечисленных наследственных тромбофилий, в литературе также описаны мутации гена активируемого тромбином ингибитора фибринолиза (TAFI), а также повышение уровня фактора VIII плазмы, связанные с повышенным риском ТВВ [146, 162, 171, 193, 251, 222, 310]. Приобретенная тромбофилия Среди приобретенных тромбофилий ведущее место занимают хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ), к которым относятся истинная полицитемия, сублейкемический миелоз (идиопатический миелофиброз), эссенциальная тромбоцитемия и др. Также следует отметить, что часто у одного и того же больного наблюдается сочетание ХМПЗ и различных наследственных тромбофилий [18, 27, 110, 120, 128, 132, 138, 141, 146, 151, 155, 163, 168, 171, 172, 175, 186, 192, 208, 216, 224, 227, 287, 289, 293, 308, 314, 331, 334, 361, 378]. По данным ряда авторов ХМПЗ выступает ведущим этиологическим фактором у 22% – 60% больных ВТВВ [11, 14, 15, 18, 24, 27, 57, 69, 83, 132, 138, 141, 151, 168, 169, 170, 175, 192, 208, 224, 216, 227, 287, 294, 308, 311, 335, 360, 369, 378]. Характерная особенность этих заболеваний системы крови – длительное бессимптомное течение. Зачастую тромбоз сосудов внутренних органов является первым клиническим проявлением данной патологии, определяющим дальнейшее развитие болезни [11, 15, 18, 24, 27, 57, 69, 83, 110, 132, 138, 141, 146, 151, 169, 170, 171, 175, 193, 216, 313, 359, 360, 378]. В исследовании Valla et al. (1988) было показано, что до 58% пациентов с ВТВВ имели скрытую форму ХМПЗ [359]. Подобный уровень диагностики стал возможным благодаря внедрению генетического анализа, наряду с традиционными диагностическими методами (трепанобиопсия красного костного мозга и пр.). Приобретенная точечная мутация в гене фермента Янус-киназы 2 (JAK-2 V617F) миелоидных клеток (замена валина на фенилаланин в 617 положении) показала высокую чувствительность и специфичность при выявлении ХМПЗ, в том числе и при ТВВ [119, 151, 169, 175, 188, 212, 234, 243, 292, 296, 297, 331, 334, 378]. В 2013 году Qi X., et al. был опубликован мета-анализ большого числа исследований распространенности мутации гена JAK-2 V617F у больных с тромбозами различных локализаций. При ВТВВ 18 данный полиморфизм обнаружен в 24% наблюдений. В то же время, у 5-10% пациентов с ВТВВ и гистологически подтвержденным ХМПЗ данная мутация не была выявлена [296]. Другими, менее частыми, причинами ВТВВ являются антифосфолипидный синдром, пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гипергомоцистеинемия [2, 4, 6, 18, 26, 28, 66, 124, 146, 168, 171, 172, 178, 193, 216, 244, 261, 267, 287, 293, 294, 335]. Антифосфолипидный синдром (АФС) характеризуется сочетанием венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений (связанных, главным образом, с патологией беременности) в сочетании с наличием повышенного титра циркулирующих антифосфолипидных антител (иммуноглобулины класса G, M, реже – A): волчаночного антикоагулянта, анти-β-2 гликопротеина 1, антител к кардиолипину [257]. Протромботическое действие указанных антител, вероятно, связано с их способностью взаимодействовать с белками свертывающей системы крови и нарушать их функцию [178]. Частота выявления АФС при ВТВВ, по данным зарубежной литературы, колеблется от 1% до 19%. [26, 168, 171, 172, 178, 287, 293, 294, 335, 353]. Однако следует отметить, что в отечественной литературе есть сообщения и о более частом (до 56%) выявлении АФС при ВПГ [17, 106]. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), или болезнь Маркиафава-Микели – приобретенная патология гемопоэтических стволовых клеток, характеризуемая внутрисосудистым гемолизом и венозными тромбозами, главным образом, сосудов головного мозга и брюшной полости. Причиной повышенного гемолиза является дефект мембраны эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, обусловленный соматической мутацией гена стволовых кроветворных клеток, ответственного за синтез белка, фиксирующего молекулы клеточных мембран (СD55, СD59, СD14, СD16, СD58 и др.). Отсутствие этих белков мембраны делает клетки крови и костного мозга гиперчувствительными к воздействию нормальных компонентов плазмы, в первую очередь к С3-компоненту комплемента. Диагностика ПНГ основана на цитометрическом анализе, выявляющем специфический фенотип эритроцитов и гранулоцитов с использованием анти-CD59 и антиCD55 антител [28, 66, 267]. У больных ВТВВ частота варьирует, по разным данным, от 0% до 9% [151, 171, 172, 216, 261, 293, 353]. Гипергомоцистеинемия. Повышение уровня гомоцистеина плазмы (> 19,5 ммоль/л у мужчин и >15,0 ммоль/л у женщин) также считается фактором риска артериального и венозного тромбоза. Это нарушение включает, как наследственные причины (мутация генов ферментов фолатного обмена, таких как термолабильная форма МТГФР и др.), так и приобретенные, среди которых ведущей является дефицит витаминов группы B и фолиевой кислоты. Необходимо отметить, что, несмотря на наличие указанной мутации, уровень 19 гомоцистеина плазмы может оставаться в пределах нормы. Диагностика этого заболевания, в первую очередь, должна включать определение концентрации гомоцистеина в крови. Данный вид тромбофилии отмечен у 11%-15% больных ВТВВ [54, 104, 110, 168, 171, 172, 193, 215, 287, 293, 294, 310]. Кроме того, установлено, что прием оральных контрацептивов, заместительная гормональная терапия, беременность и послеродовый период, также могут выступать в качестве факторов риска ТВВ самостоятельно или являться «триггерами» для других тромбофилий [110, 146, 148, 172, 193, 216, 261, 287, 293, 294]. Локальные факторы риска Спектр локальных факторов риска ТВВ не менее разнообразен. Частота выявления основных локальных факторов тромбоза у больных ВПГ представлена в таблице 1.2. Таблица 1.2. Частота выявления основных локальных факторов риска внепеченочного тромбоза воротной вены. Частота, Фактор риска Источник % Воспалительный процесс в брюшной 7-34 110, 172, 193, 215, 216, 261, 268, 286, полости 287, 294, 334, 335, 339, 350, 353 перитонит 10-15 171 омфалит 1-6 88, 171 панкреатит 6-23 121, 146, 171, 181 панкреонекроз 57 181 холецистит 2-7 171 аппендицит 1-7 171 туберкулезный лимфаденит 3-4 171 болезнь Крона, язвенный колит 1-4 171 Повреждение спленопортальной оси 3-45 110, 216, 287, 294, 334 травма живота 1-3 171, 335, 339 катетеризация пупочной вены 2-20 171, 193, 200, 309, 373, 380 абдоминальная хирургия (в т. ч. вмешательства на сосудах 5-30 335, 339 брюшной полости): гастрэктомия 2-3 171 спленэктомия 7-11 171, 191, 203, 335, 339, 375 колэктомия 4-15 193 холецистэктомия 3-12 171, 335, 339 трансплантация печени 2 171 инвазивные лечебнодиагностические манипуляции 1-5 171 (перитонеальный диализ, лапароцентез и др.) 20 Как видно из таблицы 1.2., к локальным факторам риска относятся воспалительные заболевания брюшной полости, хирургические операции на органах брюшной полости (в том числе на сосудах портальной системы и трансплантация печени) или травматическое повреждение портальной системы [27, 31, 54, 73, 120, 121, 124, 146, 154, 168, 171, 172, 191, 192, 193, 203, 216, 269, 287, 289, 290, 294, 335, 339, 350, 369, 371]. Также описан ТВВ у работавших на большой высоте [111]. У детей (а, следовательно, затем и во взрослом возрасте) довольно часто (до 50%) в качестве причины ТВВ описывается омфалит, пупочный сепсис, катетеризация пупочной вены, заменные гемотрансфузии и т. д. [79, 81, 112, 146, 168, 171, 192, 193, 200, 208, 259, 309, 340, 368, 369, 371, 373, 380]. Кроме того, нельзя не упомянуть и врожденные пороки развития ВВ. Эту группу составляют такие редкие аномалии как стеноз, атрезия, агенезия ВВ и др. Обструкция может произойти в любом месте на протяжении правой и левой желточных вен, из которых формируется ВВ. Гипотеза о врожденном возникновении обструкции ВВ подтверждается частым (до 20%) сочетанием ее с другими врожденными пороками развития, как правило, сердечнососудистой системы [31, 65, 80, 81, 82, 112, 192, 259, 313, 368, 373]. Согласно мультифакториальной теории тромбообразования, у одного и того же больного несколько факторов риска – как системных, так и локальных – могут присутствовать одновременно (до 30% – 64% ТВВ) [6, 11, 14, 25, 69, 83, 123, 129, 163, 172, 215, 216, 287, 294, 308, 353, 369]. А в исследовании Sogaard et al. (2007) сочетание локальных и системных факторов риска у больных ТВВ отмечено в 87% наблюдений [334]. Локальные факторы, способные сами по себе запускать процесс тромбообразования, сочетаясь с бессимптомно существующей тромбофилией, нередко являются пусковым механизмом для ее манифестации [120, 146, 155, 163, 168, 171, 172, 193, 216, 288, 289, 293, 294, 306, 334, 335, 339]. Несмотря на современные возможности исследования всего многообразия факторов риска, причина 8-30% ТВВ остается невыясненной [31, 33, 54, 109, 146, 148, 153, 155, 168, 171, 192, 193, 208, 289, 293, 294, 308, 314, 321, 328, 334, 335, 339, 368, 369]. Патологическая анатомия Патологическая анатомия печени при ВТВВ неспецифична. Макроскопически поверхность может быть от нормальной до мелкозернистой. При микроскопическом исследовании архитектоника, как правило, сохранена; наблюдается концентрическое уплотнение ретикулярных волокон вокруг портальных трактов, которые могут формировать септы, прорастающие паренхиму [31, 126, 192, 193, 210, 224, 231, 264, 313, 351, 360, 363, 368]. Подобного рода фиброз может возникать вследствие распространения внепеченочного 21 тромбофлебита на внутрипеченочные внутри ветви ВВ; химического повреждения паренхимы продуктами распада клеток, клеток а также имбибиции желчью. Также при биопсии печени обнаруживается белковая дистрофия гепатоцитов разной степени выраженности, разнокалиберность клеток и их ядер; расширение портальных ортальных трактов и пр. Все эти дистрофические изменения носят неспецифический характер и выявляются при многих заболеваниях [31, 126, 146, 192, 193, 210, 224, 231, 264, 313, 351, 360, 363, 368]. Селезенка у таких больных может достигать гигантских размеров размеро (масса более 11 кг при норме в 150-300 г) [31, 254, 302]. Поверхность органа имеет синюшно-красный цвет, капсула напряжена, исчерчена белесоватыми фибротическими тяжами. тяжами На разрезе ткань плотная, темно-красного красного цвета, пульпа не дает соскоба соскоба; нередко обнаруживаются треугольные инфаркты паренхимы [31, 233, 254]. Гистологически отмечается полнокровие и локальные отложения гемосидерина вследствие экстравазации крови в паренхиму с последующей кальцификацией и формированием узелков Гамна--Ганди; также характерны тромбоз и склероз мелких сосудов, гиперплазия синусов, с реактивным фиброзом (Рисунок 1.1.). Фолликулы, как правило, правило не изменены [233, 254, 302]. Рис. 1.1. Слева: Отложения солей железа в узелках Гамна-Ганди Ганди (1) и неизмененный лимфоидный фолликул (2). Увеличение в 25 раз. Окраска по Перлсу. Перлсу Справа: Фибротические изменения селезенки. Утолщение эндотелия синусов селезенки (стрелка стрелка). Увеличение в х 200 раз. Окраска гематоксилином и эозином [302]. Изменениями печени и селезенки, характерными для ХМПЗ, помимо вышеперечисленных, являются очаги экстрамедуллярного кроветворения и специфической инфильтрации в паренхиме этих органов [27, 83, 87, 233, 367]. Типичной аномалией у больных ВТВВ является кавернозная рнозная трансформация ВВ – так называемая «портальная портальная кавернома» каверном (термин впервые предложен Köbrich, 1928). Последняя представляет собой гроздь портопортальных коллатералей различного диаметра, хаотично 22 расположенных в соединительнотканной основе, в то время как подлинный ствол ВВ не определяется. Флеботромбоз внутрипеченочных ветвей ВВ, хотя и гораздо менее распространен, чем при нецирротическом портальном фиброзе, также имеет место при ВТВВ [110, 120, 128, 146, 155, 163, 168, 171, 192, 193, 208, 216, 224, 276, 288, 289, 293, 294, 308, 313, 321, 333, 335, 354, 368, 369, 372]. Патофизиология и гемодинамика Уровень блока при ВТВВ пресинусоидальный, предпеченочный. Давление заклинивания в печеночной вене при этом остается нормальным, а внутриселезеночное давление резко повышается [192, 224, 231, 240, 313, 360]. Давление в ВРВ отражает портальное и внутриселезеночное давление. Несмотря на то, что кровоснабжение печени на ⅔ осуществляется за счет портальной крови, показатели печеночного кровотока при ТВВ снижаются незначительно или же остаются в пределах нормы [224, 289, 313, 360, 368, 369]. В острой фазе тромбоза этот феномен объясняется компенсаторной реакцией в виде расширения сосудов бассейна печеночной артерии, что способствует поддержанию печеночного кровотока. Данный механизм доказан в эксперименте при пережатии ствола ВВ, имитирующего ее тромбоз. В дальнейшем у больных происходит развитие системы портопортальных коллатералей, идущих в обход зоны обструкции. Итогом этого процесса является формирование портальной каверномы в сроки от 3 до 5 недель [146, 224, 240, 289, 308, 313, 335, 360, 368, 369]. Общее сосудистое сопротивление значительно снижается, а сердечный выброс, напротив, возрастает, что отражается в гиперкинетическом типе системной гемодинамики [146, 192, 224, 240, 289, 313, 335, 368, 369]. Полагают, что причиной последнего является значительное усиление портосистемного сброса. Показано, что рефлексы сердечнососудистой системы у этих больных нарушены [115, 365]. Хотя роль дисфункции вегетативной нервной системы в патогенезе гемодинамических нарушений при ПГ не до конца ясна [224, 313]. Клиническая картина и классификация Топографическая классификация ТВВ включает 4 его вида: I – тромбоз ствола ВВ выше конфлюэнса верхней брыжеечной и селезеночной вен; II – распространение ТВВ на ствол верхней брыжеечной вены и проходимыми мезентериальными сосудами; тотальный тромбоз спленопортальной оси с выраженным развитием коллатералей; и IV – тотальный тромбоз спленопортальной оси со скудным развитием венозных коллатералей [213]. ТВВ также делится на окклюзирующий и неокклюзирующий. По сроку давности ВТВВ разделяют 23 на острый и хронический [110, 120, 127, 128, 146, 155, 163, 168, 171, 192, 193, 208, 216, 224, 276, 287, 288, 289, 293, 308, 311, 313, 321, 333, 334, 335, 339, 368, 369]. Хотя строгих временныTх рамок, разграничивающих эти понятия, не существует, принято считать тромбоз острым, если его симптомы развились не более чем за 60 дней до госпитализации [146, 250]. Однако это спорно, так как у больных с хроническим, длительно существующим ТВВ первым симптомом может оказаться ПЖК. Более объективный метод – это определение с помощью инструментальных методов наличия или отсутствия кавернозной трансформации воротной вены (портальной каверномы) и признаков ПГ (спленомегалия, ВРВ пищевода и желудка и др.) наряду с отсутствием ЦП [25, 27, 31, 45, 54, 62, 65, 67, 81, 94, 114, 128, 146, 171, 168, 193, 208, 224, 288, 289, 293, 308, 311, 313, 314, 335, 354]. Необходимость такого разделения обусловлена тем, что клинические проявления, а главное, подход к лечению острого и хронического ТВВ значительно отличаются друг от друга [128, 146, 163, 171, 192, 193, 224, 288, 289, 308, 313, 314, 321, 335, 339]. Острый тромбоз воротной вены Наличие и тяжесть симптомов острого эпизода связаны со скоростью развития, степенью окклюзии просвета сосудов и распространенностью венозного тромбоза [146, 155, 192, 289, 335, 339]. Клинические проявления у больных представлены внезапными болями в животе и/или пояснице, носящими схваткообразный или ноющий характер, субфебрильной лихорадкой [27, 54, 146, 153, 168, 171, 192, 193, 208, 224, 232, 237, 289, 308, 314, 321, 329, 335, 339]. Более чем в 80% боли в животе сочетаются с неспецифическими диспепсическими явлениями (тошнота, иногда – рвота, чувство переполнения после еды, диарея и т. д.) и общим недомоганием [27, 54, 146, 168, 171, 192, 193, 202, 208, 216, 224, 287, 289, 321, 329, 333, 334]. Анамнестические данные могут указать на наличие одного или нескольких локальных или системных факторов риска ВТВВ, эпизоды тромбозов других локализаций. Перечисленные клинические симптомы обычно купируются самостоятельно или медикаментозно [27, 54, 146, 153, 168, 171, 192, 193, 208, 216, 224, 232, 237, 276, 287, 288, 289, 308, 314, 329, 333, 334, 335, 339]. При несвоевременной диагностике и вовлечении в тромбоз дистальных ветвей брыжеечных вен на первый план выходит процесс ишемического повреждения кишечника. Он характеризуется усилением болей в животе, которые нарастают в течение 5-7 дней; ухудшением состояния, вплоть до возникновения кишечной непроходимости [146, 149, 155, 168, 171, 192, 193, 197, 208, 215, 216, 224, 237, 287, 289, 308]. К счастью, подобное развитие событий происходит редко (менее 5%) [208, 289, 329]. 24 Несмотря на перечисленную симптоматику, как таковой, острый эпизод тромбоза очень часто протекает мало- или асимптомно. Имеющиеся скудные проявления, как правило, обратимы и остаются незамеченными, особенно, если тромбоз ограничен стволом ВВ. При таком сценарии ТВВ часто остается недиагностированным вплоть до развития осложнений портальной гипертензии [27, 54, 110, 120, 127, 128, 146, 155, 163, 168, 171, 192, 193, 208, 216, 224, 276, 287, 288, 289, 293, 308, 333, 334, 335, 368, 369]. Хронический тромбоз воротной вены В большинстве наблюдений первым, главным и наиболее тяжелым проявлением хронического тромбоза воротной вены (ХТВВ) является кровотечение из ВРВ пищевода и желудка (50%-90%), имеющее тяжелый, профузный характер и быстро приводящее к развитию у больного геморрагического шока [27, 31, 37, 53, 54, 94, 110, 128, 154, 155, 171, 192, 193, 208, 216, 224, 253, 289, 321, 334, 359, 364, 368, 371]. Тем не менее, отмечено, что толерантность к ПЖК и компенсаторные возможности пациентов с ТВВ выше по сравнению с больными ЦП. Очевидно, существование этой разницы можно объяснить сохранной функциональной активностью печени при отсутствии хронического поражения ее паренхимы [27, 31, 33, 53, 54, 110, 146, 154, 155, 168, 192, 193, 216, 224, 253, 289, 308, 314, 335, 351, 369, 371]. Клинические проявления ХТВВ до первого эпизода варикозного кровотечения, как уже отмечалось, либо отсутствуют вовсе, либо немногочисленны [31, 54, 110, 120, 127, 128, 146, 155, 163, 168, 171, 192, 193, 208, 216, 224, 276, 288, 289, 293, 294, 308, 314, 333, 334, 335, 368, 369]. Больные могут предъявлять жалобы на тупые боли и тяжесть в левом подреберье в покое или при физической нагрузке, наличие уплотнения в этой области, раннее чувство насыщения после еды вследствие массивной спленомегалии [27, 146, 150, 193, 202, 215, 216, 224, 289, 308, 371]. Последняя отмечается в 75-100% наблюдений [146, 289, 308]. При отсутствии прочих симптомов увеличенную селезенку нередко обнаруживают случайно в ходе клинического обследования пациента по другому поводу [54, 150, 146, 168, 192, 193, 202, 216, 308, 335, 371]. Умеренная гепатомегалия также может иметь место [31, 308, 313]. Вместе с признаками ПГ двумя другими значимыми последствиями ХТВВ являются ишемия кишечника и портальная билиопатия. В сравнении с пациентами с ОТВВ, риск кишечной ишемии и инфаркта кишки при ХТВВ ниже, так как в данном случае происходит вторичное распространение тромбоза в верхнюю брыжеечную вену при уже развитой сети сосудистых коллатералей. Второе осложнение – портальная билиопатия, проявляющаяся как правило, симптомами холестаза, – отражает структурные аномалии внутри- и внепеченочной 25 частей желчного дерева, которые связаны с наличием портальной каверномы и ВРВ стенок желчных протоков [113, 146, 163, 192, 193, 208, 225, 288, 289, 308, 314, 335, 339]. Эти изменения, вероятнее всего, являются результатом общей компрессии желчных протоков портальной каверномой и их ишемии. Определенная степень вовлечения желчного дерева имеет место у большинства больных ХТВВ, но, чаще всего, остается бессимптомной [122, 152, 168, 193, 208, 242, 262, 263, 288, 311, 327, 335, 339, 346, 348, 369]. Вышеуказанные клинические проявления, такие как холангиолитиаз, холангит или холецистит, наблюдаются у 10%-20% больных ТВВ, особенно среди пациентов пожилого возраста и с длительным анамнезом заболевания [122, 145, 146, 156, 176, 177, 179, 192, 193, 208, 226, 322, 323, 325, 335]. Стоит добавить, что при проявлении болезни в детском возрасте для пациентов, наряду с другими симптомами, также характерна задержка роста [78, 79, 81, 112, 146, 163, 192, 193, 224, 235, 259, 289, 340, 368, 369, 373, 381]. Инструментальная и лабораторная диагностика Острый тромбоз воротной вены Подозрение на ОТВВ должно возникать в любой ситуации, когда у больного больше 24 часов сохраняются боли в животе, независимо от того, сопровождаются они повышением температуры и симптомами кишечной ишемии или нет. При наличии таких подозрений диагностика ОТВВ у большинства пациентов не представляет особых трудностей и не требует применения инвазивных диагностических процедур [114, 168, 201, 236, 289, 299, 345]. Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости является «золотым стандартом» диагностики ТВВ, как острого, так и хронического (чувствительность и специфичность, по разным данным, 70-90% и 66-100% соответственно). Оно демонстрирует наличие гиперэхогенных масс, частично или полностью перекрывающих просвет ВВ и/или ее ветвей и притоков; в режиме цветного допплеровского картирования (ЦДК) наблюдается отсутствие кровотока во всем просвете сосуда или его части [44, 45, 146, 163, 164, 166, 168, 172, 181, 192, 193, 198, 201, 207, 224, 232, 279, 289, 335, 345, 368]. Для уточнения топографии и протяженности тромбоза, вовлечения в патологический процесс других сосудов портальной системы наиболее целесообразно выполнение компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) с внутривенным контрастным усилением [45, 146, 163, 168, 232, 241, 279, 289, 299, 308, 354, 368]. Следует отметить, что накопление контраста в тромбе крайне подозрительно на злокачественную инвазию [163, 168, 192]. 26 Истончение стенки кишки, недостаточное усиление окраски слизистой после введения контраста при утолщенной кишечной стенке являются первыми признаками инфаркта кишечника [147, 168, 335, 339]. Кроме того, на ранних сроках после ОТВВ может отмечаться расширение существующих портопортальных коллатералей в воротах печени и, частично, в стенке желчного пузыря, что приводит к утолщению последней и ее усиленному контрастированию. Подобная картина напоминает изменения при остром холецистите и не должна быть причиной ошибки при постановке диагноза [146, 168]. Сравнительно недавно проведенное международное многоцентровое проспективное исследование, включающее 102 больных острым ТВВ, показало, что, при использовании указанных методов диагностики, в ⅓ наблюдений отмечены спленомегалия и минимальный асцит [287]. При верификации диагноза всем больным с ОТВВ должна проводиться эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) для исключения наличия ВРВ пищевода и желудка [110, 128, 146, 163, 168, 171, 192, 208, 216, 224, 276, 288, 289, 308, 313, 314, 334, 335, 339, 368, 382]. Хронический тромбоз воротной вены Как уже было сказано выше, ХТВВ часто протекает бессимптомно вплоть до связанных с ПГ осложнений и возникновения ПЖК. До развития этого тяжелого осложнения обнаружение связанных с ХТВВ изменений являются, как правило, случайной находкой при обследовании по другому поводу [27, 54, 146, 150, 168, 192, 193, 202, 208, 215, 216, 308, 335, 339, 371]. Тем не менее, диагностические критерии для данного патологического состояния весьма специфичны и четко определены. Основным методом диагностики является УЗИ с допплерографическим исследованием [44, 58, 67, 84, 97, 114, 128, 146, 163, 166, 168, 172, 181, 192, 201, 207, 224, 279, 289, 308, 321, 345, 354, 368]. Ультрасонографическая картина демонстрирует, прежде всего, отсутствие цирротических изменений печени; размеры последней могут оставаться нормальными. Иногда наблюдается увеличение хвостатой доли наряду с атрофией левого латерального сегмента или правой доли [168]. Наличие развитой сети коллатеральных сосудов в воротах печени вокруг тромбированной ВВ – портальной каверномы (кавернозной трансформации ВВ) – типичный маркер ХТВВ [16, 44, 45, 114, 146, 147, 153, 163, 166, 168, 171, 172, 181, 201, 208, 216, 224, 279, 289, 308, 313, 335, 345, 354, 368, 372]. При этом сам ствол ВВ, либо не определяется вовсе, либо представлен фиброзным тяжом в ее проекции [208, 360]. При допплерографическом исследовании отмечается, преимущественно, гепатопетальный сигнал в коллатералях каверномы. Также можно 27 обнаружить компенсаторное увеличение диаметра печеночной артерии, усиление кровотока по ней [18, 45, 168, 208, 224, 360]. При УЗИ брюшной полости выявляются и другие симптомы ПГ: спленомегалия, иногда – незначительный асцит, развитая сеть венозных коллатералей в воротах селезенки и других органах, выраженная у больных в разной степени. Также может присутствовать функционирующая пупочная вена [44, 168, 335, 339]. Трудность идентификации ВВ при УЗ-исследовании также может косвенно указывать на ХТВВ [181, 289, 334, 383]. Кроме того, в исследовании Zocco et al. (2009) было показано, что снижение портального кровотока ниже 15 см/с является важным признаком ТВВ [383]. Следующей ступенью диагностики является КТ и/или МРТ с внутривенным контрастированием. Эти данные, подтверждая наличие портальной каверномы, спленомегалии, портальной билиопатии и других проявлений ПГ и ТВВ, одновременно позволяют детализировать состояние всех сосудов портальной системы: диаметр, топографию, наличие тромбов в их просвете и т. п. [45, 58, 114, 146, 163, 164, 168, 192, 193, 201, 207, 208, 231, 236, 241, 279, 322, 335, 339, 363]. Трехмерная реконструкция полученных изображений имеет существенное значение для выбора оптимальной тактики лечения пациента, а также послеоперационного контроля (после шунтирующих операций и др.) [45, 58, 231, 241, 363]. Кроме того, необходимо отметить, что ХТВВ иногда бывает трудно дифференцировать от других заболеваний гепатобилиарной зоны. У некоторых больных развитая коллатераль большого диаметра в портальной каверноме может быть ошибочно принята за истинный ствол ВВ (что ведет к гиподиагностике). ВРВ вокруг поджелудочной железы иногда принимают за увеличение размеров последней; четкообразное сдавление желчных протоков расширенными венозными коллатералями, а также ВРВ их стенок, наблюдаемые при портальной билиопатии, – за первичный склерозирующий холангит. Опухолеподобный вид портальной каверномы может быть расценен как злокачественное новообразование холедоха или головки поджелудочной железы [146, 156, 168, 202, 289, 308]. При этом комплексное обследование больного, включающее, при необходимости, помимо основных диагностических процедур, дополнительные инструментальные методы (такие как КТ- и МРТ-ангиография, МР-холангиография, эндоскопическое УЗИ, и др.), может быть полезно при проведении дифференциальной диагностики и обнаружении эктопических ВРВ (кишечника, желчных путей и др.) [134, 146, 156, 168, 183, 201, 207, 231, 236, 239, 241, 278, 356, 363, 374]. Чувствительность и специфичность эндо-УЗИ при ТВВ – 81% и 93% соответственно; однако применение этого метода ограничивает тот факт, что при его выполнении невозможно оценить проходимость притоков и ветвей ВВ [134, 239, 278, 289, 308, 356, 374]. 28 Следует также упомянуть о неинвазивной методике определения степени фиброза печени – эластометрии. Последняя может быть полезна в дифференциальной диагностике. Однако, по данным литературы, этот диагностический прием, во-первых, более актуален для динамической оценки течения хронических паренхиматозных заболеваний печени, а вовторых, требует дальнейших исследований для более детальной оценки своей клинической значимости у пациентов с ВПГ и ТВВ [43, 61, 70, 164, 193, 326]. Широко применявшиеся ранее прямая спленопортография в настоящее время используется все реже, так как диагностическая ценность существующих ныне менее инвазивных методик (таких как УЗИ, КТ, МРТ; возможность трехмерного моделирования их результатов) не уступает, а, по некоторым параметрам, даже превосходит это небезопасное вмешательство, чреватое серьезными осложнениями [45, 58, 84, 97, 114, 146, 168, 193, 201, 236, 289, 299, 308, 345, 374]. Асцит и энцефалопатия при ХТВВ менее характерны, чем для больных ЦП и, как правило, редко достигают критического уровня. Они обычно имеют транзиторный характер, выявляются, в основном, только инструментальными методами и легко компенсируются. Клинически более выраженными эти два синдрома становятся при ПЖК [31, 146, 155, 192, 193, 199, 224, 255, 289, 301, 308, 311, 327, 333, 338, 369]. Тем не менее, в одном исследовании субклинические проявления энцефалопатии у больных до эпизода кровотечения были отмечены в половине наблюдений [255]. ЭГДС не только выявляет наличие ВРВ в пищеводе и желудке, но также позволяет оценить их размер, протяженность и наличие стигматов угрозы варикозного кровотечения, осуществлять контроль проводимого лечения [9, 10, 12, 27, 33, 39, 40, 53, 54, 62, 72, 86, 88, 99, 110, 128, 146, 155, 163, 168, 171, 192, 193, 208, 216, 224, 276, 288, 289, 308, 314, 321, 334, 335, 368, 369]. От 55% до 90% больных с диагнозом ТВВ при первичном обращении уже имеют ВРВ в пищеводе, а 30%-40% – и в желудке [9, 12, 27, 33, 40, 53, 54, 62, 65, 72, 74, 81, 88, 94, 96, 98, 99, 100, 102, 110, 153, 193, 229, 335, 353, 371]. Характерной особенностью ВРВ при ТВВ является их частое распространение на всем протяжении пищевода, начиная от его верхней трети; в желудке ВРВ также достигают огромных размеров, занимают кардию, тело и фундальный отдел [27, 40, 53, 54, 110, 146, 155, 163, 168, 171, 192, 193, 208, 215, 216, 288, 289, 308, 311, 313, 314, 335, 337, 339, 368, 369, 382]. ЭГДС также позволяет выявить эктопические ВРВ (антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки), которые, хотя и встречаются относительно редко (3,5%-10%), могут являться причиной опасных для жизни кровотечений у 1%-5% больных [192, 266, 315, 319, 335, 339]. Не менее важно, что при возникновении ПЖК диагностическая цель этого метода может и должна сочетаться с лечебной. Практически все авторы, как отечественные, 29 так и зарубежные, сходятся во мнении, что выполнять эндоскопию необходимо всем без исключения больным с ПГ, в том числе и вследствие ТВВ [9, 27, 33, 40, 54, 81, 88, 94, 99, 110, 128, 146, 155, 163, 168, 171, 192, 193, 208, 215, 216, 224, 276, 288, 289, 308, 314, 334, 335, 368, 369, 382]. Капсульная эндоскопия является надежной и безопасной плановой диагностической методикой и может применяться в качестве альтернативы у больных, которым, по той или иной причине, невозможно проведение ЭГДС (наличие противопоказаний или отсутствие желания пациента) [164]. Кроме того, может быть полезно выполнение колоноскопии для верификации эктопических ВРВ прямой кишки и портальной колопатии [128, 144, 163, 168, 192, 266, 315, 319, 335, 339]. Данные лабораторных исследований, как и при ОТВВ, как правило, остаются в пределах нормы, либо их изменения обусловлены преобладанием в настоящий момент того или иного синдрома [31, 146, 153, 154, 166, 168, 192, 208, 216, 232, 289, 301, 308, 311, 313, 314, 335, 339, 360]. Так, при продолжающемся или состоявшемся ПЖК будут превалировать изменения, связанные с кровопотерей и развивающейся анемией. Биохимические, водноэлектролитные и кислотно-основные показатели, в этой связи, как правило, также бывают отклонены от нормы в различной степени, зависящей от тяжести кровопотери, компенсаторных возможностей организма и своевременности оказания медицинской помощи [146, 168, 192, 208, 335]. Хроническая анемия может свидетельствовать о наличии скрытых, субклинических кровотечений. Для такой ситуации более характерна гематохезия, а не мелена [334]. Обнаружение маркеров внутри- и внепеченочного холестаза у больных ВТВВ характерны для портальной билиопатии [122, 143, 146, 156, 168, 179, 192, 193, 208, 225, 226, 262, 301, 313, 325, 335, 339, 346, 348]. Широкий спектр гемостатических нарушений, часто угрожающих жизни, иногда диаметрально противоположных: тромбогеморрагический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и др., характерен для больных ТВВ [2, 4, 5, 6, 11, 14, 15, 18, 24, 27, 59, 69, 83, 103, 115, 155, 189, 192, 232, 289, 344]. Исходя из этого, необходимо изучение у агрегационной них состояния способности, гемостаза: определение тромбоэластографии, количества определения тромбоцитов, их активизированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПТИ), международного нормализованного отношения (МНО), тромбинового времени (ТВ), концентрации фибриногена, плазминогена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, D-димера и т. д. с целью последующей коррекции выявленных отклонений [2, 4, 5, 6, 11, 18, 27, 60, 69, 83, 103, 115, 116, 123, 124, 154, 155, 174, 175, 189, 193, 202, 231, 232, 265, 289]. 30 При выраженной спленомегалии в картине крови в 40%-80% следует ожидать лейкои тромбоцитопении, как проявлений гиперспленизма [2, 4, 5, 6, 11, 18, 24, 25, 27, 59, 69, 83, 103, 120, 168, 289, 313]. В то же время, нормальное или даже повышенное количество тромбоцитов в сочетании со спленомегалией крайне подозрительно на наличие ХМПЗ, и дальнейший диагностический поиск должен быть направлен на подтверждение этой тромбофилии [15, 27, 59, 168, 208]. Для верификации последнего целесообразно выполнение трепанобиопсии костного мозга с последующим проведением иммуногистохимического, цитогенетического анализа и др. [11, 15, 25, 27, 57, 60, 69, 83, 87, 119, 132, 133, 138, 141, 146, 151, 168, 169, 170, 175, 178, 188, 208, 212, 227, 233, 234, 243, 254, 281, 289, 292, 297, 344, 360, 378]. Гистологическое исследование препарата оперативно удаленной селезенки также может помочь в верификации диагноза. Безусловно, нет ни малейшего сомнения в том, что это вмешательство ни в коем случае не должно выполняться с диагностической целью [24, 51, 146, 233, 254, 335, 339, 368, 376]. Данные гистологического исследования печени, как уже было отмечено выше, как правило, не носят специфического характера, и, главным образом, свидетельствуют об отсутствии хронического заболевания печени. Последнее с достаточной степенью достоверности может быть доказано другими, менее инвазивными методами диагностики. В этой связи, по мнению большинства исследователей, выполнение биопсии печени у больных ВТВВ необходимо только в сложных дифференциально-диагностических ситуациях и не должно рекомендоваться в качестве рутинной процедуры [31, 128, 146, 163, 168, 193, 289, 308, 314]. При постановке больному диагноза ТВВ, одним из направлений дальнейшего обследования у него должно быть определение как можно более широкого спектра протромботических состояний [6, 27, 83, 110, 146, 155, 163, 168, 171, 172, 178, 192, 193, 202, 208, 216, 224, 288, 289, 293, 308, 311, 314, 321, 335, 382]. Лечение Равно как клиническая картина и диагностический подход существенно различаются при ТВВ в зависимости от давности возникновения, подходы к лечению в его острой и хронической стадии также отличны друг от друга и должны рассматриваться раздельно. 31 Острый тромбоз воротной вены. До настоящего момента крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований АКТ у больных с ТВВ не проводилось. Большинство исследователей сходятся во мнении, что она эффективна и является терапией первой очереди при ОТВВ [128, 135, 146, 153, 154, 163, 168, 192, 193, 208, 209, 215, 224, 287, 289, 308, 314, 321, 329, 334, 335, 343, 353]. Спонтанная реканализация не характерна для данной патологии и наступает, по разным данным, от 0% до 15% [110, 118, 146, 153, 154, 168, 192, 193, 208, 287, 289, 314, 334, 353, 368]. Рекомендовано как можно более раннее начало АКТ, так как ее эффективность снижается с увеличением срока давности тромбоза [157, 146, 193, 314, 353]. По данным имеющейся литературы, при адекватном проведении АКТ у больных с ТВВ полная или частичная реканализация наступает в 35%-50% наблюдений [110, 118, 146, 153, 154, 157, 168, 193, 208, 217, 276, 287, 334, 335, 353, 360, 368]. В 2010 году на международном консенсусе по портальной гипертензии (Baveno V) экспертами было принято, что длительность АКТ у таких больных должна составлять, по меньшей мере, 3 месяца [163]. Проведение более длительной, а иногда и пожизненной, АКТ должно быть показано пациентам с диагностированной системной тромбофилией, рецидивирующими тромбозами, а также у больных с отягощенным семейным анамнезом [110, 146, 157, 158, 163, 168, 193, 208, 224, 314, 321, 335]. Оптимальной тактикой АКТ признано парентеральное введение низкомолекулярных гепаринов с последующим переходом на пероральный прием антагонистов витамина К (АВК) с целевым значением международного нормализованного отношения (МНО) 2,0-2,5 [146, 163, 168, 192, 193, 208, 361]. Прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы активированного фактора Xa (дабигатрана этексилат (прадакса), ривароксабан (ксарелто) и др.) могут быть более предпочтительной альтернативой АВК, поскольку никак не влияют на уровень протеина «С» и не уступают АВК по эффективности. Более того, несомненными положительными качествами этих лекарственных средств является, вопервых, отсутствие необходимости регулярного лабораторного контроля, а во-вторых, удобство перорального приема [92, 190, 192, 349]. Опыт применения других методов лечения ОТВВ, таких как локальный и системный тромболизис, тромбэктомия, трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS) и т. д. весьма ограничен. При этом эксперты сходятся во мнении, что данный метод является резервным, а более предпочтительны консервативные методы лечения [108, 113, 125, 146, 187, 193, 198, 204, 208, 209, 223, 238, 242, 247, 250, 269, 277, 284, 289, 290, 307, 317, 322, 332, 343, 355]. 32 Хронический тромбоз воротной вены. Лечение ХТВВ, главным образом, сводится к профилактике и борьбе с осложнениями ПГ (ПЖК, портальная билиопатия, гиперспленизм и пр.); кроме того необходимы меры профилактики рецидива и распространения тромбоза [128, 146, 163, 192, 208, 224, 289, 321, 335]. Хирургическое лечение Основные оперативные пособия, выполняемые больным с ВПГ и ТВВ в настоящее время, можно разделить на 2 группы: операции селективного портокавального шунтирования (ПКШ) и операции азигопортального разобщения. ПКШ (дистальное спленоренальное, мезентерикокавальное шунтирование «бок в бок» или «Н-типа» с интерпозицией сосудистого протеза) по сей день остаются наиболее радикальным методом лечения таких пациентов, фактически, избавляющим их от ПГ и ее осложнений [23, 27, 29, 31, 33, 53, 54, 62, 65, 71, 73, 74, 80, 81, 91, 131, 146, 168, 193, 195, 205, 206, 208, 209, 245, 256, 271, 283, 304, 308, 322, 324, 335, 370, 376, 377]. Также опубликовано несколько работ, посвященных успешному шунтированию брыжеечных и гонадальных сосудов (яичниковой/яичковой вен) [146, 228, 275, 370]. В педиатрической практике, помимо указанных видов шунтирующих операций, при наличии проходимых долевых ветвей ВВ также применяется мезентерикопортальный анастомоз («Rex-шунт»; De Goyet, 1998) [78, 79, 80, 81, 128, 143, 161, 163, 168, 171, 192, 224, 235, 256, 288, 289, 298, 308, 311, 321, 335, 339, 340, 373]. Необходимо отметить, что, в отличие от больных ЦП, шунтирующие операции у пациентов с ВПГ крайне редко вызывают возникновение шунтовой энцефалопатии, не достигающей клинически значимых когнитивных расстройств [62, 64, 71, 89, 95, 146, 131, 161, 193, 235, 245, 255, 271, 272, 283, 324, 340, 376]. Главным ограничением использования ПКШ у данной категории больных является распространенный тромбоз портальной системы (от 37% до 50%, а при фоновом ХМПЗ – до 80%-90%), не позволяющий выполнить эту операцию [27, 53, 54, 72, 132, 138, 141, 146, 168, 171, 192, 193, 308, 376]. Кроме того, далеко не все пациенты имеют проходимые сосуды необходимого диаметра (не менее 8 мм) [23, 27, 29, 31, 34, 35, 53, 54, 62, 64, 71, 91, 131, 168, 245, 275, 283, 304, 324, 370, 376]. По данным зарубежной литературы, в настоящее время операции ПКШ, как правило, применяются у взрослых больных лишь при неэффективности консервативных методов лечения [110, 128, 146, 163, 168, 171, 192, 193, 208, 215, 216, 224, 289, 308, 311, 314, 321, 335, 339, 369, 377]. Cвязано это с тем, что, помимо вышеперечисленных ограничений, авторами 33 отмечается возникновение риска послеоперационных осложнений, а, кроме того, высока вероятность тромбоза шунта, особенно на фоне тромбофилии [146, 163, 168, 208, 272, 273, 274, 275, 289, 304, 335, 370, 376]. Имеются единичные сообщения об успешном выполнении TIPS у больных ХТВВ [41, 125, 131, 146, 208, 242, 284, 322, 335, 355]. Senzolo et al. (2006) применили эту методику 23 пациентам с ТВВ, добившись положительного эффекта в 73% наблюдений, включая 6 из 9 больных с портальной каверномой [322]. Тем не менее, данная процедура технически невыполнима у большинства больных [146, 168, 335, 339]. Среди довольно широкого перечня операций азигопортального разобщения, являющихся хирургической альтернативой отсутствию возможности выполнения ПКШ, в настоящее время наиболее часто, особенно на территории бывшего СССР, используется прямое прошивание ВРВ нижней трети пищевода и желудка гастротомическим доступом (операция М. Д. Пациоры, 1959). Этот способ позволяет добиться эрадикации ВРВ желудка, чего часто не происходит при эндоскопическом лечении. Что не менее важно, будучи (по сравнению с ПКШ) технически менее сложной и требующей меньшего времени, эта операция часто спасает больному жизнь при кровотечении из ВРВ, не поддающемся консервативным и эндоскопическим методам гемостаза [22, 27, 31, 32, 33, 53, 54, 63, 64, 72, 73, 74, 340]. Операция М. Д. Пациоры в настоящее время в ряде случаев дополняется частичной или полной деваскуляризацией желудка. Деваскуляризация, как самостоятельный способ (в сочетании с пересечением пищевода или со спленэктомией (операция Hassab M. A., 1970), применяется и по сей день, но распространена гораздо меньше [195, 196, 218, 295, 330]. Еще одной операцией азигопортального разобщения является предложенная в 1973 году операция Sugiura-Futagawa (транссекция пищевода, деваскуляризация проксимального отдела желудка и нижнего отдела пищевода, спленэктомия (СЭ), пилоропластика). За рубежом применение ее в различных модификациях достаточно распространено, хотя признается не всеми исследователями и постепенно вытесняется с развитием эндоскопических технологий [146, 195, 196, 330, 340]. Ограничено в настоящее время и применение СЭ как способа коррекции ПГ (в комбинации с перечисленными методиками или самостоятельно). Во-первых, ее выполнение лишает возможности использования селезеночной вены для шунтирования. Во-вторых, СЭ сама по себе может провоцировать или усугублять тромбоз портальной системы [146, 191, 203, 223, 269, 275, 335, 339, 368, 375, 376]. Более того, при ХМПЗ селезенка является органом экстрамедуллярного кроветворения, и ее удаление крайне нежелательно [146, 233, 254, 335, 339, 376]. Применение этой операции может быть оправдано при клинически выраженном 34 гиперспленизме [25, 31, 50, 51, 52, 146, 340, 376] или изолированном тромбозе селезеночной вены и ВРВ фундального отдела желудка (т. н. «сегментарная, или левосторонняя ПГ») [25, 27, 31, 50, 51, 52, 53, 54, 93, 100, 113, 121]. Успешное применение т. н. баллонно-окклюзионной ретроградной трансвенозной облитерации (БРТО) (Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration (BRTO)) ВРВ желудка описано, в основном, в странах Азии. Эффективность этого метода отмечена в 90% наблюдений с частотой рецидива ВРВ – 7%, однако ограничением данного метода является необходимость наличия развитых гастроренальных анастомозов [270, 342]. Эндоваскулярная редукция селезеночного кровотока (эмболизация селезеночной артерии) описана в основном у больных ЦП. Равно как и по предыдущей методике, представленные данные по больным ВТВВ – это описание единичных клинических наблюдений и небольших групп больных. Рандомизированных контролируемых испытаний этих способов лечения при ВТВВ не проводилось [39, 159, 270, 316, 342]. Другие виды оперативных пособий, такие как пищеводно-желудочные резекции, создание так называемых «органоанастомозов» (оментогепатопексия и пр.), ввиду своей низкой эффективности, травматичности и большого числа развивающихся послеоперационных осложнений, в настоящее время практически не применяются [34, 37, 38, 53]. Эндоскопическое лечение Эндоскопическое лигирование (ЭЛ) ВРВ и эндоскопическая склеротерапия (ЭС), по мнению большинства авторов, в настоящее время являются эффективными способами борьбы с активным ПЖК, а также основными мерами их первичной и вторичной профилактики [12, 40, 88, 96, 98, 101, 105, 110, 128, 140, 146, 163, 165, 171, 192, 194, 208, 216, 224, 246, 288, 289, 308, 311, 312, 313, 314, 318, 321, 334, 335, 336, 337, 347, 368, 369, 382]. В связи с неоднозначностью данных различных исследований эффективности эндоскопических способов лечения (отдельно или в сочетании с фармакотерапией) в качестве первичной профилактики кровотечений у больных ХТВВ, значительная часть рекомендаций для данной категории больных получена из опыта лечения пациентов с ЦП класса «А» по Child-Pugh [109, 110, 127, 128, 146, 155, 163, 168, 182, 193, 194, 208, 219, 253, 271, 272, 274, 280, 289, 335, 339, 364]. Большинство экспертов сходятся во мнении, что первичная профилактика варикозных кровотечений должна проводиться всем больным с ВРВ большого диаметра (более 5 мм) и может включать назначение неселективных 35 β-адреноблокаторов и сеансы эндоскопического лечения до полной эрадикации ВРВ [128, 154, 155, 163, 168, 192, 193, 208, 219, 224, 276, 308, 321, 335, 364]. То же касается и борьбы с активным ПЖК, а также его вторичной профилактики [12, 40, 88, 96, 101, 105, 128, 140, 146, 163, 168, 192, 208, 219, 224, 246, 280, 318, 321, 335, 364]. Более чем 30% пациентов с ТВВ переносят ПЖК, многие из них – неоднократно. При продолжающемся ПЖК оба метода эндоскопического лечения показали свою эффективность. По данным литературы, ЭС (с использованием 1,5% моррухата натрия, 0,51% тетрадецилсульфата, 0,5-1% лауромакрогола (этоксисклерола) и др.) позволяет остановить кровотечение из ВРВ пищевода у 88%-100% больных [9, 40, 85, 95, 96, 101, 117, 192, 219, 335, 364, 379]. Следует также добавить, что ЭС (с использованием тканевого клея nбутил-2-цианоакрилата) показала свою эффективность при ПЖК из вен желудка и эктопических ВРВ [192, 208, 246, 335, 337]. Однако при использовании склеротерапии часто могут возникать такие осложнения, как образование некротических язв в месте инъекции и вторичные кровотечения из них (8%-30%), стриктуры (6%-20%) и даже перфорация пищевода [9, 30, 39, 40, 85, 88, 95, 96, 100, 101, 146, 165, 192, 208, 215, 216, 335, 337, 338]. Меньшей частотой осложнений (0%-8%) характеризуется ЭЛ, применение которого в настоящее время, по некоторым данным, более предпочтительно при кровотечениях из ВРВ пищевода [9, 39, 40, 85, 88, 100, 101, 117, 128, 140, 163, 192, 208, 246, 280, 335, 336, 337, 339, 381, 382]. Для ЭЛ ВРВ желудка используют нейлоновые петли, устойчивые к действию соляной кислоты. Но главным образом данный метод применяют с целью профилактики кровотечений [40, 101]. Неэффективность эндоскопического гемостаза, по мнению большинства авторов, является показанием к оперативному лечению [40, 54, 85, 100, 101, 110, 128, 146, 163, 168, 171, 192, 208, 224, 288, 289, 308, 311, 312, 314, 321, 328, 334, 335, 337, 339, 368, 369]. В качестве вторичной профилактики эндоскопические методы лечения также демонстрируют высокую эффективность [12, 40, 88, 96, 101, 105, 117, 140, 146, 193, 208, 224, 280, 314, 321, 335, 336, 337, 364, 371, 381]. Spaander MCW., et al. (2008) было показано, что частота рецидивов ПЖК в течение первого года после лечения не превышала 23% и постепенно снижалась в ходе дальнейшего наблюдения. Рецидивы ПЖК отмечались у больных с вовлечением в тромбоз СВ (повышение риска в 4,2 раза), при сочетании тромбоза СВ с тромбозом верхней брыжеечной вены (повышение риска в 3,4 раза); наличии выраженных асцита (повышение риска в 1,8 раза) и спленомегалии (повышение риска в 2 раза); а также с локализацией ВРВ в фундальном отделе желудка (повышение риска в 5,1 раза) [337]. 36 С целью предупреждения рецидива ПЖК предпочтение чаще отдается ЭЛ, как более безопасному методу, отдельно или в комбинации с неселективными β-адреноблокаторами [40, 101, 105, 117, 128, 140, 146, 154, 163, 167, 168, 192, 193, 208, 224, 321, 335, 336, 337, 339, 371, 381, 382]. Два исследования, проведенных в Индии, продемонстрировали бόльшую эффективность ЭЛ по сравнению с ЭС при ранней эрадикации ВРВ, меньшее количество рецидивов кровотечений и осложнений [381, 382]. В ходе ряда других исследований было установлено, что эрадикация ВРВ с помощью ЭЛ значительно уменьшает риск рецидива ПЖК у больных с ХТВВ нецирротического и неопухолевого генеза [208, 335, 337]. Консервативное лечение Нет сомнения в том, что лечение ВПГ, особенно при возникновении ПЖК, должно быть комплексным, и оказание медицинской помощи таким больным не ограничивается применением только хирургических методов. В ургентной ситуации немаловажную роль, безусловно, занимает комплекс мер интенсивной терапии в условиях реанимационного отделения, включающий в себя адекватное восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК), компенсацию геморрагического шока, трансфузию препаратов крови и ее компонентов (эритроцитарная масса, свежезамороженная плазма) с целью коррекции анемии и гемостатических нарушений; восстановление водно-электролитного баланса, кислотноосновного равновесия и т. д. Для стабилизации состояния пациента, позволяющего оказать ему полноценную хирургическую помощь, зачастую требуется немалое количество времени, а эндоскопические методы остановки профузного кровотечения эффективны не во всех ситуациях. При таком сценарии большую ценность приобретает еще один метод гемостаза – баллонная тампонада ВРВ зондом-обтуратором (Sengstaken-Blakemore, 1950). Несмотря на то, что данный способ не может обеспечить стабильный гемостаз на длительный срок, его применение часто спасает жизнь больному, дает возможность компенсировать его состояние и подготовить к более радикальным вмешательствам: хирургическому или эндоскопическому лечению [10, 27, 31, 39, 40, 53, 54, 72, 98, 100, 128, 192, 224, 282, 321]. Медикаментозная терапия, как при ПЖК, так и при его первичной и вторичной профилактике, включает применение ряда вазоактивных фармакологических препаратов. Количество исследований в области применения их у больных ВПГ и ТВВ крайне ограничено, тем не менее, их использование рекомендуется многими авторами [1, 3, 8, 19, 55, 68, 76, 90, 128, 130, 136, 137, 146, 154, 155, 163, 167, 192, 193, 208, 276, 308, 335, 368, 372]. Вазопрессин – наиболее мощный вазоконстриктор, редуцирующий кровоток во внутренних органах, в том числе сосудах портальной системы, снижая, таким образом, 37 давление в ней. Его эффективность при ПЖК достигает 60% [352]. В то же время его применение не снижает уровень летальности, а использование максимальных доз часто ассоциировано с развитием или усугублением уже имеющейся кишечной ишемии, артериальной гипертензии, ишемии миокарда. Синтетическим аналогом данного гормона, обладающим гораздо меньшим побочным действием, является терлипрессин (реместип). С целью минимизации риска системного влияния препараты данной группы рекомендовано применять в сочетании с нитроглицерином [130, 137, 192]. Последний вводится внутривенно в дозе 1мкг/кг/мин. Однако нитраты малопригодны для длительного применения в связи с развитием к ним привыкания, вплоть до рефрактерности [1, 3, 8, 16, 19, 76, 77, 90, 130, 137]. Соматостатин является еще одним вазоконстриктором, снижающим портальное давление. Обладая меньшим побочным действием в сравнении с вазопрессином, его эффективность колеблется от 64% до 92% [136, 192]. Синтетическим аналогом данного препарата является октреотид, также показавший 84%-95% эффективность при лечении варикозных ПЖК. Однако есть мнение, что применение вазоконстрикторов у больных с тромбофилиями может увеличивать риск распространения тромбоза в портальной системе ввиду замедления венозного кровотока [146, 192, 308, 368, 372]. Среди фармакологических средств вторичной профилактики ПЖК у больных ВПГ и ТВВ экспертами рекомендовано использование неселективных β-адреноблокаторов: пропранолол (анаприлин), надолол (коргард), карведилол (дилатренд) и пр. [90, 128, 130, 137, 146, 154, 163, 193, 208, 224, 276, 308, 312, 314, 321, 335, 337]. Описанное положение основывается на доказанном профилактическом эффекте этих препаратов у больных с ЦП [8, 68, 76, 77, 90, 109, 128, 146, 163, 193, 224, 312, 321]. Крупных исследований применения βадреноблокаторов среди пациентов с ТВВ по сравнению с эндоскопическим лечением или в сочетании с последним к настоящему моменту недостаточно [128, 146, 154, 155, 163, 168, 171, 193, 208, 216, 224, 288, 289, 308, 312, 318, 321, 335, 368, 369]. Тем не менее, имеются единичные сообщения об эффективности применения этих препаратов в качестве мер вторичной профилактики отдельно [154, 276, 335, 339] или в комбинации с эндоскопическим лечением [117, 140, 146, 155, 165, 167, 188, 208, 335, 337, 347]. Относительно препаратов, применяемых у больных с активным ПЖК, следует добавить, что большинством экспертов рекомендовано профилактическое назначение антибактериальных препаратов (фторхинолонов или цефалоспоринов III поколения) [128, 146, 155, 163, 168, 208, 224, 289, 308, 311, 314, 321, 335, 339]. 38 Целесообразность антикоагулянтной терапии при ХТВВ до сих пор обсуждается, и единого мнения по данному вопросу не существует [110, 128, 135, 146, 154, 155, 157, 163, 168, 178, 192, 193, 208, 224, 230, 276, 289, 308, 312, 321, 335, 353, 361]. Частая ассоциация ХТВВ с длительно существующими тромбофилическими состояниями, с одной стороны, и повышенный риск ПЖК у этих больных, с другой, является причиной указанных разногласий. Хотя ожидать реканализации ВВ в данном случае не приходится, многие авторы сходятся в том, что назначение АКТ значительно снижает риск рецидива и распространения тромбоза портальной системы без увеличения риска возникновения ПЖК, а также связанной с ним летальности [110, 154, 168, 193, 208, 289, 335, 372]. Более того, в исследовании Kitchens et al. (2007) отмечено увеличение выживаемости в группе больных, получавших АКТ, и даже снижение у них частоты рецидивов кровотечений [230]. В одном из исследований было показано двукратное увеличение риска рецидива ПЖК при назначении АКТ. Но последняя при этом не влияла ни на тяжесть кровотечения, ни на выживаемость. В то же время, при рецидиве тромбоза, который в 74% был ассоциирован с тромбофилией, отмечено снижение выживаемости (коэффициент риска – 3,1) [335]. В настоящее время большинство исследователей рекомендуют назначение длительной или пожизненной АКТ только тем больным ХТВВ, у которых доказано существование системной тромбофилии, отягощен по тромбозам семейный анамнез; а также больным после операций ПКШ [128, 146, 153, 157, 163, 168, 192, 224, 289, 299, 312, 314, 321, 329, 334, 335, 339, 361, 372]. С целью профилактики рецидивов тромбоза у больных с ТВВ, наступившим на фоне ХМПЗ, комплексная терапия должна быть дополнена, при необходимости, назначением цитостатиков (препараты гидроксимочевины и пр.) [24, 27, 54, 57, 69, 83, 132, 133, 138, 141, 151, 169, 175, 192, 227, 233, 254, 292, 293, 359, 378]. Лечение других осложнений Портальная билиопатия отмечается у 80%-100% больных с ВТВВ, но чаще носит бессимптомный характер и, в таком случае, не требует лечения [122, 146, 152, 168, 176, 183, 193, 208, 224, 225, 226, 262, 263, 288, 289, 311, 314, 323, 325, 335, 346, 348, 362, 369]. Однако степень структурных изменений желчного дерева (стриктуры, компрессия варикозными венами стенок протоков или извне и пр.) может приводить и к проявлению симптомов холестаза, билиарной гипертензии, формированию конкрементов и механической желтухи у 5%-35% больных. При симптоматическом течении портальной билиопатии применяют, в основном, эндоскопическое лечение (папиллосфинктеротомия, литоэкстракция) [145, 146, 39 168, 179, 193, 208, 226, 288, 323, 325, 335, 369]. Следует также отметить, что выполнение ПКШ полностью избавляет больного от прогрессирования портальной билиопатии [143, 146, 193, 208, 335, 362]. Явления массивной спленомегалии и гиперспленизма, в том числе тяжелого, также полностью исчезают после ПКШ [31, 146, 275, 335, 339, 340, 368, 376]. Прогноз Несмотря на тяжесть осложнений ПГ, прогноз у больных с ВТВВ остается благоприятным. Пятилетняя выживаемость при адекватном лечении и профилактике достигает 85%-100%, 10-летняя – 62-80% [9, 23, 27, 31, 33, 53, 64, 110, 146, 154, 163, 168, 192, 193, 208, 216, 224, 275, 289, 293, 308, 312, 314, 334, 335, 347, 368, 373]. Летальность у них, как правило, связана с сопутствующими заболеваниями, послеоперационными осложнениями, прогрессированием ХМПЗ при наличии такового, а не с осложнениями ПГ [141, 146, 154, 168, 193, 202, 208, 216, 224, 237, 275, 289, 293, 312, 314, 334, 335, 353]. В двух исследованиях Spaander et al. (2010) было показано, что неблагоприятным прогностическим фактором является наличие клинически выраженного асцита на момент постановки диагноза, снижавшее показатели 5-летней выживаемости с 95% до 83%, а 10-летней – с 87 до 42%. Другими факторами, увеличивавшими риск неблагоприятного исхода в 3 раза, были рецидивы тромбоза и резистентность к АКТ [335]. Частота летальных исходов вследствие ПЖК у больных ТВВ гораздо ниже по сравнению с ЦП; в настоящее время она не превышает 5% [27, 110, 128, 146, 154, 208, 216, 224, 259, 289, 308, 311, 312, 313, 314, 321, 335, 368]. Подводя итог анализа доступной литературы, посвященной проблеме ВТВВ, можно сделать вывод о неоднозначности и противоречивости имеющихся данных. Это касается как этиопатогенетических аспектов, так и оптимальной тактики лечения таких больных. В отечественной литературе исследования пациентов с ВПГ в ключе наследственных и приобретенных тромбофилий практически отсутствуют. В то же время, постоянное усовершенствование методов диагностики выявляет все более частую ассоциацию ТВВ с различными протромботическими состояниями; данное обстоятельство требует дифференцированного подхода к лечебной тактике. В этой связи представляется необходимым анализ результатов лечения данной категории больных с целью улучшения оказания им медицинской помощи. 40 ГЛАВА 2 ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Характеристика клинических наблюдений В отделении экстренной хирургии и портальной гипертензии Российского научного центра хирургии имени академика Б. В. Петровского РАМН (директор – д. м. н., проф. С. Л. Дземешкевич, зав. отд. – д. м. н., проф. А. Г. Шерцингер) проведен анализ 125 пациентов, наблюдавшихся в период с января 2001 г. по август 2013 г. включительно, с ВПГ, развившейся вследствие тромбоза сосудов портальной системы. Дизайн исследования представляет собой ретроспективный анализ результатов хирургического лечения больных с ВПГ, развившейся вследствие тромбоза сосудов портальной системы, с проспективным изучением отдаленного периода наблюдения. Отбор больных для исследования производился с учетом следующих критериев. Критериями включения пациентов в исследование являлись: 1. синдром ВПГ, подтвержденный данными клинического и инструментального обследования; 2. наличие тромбоза сосудов портальной системы и/или кавернозной трансформации воротной вены, верифицированное на основании данных инструментальных методов диагностики. Критериями исключения выступили нижеследующие: 1. данные инструментальных методов исследования, свидетельствующие о проходимости ствола ВВ и ее ветвей; 2. тромбоз портальной системы, возникший на фоне ЦП и/или другого поражения (диффузного или очагового) паренхимы печени; 3. наличие у больного онкологического процесса любой локализации; 4. изолированный тромбоз селезеночной или брыжеечных вен. В результате проведенного отбора в исследование было включено 125 пациентов. Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 2.1. 41 Таблица 2.1. Распределение больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы по полу и возрасту. Возраст больных (годы) ≤20 21-30 31-40 41-50 Абс. Абс. Абс. Абс. (%) (%) (%) (%) 8 18 12 11 Муж. (6,40) (14,4) (9,60) (8,80) 9 21 12 12 Жен. (7,20) (16,8) (9,60) (9,60) 17 39 24 23 Всего (13,6) (31,2) (19,2) (18,4) Абс. – абсолютное число больных. Пол Всего 51-60 Абс. (%) 7 (5,60) 6 (4,80) 13 (10,4) 60-72 Абс. (%) 3 (2,40) 6 (4,80) 9 (7,20) Абс. (%) 59 (47,2) 66 (52,8) 125 (100) Медиана возраста пациентов составила 33,0 года (от 15 до 72 лет). Количество женщин незначительно превосходило количество мужчин: 66 (52,8%) и 59 (47,2%), соответственно. При этом преобладали, в основном, лица молодого (до 40 лет) – 80 больных (64,0%) и среднего (до 60 лет) возраста – 36 больных (28,8%), тогда как пожилых пациентов было всего 9 (7,20%). Длительность заболевания на момент включения в исследование также была различной. Распределение больных в зависимости от длительности заболевания представлено в таблице 2.2. Таблица 2.2. Распределение больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы по длительности заболевания Количество больных с Длительность Количество больных верифицированным ранее заболевания диагнозом ТВВ Дебют (менее года) 16 (12,8%) 0 (0,0%) 1 год 14 (11,2%) 3 (2,4%) от 2 до 5 лет 31 (24,8%) 5 (4,0%) Более 5 лет 64 (51,2%) 9 (7,2%) Всего 125 (100%) 17 (13,6%) Данные анамнеза показывают, что период от первого проявления болезни до начала исследования у 64 пациентов (51,2%) составил более 5 лет, в их числе 16 (12,8%) пациентов, 42 больных с первых лет жизни (всего таких пациентов было 39 (31,2%)); при этом лишь у 9 из них ранее был верифицирован ТВВ. Клиническая картина в дебюте заболевания носила, в большинстве наблюдений, малоспецифичный характер (Рисунок 2.1.). n = 125 6,40% 13,6% 16,8% Абдоминальный болевой синдором, диспепсия (n=77) ( 61,6% Спленомегалия (n=21) ( Ишемическое повреждение кишечника (n=8) ( Пищеводно-желудочное Пищеводно кровотечение (n=17) ( Рис. 2.1. Распределение больных в зависимости от преобладавшего синдрома в дебюте заболевания. Первыми симптомами заболевания чаще всего являлись боли в верхней половине живота без четкой локализации, локализации сочетающиеся с неспецифическими диспепсическими явлениями, такими как тошнота, тошнота иногда – рвота, чувство переполнения после еды, диарея и т. д. (77 пациентов (61,6%)), которые, как правило, купировались самостоятельно, самостоятельно либо были причиной госпитализации больных в стационар. У 21 больного на тот момент отмечалась спленомегалия (16,8%), проявлявшаяся в виде жалоб на тянущие боли в левом подреберье либо ощущение инородного ородного тела в этой области в покое или при физических нагрузках, либо обнаруженная как диагностическая находка. Также при ЭГДС, ЭГДС выполненной при обследовании по другому поводу, «немым проявлением» болезни у 2 (1,60%) пациентов стало обнаружение ВРВ пищевода пищево и желудка с угрозой возникновения кровотечения из них. У незначительного числа пациентов на первый план выходил синдром ишемического повреждения кишечника (8 пациентов (6,40%)) вплоть до развития кишечной непроходимости, потребовавшей оперативного вмешательства тельства (2 пациента (1,60%)). В остальных 17 наблюдениях (13,6%) какие-либо клинические проявления болезни 43 отсутствовали до возникновения массивного гастроэзофагеального кровотечения, ставшего для таких больных дебютным симптомом. При клинически выраженном начале заболевания, сопровождавшимся проявлением той или иной абдоминальной симптоматики, требовавшей госпитализации больных в различные стационары, последняя часто заканчивалась отсутствием верификации ТВВ. Клиническая картина наиболее часто расценивалась как острый панкреатит, острый бескаменный холецистит, острый гастрит, функциональное нарушение деятельности кишечника, пищевая токсикоинфекция и др. При этом четкого лабораторно- инструментального подтверждения установленного диагноза найти, как правило, не удавалось. Ввиду довольно быстрого купирования абдоминального болевого синдрома и отсутствия на данном этапе заболевания выраженного синдрома ПГ, его проявлений и осложнений, пациенты выписывались из стационара с недиагностированным тромбозом портальной системы без назначения адекватной терапии. Следует также отметить, что практически у всех больных интервал жизни от момента первого проявления заболевания до возникновения ПЖК и/или других хирургических осложнений ПГ протекал относительно благополучно и не сопровождался какими-либо заметными для больного клиническими проявлениями. Ряд следующих патологических состояний и их сочетаний, предшествовавших развитию ТВВ и ПГ, были расценены как факторы риска, спровоцировавшие ТВВ. 1. Наличие у больного различных вариантов наследственной тромбофилии (полиморфизм генов системы свертывания крови, дефицит естественных антикоагулянтов и пр.). 2. Верификация приобретенных тромбофилий (а именно: ХМПЗ, АФС и ПНГ), впервые выявленных или диагностированных ранее. 3. Локальные факторы тромбоза: перенесенный в постнатальном периоде омфалит, пупочный сепсис и/или катетеризация пупочной вены, инфекционно-воспалительные заболевания органов брюшной полости, подтвержденные данными лабораторноинструментального обследования, со сроком давности менее 1 года (острый панкреатит, панкреонекроз, острый холецистит, и др.); абдоминальная травма и оперативное вмешательство на органах брюшной полости (холецистэктомия, аппендэктомия, посттравматическая спленэктомия, санация брюшной полости и др.) также со сроком давности менее 1 года. 4. У женщин к этиологическому фактору риска ТВВ был отнесен прием оральных контрацептивов в течение 6 месяцев и более. Перечисленные факторы риска встречались как отдельно, так и могли присутствовать у одного больного в различных сочетаниях. 44 Также у 2 пациентов развитие ВПГ нами было расценено как следствие аномалии развития ВВ. Такой вывод был сделан на основании сочетания следующих факторов: наличия аномалий развития органов брюшной полости (situs viscerum inversus и врожденный стеноз чревного ствола), отсутствия других значимых факторов риска тромбоза, а также начала заболевания в раннем детстве. У 22 (17,6%) больных с тромбозом сосудов портальной системы ранее были диагностированы тромбозы других локализаций (в том числе и рецидивирующие) в различных сочетаниях: вен нижних и верхних конечностей, мезентериальных сосудов, сосудов головного мозга, ТЭЛА, нижней полой вены, сосудов плаценты и др. (Таблица 2.3). Таблица 2.3. Сочетание ТВВ с тромбозами других локализаций у больных внепеченочной портальной гипертензией. Тромбозы других локализаций Количество больных (%) Тромбоз одной локализации 13 (10,4%) Тромбоз двух локализаций 5 (4,00%) Тромбоз трех локализаций 3 (2,4%) Тромбоз четырех локализаций 1 (0,8%) ТВВ в сочетании с: Мезентериальным тромбозом – 4 (3,20%); Острым инфарктом миокарда – 3 (2,40%); ТГВНК – 3 (2,40%); ТГВВК – 1 (0,80%); Церебральным венозным тромбозом – 2 (1,60%); Инфарктом плаценты – 1 (0,80%). ТЭЛА* и инфарктом селезенки – 1 (0,80%); ТЭЛА и церебральным венозным тромбозом – 1 (0,80%); ТЭЛА и рецидивирующим ТГВНК – 1 (0,80%); Мезентериальным тромбозом и ТГВНК – 1 (0,80%); Мезентериальным тромбозом и ТГВВК – 1 (0,80%); ТЭЛА, церебральным венозным тромбозом и инфарктом плаценты – 1 (0,80%); ТЭЛА, мезентериальным тромбозом и тромбозом нижней полой вены – 1 (0,80%); ТЭЛА, ТГВНК и ТГВВК – 1 (0,80%). ТЭЛА, церебральным венозным тромбозом, инфарктом плаценты, ТГВНК – 1 (0,80%) Было установлено, что при множественном тромботическом поражении сосудов, ТВВ сочетался с тромбозом, по крайней мере, еще одной локализации у 13 больных (10,4%), а у 9 пациентов (7,20%) был выявлен сопутствующий или перенесенный в анамнезе тромбоз 2-х и более локализаций, максимально – до 4-х. 45 Большинство больных до момента включения в исследование госпитализировались по поводу ПГ в различные стационары (нередко – неоднократно). Как правило, это было связано с картиной состоявшегося или продолжающегося ПЖК. Распределение больных по наличию и кратности эпизодов ПЖК в анамнезе представлено на рисунке 2.2. n=125 38,4% % 19,2% ПЖК не было (24 пациента) 1 эпизод ПЖК (34 пациента) 15,2% % 27,2% 2 эпизода ПЖК (19 пациентов) 3 и более эпизодов ПЖК (48 пациентов) Рис. 2.2. Распределение больных по частоте эпизодов пищеводно-желудочных желудочных кровотечений в анамнезе. Так, из 125 пациентов, пациентов лишь 24 (19,2%) не имели отягощенного по ПЖК анамнеза. У остальных 101 (80,8%) в прошлом отмечены эпизоды кровотечений ечений, причем, у многих они носили рецидивирующий характер: характер 67 больных (53,6%) ранее перенесли не менее 2 эпизодов ПЖК. Шестидесяти четырем пациентам (51,2%) во время предыдущих госпитализаций по поводу ВПГ выполнялись различные вмешательства (Таблица 2.4.). .). 46 Таблица 2.4. Характеристика ранее перенесенных вмешательств по поводу внепеченочной портальной гипертензии у больных с тромбозом портальной системы. Количество Метод лечения Характер вмешательства операций 10 МКА СРА 4 СРА+СЭ 4 СРА+резекция селезенки 1 ГТА 9 ГТА+СЭ 5 СЭ 12 Операция Sugiura-Futagawa 1 Деваскуляризация гастроэзофагеального бассейна с экстраперитонизацией селезенки 2 Резекция селезенки с перевязкой селезеночной артерии и вены 1 Эмболизация селезеночной артерии 1 Эндоваскулярные вмешательства 3 Стентирование чревного ствола Канюляция тромбированной ВВ с интрапортальным введением цефотаксима 1 Эндоскопические вмешательства ЭС 8 ЭЛ 4 Хирургическая операция 49 1 Этим пациентам было проведено как оперативное – 52 больным (41,6%), так и эндоскопическое лечение – 12 больным (9,60%). Некоторым из них (17 больных) операции выполнялись неоднократно (13,6%). Проведение повторных операций было связано с паллиативным характером большинства вмешательств (порой, весьма разнообразных), их недостаточной эффективностью, а также с рецидивами тромбоза сосудов портальной системы, в том числе и наложенных ранее портокавальных анастомозов. Практически всем пациентам оперативное лечение проводилось в связи с перенесенным эпизодом ПЖК или угрозой его рецидива. Лишь 7 из оперированных ранее больных не имели до операции отягощенного по кровотечению анамнеза. СЭ в общей сложности была выполнена 25 пациентам, из них 23 – в качестве способа коррекции ПГ. В том числе 5-и – в сочетании с прошиванием ВРВ пищевода и желудка, 4-м – с ПКШ, а также в качестве этапа операции Sugiura-Futagawa – 1 больному. Кроме того, еще 47 3-м больным СЭ произведена не как метод лечения ПГ, а в связи с травматическим повреждением селезенки (тупая травма живота, проникающее ножевое ранение). Поступление больных в отделение экстренной хирургии и портальной гипертензии РНЦХ производилось как в срочном, так и в плановом порядке: 39 (31,2%) и 86 (68,8%) больных соответственно (Рисунок 2.3.). n = 125 4,80% 26,0% % ПЖК нет (86) 68,8% Состоявшееся ПЖК (33) Продолжающееся ПЖК (6) Рис. 2.3. Распределение ределение больных в зависимости от порядка госпитализации в стационар: плановое поступление (при отсутствии ПЖК – 86 больных); больных срочное поступление (клиническая картина ПЖК ПЖК: состоявшегося – 33 больных или продолжающегося – 6 больных). Все срочно госпитализированные госпитализи пациенты поступали с картиной состоявшегося – 33 больных (26,0%) или продолжающегося – 6 больных (4,8%) кровотечения. кровотечения При этом наряду с госпитализированными в срочном порядке, состояние многих больных при плановом поступлении также варьировало от среднетяжелого до тяжелого, тяжелого что было связано, в основном, с недавно перенесенным ПЖК. На основании данных первичного клинического и лабораторного обследования была проведена оценка тяжести кровопотери. Последняя проводилась по классификации А. И. Горбашко (1982), в которой учитывается, как объем перенесенной кровопотери, так и состояние больного (Рисунок Рисунок 2.4.). 48 n = 39 20,5% 41,0% I степень кровопотери (8) 38,5% II степень кровопотери (15) III степень кровопотери (16) Рис. 2.4. Распределение больных по степени тяжести кровопотери. В скобках указано число пациентов. Кровопотеря легкой степени – кровотечение в виде однократной рвоты кровью, реже – повторной, или мелены, мелены сопровождающейся умеренной (до до 100 ударов в минуту) тахикардией, признаками периферической вазоконстрикции, умеренным снижением центрального венозного давления. да Артериальное давление, как правило правило, не меняется. Число эритроцитов не ниже 3,0 3,0x1012/л; уровень гемоглобина – более 100 г/л; гематокрит – более 0,3; дефицит объема циркулирующей крови 10 – 20% (700-1250 мл крови). крови Кровопотеря средней степени сопровождалась повторной рвотой кровью, меленой. Кожные покровы бледные, бледные одышка, беспокойство, снижение артериального давления до 8090 мм рт. ст. и центрального венозного давления, тахикардия до 120 ударов в минуту. Содержание гемоглобина 80-100 г/л; эритроцитов – до 2,5х1012/л; /л гематокрит – 0,25-0,30; дефицит объема циркулирующей крови – 20-30% (1300-1800 мл крови крови). Кровопотеря тяжелой степени сопровождалась многократной рвотой кровью, многократной меленой. Кожные покровы бледные, холодные, покрытые липким потом. Одышка в покое, вялость, вялость заторможенность, олигурия. Пульс отсутствует либо слабого наполнения, частота сердечных сокращений более 120 ударов в минуту, падение артериального давления до 60 мм рт. ст. и ниже, центрального венозного давления до – 0. Содержание гемоглобина ниже 80 г/л, эритроцитов – ниже 2,5x10 1012/л; гематокрита – ниже 0,25; дефицит объема циркулирующей крови – более 30% (2000 мл крови и более) [21]. Как видно из приведенных на рисунке 2.4. данных, из всех больных с состоявшимся или продолжающимся кровотечением доля средней и тяжелой степени кровопотери 49 составила 79,5%. Однако лишь в 1 наблюдении для остановки кровотечения потребовалось экстренное оперативное вмешательство, еще у 8 пациентов гемостаз достигнут эндоскопическим способом (ЭЛ – 2, ЭС – 6). У остальных 30 пациентов оказался эффективным комплекс консервативных мер (постановка зонда-обтуратора, инфузионная гемостатическая терапия, трансфузия свежезамороженной плазмы и эритроцитарной массы), что позволило в дальнейшем стабилизировать их состояние, обследовать и выполнить оперативные вмешательства в плановом порядке. 2.2. Методы исследования больных Всем пациентам, поступавшим в клинику, проводился ряд стандартных общеклинических методов исследования: электрокардиография, рентгенография грудной клетки, спирометрия, эхокардиография; общий анализ крови (ОАК), позволяющий оценить степень анемии, наличие или отсутствие гиперспленизма и пр.; биохимический анализ крови с исследованием уровней свободного и связанного билирубина, общего белка, альбумина, печеночных трансаминаз (аланиламинотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), а также α-амилазы, креатинина, глюкозы и др., дающего, прежде всего, оценку функционального состояния печени. С целью общей оценки системы гемостаза выполнялось коагулографическое исследование, включавшее АЧТВ, ПТИ, МНО, фибриногена, агрегации тромбоцитов, тромбоэластографии и др. Основным методом диагностики, позволившим оценить наличие, степень выраженности ВРВ в пищеводе и желудке, определить источник ПЖК (при наличии такового) или признаки угрозы его возникновения, верифицировать воспалительные изменения слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ, была ЭГДС, проводившаяся всем больным. Кроме того, с помощью этого метода оценивались, как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения пациентов, а также необходимость дополнительных лечебных мероприятий: эндоскопического или оперативного лечения. Регулярность проведения контрольного эндоскопического исследования была общепринятой в клинике и осуществлялась по следующей схеме: 1-й контроль – через 3 месяца после выписки из стационара. Далее – на основании первого контрольного исследования: при отсутствии данных об угрозе кровотечения, ВРВ 1 степени – через 1 год; при наличии ВРВ 2 степени – через 6 месяцев. 50 Эндоскопическое исследование осуществлялось с использованием эндоскопов «Olympus» и «Fujinon» (Япония). Методика выполнения ЭГДС не отличалась от принятой в клинике и подробно описана в работах А. Г. Шерцингера (1986), Н. П. Чаушева (1987), С. Б. Жигаловой (1993, 2011). Наличие и диаметр ВРВ оценивались по классификации А. Г. Шерцингера (1986), включающей 3 степени их расширения: 1 степень – диаметр ВРВ от 2 до 3 мм; 2 степень – диаметр ВРВ от 4 до 5 мм; 3 степень – диаметр ВРВ более 5 мм. ВРВ в пищеводе охватывало его нижнюю треть, нижнюю и среднюю трети или же наблюдалось на всем его протяжении. В желудке ВРВ обнаруживались в кардиальном отделе, распространялись на его малую и большую кривизну, а также тело и фундальный отдел. I тип – ВРВ пищевода с распространением на кардиальный и субкардиальный отделы малой кривизны желудка («GOV 1» по Sarin S. K., et al. 1992); II тип – ВРВ пищевода с распространением на большую кривизну по направлению к фундальному отделу желудка. («GOV 2» по Sarin S. K., et al. 1992); III тип – изолированные ВРВ фундального отдела желудка («IGV 1» по Sarin S. K., et al. 1992); IV тип – изолированные эктопические узлы тела, антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки («IGV 2» по Sarin S. K., et al. 1992). У многих пациентов, кроме того, выявлены ВРВ пищевода на всем его протяжении с распространением на малую, большую кривизну и дно желудка, расцененные нами как сочетание I и II типов ВРВ – «тотальный варикоз» пищевода и желудка. Эктопические ВРВ антрального отдела и двенадцатиперстной кишки (IV тип) обнаружены также в сочетании с поражением пищевода, кардии, тела и дна желудка (сочетание I, II и IV типов ВРВ). При выполнении ЭГДС больным без клинической картины ПЖК оценивалась угроза его возникновения. Помимо локализации и степени расширения ВРВ, эта оценка включала в себя следующие факторы: васкулопатия – присутствие таких изменений слизистой, как «красные маркеры», «пятна красной вишни», «супервариксы» («red wale markings», «cherry red spots», «varices overlying varices», «red plugs») [А. Е. Борисов и соавт. 2001; Buset M., et al. 1987; Sarin S. K., et al., 1989; Sarin S. K., et. al., 1996]. наличие воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода и желудка (эрозивный, эрозивно-язвенный гастрит и/или эзофагит). 51 Повторное выполнение ЭГДС проводилось пациентам, поступившим с картиной продолжающегося ПЖК, у которых верифицировать источник и произвести экстренный эндоскопический гемостаз не представлялось возможным. Таким больным перед повторной эндоскопией с целью гемостаза гемоста осуществлялась постановка зонда-обтуратора зонда Блекмора, в дальнейшем проводилась комплексная интенсивная терапия, направленная на стабилизацию состояния пациента, после чего исследование повторялось. УЗИ с допплерографическим исследованием сосудов органов брюшной полости также производилось всем поступающим пациентам. Данный метод диагностики позволял, прежде всего, оценить проходимость сосудов портальной системы (основной основной критерий включения), их диаметр и параметры кровотока (Рисунки 2.5., 2.6.). Помимо прочего, оценивались размеры и структура паренхимы печени, селезенки, поджелудочной удочной железы и почек (в том числе с целью исключения опухолевого поражения), наличие асцита и пр. Исследование выполнялось на аппаратах ультразвуковой диагностики «Aloka Aloka» (Япония) и «Siemens» (Германия). Данный метод исследования также являлся обязательным для оценки отдаленных результатов лечения больных. Рис. 2.5. Ультразвуковая картина формирования портальной каверномы (кавернозной трансформации воротной вены). В проекции воротной вены определяется фиброзный тяж (стрелка) с развитием сети портопортальных коллатералей вокруг него (справа). Слева – Bрежим, справа – режим цветного допплеровского картирования. 52 Рис. 2.6. Ультразвуковая картина кавернозной трансформации воротной вены (портальной каверномы). В воротах печени проекции воротной вены определяется конгломерат портопортальных коллатералей (стрелка). Слева – B-режим, справа – режим цветного допплеровского картирования. Семидесяти четырем пациентам с целью оценки границ распространения тромбоза, более точного понимания топографической анатомии сосудов портальной системы, их синтопии с нижней полой веной и ее основными притоками, для определения возможности последующего выполнения селективного портокавального шунтирования, помимо выше перечисленных методов, проводилась МСКТ-ангиография органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. Исследование выполнялось на рентгеновском мультиспиральных компьютерных томографах «Toshiba Aquilion One» (Япония) и «Siemens Definition Flash» (Германия). Для внутривенного контрастирования применялся рентгенконтрастный препарат «йогексол» («омнипак»). Серии полученных томограмм обрабатывались в компьютерной программе «АРИС «Multivox» (г. Москва), при помощи которой осуществлялась трехмерная реконструкция полученных изображений (Рисунок 2.7.). 53 Рис. 2.7. МСКТ-ангиография с трехмерной реконструкцией больного с тромбозом воротной вены – отсутствие контрастирования бифуркации и долевых ветвей воротной вены (А). Б – селезеночная вена; В – верхняя брыжеечная вена; Г – левая почечная вена; Д – спонтанные портокавальные анастомозы. Кроме того, УЗДГ и МСКТ-ангиография сосудов брюшной полости применялись при контрольном обследовании пациентов в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения (Рисунок 2.8.). 54 Рис. 2.8. МСКТ-ангиография с трехмерной реконструкцией больного с тромбозом воротной вены через 1 год после выполнения мезентерикокавального шунтирования. А – проходимый мезентерикокавальный анастомоз; Б – верхняя брыжеечная вена; В – культя тромбированной воротной вены; Г – нижняя полая вена; Д – селезеночная вена. Помимо набора вышеперечисленных лабораторно-инструментальных методов исследования, важным комплексом обследования больных, направленным на верификацию этиологического фактора возникновения ТВВ, являлось обследование пациентов на наличие фонового протромботического состояния (наследственных и приобретенных тромбофилий). Указанный комплекс включал в себя следующие анализы. 55 Диагноз «наследственная тромбофилия» устанавливался на основании выявления полиморфизмов генов системы свертывания крови, дефицита естественных антикоагулянтов и повышения уровня гомоцистеина плазмы. 1. Анализ полиморфизмов генов системы свертывания крови, в который входили мутация G20210A гена II фактора (протромбина), мутация G506A гена V фактора (Leiden), полиморфизмы генов ингибитора активатора плазминогена (PAI-I), генов ферментов фолатного обмена (метилентетрагидрофолатредуктазы, метионинсинтазы и редуктазы метионинсинтазы), факторов свертывания VII и XII, фибриногена, тромбоцитарного рецептора фибриногена, тромбоцитарного гликопротеина 1β, интегрина α-2, Р-селектинлиганда гликопротеина (CD 162), C-реактивного белка. Наличие у конкретного пациента тромбофилии диагностировалось при обнаружении гомо- или гетерозиготной мутации одного из первых 3 перечисленных генов; выявления у одного больного сочетания 4 и более других полиморфизмов; сочетания мутаций генов ферментов фолатного обмена с верифицированным повышением уровня гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия). Молекулярно-генетическое исследование ДНК образцов венозной крови осуществлялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лаборатории «Постгеномные и нанотехнологические инновации» («ПИННИ») и ООО НПФ «Литех» (г. Москва). 2. Дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина, протеинов «C» и «S») считали фактором риска ТВВ при выявлении их сниженного уровня в плазме крови; анализ проводили, по меньшей мере, дважды. С целью исключения возможных ложноположительных результатов недостаточной выработки этих веществ печенью вследствие снижения ее белковосинтетической функции, достоверным считали сочетание пониженного уровня естественных антикоагулянтов с нормальными уровнями альбумина и билирубина плазмы. Также обязательным условием на момент исследования было отсутствие экзогенного введения альбумина и приема антикоагулянтных препаратов. Диагноз «приобретенная тромбофилия» устанавливался при выявлении у больного ХМПЗ, АФС или ПНГ. 1. При подозрении на ХМПЗ (обнаружение при ПЦР-диагностике полиморфизма V617F гена фермента JAK-2 и/или сочетания спленомегалии с отсутствием лабораторных данных, свидетельствующих о наличии гиперспленизма) с целью верификации диагноза ему выполнялась трепанобиопсия красного костного мозга (подвздошной кости). Трепанобиоптаты фиксировались в забуференном нейтральном растворе формалина, декальцинировались в смеси Де Кастро и заливались в парафин. Окраска производилась 56 гематоксилином и эозином (обзорная), также применялась ШИК-реакция, метод Ван-Гизон, импрегнация срезов по методу Гомори. 2. Диагностика антифосфолипидного синдрома включала выявление одного из лабораторных критериев: волчаночного антикоагулянта, повышенного титра антикардиолипиновых антител классов IgM и IgG, антител классов IgM и IgG к β-2гликопротеину. 3. Диагноз «ПНГ» установлен на основании заключения специалиста-гематолога ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ (выявление специфического фенотипа эритроцитов и гранулоцитов с использованием анти-CD59 и анти-CD55 антител с помощью цитометрического анализа). Гистологическое исследование интраоперационных краевых клиновидных биоптатов левой доли печени произведено 75 больным. При исследовании исключалось цирротическое и опухолевое поражение печени (основной критерий исключения), а также оценивалась степень выраженности других неспецифических изменений печеночной паренхимы. Биоптаты фиксировались в нейтральном забуференном формалине, заливались в парафин. Изготавливались срезы толщиной 3-5 мкм. Окраска производилась гематоксилином и эозином, а также по методу Ван-Гизон. 2.3 Методы лечения и профилактики пищеводно-желудочных кровотечений у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом воротной вены С целью лечения и профилактики ПЖК у больных с ВПГ и ТВВ применялись хирургические и эндоскопические методы лечения, кроме того, проводилась консервативная терапия. Показанием к применению хирургических и эндоскопических методик являлось наличие ПЖК (в том числе рецидивирующего), а также эндоскопическая картина высокой угрозы его возникновения. Для оценки результатов обследования и лечения больные были разделены на 3 основные группы в зависимости от ведущего этиологического фактора возникновения ТВВ (Рисунок 2.9.). 57 n=125 I группа: Наследственная тромбофилия (43) 34,4% 36,0% 29,6% II группа: Приобретенная тромбофилия (37) III группа: Тромбофилии не выявлено (45) Рис. 2.9. Распределение больных по группам в зависимости от этиологического фактора тромбоза воротной вены. В первую группу были включены пациенты с различными зличными видами наследственной тромбофилии (а также их сочетанием). Вторую группу составили больные с приобретенной тромбофилией. К третьей группе были отнесены пациенты, у которых, по данным комплексного диагностического обследования (анализ полиморфизмов генов системы свертывания крови, исследование уровня естественных антикоагулянтов, антикоагулянтов выявление специфических антифосфолипидных антител, трепанобиопсия сия красного костного мозга и пр.), тромбофилии выявлено не было. Что касается больных с сочетанием нескольких факторов риска тромбоза, их распределение складывалось следующим образом. При выявлении у пациента ХМПЗ в сочетании с наследственной тромбофилией, его относили ко II группе, группе руководствуясь тем аргументом, что наличие личие заболевания системы крови требует назначения циторедуктивной терапии, которая накладывает отпечаток, как на клиническое течение заболевания, данные лабораторного обследования, обследования так и на весь период длительного комплексного лечения этих больных. При одновременном новременном обнаружении у больного одного или нескольких локальных факторов риска на фоне выявленного протромботического состояния: состояния наследственной или приобретенной тромбофилии – его причисляли к I или ко II группе соответственно. соответственно При этом считали, что тот или иной локальный фактор служил «триггером триггером» для проявления тромбофилии, в частности возникновения ТВВ. Характеристика сформированных групп в зависимости от проведенного лечения представлены в таблице 2.5. 58 Таблица 2.5. Распределение больных по группам в зависимости от метода лечения. Хирургическое Эндоскопическое Консервативное Группы Всего лечение лечение лечение I группа 34 (27,2%) 2 (1,60%) 7 (5,60%) 43 (34,4%) (наследственные тромбофилии) II группа 26 (20,8%) 4 (3,20%) 7 (5,60%) 37 (29,6%) (приобретенные тромбофилии) III группа (отсутствие 35 (28,0%) 9 (7,20%) 1 (0,80%) 45 (36,0%) тромбофилии) Всего 95 (76,0%) 15 (12,0%) 15 (12,0%) 125 (100%) Из приведенных данных следует, что оперативное лечение было выполнено 95 пациентам (76,0%). Эндоскопические методы лечения (ЭЛ, либо ЭС) применены у 15 больных (12,0%). Детальное распределение пациентов в зависимости от характера проводимого им лечения представлено на рисунке 2.10., а также в таблице 2.6. Таблица 2.6. Распределение больных в зависимости от характера проведенного им лечения. Количество больных Всего Вид вмешательства Абс. % Абс. % МКА 33 26,4 42 33,6 ПКШ СРА 7 5,60 СРА + ГТА 2 1,60 ГТА 43 34,4 ГТТ 4 3,20 ГТ 53 42,4 ГТА + СЭ 5 4,00 ГТТ + СЭ 1 0,80 ЭЛ 11 8,80 Эндоскопическое 15 12,0 лечение ЭС 4 3,20 Консервативное лечение 15 12,0 15 12,0 Всего 125 100 125 100 59 45,00% 40,00% 35,00% 30,00% 25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00% 1,60% 5,60% 26,4% 0,80% 4,00% 3,20% Консервативное лечение (15) ЭС (4) 34,4% ЭЛ (11) 3,20% 8,80% 12,0% ГТТ+СЭ (1) ГТА+СЭ (5) ГТТ (4) ГТА (43) СРА+ГТА (2) Рис. 2.10. Распределение больных в зависимости от характера проведенного лечения (n = 125). В скобках указано количество больных. При выборе оперативного пособия предпочтение отдавалось шунтирующим операциям, как наиболее радикальному способу лечения. Выбор метода лечения осуществлялся на основании полученных результатов эндоскопического исследования (проводилась оценка топографии и размера ВРВ в пищеводе и желудке; наличия/отсутствия отсутствия угрозы возникновения (рецидива) рецидива) ПЖК) и УЗИ брюшной полости, дополненной, при необходимости, МСКТ-ангиографией ангиографией (оценивались локализация ТВВ, его распространенность на притоки ВВ, а также диаметр и топография сосудов портальной системы). Показанием к хирургическому лечению являлась высокая угроза возникновения (рецидива) рецидива) кровотечения и локализация ВРВ большого диаметра (III степень) как в пищеводе, так и в желудке (с распространением на его кардиальный отдел, тело и дно). При выявлении у больного по данным инструментальных методов исследования нетромбированных притоков ВВ (верхняя брыжеечная вена вена, селезеночная вена) достаточного диаметра ра (минимум, (минимум 7-8 мм) методом выбора являлись операции ПКШ, которые были произведены 42 больным, что составляет 44,2% от всех операций. Анастомозы выполнялись по методике «бок в бок» или «Н»-типа: мезентерикокавальные выполнены 33 больным (34,7%), спленоренальные – 9 (9,47%). Двум больным спленоренальное шунтирование было дополнено гастротомией с прошиванием ВРВ пищевода и желудка по причине пограничного диаметра анастомоза. 60 ПКШ выполнялось по методике «бок в бок» или с интерпозицией синтетического сосудистого протеза диаметром 9-10 мм фирмы «НПК Экофлон», в том числе торговой марки «Витафлон» (Россия) – шунтирование «Н»-типа. Подробное описание этапов выполнения шунтирующих операций представлено в работах Ерамишанцева А. К. (1983) [31], Лебезева В. М. [62], Мусина Р. А. [71], Гунзынова Г. Д. [23]. Целью операции являлось создание анастомоза между двумя сосудами: одного – из портальной венозной системы, второго – из системы нижней полой вены, что, в свою очередь, обеспечит снижение или нормализацию портального давления, уменьшая, таким образом, ПГ и угрозу возникновения ПЖК (Рисунки 2.11., 2.12.). Рис. 2.11. Спленоренальный анастомоз: «бок в бок» (А) и «Н»-типа (Б). СВ – селезеночная вена; ЛПВ – левая почечная вена; ПЖ – поджелудочная железа. 61 Рис. 2.12. Мезентерикокавальный анастомоз «бок в бок» (А). и «Н»-типа (Б). ВБВ – верхняя брыжеечная вена; НПВ – нижняя полая вена. Однако техническое выполнение шунтирующих операций представлялось возможным далеко не всегда: этому способствовал ряд предшествующих факторов, а нередко – и сочетание нескольких из них. В первую очередь, таким ограничивающим фактором выступал тотальный тромбоз портальной системы, обнаруженный у 52 пациентов (41,6%). Во-вторых, многие больные в анамнезе уже перенесли такие операции, как спленэктомия, резекция 62 селезенки, эмболизация селезеночных сосудов и пр., лишившие некоторых из них пригодного для шунтирования сосуда, порой – единственного подходящего. В-третьих, некоторым больным ранее уже было выполнено собственно ПКШ, однако в настоящее время наступил тромбоз шунта, а других пригодных для анастомоза сосудов нет. В-четвертых, ряд пациентов вследствие индивидуальных анатомических особенностей изначально не имели сосудов подходящего диаметра для выполнения шунтирующей операции. При отсутствии венозных сосудов, отвечающих необходимым требованиям (как правило, вследствие их тотального тромбоза или изначально малого диаметра), выполнение ПКШ, способного адекватно разгрузить портальную систему, не представлялось возможным. Таким больным (53 (42,4%)) производилась гастротомия с прошиванием ВРВ желудка и абдоминального отдела пищевода по методике М. Д. Пациоры (1965 г.), в ряде случаев дополненной деваскуляризацией желудка (Рисунок 2.13.). Рис. 2.13. Этапы выполнения гастротомии с прошиванием варикозно расширенных вен пищевода и желудка [72]. А – гастротомия по передней стенке после выполнения деваскуляризации желудка; Б – в пищевод введен шпатель, передняя стенка желудка приподнята, видны варикозно расширенные вены кардиального отдела желудка, уходящие 4 стволами в пищевод; В – прошивание начинают с мощного ствола по малой кривизне; Г – подтягиванием за лигатуру низводят слизистую и прошивают вены абдоминального отрезка пищевода; Д – все видимые стволы варикозных вен прошиты на протяжении. 63 Из них у 6 больных операции сочетались со спленэктомией (6,32% от всех оперированных). Показанием к спленэктомии являлся гигантский размер селезенки, занимавшей иногда более ⅔ брюшной полости, полностью закрывая своей массой доступ к желудку, главным образом, к его фундальному отделу, который нередко был интимно спаян с селезенкой в области ее ворот и верхнего полюса и «пронизан» расширенными портопортальными коллатералями. Выполнить полноценное прошивание ВРВ пищевода и желудка при таких условиях не представлялось возможным. Следует отметить, что прошивание ВРВ в сочетании со спленэктомией оказалось необходимым только для больных первых двух групп (с наследственной или приобретенной тромбофилией: по 3 операции в каждой группе); пациентам III группы без фонового протромботического состояния спленэктомия не выполнялась. У 5 пациентов ввиду массивного спаечного процесса после неоднократных перенесенных ранее операций на органах брюшной полости доступом для выполнения операции М. Д. Пациоры служила торакотомия в VII или VIII межреберье слева и диафрагмотомия с обнажением стенки фундального отдела желудка. Техника выполнения основного этапа операции при этом не отличалась от описанной выше, за исключением того, что при трансторакальной гастротомии деваскуляризация желудка не производилась. В случае преимущественной локализации ВРВ в пищеводе, больным проводилось эндоскопическое лечение (ЭС и ЭЛ). ЭС было выполнено 4 пациентам с ВРВ пищевода I-II степени, у 2 из них эти вены являлись источником кровотечения при поступлении в стационар. Процедура выполнялась по методике паравазального склерозирования: в подслизистый слой возле выступающей в просвет пищевода варикозной вены с помощью введенного в эндоскоп инъектора производилось введение по 2-4 мл 0,5% раствора полидоканола (этоксисклерола) (Kreussler Pharma, Германия). Возникающий непосредственно после ЭС отек подслизистого слоя пищевода приводил к сдавлению ВРВ и прекращению кровотока по ним. Позднее (на 14-21 сутки) в месте введения препарата, вследствие асептического воспаления паравазальной клетчатки, образовывался (Рисунок 2.14.). соединительнотканный рубец, вовлекавший ствол ВРВ 64 Рис. 2.14. Паравазальное склерозирование ВРВ пищевода. Слева – схема операции [107]: склерозант вводится через иглу-инъектор в подслизистый слой близ варикозного ствола, который спадается за счет создаваемого отека тканей; справа – интраоперационная фотография. ЭЛ ВРВ было произведено 11 пациентам (8,8%) с преимущественной локализацией ВРВ в пищеводе. Выполнение данной эндоскопической операции осуществлялось с помощью специальной насадки-лигатора MBL-10-F фирмы Wilson Cook Medical Inc. с 10 закрепленными на ней кольцевидными латексными лигатурами. После установки лигатора на эндоскоп, последний вводился в пищевод. Лигирование выполняли, начиная от зубчатой линии и далее – по спирали, снизу вверх, постепенно извлекая эндоскоп: лигатор подводили к выступающему в просвет пищевода стволу ВРВ, с помощью аспиратора втягивали его в цилиндр и в этот момент сбрасывали латексную лигатуру (растянутую на цилиндре насадки с внешней стороны) на варикозный узел. После этого аспирацию прекращали, освобождая, таким образом, лигированный узел из аппарата (Рисунок 2.15.). 65 Рис. 2.15. Эндоскопическое лигирование ВРВ пищевода. Слева – схема [139]: А – эндоскоп с установленной насадкой-лигатором подведен к варикозному узлу; B – участок слизистой пищевода, содержащий варикозный узел, затягивается в насадку-лигатор посредством вакуумной аспирации; C – латексная кольцевидная лигатура сбрасывается с лигатора на аспирированный варикозный узел; D – аспирация прекращена, лигированный варикозный узел освобожден от лигатора. Справа – интраоперационная фотография. По данной методике накладывались все лигатуры; причем, с целью предотвращения развития дисфагии в ближайшем и отдаленном послеоперационном периоде, избегали наложения лигатур в одной поперечной плоскости (по окружности пищевода). В желудке ЭЛ осуществлялось при помощи устойчивых к агрессивному желудочному соку нейлоновых петель диаметром 13 мм, специальным лигирующим устройством «Olympus НХ-21L-1». К дистальному концу эндоскопа крепилась пластиковая насадка, а по каналу эндоскопа проводили лигатор, затягивающий петлю. Последнюю укладывали в специальную выемку на внутреннем крае насадки. Далее варикозный узел аспирировался внутрь насадки, петля затягивалась до упора, после чего ее отстреливали и освобождали варикозный узел из эндоскопа. Данный эндоскопический метод лечения был выполнен в сочетании с ЭЛ ВРВ пищевода в плановом порядке 4 пациентам – т. н. комбинированное эндоскопическое лигирование. В совокупности мер по лечению пациентов, поступавших в клинику, немаловажное место занимала также проводимая комплексная консервативная терапия. Последняя, в случае поступления больного с картиной состоявшегося или продолжающегося ПЖК, включала в себя, при необходимости, постановку зонда-обтуратора; инфузионную терапию, направленную на восполнение ОЦК, коррекцию водно-электролитных и кислотно-основных нарушений; трансфузию СЗП и эритроцитарной массы; назначение неселективных 66 β-адреноблокаторов с целью снижения портального давления; антибиотикопрофилактику препаратами широкого спектра действия и пр. После стабилизации состояния, коррекции анемии и других последствий перенесенного кровотечения больного готовили к оперативному лечению, вид которого определялся на основании проведенного обследования. Больные, которым была диагностирована та или иная форма наследственной или приобретенной тромбофилии, получали комплексную специфическую терапию, включавшую в себя назначение цитостатических, антикоагулянтных, антиагрегантных препаратов; неселективных β-адреноблокаторов и др. Назначение специфического лечения: конкретный вид препарата, его дозировка и длительность применения, в том числе в до- и послеоперационном периоде, осуществлялось совместно со специалистами-гематологами. Показанием к временной отмене антикоагулянтной терапии в послеоперационном периоде являлись геморрагические осложнения (эрозивное или варикозное ПЖК, внутрибрюшное кровотечение и пр.). При оценке непосредственных результатов проводимого лечения учитывались эффективность гемостаза и отсутствие рецидива ПЖК, динамика лабораторных показателей (уровень гемоглобина, гематокрита, эритроцитов, тромбоцитов крови, биохимических и коагулологических показателей). Кроме этого, у 109 пациентов, которым было проведено оперативное или эндоскопическое лечение, непосредственные результаты оценивались также по наличию послеоперационных осложнений и летальных исходов. При изучении отдаленных результатов лечения, в первую очередь, также учитывались рецидивы ПЖК, динамика выраженности ВРВ в пищеводе и желудке, рецидивы тромбоза в портальной системе (в том числе тромбоз портокавального анастомоза), а также в сосудах иной локализации. Кроме того, изучена частота повторных операций у больных ВПГ и ТВВ и выживаемость пациентов. Отдаленные результаты лечения в сроки от 1 до 10 лет изучены у 121 пациента. Распределение пациентов по срокам их наблюдения представлены в таблице 2.7. 67 Таблица 2.7. Сроки наблюдения в отдаленном периоде больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 43 Набл. в Набл отд отд. периоде 42 42 42 42 41 40 38 32 18 10 3 II 37 37 37 37 36 35 35 34 30 19 9 4 III 45 42 42 42 40 39 38 33 29 17 5 2 Всего 125 121 121 121 118 115 113 105 91 54 24 9 Группа Выписано I I– наследственная тромбофилия; тромбофилия II – приобретенная тромбофилия; тромбофилия III – другие факторы риска тромбоза воротной вены (тромбофилии не выявлено). После выписки из стационара всем больным с ВПГ и ТВВ назначалось комплексное специфическое лечение (антиагрегантная ( или антикоагулянтная терапия). Больным с заболеваниями системы крови, крови при необходимости, терапия дополнялась назначением цитостатических препаратов паратов. Кроме того, некоторые из них по различным причинам самостоятельно отказались от регулярного выполнения предписаний специфического лечения в отдаленном периоде наблюдения. Таким образом, с целью проведения анализа отделенных результатов лечения пациенты были разделены на 3 дополнительные группы (Рисунок 2.16.). n = 121 24,8% 43,8% 31,4% Антиагрегантная терапия (при необходимости - в сочетании с цитостатической терапией) (38 больных) Антикоагулянтная терапия (при необходимости - в сочетании с цитостатической терапией) (53 больных) Отказ от специфического лечения (30 больных) Рис. 2.16. Распределение больных в зависимости от проводимого консервативного специфического лечения в отдаленном периоде наблюдения. В результате распределения в 1 группу были включены пациенты, получавшие антиагрегантную терапию (клопидогрель); во 2 группу – получавшие АКТ (препараты низкомолекулярного гепарина с последующим переводом на пероральные антикоагулянты: 68 антагонисты витамина К (варфарин натрия) с целевым значением МНО до 2,5 или ингибиторы тромбина – дабигатрана этексилат (прадакса)). В 3 группу были отнесены пациенты, отказавшиеся от лечения. При выявлении у больного ХМПЗ терапия также дополнялась назначением циторедуктивной терапии (гидроксимочевина). Наличие показаний к ее проведению, а также дозировка препарата определялась совместно с гематологом. Статистическая обработка результатов обследования, данных, полученных в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения производилась с помощью статистического пакета «STATISTICA», версия 10.0.1011.6 (StatSoft, Inc., 2011). Проверка данных на нормальность распределения осуществлялась путем вычисления критериев Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова. Результаты этой проверки показали, что данные исследуемых признаков не являются нормально распределенными, в связи с чем для их оценки были использованы непараметрические статистики. Для парного сравнения количественных признаков использовался U-критерий МаннаУитни, для множественных сравнений – H-критерий Крускала-Уоллиса. Анализ качественных признаков проводился путем построения таблиц сопряженности и вычисления критерия χ2 (с поправкой Йейтса на непрерывность данных – для таблиц размера «2х2»). Для оценки силы статистической связи между изучаемыми признаками применялся коэффициент φ (для таблиц сопряженности размера «2х2») или коэффициент Крамера (для таблиц сопряженности большего размера). Кроме того, для определения степени влияния данного фактора риска на изучаемый признак вычислялась статистика отношения шансов (ОШ) с 95%-ным доверительным интервалом (95%ДИ). Критическое значение вероятности отвергнуть нулевую гипотезу было принято за р < 0,05. Если одно из значений в таблице сопряженности было < 5, применялся двусторонний точный критерий Фишера. При изучении отдаленных результатов лечения больных с ВПГ и ТВВ с целью оценки частоты различных осложнений, повторных операций и летальных исходов был применен метод Каплана-Майера. При этом наблюдения от момента начала исследования до момента наступления изучаемого события (осложнения в отдаленном периоде, выполнения повторного вмешательства, летального исхода) или окончания исследования рассматривались как полные. Наблюдения, в которых выбытие из исследования по той или иной причине наступало до окончания срока самого исследования, расценивались как цензурированные. Для парного сравнения кривых Каплана-Майера и выявления статистически значимых различий между их показателями применялся F-критерий Кокса, для множественного сравнения – критерий χ2 [20]. 69 ГЛАВА 3 НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ВНЕПЕЧЕНОЧНОЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ТРОМБОЗОМ ВОРОТНОЙ ВЕНЫ 3.1. Результаты обследования больных Одной из составляющих комплексного обследования пациентов с ВПГ и ТВВ являлась диагностика наследственной тромбофилии (I группа). Результаты диагностического обследования больных ВПГ и ТВВ на различные виды наследственных тромбофилий представлены на рисунке 3.1. 30,0% Тромбофилии, диагностика которых не связана с определением генетических полиморфизмов 25,0% 11,2% 20,0% Гетерозиготная мутация 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% 15,2% 2,40% 8,00% 4,80% 2,40% 1,60% 0,80% 2,40% Гомозиготная мутация Рис. 3.1. Частота встречаемости наследственных тромбофилий у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы (n = 125). В скобках указано абсолютное число выявленных положительных результатов (через через знак «/»: гомозиготная мутация / гетерозиготная мутация). мутация *Недостаточность протеина «S» найдена у одного больного в сочетании с недостаточностью антитромбина. При анализе этих результатов была выявлена следующая особенность особенность: полиморфизмы генов системы свертывания крови и другие маркеры системной тромбофилии редко встречались поодиночке. Чаще всего у одного и того же пациента обнаруживались несколько факторов риска (от 1 до 9) (Рисунок ( 3.2.). 70 n = 125 32,0% 36,0% Маркеров тромбофилии не выявлено (45) 1 фактор (20) Сочетание 2 факторов (9) 16,0% Сочетание 3 факторов (11) Сочетание от 4 до 9 факторов (40) 8,80% 7,20% Рис. 3.2. Частота выявления сочетания различных маркеров тромбофилии у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы. В скобках указано количество больных. больных Так, например, мутация гена фактора V (Leiden), обнаруженная у 12 пациентов (2 – гомозиготных, 10 – гетерозиготных), гетерозиготных встречалась не только изолированно, изолированно но и в сочетании с другими полиморфизмами у 4 больных (у одного больного – 5 мутаций, мутаций у двух – 6 и еще у одного – 8). При этом у 2 больных одновременно была выявлена мутация Leiden и заболевание системы крови (ХМПЗ). Та же ситуация наблюдалась и у 3 больных с выявленным полиморфизмом фактора свертывания II (протромбина протромбина). Последняя встречалась только в гетерозиготном варианте и сочеталась в 2 наблюдениях с 5 другими мутациями, а в одном – с 8. Однако сочетания с ХМПЗ обнаружено не было. Мутация гена ингибитора активатора плазминогена (PAI-I) ( обнаружена у 19 больных в гомозиготном варианте и у 14 – в гетерозиготном. При этом отсутствие сочетания с другими полиморфизмами было выявлено лишь у 4 гомозиготных по данному признаку больных. Сочетание мутации PAI-I с ХМПЗ обнаружено у 8 пациентов. пациентов Приведенные примеры представляют далеко не полный перечень возможных комбинаций тромбофилии у исследуемых больных больных. Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод, что для больных ВПГ с хроническим протромботическим состоянием характерно одновременное присутствие нескольких факторов риска тромбоза. Частота встречаемости различных видов приобретенной тромбофилии у больных с ВПГ и ТВВ представлены на рисунке 3.3. 71 30,0% 25,0% Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (1) 8,80% 20,0% Антифосфолипидный синдром (2) 15,0% JAK-2 2-отрицательное ХМПЗ (11) 10,0% 18,4% 5,0% JAK-2 2-положительное ХМПЗ (23) 1,60% 0,80% 0,0% ХМПЗ (34) АФС (2) ПНГ (1) Рис. 3.3. Частота встречаемости приобретенных тромбофилий у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы (n = 125). В скобках указано абсолютное число выявленных положительных результатов. Согласно представленным данным, среди больных с приобретенной тромбофилией были обнаружены следующие виды этого патологического состояния: состояния ХМПЗ (в их числе – идиопатический миелофиброз, миелофиброз эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия, неклассифицируемые МПЗ) МП – 34 больных (27,2%), в том числе JAK-2-отрицательные JAK – 11 больных (8,80%); антифосфолипидный синдром – 2 пациента (1,60%); ПНГ – 1 пациент (0,80%). Помимо системных факторов риска (наследственных и приобретенных тромбофилий), у больных ВПГ и ТВВ присутствовали различные локальные факторы тромбоза портальной системы, обнаруженные у 31 больного (24,8%). Их частота представлена на рисунке 3.4. 72 12,00% 11,2% Фактор риска не установлен 10,4% 10,00% Операции в анамнезе 8,00% Абдоминальное воспаление 6,00% 4,80% 4,80% 4,00% Аномалия развития воротной вены 3,20% Прием оральных контрацептивов 1,60% 2,00% 0,00% (13) (4) (2) (6) (6) (14) Омфалит, пупочный сепсис, катетеризация пупочной вены, ВУИ Рис. 3.4. Частота различных локальных факторов риска у больных с тромбозом портальной системы (n = 125). В скобках указано количество больных. В качестве локальных факторов риска ТВВ и последующего развития ВПГ были выявлены следующие. Омфалит, Омфалит пупочный сепсис и/или катетеризация пупочной вены в постнатальном периоде – у 13 пациентов; предшествовавшее тромбозу ВВ оперативное лечение – у 6 пациентов (в ( их числе: холецистэктомия – 2 больных, больных СЭ по поводу травмы селезенки – 3 больных, ножевое ранение ВВ – 1 больной); инфекционно-воспалительный инфекционно процесс в брюшной полости полост – у 6 пациентов (острый геморрагический панкреатит – 3 больных; панкреонекроз – 2 больных; внутриутробная инфекция (ВУИ) (ВУИ (менингосепсис) – 1 больная); аномалия развития воротной вены – у 2 пациентов. Кроме того, факт приема оральных контрацептивов, контрацептивов на фоне которого развился ТВВ, установлен у 4 пациентов. У 14 больных (11,2%), несмотря на тщательный сбор анамнеза, анализ имеющейся медицинской документации и проведение комплексного обследования, фактор риска р ТВВ установлен не был (тромбофилия исключена). исключена Изучаемые группы не отличались по полу (χ2 = 5,87; p > 0,05). Возраст больных II группы (приобретенные приобретенные тромбофилии) тромбофилии был несколько больше (медиана возраста – 43,0 ± 15,1 лет) по сравнению с остальными пациентами (H = 11,77; р < 0,01). I и III группы по данному признаку не отличались: отличались медиана возраста I группы – 28 ± 13,2 лет; III группы – 29 ± 15,0 лет (р > 0,05). Данное обстоятельство можно объяснить тем, тем что начало ХМПЗ часто наблюдается в среднем возрасте возрас [18, 27, 132, 133, 141, 175, 344], тогда как наследственная тромбофилия, по сути своей, своей заложена генетически, а почти у трети больных без 73 тромбофилии фактор риска оказал свое влияние в раннем детском возрасте (пупочный сепсис, катетеризация пупочной вены, ВУИ и пр.). Длительность заболевания также была неодинакова. В III группе (без тромбофилии) она составила 20 ± 11,2 лет (от 2 до 45) и этим значимо отличалась от I и II групп, где срок болезни был в несколько раз меньше: медиана длительности заболевания – 8,5 ± 8,9 лет (I группа) и 7,0 ± 6,4 лет (II II группа), соответственно (H = 18,27; р = 0,0001). Данное отличие, равно как и межгрупповую разницу в возрасте, можно, по всей видимости, объяснить действием фактора риска ТВВ у многих больных III группы в детском детс возрасте. Этим же отчасти может быть обусловлена выявленная разница в количестве перенесенных ранее эпизодов ПЖК: их было значимо меньше во II группе (H = 15,39; р < 0,001) по сравнению с больными I и III групп, где этих различий найдено не было (р > 0,05). ,05). Помимо того, что у многих из пациентов отмечены эпизоды ПЖК в анамнезе (в том числе неоднократно рецидивирующие), рецидивирующие многие больные поступали в стационар с картиной недавно перенесенного или продолжающегося кровотечения. Распределение пациентов в зависимости от наличия состоявшегося или продолжающегося ПЖК представлено на рисунке 3.5. n = 125 31,2% Состоявшееся ПЖК (39) 64,0% Продолжающееся ПЖК (6) 4,80% ПЖК на момент поступления нет (80) Рис. 3.5. Распределение больных в зависимости от наличия пищеводно-желудочного кровотечения на момент поступления. поступления Согласно приведенной диаграмме, из 125 пациентов 39 (31,2%) поступали с картиной состоявшегося (33 больных (26,4%)) или продолжающегося (6 больных (4,8%)) кровотечения. При этом межгрупповых различий по количеству пациентов с ПЖК на момент 74 госпитализации, равно как и по тяжести состояния при поступлении, обнаружено не было (H = 3,95; р > 0,05). Оценка показателей общего анализа крови больных выявил следующие особенности (Таблица 3.1.). Всего Таблица 3.1. Показатели общего анализа крови у больных ВПГ и тромбозом воротной вены. Группа Гемоглобин Гематокрит Эритроциты Лейкоциты Тромбоциты ≤4,5 >4,5 ≤3,8 >3,8 ≤179 >179 ♂ ≤138 >138 ≤40,7 >40,7 ≤3,9 >3,9 ≤3,8 >3,8 ≤179 >179 ♀ ≤112 >112 ≤36,0 >36,0 I гр. 35 8 35 8 24 19 18 25 29 14 43 II гр. 26 11 27 10 14 23 7 30 8 29 37 III гр. 35 10 36 9 23 22 11 34 22 23 45 Всего 96 29 98 27 61 64 36 89 59 66 125 ♂; ♀ – значения физиологической нормы для мужчин и женщин, соответственно. Анемия выявлена у 96 больных (76,8%), При этом у 35 (28,0%) она была связана с продолжающимся кровотечением на момент поступления в стационар или же недавно (в срок до 3 мес.) перенесенным до госпитализации (44 больных (35,2%)). У 17 (13,6%) пациентов выявленная анемия не была связана с недавно перенесенным кровотечением, по крайней мере, клинически выраженным. Межгрупповых отличий по уровню гемоглобина и гематокрита обнаружено не было (р > 0,05). Однако они отмечены по остальным показателям: количеству эритроцитов (H = 6,24; р < 0,05), лейкоцитов (H = 15,3; р < 0,001) и тромбоцитов (H = 21,4; р < 0,00001). Указанные межгрупповые различия, на наш взгляд, объяснимы тем, что для ХМПЗ (эти больные составляли 91,9% II группы) характерно отсутствие цитопении при имеющейся спленомегалии. Это обусловлено гиперактивностью костного мозга (клеточная фаза лейкоза) у данной категории больных, «скрывающих» клинико-лабораторную картину гиперспленизма [16, 24, 27, 174, 344]. Выявленные отличия по указанным признакам у пациентов I и III групп, для которых типична цитопения [31, 312, 208, 224], можно объяснить боTльшим количеством ранее выполненных СЭ в III группе по сравнению с двумя другими (χ2 = 6,56; критерий φ = 0,25, p = 0,01). Для верификации влияния СЭ на межгрупповые различия в показателях гемограммы был произведен их повторный анализ, за исключением 25 пациентов с удаленной ранее селезенкой. В таблице 3.2. представлены данные анализа 100 больных, которым СЭ не выполнялась. 75 Таблица 3.2. Анализ показателей гемограммы больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы с сохраненной селезенкой (n = 100). I группа II группа III группа ГЕМОГЛОБИН U* р U р U р I группа 391,0 0,08 463,0 0,53 II группа 391,0 0,08 387,5 0,27 III группа 463,0 0,53 387,5 0,27 I группа II группа III группа ГЕМАТОКРИТ U р U р U р I группа 403,5 0,11 426,0 0,26 II группа 403,5 0,11 402,0 0,37 III группа 426,0 0,26 402,0 0,37 II группа III группа I группа ЭРИТРОЦИТЫ U р U р U р I группа 343,0 484,5 0,74 0,015 II группа 343,0 307,5 0,015 0,024 III группа 484,5 0,74 307,5 0,024 I группа II группа III группа ЛЕЙКОЦИТЫ U р U р U р I группа 250,0 422,0 0,24 0,0002 II группа 250,0 284,0 0,0002 0,009 III группа 422,0 0,24 284,0 0,009 I группа II группа III группа ТРОМБОЦИТЫ U р U р U р I группа 162,5 422,0 0,24 0,000002 II группа 162,5 219,0 0,000002 0,0004 III группа 422,0 0,24 219,0 0,0004 Согласно приведенным результатам, после исключения из анализа перенесших СЭ пациентов различий по показателям гемограммы между больными I и III групп не наблюдалось (р > 0,05), однако они по-прежнему сохранялись у больных II группы: H = 24,05; р < 0,00001. Результаты ультразвукового и ангиографического исследования Результаты допплеросонографического и МСКТ-ангиографического исследования сосудов портальной системы показали, что степень распространения тромбоза сосудов портальной системы у больных не была одинаковой. Так, изолированный ТВВ (портальная кавернома) обнаружен у 35 (28,0%) больных (тип I по Jamieson N.K. et al., 2000); сочетание тромбоза воротной и верхней брыжеечной вен – у 10 (8,0%) пациентов (тип II по Jamieson N.K. et al., 2000). Распространение тромбоза из селезеночной на ствол воротной вены у 76 больных после панкреонекроза или СЭ обнаружено у 28 (22,4%). Тотальный тромбоз портальных сосудов обнаружен у 52 (41,6%) больных (тип IV по Jamieson N.K., et al., 2000). На рисунке отражена 3.6. частота тромбоза портальной системы различной распространенности у всех исследуемых больных, а также распределение данного показателя в сформированных группах. n=125 28,0% 41,6% Изолированный ТВВ (35) 22,4% ТВВ+СВ (28) 8,00% ТВВ+ВБВ (10) Тотальный тромбоз (52) 70,00% 62,2% 60,00% 48,8% 50,00% 40,00% 40,0% 35,6% 34,9% Изолированный ТВВ ТВВ+СВ 30,00% ТВВ+ВБВ 16,2% 20,00% 9,30% 10,00% 10,8% 17,8% Тотальный тромбоз 10,8% 7,00 ,00% 6,70% 0,00% Группа I (n=43) Группа II (n=37) Группа III (n=45) Рис. 3.6. Распределение больных в зависимости от распространения тромбоза в портальной системе. (СВ – селезеночная вена, ВБВ – верхняя брыжеечная вена). вена Вверху: распределение для всей совокупности. Внизу: Внизу распределение в группах. Представленные данные свидетельствуют о том, что для больных I и II групп более характерен тотальный тромбоз портальной системы: он обнаружен у 21 из 43 пациентов с наследственной тромбофилией (48,8%) и у 23 из 37 больных с приобретенной тромбофилией (62,2%), соответственно. Тогда как в группе пациентов без тромбофилии тотальный тромбоз выявлен лишь у 8 из 45 больных (17,8%). Статистический анализ сопряженности системной 77 тромбофилии и степени распространения тромбоза выявил неслучайную достоверную связь между наличием этого фактора риска и тотальным тромбозом в системе ВВ (χ2 = 14,93; φ = 0,36; р = 0,0001; ОШ = 5,65 (95%ДИ: 2,18 – 15,1)). Более того, тотальный тромбоз может быть сопряжен с наличием у больных состоявшегося или продолжающегося ПЖК на момент поступления (χ2 = 4,27; φ = 0,20; р < 0,05; ОШ = 2,41 (95%ДИ: 1,04 – 5,64)). Наряду с этим, изолированный ТВВ во II группе встречался в 4,48 раза реже по сравнению с остальными больными (χ2 = 6,54; φ = 0,25; p < 0,01; ОШ = 4,48 (95%ДИ: 1,35 – 16,5)), что, в совокупности с высокой частотой тотального тромбоза портальной системы, отрицательно влияет на перспективу выполнения шунтирующих операций у этих пациентов. В III группе, кроме того, отмечен достаточно высокий процент сочетания тромбоза воротной и селезеночной вен – 18 из 45 пациентов (40,0%). Обусловлено это, по-видимому, тем, что в данной группе, во-первых, у ряда пациентов одним из факторов риска выступал перенесенный ранее панкреатит и панкреонекроз, а во-вторых, как уже было отмечено выше, у этих больных, по сравнению с другими группами, в анамнезе чаще встречалась СЭ. При анализе распространенности тромбоза в портальной системе также было установлена достоверная неслучайная связь данного показателя с возрастом больных на момент начала заболевания (Таблица 3.3.). Таблица 3.3. Распространенность тромбоза в сосудах портальной системы в зависимости от возраста на момент начала заболевания. Дебют заболевания: Топография тромбоза Всего: В более позднем В детстве (< 15 лет) возрасте (≥ 15 лет) Тотальный тромбоз спленопортальной оси 6 (4,80%) [15,4%] 46 (36,8%) [53,5%] 52 (41,6%) Наличие, по меньшей мере, 1 проходимого притока воротной вены 33 (26,4%) [84,6%] 40 (32,0%) [46,5%] 73 (58,4%) 125 (100%) В круглых скобках указан процент от общего числа исследуемых больных (n = 125), в квадратных скобках – процент от больных в возрастной группе. Всего: 39 (31,2%) [100%] 86 (68,8%) [100%] Так, среди пациентов, больных с детского возраста (до 15 лет), частота тотального тромбоза портальной системы была в 6,33 раза реже, чем у больных, дебют заболевания у которых состоялся в более позднем возрасте: χ2 = 14,51; φ = 0,34; p = 0,0008; ОШ = 6,33 78 (95%ДИ: 2,23 – 18,8). Наличие этой связи может быть обусловлено следующими факторами. Во-первых, среди пациентов, пациентов у которых заболевание дебютировало в более позднем возрасте, значительную ную часть составляли пациенты с ХМПЗ, среди которых, как уже отмечалось, тотальный тромбоз портальной системы наиболее распространен. распространен Во-вторых, для многих больных с детского возраста характерно однократное действие фактора риска (омфалит, катетеризация пупочной пу вены и пр.) и отсутствие системной тромбофилии. Данная особенность реализуется в том, что у пациентов, больных с детского возраста, возможность выполнения ПКШ в несколько раз больше, чем у пациентов, пациентов заболевших в более позднем возрасте: χ2 = 14,74; φ = 0,34; p = 0,0007; ОШ = 5,07 (95%ДИ: (95% 2,08 – 12,5). Так, более половины – 23 из 42 шунтирующих операций (54,8%) – выполнено именно больным, первые симптомы заболевания у которых проявились в детстве. Помимо ТВВ, наличие у больного фонового протромботического протромботичес состояния (наследственной или приобретенной тромбофилии – I и II группы, соответственно) сопряжено с повышенной частотой перенесенных тромбозов других локализаций – ТГВНК, ТЭЛА, церебральных и коронарных сосудов и др.: χ2=9,87; φ = 0,3; р < 0,01. Частота сочетания ТВВ с тромбозами других локализаций у больных ВПГ с различными факторами риска представлены на рисунке 3.7. 30,00% 25,00% 27,9% 20,00% 24,3% 15,00% 10,00% 5,00% 2,20% 0,00% I группа (12) n = 43 II группа (9) n = 37 III группа (1) n = 45 Рис. 3.7. Частота сочетания тромбоза сосудов портальной системы с тромбозами иных локализаций у больных с различными факторами риска. В скобках указано количество больных. Так, из 125 пациентов у 22 (17,6%) в анамнезе возникали тромбозы других локализаций. При этом у 21 из них диагностирована системная тромбофилия тромбофилия, что составляет 26,3% от всех пациентов с данным фактором риска. Лишь в одном наблюдении наличие у 79 больного сопутствующего тромбоза (ТГВНК) зафиксировано в отсутствие данного фактора риска. Однако следует отметить, что у данного пациента тромбозы возникли на фоне длительной заместительной гормональной терапии оральными контрацептивами. В группах больных с наследственной и приобретенной тромбофилиями частота перенесенных ранее тромбозов различных локализаций статистически значимо не различалась (р > 0,05); они были диагностированы у 12 (27,9%) и 9 (24,3%) пациентов, соответственно. Результаты эндоскопического обследования При эндоскопическом обследовании были обнаружены следующие особенности. Во всех трех группах боTльшую часть составляли больные с расширением ВРВ 3 степени – всего 111 человек (88,8%). ВРВ меньшего диаметра встречалось гораздо реже: 14 пациентов (11,2%). При этом по данному признаку, а также по распространенности варикозных вен в пищеводе группы не различались. Результаты эндоскопического обследования пациентов представлены в таблице 3.4. Таблица 3.4. внепеченочной портальной Результаты эндоскопического обследования больных гипертензией и тромбозом портальной системы. I группа II группа ВРВ Отдел 1 2 3 1 2 3 ст. ст. ст. ст. ст. ст. желудка пищевода Нижняя треть III группа 1 2 3 ст. ст. ст. 3 4 7 – 4 2 1 4 5 1 3 5 – – 9 – 3 15 – – 20 – – 22 – – 16 Кардия – – 6 – 2 4 1 2 7 Кардия и тело – 1 3 – – 4 1 2 16 1 1 27 – 3 24 – 3 11 Нижняя и средняя трети Тотальный варикоз Тотальный варикоз (кардия, тело, дно) Васкулопатия Воспалительные изменения слизистой 32 28 38 27 23 29 80 У 53 больных (42,4%) выявлены ВРВ с поражением пищевода на всем его протяжении с распространением на малую, большую кривизну и дно желудка (сочетание I и II типа ВРВ). При этом диагностирована 3 степень расширения вен. У 5 пациентов (4,00%) выявлен тотальный варикоз пищевода 3 степени при ВРВ желудка 1 степени (по II типу); у 9 (7,20%) – тотальный варикоз желудка 3 степени при ВРВ пищевода – 1-2 степени (сочетание I и II типа ВРВ); полное отсутствие ВРВ в пищеводе констатировано у 1 больного, а в желудке – у 6 больных. Указанные варианты сочетания топографии ВРВ и степени их расширения (или вовсе отсутствие ВРВ) были обусловлены ранее перенесенными оперативными вмешательствами. Кроме того, следует отметить, что у 4 (3,20%) больных с тотальным ВРВ пищевода и желудка обнаружены еще и эктопические ВРВ, располагающиеся в антральном отделе желудка и/или двенадцатиперстной кишке (сочетание I, II и IV типа ВРВ). Анализ результатов эндоскопического обследования больных с ВПГ и ТВВ не выявил достоверных межгрупповых различий по локализации ВРВ в пищеводе, а также степени ВРВ в желудке. Это могло быть обусловлено тем, что у большинства больных во всех трех группах были обнаружены вены 3 степени (как в пищеводе, так и в желудке), которые в пищеводе распространялись на всем его протяжении. Иным образом обстоит дело с топографией ВРВ в желудке: здесь между группами обнаружены статистически значимые различия: χ2 = 21,13; коэффициент Крамера 0,29; р < 0,001. Причем, пациенты с тромбофилией (I и II группы) по данному признаку между собой не различались (р > 0,05), однако значимо отличались от больных III группы (χ2 = 16,13; φ = 0,38; р = 0,0001; ОШ = 5,16 (95%ДИ: 2,19 – 12,4)). Указанные различия заключаются в более высокой частоте тотального ВРВ желудка у больных с тромбофилиями по сравнению с пациентами без нее, что, по-видимому, обусловлено более частым тотальным тромбозом портальной системы. Так, при наличии системной тромбофилии (I и II группы) он встречается в 5,65 раз чаще, чем без нее (χ2 = 14,93; φ = 0,36; р = 0,0001; ОШ = 5,65 (95%ДИ: 2,18 – 15,1)). Подтверждением этому является наличие достоверной статистически значимой связи тотального тромбоза портальной системы с тотальным распространением ВРВ в желудке по сравнению с больными с изолированным ТВВ и/или его сочетанием с тромбозом только селезеночной или верхней брыжеечной вен (χ2 = 7,20; φ = 0,26; р < 0,01 ОШ = 2,89 (95%ДИ: 1,31 – 6,47)). Также установлена связь между большим диаметром ВРВ в желудке и тотальным распространением тромбоза в портальной системе: χ2 = 46,86; φ = 0,63; р < 0,00001; ОШ = 20,1 (95%ДИ: 7,34 – 57,3). 81 Таким образом, можно сделать вывод, что наличие у больного фонового протромботического состояния повышает риск тотального тромбоза сосудов портальной системы (в 5,65 раза), сопряжено с более частым (в 5,16 раза) тотальным распространением ВРВ в желудке и 3 степенью их расширения. В свою очередь, установлено, что тотальное ВРВ желудка также связано с увеличением риска ПЖК (χ2 = 6,55; φ = 0,25; р = 0,01) ОШ = 4,21 (95%ДИ: 1,33 – 14,1)). Что касается степени расширения варикозных вен пищевода и желудка, было также обнаружено, что недавно перенесенное (в пределах 3 месяцев до госпитализации) или имеющееся на момент поступления кровотечение в несколько раз чаще встречалось именно при наличии ВРВ 3 степени. Так, у больных, недавно перенесших ПЖК, 3 степень ВРВ в пищеводе встречалась в 5,05 раза чаще (χ2 = 6,22; φ = 0,30; р < 0,01; ОШ = 5,05 (95%ДИ: 1,33 – 20,8)); а 3 степень ВРВ в желудке – в 5,77 раза чаще (χ2 = 12,48; φ = 0,34; р < 0,001; ОШ = 5,77 (95%ДИ: 2,00 – 17,1)), чем у больных с отсутствием ПЖК. Помимо степени расширения вен пищевода и желудка, а также их топографии, у больных были обнаружены такие признаки угрозы (рецидива) ПЖК как: васкулопатия – выявлена у 98 больных (78,4%); эзофагит и гастрит различной степени выраженности (от эрозивного до эрозивноязвенного) – отмечены у 79 больных (63,2%). При статистическом анализе этих данных было установлено, что наличие указанных патологических изменений слизистой также было связано с повышенным риском ПЖК. Наличие васкулопатии повышало риск ПЖК в 5,24 раза (χ2 = 12,52; φ = 0,34; р < 0,001; ОШ = 5,24 (95%ДИ: 1,94 – 14,4)); а наличие воспалительных изменений слизистой пищевода и желудка – в 2,85 раза (χ2 = 6,06; φ = 0,24; р < 0,05; ОШ = 2,85 (95%ДИ: 1,21 – 6,72)). Кроме того, установлено, что васкулопатия была более характерна для ВРВ желудка 3 степени (χ2 = 13,42; φ = 0,35; р = 0,00002). Таким образом, описанный выше анализ данных клинико-инструментального обследования позволил установить ряд факторов, в различной степени влияющих на риск возникновение ПЖК у больных с ВПГ, развившейся вследствие ТВВ. Результаты проведенного анализа представлены в сводной таблице 3.5. 82 Таблица 3.5. Анализ факторов риска, влияющих на возникновение пищеводно-желудочного кровотечения у больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы. Признак χ2 φ ОШ (95%ДИ) р Тотальный тромбоз 4,27 φ = 0,20 2,41 (1,04 – 5,64) р < 0,05 портальной системы 3 степень ВРВ пищевода 6,22 φ = 0,30 5,05 (1,33 – 20,8) р < 0,01 ВРВ кардии, тела и дна 6,55 φ = 0,25 4,21 (1,33 – 14,1) р = 0,01 желудка 3 степень ВРВ желудка 12,48 φ = 0,34 5,77 (2,00 – 17,1) р < 0,001 Васкулопатия 12,52 φ = 0,34 5,24 (1,94 – 14,4) р < 0,001 Эрозивный, эрозивноязвенный эзофагит и/или φ = 0,24 2,85 (1,21 – 6,72) р < 0,05 6,06 гастрит Из приведенных данных следует, что среди факторов, сопряженных с повышением риска кровотечения, наиболее значимыми являлись 3 степень расширения вен в пищеводе и желудке (повышение риска в 5,05 и 5,77 раза, соответственно), наличие васкулопатии и воспалительных изменений слизистой (повышение риска в 5,24 и 2,85 раза, соответственно). Кроме того, хотя и в меньшей степени, повышенный риск этого осложнения связан с распространением ВРВ желудка за пределы кардии на его тело и дно (в 4,21 раза). В данном исследовании также была установлена связь тотального тромбоза сосудов портальной системы с повышенным в 2,41 раза риском ПЖК. Однако следует отметить, что нижняя граница 95%-ного доверительного интервала составила 1,04, что может свидетельствовать об отсутствии влияния данного фактора при изучении этого параметра у большего количества больных. Наряду с этим, при анализе выборки большего объема может быть обнаружена и более тесная их взаимосвязь (верхняя граница 95%ДИ = 5,64). Таким образом, для более полного понимания влияния распространенности тромбоза в портальной системе на риск возникновения ПЖК необходимо проведение дальнейших исследований. 3.2. Оценка морфофункционального состояния печени у больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы Оценка функционального состояния печени по ряду параметров (размеры, наличие диффузных и/или очаговых изменений ее паренхимы по данным УЗИ и МСКТ; уровень общего белка, альбумина, общего билирубина, печеночных трансаминаз, ГГТП и ЩФ) при поступлении показала, что печеночная функция у исследуемых больных была в пределах нормы или незначительно отклонялась от нее. В таблице 3.6. приведены данные 83 лабораторной оценки функционального состояния печени у больных ВПГ, развившейся вследствие тромбоза портальной системы. Таблица 3.6. Лабораторная оценка функционального состояния печени у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы. Межгрупповые различия Медиана ± Минимум Н-критерий Уровень Признак стандартное – Норма Крускала- значимости отклонение Максимум Уоллиса р Общий белок, 69,0 ± 7,38 44-86 65-85 1,09 0,58 г/л Альбумин, г/л 37,5 ± 4,66 26-49 34-50 2,2 0,33 Креатинин, 72,5 ± 15,54 48-123 44-150 6,1 <0,05 мкмоль/л Общий билирубин, 14,5 ± 12,2 4,8-82 3,4-22,2 9,99 <0,01 мкмоль/л АЛТ, ЕД/л 23,0 ± 20,2 6-165 7-53 3,41 0,18 АСТ, ЕД/л 29,0 ± 15,5 11-97 11-47 8,21 <0,05 ГГТП, ЕД/л 48,0 ± 39,2 13-310 2-76 6 <0,05 ЩФ, ЕД/л 213,5 ± 59,7 106-369 До 204 1,1 0,6 Существование межгрупповых различий по уровню креатинина, общего билирубина, АСТ и ГГТП можно считать незначимыми, так как эти показатели лежат в границах физиологической нормы или незначительно выступают за их пределы. После проверки для каждой группы больных указанных показателей по принципу «выше или ниже физиологической нормы» с помощью таблиц сопряженности и вычисления статистики χ2, межгрупповых различий по этим параметрам не установлено: креатинин: превышения физиологической нормы не зафиксировано. общий билирубин: критерий χ2 = 5,11; коэффициент Крамера = 0,14; р > 0,05. АСТ: χ2 = 1,04; коэффициент Крамера = 0,06; р > 0,25. ГГТП: χ2 = 0,58; коэффициент Крамера = 0,07; р > 0,5. Помимо лабораторной и инструментальной оценки показателей состояния печени, 75 больным была выполнена интраоперационная краевая клиновидная биопсия печени: 25 – с ХМПЗ, подтвержденным данными трепанобиопсии подвздошной кости (пациенты II группы), 50 – с другими причинами ТВВ и ВПГ (пациенты I и III групп). Следует отметить, что интраоперационно макроскопические изменения печени отсутствовали или были незначительны. Размеры печени, как правило, были нормальными или же с некоторой атрофией левой доли (последняя наблюдалась редко и была характерна для больных с 84 гигантской спленомегалией). Поверхность гладкая, блестящая, передний край заострен. Паренхима пальпаторно – обычной плотности и однородной структуры. Помимо прочего, в области ворот нередко можно было наблюдать сеть развитых портопортальных венозных коллатералей. При исследовании микропрепаратов выявленные изменения носили, в основном, неспецифический характер. Исключение составляет лишь специфическая инфильтрация паренхимы, характерная только для больных ХМПЗ. Результаты анализа патоморфологической картины печеночной ткани у больных с ВПГ и ТВВ представлены в таблице 3.7. 85 Патоморфологические изменения печени у больных гипертензией и тромбозом портальной системы (n = 75). Без ХМПЗ, Признак ХМПЗ, % (абс.) % (абс.) 100 100 Портальный фиброз: (25/25) (50/50) 84,0 74,0 – слабой степени (21/25) (37/50) 16,0 26,0 – умеренный и тяжелый (4/25) (13/50) 100 100 Белковая дистрофия гепатоцитов (25/25) (50/50) Внутридольковые фиброзные 96,0 94,0 септы (24/25) (47/50) Разнокалиберность ядер, 100 100 двуядерные гепатоциты, (25/25) (50/50) пузырьковидные ядра 92,0 96,0 Расширение портальных трактов (23/25) (48/50) Скудная лимфоидная инфиль24,0 20,0 трация портальных трактов (6/25) (10/50) 12,0 12,0 Перипортальное воспаление (3/25) (6/50) Пролиферация мелких желчных протоков Резкое расширение венул портальных трактов, центральных вен, под- и междольковых вен Пролиферация венул и мелких вен Таблица 3.7. с внепеченочной портальной χ2 φ р ОШ (95% ДИ) ----- ----- ----- ----- 0,47 0,11 0,39 0,47 0,11 0,39 ----- ----- ----- ----- 0,03 0,13 1,00 1,53 (0,13-39,8) ----- ----- ----- ----- 0,03 0,08 0,6 0,01 0,05 0,77 0,14 0,00 0,63 1,84 (0,47-7,75) 1,84 (0,47-7,75) 3,79 (0,49-34,3) 2,09 (0,19-22,6) 1,00 (0,19-5,64) 12,0 (3/25) 22,0 (11/50) 0,54 0,12 0,36 2,07 (0,46-10,5) 92,0 (23/25) 82,0 (41/50) 0,65 0,13 0,32 2,52 (0,45-18,6) 60,0 (15/25) 52,0 (26/50) 0,17 0,08 0,62 1,39 (0,47-4,10) Тромбы в мелких венах 4,00 (1/25) 4,00 (2/50) 0,39 0,00 1,00 1,00 (0,07-29,1) Изменения по типу «мускатная печень» 4,00 (1/25) 6,00 (3/50) 0,03 0,04 1,00 1,53 (0,13-39,8) Незначительные отложения гемосидерина в клетках Купфера 16,0 (4/25) 12,0 (6/50) 0,01 0,06 0,72 1,39 (0,29-6,48) Специфическая инфильтрация, характерная для ХМПЗ 44,0 (11/25) 0 (0/50) ----- ----- ----- ----- Ввиду отсутствия специфических изменений паренхимы печени, характерных для наследственной тромбофилии, а также для больных без тромбофилии, пациенты этих двух групп были объединены. Согласно приведенным данным, частота выявления тех или иных патоморфологических изменений печеночной ткани у больных в зависимости от наличия или 86 отсутствия заболевания системы крови статистически значимо не различалась (p > 0,05). Главным образом, эти изменения паренхимы печени выражались в формировании портального фиброза у всех 75 больных (100%), степень которого колебалась от слабой – 58 из 75 больных (77,3%) до умеренной или тяжелой – у 17 больных (22,7%). В большинстве наблюдений – 71 из 75 (94,7%) отмечено развитие внутридольковых фиброзных септ. Также во всех исследуемых биоптатах были обнаружены признаки умеренной белковой дистрофии гепатоцитов (100%) и различные изменения клеточных ядер (разнокалиберность их диаметра, двуядерные клетки и пр.). Кроме того, относительно редко встречались признаки перипортального воспаления – 9 больных (12,0%), а также пролиферация мелких желчных протоков, выявленная у 14 пациентов (18,7%). В 16 наблюдениях (21,3%) была обнаружена скудная лимфоидная инфильтрация гепатоцитов (Рисунок 3.8.). Рис. 3.8. Интраоперационный биоптат печени больного с тромбозом воротной вены и внепеченочной портальной гипертензией без заболевания системы крови. Картина гепатита с минимальной активностью. Лимфоидная инфильтрация в портальном тракте, не выходящая за пределы пограничной пластинки. Увеличение в 200. Окраска гематоксилином и эозином. Ряд выявленных изменений был обусловлен нарушением внутрипеченочного кровообращения. К ним относятся расширение портальных трактов, обнаруженное у 71 больного (94,7%); резкое расширение венул портальных трактов, центральных, под- и междольковых вен, обнаруженное в 64 образцах (85,3%); пролиферация и тромбозы венул и 87 мелких вен – в 41 (54,7%) и 4 (5,33%) наблюдениях, соответственно. Изменения по типу «мускатной печени» и отложения гемосидерина в клетках Купфера, выявленные в 4 (5,33%) и 10 (13,3%) биоптатах, соответственно, также свидетельствуют о некоторой степени нарушения внутрипеченочной гемодинамики и наличии венозного полнокровия. Кроме того, следует отметить, что специфические изменения, характерные только для ХМПЗ, тем не менее, отсутствовали у большинства (14 из 25) больных с этим диагнозом (56,0%) или же были очень незначительны – у 11 из 25 (44,0%) (Рисунок 3.9.). Рис. 3.9. Интраоперационный биоптат печени больного с тромбозом воротной вены и внепеченочной портальной гипертензией на фоне заболевания системы крови (идиопатический миелофиброз). Специфическая инфильтрация выражена минимально. Фиброз портальных трактов. Выраженная пролиферация вен и венул, расширение их просветов. Увеличение в 100 раз. Окраска гематоксилином и эозином. Представленный интраоперационных анализ биоптатов результатов печени патоморфологического демонстрирует, что различий исследования по частоте обнаруженных неспецифических изменений у больных с ВПГ в зависимости от наличия того или иного фактора риска ТВВ выявлено не было. Еще одним косвенным аргументом в пользу сохранности морфофункционального состояния печени у больных можно считать тот факт, что асцит у большинства из них, либо отсутствует вовсе, либо имеет транзиторных характер, редко приобретая резистентный характер [146, 155, 192, 193, 199, 224, 289, 301, 308, 333, 338, 369], что свидетельствует об отсутствии (по крайней мере, клинически выраженного) внутрипеченочного блока. Так, из 88 125 пациентов он был обнаружен (по данным УЗИ и МСКТ органов брюшной полости) у 40 человек (32,0%). Степень его выраженности была, как правило, незначительной или умеренной, кроме того его наличие было связанно с кровотечением (χ2 = 16,38; φ = 0,38; р = 0,0001). Так, при анализе полученных данных, было установлено, что в 5,66 раза чаще асцит обнаруживался у больных после недавно перенесенного ПЖК: ОШ = 5,66 (95%ДИ: 2,41 – 13,2); p = 0,0001. При этом у больных с системной тромбофилией (I и II группы) он все же выявлялся несколько чаще, чем у больных без тромбофилии: χ2 = 7,60; φ = 0,26; р < 0,01; ОШ = 3,81 (95%ДИ: 1,41 – 10,7). Что, по-видимому, могло быть обусловлено более частым тотальным тромбозом портальной системы у данной категории больных, так как наличие асцита в 2,61 раза чаще встречалось именно при тотальном тромбозе спленопортальной оси: χ2 = 5,20; φ = 0,22; р = 0,02; ОШ = 2,61 (95%ДИ: 1,13 – 6,08). У всех 40 больных асцит имел транзиторный характер, легко поддавался диуретической терапии или не требовал ее назначения вовсе. Итоги комплексного обследования больных с ВПГ, развившейся вследствие тромбоза портальной системы, вызванного различными факторами риска, позволили выявить следующие особенности. • У 111 больных определен этиологический фактор возникновения ТВВ и, как следствие, ВПГ (88,8%). Установить причину ТВВ не удалось у 14 пациентов (11,2%). • Для больных ВПГ на фоне приобретенной тромбофилии характерно более позднее начало заболевания (медиана возраста 43,0 ± 15,1 лет); этим они отличаются от больных с ТВВ и ВПГ другой этиологии. Что касается длительности заболевания, то у них она, напротив, была меньшей и не отличалась от больных наследственной тромбофилией. В группе пациентов без тромбофилий преобладали больные с раннего возраста – 25 человек (55,6%). Длительность заболевания у них была значительно больше (медиана = 20,0 ± 11,2 лет). • По причине более позднего начала и меньшей длительности заболевания количество перенесенных эпизодов ПЖК в анамнезе у больных ТВВ и ВПГ на фоне приобретенной тромбофилии меньше, чем у больных других групп. • Определена топография тромбоза портальной системы у больных с различными факторами риска. Установлена статистически достоверная связь между наличием фонового протромботического состояния (наследственной или приобретенной тромбофилии) и повышенным в 5,65 раза риском тотального тромбоза сосудов портальной системы. Вместе с тем, изолированный ТВВ был более характерен для больных I и III групп и встречался у них, практически, с одинаковой частотой. Этим они 89 значимо отличались от пациентов с приобретенной тромбофилией (II группа), где изолированный ТВВ встречался в 4,48 раза реже и был обнаружен всего у 4 пациентов (10,8%). • Помимо тромбоза в портальной системе, установлена связь фонового протромботического состояния (наследственной или приобретенной тромбофилии) с наличием в анамнезе тромбозов других локализаций. • Для пациентов с ТВВ и ВПГ характерно наличие тотального ВРВ пищевода и желудка с расширением вен 3 степени (обнаружено у 42,4% больных). Как и более частый тотальный тромбоз спленопортальной оси, тотальное распространение ВРВ пищевода и желудка более характерно для больных с наследственными и приобретенными тромбофилиями. • Подтверждением предыдущему тезису служит тот факт, что тотальный тромбоз портальной системы сопряжен с более частым распространением ВРВ желудка на его кардию, тело и дно, а также с 3 степенью расширения варикозных вен в желудке. Кроме того, установлена достоверная связь между тотальным тромбозом сосудов портальной системы и наличием продолжающегося или состоявшегося ПЖК. • В свою очередь, продолжающееся или недавно перенесенное (сроком до 3 месяцев) ПЖК ассоциировано с такими факторами как: тотальный тромбоз портальной системы. распространение ВРВ желудка на его кардию, тело и дно. 3 степень расширения ВРВ в пищеводе. 3 степень расширения ВРВ в желудке. Наличие васкулопатии. В свою очередь, васкулопатия ассоциирована с 3 степенью расширения вен в желудке, при которой она обнаруживалась в 6,32 раза чаще. Наличие воспалительных изменений в пищеводе и/или желудке (эрозивный, эрозивно-язвенный эзофагит и/или гастрит). • Оценка функционального состояния печени у больных ТВВ и ВПГ показала сохранность печеночной функции или незначительное отклонение от нормы ее показателей, что подтверждено данными лабораторно-инструментального обследования. Асцит был, как правило, незначительный, носил транзиторный характер и был связан с недавно перенесенным ПЖК. Кроме того, также установлено, что в 3,81 раза чаще он выявлялся у больных с фоновыми протромботическими состояниями. Что, возможно, могло быть обусловлено более частым тотальным тромбозом портальной системы у данной категории больных (именно при тотальном тромбозе асцит диагностирован в 2,61 раза 90 чаще, чем при изолированном поражении ствола ВВ или в сочетании с тромбозом только одного из ее притоков). Данные гистологического исследования показали отсутствие грубых необратимых нарушений архитектоники печеночной ткани, выявленные изменения носят неспецифический характер (за исключением редко встречавшейся специфической инфильтрации у больных ХМПЗ). При этом статистически значимых межгрупповых различий по обнаруженным изменениям выявлено не было. 3.3. Непосредственные результаты лечения больных Основным способом лечения пациентов с ВПГ, поступавших в клинику, являлся оперативный, который был применен у 95 больных (76,0%). Помимо оперативного, также выполнялось эндоскопическое лечение (ЭЛ, ЭС) – у 15 больных (12,0%); столько же пациентов лечились консервативно. В плановом порядке операции выполнялись 94 больным (98,95% от всех оперированных). Следует отметить, что из них 29 человек поступили с картиной состоявшегося или продолжающегося ПЖК (30,5%). При этом экстренное оперативное вмешательство потребовалось всего 1 больному (1,05%): в связи с неэффективностью мер эндоскопического и консервативного гемостаза ему была произведена ГТ с прошиванием ВРВ желудка и нижней трети пищевода в сочетании с СЭ. У всех остальных пациентов, поступавших с кровотечением, гемостаза удалось достичь с помощью консервативных мер (7 больных (7,37%)), постановки зонда-обтуратора (16 больных (16,8%)) или же путем эндоскопической склеротерапии (5 больных (5,26%)). Применение указанных мер позволило стабилизировать состояние пациентов и подготовить их к плановому оперативному вмешательству. Данный факт свидетельствует о достаточно высокой толерантности больных с ВПГ и ТВВ к кровотечениям, что, на наш взгляд, обусловлено сохранной функцией печени и отсутствием у них хронической печеночной недостаточности. Распределение больных в группах в зависимости от характера проведенного лечения представлено на рисунке 3.10. 91 Группа I (n = 43) 4,60 % 16,3 % 34,9 % Группа II (n = 37) 10,8 % 18,9 % 8,11 % 62,2 % 44,2 % Группа III (n = 45) 20,0 20 % 0,2 % 24,4 % 53,3 % ПКШ (15) ПКШ (3) ПКШ (24) ГТ (19) ГТ (23) ГТ (11) Эндоскопическое лечение (2) Эндоскопическое лечение (4) Эндоскопическое лечение (9) Консервативное лечение (7) Консервативное лечение (7) Консервативное лечение (1) Рис. 3.10. Распределение больных в группах по характеру проведенного лечения. Несмотря на то, что ПКШ выполнимо далеко не всем пациентам, пациентам возможность реализации этого радикального способа лечения весьма различалась в группах: χ2 = 18,66; коэффициент Крамера = 0,26; р < 0,001 (Рисунок 3.10.). Так, среди больных наследственной тромбофилией (I группа) шунтирующую операцию удалось выполнить 15 больным (34,9% от количества больных в группе); группе в группе приобретенной тромбофилии (II группа) – всего 3 пациентам (8,11%); а в группе без тромбофилии (III группа) произведено 24 подобных операции (53,3%). Детальная оценка межгрупповых различий по данному признаку выявила их отсутствие в I и III группах (χ2 = 2,33; φ = 0,19; p = 0,12; ОШ = 2,13 (95%ДИ: (95% 0,83 – 5,52)). Однако II группа, где количество ПКШ было наименьшим, значимо отличалась как от I группы (χ2 = 6,71; φ = 0,32; p < 0,01; ОШ = 6,07 (95%ДИ: 1,43 – 29,5)), так и от III группы (χ2 = 16,87; φ = 0,48; p < 0,00001; ОШ = 12,95 (95%ДИ: 3,13 – 62,0)). Причем, как следует из приведенных данных данных, больные II группы (с приобретенной тромбофилией) тромбофилией в большей степени отличались от больных без тромбофилии, чем от пациентов с наследственной тромбофилией. Различия в группах по количеству произведенных шунтирующих операций обусловлены, на наш взгляд, взгляд распространенностью тромбоза в системе ВВ: помимо того, что в группе приобретенных тромбофилий был самый высокий процент тотального тромбоза, там же было зафиксировано наименьшее число больных с изолированным ТВВ (всего 4 больных (10,8%)), позволяющим использовать верхнюю брыжеечную или селезеночную вену для шунтирования: χ2 = 6,54; φ = 0,25; p < 0,01; ОШ = 4,48 (95%ДИ: (95% 1,35 – 16,5). Пациентам, которым по указанным причинам наложение портокавального анастомоза не представлялось возможным, возможным выполняли операцию М. Д. Пациоры (гастротомия с 92 прошиванием ВРВ пищевода и желудка), при необходимости, дополненную деваскуляризацией. Данный вид вмешательства применен у 53 больных, что составляет 55,8% от всех оперированных. Что касается анализа межгрупповых отличий по количеству выполненных операций М. Д. Пациоры, то значимо между собой отличались пациенты II (с наибольшим количеством данных операций – 23) и III группы (где их выполнено всего 11): χ2 = 10,40; φ = 0,38; р = 0,001; ОШ = 5,07 (95%ДИ: 1,78 – 14,8). Больные I группы занимают в этом ряду промежуточное место (19 операций), статистически значимых отличий от других групп по данному признаку не выявлено (р > 0,05). Эндоскопическое лечение, а именно, лигирование варикозных вен или склеротерапия выполнено 15 пациентам (12,0%): 11 (8,80%) и 4 (3,20%), соответственно (Таблица 3.8., рисунок 3.10.). Для них данный способ борьбы с ВРВ пищевода и желудка являлся основным. Таблица 3.8. Непосредственные результаты эндоскопического лечения больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом воротной вены. ЭЛ %в Группа ЭС Всего ЭЛ ВРВ Комбинибольных группе пищевода рованное ЭЛ 1 (1)* 1 2,33% 2 4,66% I группа – 2,33% 1 3 4 10,8% II группа – 2,70% 8,12% 5 (1) 1 3 9 20,0% III группа 11,1% 2,22% 6,67% Всего 7 4 4 15 * в скобках указано количество манипуляций, осложненных эрозивным кровотечением в ближайшем послеоперационном периоде. Статистически значимых межгрупповых различий по количеству больных, которым было проведено эндоскопическое лечение, не выявлено (p > 0,05). Двум пациентам ЭЛ было проведено в экстренном порядке на высоте кровотечения и служило методом гемостаза. У остальных 13 больных показанием к эндоскопическому лечению ВРВ являлась угроза рецидива кровотечения. Из них комбинированное лигирование ВРВ пищевода и желудка (при наличии единичных стволов в его кардиальном отделе) выполнено в плановом порядке у 4 больных (3,20%). Кроме того, у 11 пациентов применение ЭС не являлось основным способом эрадикации ВРВ: 6 из этих больных при поступлении в стационар склеротерапия была 93 выполнена в качестве метода эндоскопического гемостаза. После чего этих пациентов готовили к плановому оперативному вмешательству (ПКШ и/или ГТ). Еще у 6 больных ЭС также не являлась первичным способом лечения, а служила методом борьбы с таким осложнением, как эрозивное ПЖК: в 4 наблюдениях – после операции М. Д. Пациоры, в 2 – после ЭЛ ВРВ пищевода (см. главу 3.3.). Консервативное лечение проведено 15 больным (12,0%): 7 – с наследственной тромбофилией (I группа), 7 – с приобретенной тромбофилией (II группа), 1 – без тромбофилии (III группа). Девять человек поступили в плановом порядке, по данным ЭГДС у них отсутствовала угроза ПЖК. Четверо из них ранее уже перенесли различные оперативные вмешательства по поводу ПГ и ВРВ пищевода и желудка, а 5 – обратились впервые в жизни. Им в полном объеме было проведено диагностическое обследование, установлен этиопатогенетический фактор инициации ТВВ и назначена соответствующая комплексная консервативная терапия. У 4 человек (больные II группы) присутствовала угроза возникновения ПЖК, но диагноз ХМПЗ с тромбозом сосудов портальной системы им был также установлен впервые при поступлении. Этим больным была подобрана специфическая (циторедуктивная, антикоагулянтная) терапия, и они были выписаны под дальнейшее амбулаторное наблюдение. Еще 2 больных поступили с картиной состоявшегося ПЖК (оба – из I группы). Причем, у одного (при ЭГДС обнаружен небольшой диаметр ВРВ в пищеводе и желудке (1 и 2 степени расширения, соответственно)), Однако при этом выявлена васкулопатия, эрозивный эзофагит и гастрит. Ранее этому больному были выполнены гастротомия с прошиванием ВРВ пищевода и желудка, а также ЭЛ вен пищевода. Состоявшееся ПЖК было расценено как эрозивное. И ввиду того что эндоскопическая картина свидетельствовала об отсутствии угрозы варикозного кровотечения, ему было произведено обкалывание кровоточащей эрозии 0,5% этоксисклерола. Кроме того, следует отметить, что у больного при поступлении, по данным рентгенографии грудной клетки, обнаружена двустороння нижнедолевая плевропневмония. Также в анамнезе – неоднократные рецидивирующие тромбозы (тромбоз правой подвздошной вены, ТЭЛА мелких ветвей, тромбоз вен верхних конечностей, рецидивирующие тромбозы сосудов портальной системы). После проведения курса комплексной консервативной терапии (включавшей в себя антибактериальную (препаратами широкого спектра действия), антисекреторную (блокаторы H+/K+-АТФ-азы), гемостатическую инфузионно-трансфузионную терапию (трансфузия СЗП)), коррекции анемии, подбора дозы антикоагулянтов (НМГ), выполнения контрольных рентгенографии легких и ЭГДС, больной был выписан под амбулаторное наблюдение. 94 Еще один пациент также поступил с картиной состоявшегося ПЖК. Для более подробной иллюстрации ниже представлено описание данного клинического наблюдения. Больной П., 32 лет, 24.03.2011 г. переведен из другого стационара с клинической картиной перенесенного геморрагического шока, начинающегося ДВС-синдрома, анемией тяжелой степени на фоне неоднократно рецидивирующих варикозных ПЖК (Hb – 43 г/л). Также при поступлении выявлены асцит, двусторонний гидроторакс, гидроперикард; эрозивно-язвенный эзофагит с формированием рубцовых стриктур верхней и нижней третей пищевода на фоне длительного стояния зонда-обтуратора; пролежни затылочной, правой поясничной, правой крестцовой областей; SIRS-синдром. Из анамнеза: считает себя больным с 2009 г, когда стал отмечать появление тяжести, ощущения «инородного тела» в левом подреберье, при обследовании – спленомегалия, тромбоз воротной, селезеночной, верхней брыжеечной вен. Тогда же обратился в ГНЦ РАМН, верифицирована наследственная тромбофилия (гетерозиготная мутация фактора V (Leiden), гомозиготная мутация гена PAI-I), назначена терапия НМГ (фраксипарин 0,3 х 2 р. / сут.) с последующим переходом на прием варфарина с целевым значением МНО = 2,5. Однако через 1 мес. самостоятельно отказался от лечения (со слов, в связи с хорошим самочувствием и отсутствием каких-либо жалоб). До марта 2011 г. чувствовал себя благополучно. Однако 15.03.2011 г. отметил появление резкой слабости, сопровождавшейся черным стулом, неоднократной рвотой «кофейной гущей», эпизодом потери сознания. По «Скорой помощи» доставлен в ОРИТ ГКБ №4 г. Брянска, при ЭГДС – кровотечение из ВРВ желудка; гемостаз достигнут постановкой зонда-обтуратора. При попытке распустить манжету зонда – неоднократные рецидивы кровотечения. С 17.03. по 23.03.2013 находился на ИВЛ. 23.03.2013 состояние стабилизировалось, экстубирован. Переведен в РНЦХ РАМН, где при обследовании по данным ЭГДС – ВРВ пищевода (начиная с верхней трети) и желудка (кардия, тело, дно) 3 степени, васкулопатия тяжелой степени, тяжелый эрозивно-язвенный эзофагит, формирующиеся рубцовые стриктуры пищевода. По данным УЗИ и МСКТ-ангиографии брюшной полости – признаки кавернозной трансформации воротной вены, тромбоза селезеночной и верхней брыжеечной вен. Трепанобиопсия подвздошной кости – отсутствие изменений, характерных для ХМПЗ. Начата подготовка к оперативному вмешательству, параллельно с которой по согласованию с гематологами назначен курс антикоагулянтной терапии (фраксипарин 0,3 х 2 р. / сут.), также назначен пропранолол 40 мг х 2 р. в день под контролем пульса и АД. На фоне проводимого лечения рецидивов кровотечения не отмечено, при ЭГДС в динамике – незначительное уменьшение диаметра ВРВ фундального отдела желудка; УЗИ брюшной полости – признаки частичной реканализации селезеночной вены. От оперативного лечения 95 по поводу ВПГ решено воздержаться, продолжить проводимую консервативную терапию, коррекцию анемии, гнойно-воспалительных осложнений (пролежни, рубцовые стриктуры пищевода). После стабилизации состояния больной выписан под амбулаторное наблюдение совместно со специалистом-гематологом, с рекомендацией продолжить курс антикоагулянтной терапии фраксипарином в прежней дозе с последующим переводом на пероральный прием антикоагулянтов (прадакса 110 мг х 2 р. / сут.), продолжен прием неселективных β-адреноблокаторов. В амбулаторных условиях также проводились сеансы эндоскопического бужирования стриктур пищевода до полной их компенсации. В дальнейшем при регулярных контрольных обследованиях отмечалась положительная динамика по ВРВ пищевода и желудка в виде отсутствия признаков угрозы рецидива ПЖК, уменьшения их диаметра и распространения. Последнее обследование – от августа 2013 г.: ЭГДС – ВРВ нижней трети пищевода и кардии 2 степени, тип 2, вены частично спадаются при инсуффляции воздухом, без признаков угрозы кровотечения; компенсированная стриктура верхней трети пищевода. По данным МСКТ и УЗИ брюшной полости: кавернозная трансформация воротной вены, полная реканализация верхней брыжеечной и селезеночной вен, асцита нет. Описанное клиническое наблюдение ярко демонстрирует все коварство данного заболевания, заключающееся в своем длительном мало- или бессимптомном течении, а также внезапности и тяжести клинической картины при декомпенсации. Это еще раз подчеркивает не только всю важность и необходимость как можно более ранней диагностики тромбоза портальной системы, всестороннего обследования таких больных и назначения им длительного комплексного лечения, позволяющего (хотя и достаточно редко) избежать операции; но и является примером последствий отказа пациентов от этого лечения. Анализируя результаты хирургического лечения пациентов с ВПГ и ТВВ, можно сделать заключение, что наличие у больного фонового протромботического состояния значительно ограничивает применение операций ПКШ по сравнению с больными с ТВВ иной этиологии. В особенности, это касается пациентов с приобретенными тромбофилиями, где вероятность выполнить ПКШ была в 6,07 раза меньше, чем у больных с наследственной тромбофилией: ОШ = 6,07 (95%ДИ: 1,43 – 29,5); и в 12,95 раза ниже, чем у больных без тромбофилии: ОШ = 12,95 (95%ДИ: 3,13 – 62,0). Вероятность выполнения ПКШ у пациентов с наследственной тромбофилией также была в 2,13 раза ниже, чем у больных с локальными факторами риска ТВВ, Однако статистически значимых отличий между этими группами получено не было (p > 0,05): ОШ = 2,31 (95%ДИ: 0,83 – 5,52). 96 3.4. Осложнения в ближайшем послеоперационном периоде Из 110 пациентов, которым было выполнено оперативное (95 больных) или эндоскопическое (15 больных) лечение, послеоперационный период протекал с различного рода осложнениями у 19 больных (17,3%) (17 – после операций, 2 – после ЭЛ). Структура осложнений раннего послеоперационного периода представлена в таблице 3.9. ГТА I группа 2 III группа 1 1 Всего Острая сердечно-сосудистая недостаточность 1 1 1 2 7 1 СРА 4 1 1 МКА 1 СРА+ГТА Всего 6 1* ГТА+СЭ ГТА Нагноение послеоперационной раны 2 ГТА+СЭ ГТА Поддиафрагмальн. абсцесс + панкреатит 1 ГТТ+СЭ II группа Пневмония (*+плеврит) ТЭЛА, альвеолярный отек легких Внутрибрюшное кровотечение Эрозивное ПЖК Выполненная операция Группа Кровотечение из острой язвы ДПК Мезентериальный тромбоз Таблица 3.9. Осложнения в раннем послеоперационном периоде у больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы (n = 95). Осложнения ТромбоГеморрагиГнойноэмболические воспалительные ческие 4 2 1 1 1 4 2 1 1 17 Согласно приведенным данным, ближайший послеоперационный период после ГТ протекал с осложнениями у 10 (21,3%) из 47 больных, которым было выполнено данное вмешательство. Осложнения после ГТ в сочетании с СЭ отмечено у 4 из 6 больных (66,7%). После операций ПКШ осложнения отмечены в 3 из 42 наблюдений (7,14%): в их числе МКА – 1 из 33 операций (3,03%); СРА – 1 из 7 операций (14,3%); СРА в сочетании с ГТА – 1 из 2 операций (50,0%). 97 Несмотря на послеоперационного немалую периода периода, долю летальных неблагоприятного исходов не течения было было. ближайшего Осложнения носили гетерогенный характер, и были объединены в группы по общему признаку: признаку геморрагические, тромбоэмболические, гнойно-воспалительные, гнойно и сердечно-сосудистые стые осложнения. Помимо общей оценки осложнений раннего послеоперационного периода, периода также был проведен анализ межгрупповых отличий по данному признаку. Структура всех послеоперационных осложнений в группах больных ВПГ в зависимости от наличия различных факторов риска ТВВ представлена на рисунке 3.11. Группа I (n = 34) 5,88 % 2,94 % 8,82 % 82,4 % Группа III (n = 35) Группа II (n = 26) 0% 3,85 % 11,4 % 3,85 3,85 % % 84,6 % 3,85 % 0% 8,57 % 80,0 % 0% Геморрагические (2) Геморрагические (1) Геморрагические (4) Тромбоэмболические (1) Тромбоэмболические (1) Тромбоэмболические (0) Гнойно-воспалительные воспалительные (3) Гнойно-воспалительные (1) Гнойно-воспалительные Гнойно (3) Сердечно-сосудистые сосудистые (0) Сердечно-сосудистые (1) Сердечно-сосудистые Сердечно (0) Без осложнений (28) Без осложнений (22) Без осложнений (28) Рис. 3.11. Структура осложнений раннего послеоперационного периода у больных внепеченочной портальной гипертензией с различными факторами риска тромбоза портальной системы. В скобках указано количество больных. Достоверных отличий по их общему количеству среди пациентов различных групп не получено (p > 0,05). Большинство осложнений, осложнений возникших в раннем послеоперационном периоде, были связаны с нарушениями в системе гемостаза. Наиболее частыми оказались геморрагические. Они диагностированы у 7 больных (7,37%): 2 – в I группе, 1 – во II группе и 4 – в III группе; и включали в себя эрозивное ПЖК (4 больных (4,21%)), внутрибрюшное кровотечение (2 больных (2,11%)) и кровотечение из острой язвы ДПК (1 больной (1,05%)). При этом эрозивное ПЖК во всех наблюдениях возникало после выполнения ГТА; внутрибрюшные кровотечения, а также кровоточащая язва ДПК отмечены после операций ПКШ (Таблица 3.8.). Следует отметить, что абсолютно все больные (включая включая тех, тех кому выполнено ЭЛ), 98 послеоперационный период у которых был осложнен возникновением эрозивного ПЖК, поступили в стационар с картиной состоявшегося или продолжающегося ПЖК из ВРВ. Установлена неслучайная достоверная связь между наличием ПЖК при поступлении и возникновением геморрагических осложнений в раннем послеоперационном периоде (χ2 = 6,54; φ = 0,28; р < 0,01; ОШ = 8,28 (95%ДИ: 1,44 – 61,8)). Кроме того, для этих больных также был характерен асцит при поступлении (χ2 = 7,38; φ = 0,29; р < 0,01; ОШ = 9,13 (95%ДИ: 1,59 – 68,3)). В комплекс мер по борьбе с геморрагическими осложнениями входили отмена препаратов АКТ, назначение инфузионной терапии, трансфузия СЗП, и пр. При эрозивных кровотечениях окончательный гемостаз был достигнут обкалыванием кровоточащих эрозий 0,5% раствором полидоканола (этоксисклерола). Внутрибрюшное и язвенное кровотечение потребовали выполнения релапаротомии: гемостаз был осуществлен путем прошивания источника кровотечения (спайки в брюшной полости) и ушивания кровоточащей язвы ДПК, соответственно. Эндоскопическое лечение (а именно, ЭЛ) осложнилось возникновением эрозивного ПЖК у 2 из 15 больных – 13,3% (Таблица 3.8., стр. 92). Причем они, также как и другие пациенты с данным осложнением, поступали с клинической картиной состоявшегося ПЖК. В обоих наблюдениях отмечена кровопотеря легкой степени, стойкий гемостаз также был достигнут обкалыванием кровоточащих эрозий 0,5% раствором полидоканола (этоксисклерола). У остальных 13 пациентов, основным методом лечения которых был эндоскопический, осложнений не выявлено. Тромбоэмболические осложнения отмечены у 2 больных (2,11%), несмотря на проводимую всем пациентам АКТ (надропарин кальция, далтепарин натрия). Следует подчеркнуть, что уровень тромбоцитов в обоих наблюдениях не превышал 192 х 109/л, а показатели коагулограммы были в пределах нормы. При этом на этапе обследования у каждого из них диагностировано фоновое протромботическое состояние, а именно: ХМПЗ (сублейкемический миелоз) и наследственная тромбофилия (гомозиготная мутация гена ингибитора активатора плазминогена, гетерозиготные мутации в генах фибриногена, МТГФР, МСР и МС). Симптоматика ишемии кишечника и мезентериального тромбоза развилась на 3 сутки после ГТА у пациента с наследственной тромбофилией. В связи с клинической картиной тромбоза доза антикоагулянта была увеличена вдвое, после чего симптомы кишечной ишемии были полностью купированы. У больного, страдавшего ХМПЗ, к началу 3 суток после ГТА диагностирована ТЭЛА и альвеолярный отек легких. Возможность возникновения описанных диаметрально противоположных осложнений, связанных с нарушением в системе гемостаза у пациентов с ТВВ и ВПГ, еще 99 раз подтверждает характерную особенность данных больных в виде одновременной склонности как к тромбозам, так и к кровотечениям. Помимо геморрагических и тромбоэмболических, у больных также отмечен ряд осложнений, объединенный в группу гнойно-воспалительных. Диагноз «пневмония» в послеоперационном периоде установлен 4 пациентам: 2 из которых была выполнена ГТА (пациенты III группы), 1 больному из II группы – ГТА в сочетании с СЭ и 1 больному из I группы – ГТТ, также в сочетании с СЭ. Основным методом борьбы с данным осложнением являлось назначение антибактериальной терапии, заключавшейся в парентеральном введении антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспорины III поколения). У пациента после ГТ и СЭ, осуществленных из трансторакального доступа, наряду с пневмонией, отмечен также и левосторонний плеврит, потребовавший выполнения плевроцентеза. Также в 2 наблюдениях формированием сочетанные с СЭ операции (ГТА) осложнились поддиафрагмального абсцесса с развитием послеоперационного панкреатита. Обоим пациентам было произведено вскрытие и дренирование полости абсцесса. Терапия послеоперационного панкреатита, наряду с проводимой всем пациентам антибактериальной, антисекреторной, спазмолитической инфузионной терапии, была дополнена назначением аналогов соматотропного гормона (октреотид 100 мкг х 3 раза в сутки подкожно в течение 5 дней). У 1 пациента III группы после ГТА отмечено нагноение нижней трети послеоперационной раны, потребовавшее снятия послеоперационных швов и ведения раны «открытым» способом, которая зажила вторичным натяжением. Еще у 1 больной, страдающей ХМПЗ, ранний послеоперационный период (1 сутки после ГТА) сопровождался явлениями острой сердечно-сосудистой недостаточности в виде гипотонии до 100-105/60-65 мм рт. ст., тахикардии до 110-125 ударов в минуту, а также падения сатурации крови до 86-90%. Указанные симптомы сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности были купированы в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) проведением мер симптоматической терапии. Таким образом, ни одно из описанных осложнений не закончилось летальным исходом, хотя и потребовало принятия дополнительных терапевтических мер по борьбе с ними, а у некоторых пациентов – и дополнительного хирургического вмешательства. Анализируя структуру всех осложнений раннего послеоперационного периода в зависимости от примененного способа оперативного лечения, становится очевидным, что их наибольшее количество – 82,4% (14 из 17) – развилось после гастротомии с прошиванием ВРВ пищевода и желудка (Таблица 3.8., стр. 92), особенно, при ее сочетании с СЭ (4 из 6 100 операций). При этом следует отметить, что частота геморрагических осложнений у больных после ГТ не отличалась от таковой у пациентов после ПКШ или эндоскопического лечения (χ2 = 1,08; коэффициент Крамера = 0,07; р > 0,5). Однако если после двух последних видов лечения наблюдались только геморрагические осложнения, то весь остальной спектр (гнойно-воспалительные, тромбоэмболические, сердечно-сосудистые) встречался именно после ГТ. Данное обстоятельство обусловлено, по всей вероятности, тем, что данная операция, во-первых, сама по себе является более травматичной (особенно в сочетании с СЭ), чем другие виды вмешательств; а во-вторых, выполнение основного ее этапа не является абсолютно стерильным, так как сопряжено со вскрытием просвета желудка и работой в его полости. Установлена достоверная статистически значимая связь между сочетанием данного оперативного пособия с СЭ и повышенным риском гнойно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде (χ2 = 6,88; φ = 0,44; р < 0,01; ОШ = 13,9 (95%ДИ: 1,60 – 144)). Так, из 6 сочетанных операций 2 осложнились развитием послеоперационного панкреатита и поддиафрагмального абсцесса (это осложнение наблюдалось только после сочетанной операции), что было обусловлено неизбежной интраоперационной травмой поджелудочной железы. Еще у 2 больных послеоперационный период осложнился развитием пневмонии, причем в одном наблюдении – с выпотным плевритом, связанным, очевидно, с трансторакальным доступом. Другим осложнением, диагностированным у всех больных, которым была выполнена СЭ, являлся постспленэктомический синдром. Он проявлялся в виде лихорадки в послеоперационном периоде с подъемом температуры тела до 39оС у 4 из 6 пациентов (66,7%), при этом другие возможные причины лихорадки были исключены (данными лабораторных анализов крови и мочи, рентгенографии легких, УЗИ брюшной полости). Кроме того, у всех 6 больных (100%) был диагностирован тромбоцитоз. Отмечено, что более высокие цифры тромбоцитоза (с максимальным повышением числа тромбоцитов до 1760 х 109/л) были характерны для больных ХМПЗ, что потребовало увеличения им дозы цитостатических (гидроксикарбамид) и антикоагулянтных препаратов (надропарин кальция, эноксапарин натрия). Путем назначения больным комплексной специфической терапии тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде у них удалось избежать. Равно как удалось их избежать и у 34 других пациентов, тромбоцитоз у которых был связан либо с ранее перенесенной СЭ (17 больных), либо с фоновым ХМПЗ (17 больных). 101 Таким образом, изучив весь спектр послеоперационных осложнений, развившихся у больных с ВПГ и ТВВ, можно сделать следующие выводы. Наличие фонового протромботического состояния не влияет на общее количество геморрагических и гнойно-воспалительных осложнений раннего послеоперационного периода. Однако тромбоэмболические осложнения (2,11%) были характерны только для пациентов с системной тромбофилией. Таким образом, можно заключить, что наследственная и приобретенная тромбофилия являются весомым фактором риска тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде (равно как и в течение всей жизни пациента). Назначение АКТ (а при необходимости – и цитостатической терапии) позволяет свести к минимуму количество этих осложнений (2,11%), в том числе избежать их развития на фоне постспленэктомического тромбоцитоза. Возникновение, несмотря на проводимую комплексную специфическую терапию, 2 эпизодов тромбоэмболических осложнений у больных с фоновым протромботическим состоянием еще раз подтверждает серьезную опасность тромбофилии как фактора риска тромбоза и обоснованность проведения подобной профилактики. Операции азигопортального разобщения (в частности, ГТ, ЭЛ), связанные с прямым вмешательством на ВРВ пищевода и желудка, повышают риск возникновения геморрагических осложнений в виде эрозивного ПЖК (отмечены у 9 больных – 8,18%) в раннем послеоперационном периоде. Кроме того, наличие у больного состоявшегося или продолжающегося ПЖК при поступлении также является фактором риска геморрагических осложнений в раннем послеоперационном периоде (повышая риск их возникновения в 8,28 раза). Дополнительным аргументом в пользу «стрессорного» повреждения слизистой на фоне кровопотери можно считать возникновение у 1 больного в послеоперационном периоде острой язвы ДПК и кровотечения из нее. Хотя развитие геморрагических осложнений и было связано с ПЖК при поступлении, невозможно полностью исключить влияния АКТ в качестве «триггерного» фактора их возникновения в послеоперационном периоде. Тем не менее, объем кровопотери, связанный с геморрагическими осложнениями, был небольшим, подобные осложнения возникали у одного и того же больного не более 1 раза, гемостаз своевременно достигался принятием соответствующих мер (отмена АКТ; ЭС или релапаротомия с ушиванием источника кровотечения). Таким образом, взвешивая все «за» и «против» АКТ у больных с ВПГ и тромбозом портальной системы, мы считаем ее назначение необходимым и предотвращающим тромбоэмболические осложнения, которые могут быть фатальными для пациента. 102 Выполнение ГТ является (по сравнению с другими вмешательствами) фактором риска развития гнойно-воспалительных осложнений в раннем послеоперационном периоде. Особенно, при сочетанных с СЭ операциях – повышение риска в 13,9 раза; что обусловлено большим объемом и травматичностью вмешательства, а также сопряжено с неизбежным инфицированием операционного поля при вскрытии желудка. А при сочетании с СЭ – еще и с риском повреждения ткани поджелудочной железы. 103 ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ВНЕПЕЧЕНОЧНОЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ТРОМБОЗОМ ПОРТАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ НАБЛЮДЕНИЯ Результаты наблюдения больных с ВПГ и ТВВ в отдаленном периоде, а также характер возникших у них осложнений представлены в таблице 4.1. I группа Группа Таблица 4.1. Результаты наблюдения больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в отдаленном периоде. Вид лечения ПКШ ГТ ГТ+СЭ ЭЛ ЭС Конс. III группа II группа ПКШ ГТ Всего ГТ+СЭ ЭЛ Конс. ПКШ ГТ ЭЛ ЭС Конс. Абс. % Выписано Набл. в ПЖК отдаленн. Источник: (ВРВ/эрозии) периоде 15 15 16 3 1 1 7 16 3 0 1 7 7 (3/4) 1 (0/1) 3 3 1 (1/0) 20 20 6 (3/3) 3 3 1 (1/0) 4 7 24 11 6 3 1 125 4 7 24 11 4 3 0 121 1 (1/0) 2 (0/2) 2 (2/0) 21 (11/10) 17,4 (9,09/8,26) Рецидив тромбоза Смерть (причина) 2 (1-ТГВНК, 1-ПКА) 1 (ТГВНК) 15 1 (ПЖК) 16 2 1 7 1 (ВБВ) 2 (2 ВВ+ ПКА) 4 (ВВ) 2 (1-ТГВНК, 1-ТГВНК +ТЭЛА) Живы 3 20 1 (ХМПЗ, ТЭЛА) 2 4 7 24 11 4 3 1 (ВВ) 1 (ВВ+ПКА) 2 (ВВ) 1 (ВВ) 17 2 119 14,0 1,65 98,4 104 Согласно представленным данным, спектр осложнений в отдаленном периоде наблюдения у больных с ВПГ и ТВВ, равно как и большинство осложнений ближайшего послеоперационного периода, включал в себя геморрагические и тромбоэмболические. Более того, эти же осложнения явились причиной летального исхода у 2 пациентов. Далее детальная оценка каждого вида указанных осложнений, количества повторных вмешательств и выживаемости будет рассмотрена отдельно в зависимости от причины их возникновения, сопряженности с этиологическим фактором риска ТВВ и характером проводимого лечения. 4.1. Анализ геморрагических осложнений в отдаленном периоде наблюдения Рецидивы ПЖК в отдаленном периоде наблюдения отмечены у 21 (17,4%) больного (Таблица 4.1., стр. 105). Из них более половины (11 человек (52,4%)) составили ПЖК из вновь образованных ВРВ, источником кровотечений у остальных 10 пациентов (47,6%) являлись эрозии пищевода и желудка. Большинство из последних были небольшими по объему кровопотери и относительно легко переносились больными. Пациенты поступали с картиной состоявшегося кровотечения, в стационаре рецидивов не наблюдалось, что было достигнуто, в основном, консервативными лечебными мероприятиями. Лишь в 3 наблюдениях для достижения стойкого гемостаза потребовалось выполнение ЭС. Эрозивные кровотечения в отдаленном периоде наблюдались лишь у тех больных, которым первично было выполнено прямое вмешательство на ВРВ (Таблица 4.2.). Таблица 4.2. Эрозивные пищеводно-желудочные кровотечения в отдаленном периоде у больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы. Характер лечения в Первичная отдаленном периоде Группа Всего операция ЭС Консервативное ГТА 1 3 I 5 ГТТ+СЭ 1 – II ГТА 1 2 3 III ГТА 1 1 2 Всего 3 7 10 Подобная закономерность, по нашему мнению, обусловлена тем, что данные операции, являясь паллиативными по своей сути, не избавляют больного от ПГ, что, помимо формирования новых стволов ВРВ, может способствовать развитию патологических изменений слизистой (васкулопатии, эрозивного эзофагита, гастрита) в отдаленном периоде. 105 Рецидивы варикозных ПЖК также встречались, в основном, у больных после операций азигопортального разобщения, лишь у 1 больного рецидив кровотечения из ВРВ желудка наблюдался после ранее выполненного МКА вследствие его тромбоза (Таблица 4.3.). Таблица 4.3. Варикозные пищеводно-желудочные кровотечения в отдаленном периоде у больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы. Характер лечения в отдаленном периоде Первичная Группа операция ЭЛ ГТ Консервативное Всего I ГТ 2 1 3 – ГТ+СЭ 1 – – ГТ 1 1 1 II 6 МКА 1 – – ЭЛ 1 – – III ЭЛ 2 2 – – Всего 7 2 2 11 Консервативные методы гемостаза были эффективны у 7 из 10 пациентов (70,0%) с эрозивными ПЖК; 3 пациентам (30,0%) выполнено обкалывание геморрагических эрозий 0,5% раствором полидоканола (этоксисклерола). Однако у больных с рецидивом ПЖК, источником которого явились вновь образованные ВРВ пищевода и желудка, консервативное лечение было эффективно лишь в 2 из 11 наблюдений (18,2%). У них основным способом лечения был эндоскопический (ЭЛ), выполненный 7 пациентам (63,6%); кроме того, еще 2 больным (18,2%) потребовалось выполнение ГТ. Межгрупповых (в зависимости от этиологического фактора ТВВ) различий по частоте и срокам возникновения эрозивных и варикозных ПЖК в отдаленном периоде наблюдения не получено (р > 0,05, см. таблицу 4.4.), поэтому на рисунке 4.1. представлены общие данные кумулятивных частот рецидивов ПЖК у больных с ВПГ и ТВВ. 106 Таблица 4.4. Анализ кумулятивной частоты пищеводно-желудочных кровотечений в отдаленном периоде наблюдения у больных внепеченочной портальной гипертензией с различными факторами риска тромбоза (Рисунок 4.1.). Частота пищеводно-желудочных кровотечений в различные сроки отдаленного периода наблюдения, Год наблюдения в % отд. периоде Эрозивные ПЖК Варикозные ПЖК 1 год 1,68 4,15 2 год 4,55 7,03 3 год 6,90 7,03 4 год 8,80 12,6 5 год 13,1 12,6 > 5 лет 13,1 12,6 Результаты статистического анализа Группы Эрозивные ПЖК Варикозные ПЖК 2 χ р χ2 р I, II, III 0,36 0,84 2,52 0,28 Парное сравнение F р F р I vs. II 1,49 0,27 2,31 0,2 I vs. III 2,52 0,11 1,56 0,39 II vs. III 1,70 0,27 2,69 0,06 Группы: I – наследственная тромбофилия; II – приобретенная тромбофилия; III – тромбофилии не выявлено. Рис. 4.1. Кумулятивная частота эрозивных (А) и варикозных (Б) пищеводно-желудочных кровотечений в отдаленном периоде наблюдения у больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы (n = 121) (Таблица 4.4.). 107 Согласно данным, представленным на рисунке 4.1., кумулятивная частота рецидивов эрозивных ПЖК в отдаленном периоде наблюдения у больных ных с ВПГ и тромбозом портальной системы составила: составила за 1-й год наблюдения – 1,68%; к концу 5 года – 13,1%. Частота рецидивов варикозных ПЖК к концу 1-го года была на уровне 4,15%; к концу 4 года – 12,6%; в более поздние сроки наблюдения рецидивов кровотечений ний не отмечено. Исходя из того того, что в конечном итоге консервативное лечение больных в отдаленном периоде не было одинаковым (одни получали антитромботическую терапию, другие отказались от нее), возникла необходимость проведения статистического анализа всех осложнений с позиции указанных различий. На рисунке 4.2. представлена доля геморрагических осложнений, осложнений возникших в отдаленном периоде наблюдения в группах в зависимости от проведения консервативной антитромботической (а при необходимости – и цитостатической) терапии. терапии Группа 1 (n = 38) 5,26 % Группа 2 (n = 53) 3,77 7,54 % % 10,5 % 84,2 % Группа 3 (n ( = 30) 88,7 % 20,0 % 70,0 % 10,0 % Эрозивное ПЖК (2) Эрозивное ПЖК (2) Эрозивное ПЖК (6) Варикозное ПЖК (4) Варикозное ПЖК (4) Варикозное ПЖК (3) ПЖК нет (32) ПЖК нет (47) ПЖК нет (21) Рис. 4.2. Пищеводно-желудочные желудочные кровотечения в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от характера консервативного специфического лечения. лечения Группа 1 – больные, получавшие антиагрегантную терапию, группа 2 – получавшие антикоагулянтную терапию, группа 3 – отказавшиеся от лечения. В скобках указано количество больных. больных Установлена достоверная статистически значимая связь между количеством эрозивных ПЖК в отдаленном периоде и отсутствием проведения специфической терапии: χ2 = 5,33; φ = 0,24; р = 0,01; ОШ = 5,44 (95%ДИ: 1,22 – 25,4). Между 1 и 2 группами этих различий не выявлено (р > 0,05), что подтверждено и при анализе кумулятивной частоты эрозивных ПЖК (Рисунок Рисунок 4.3., таблица 4.5.). 108 Рис. 4.3. Кумулятивная частота эрозивных пищеводно-желудочных кровотечений в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от проводимого лечения (Таблица 4.5.). Группа 1 – больные, получавшие антиагрегантную терапию; группа 2 – больные, получавшие антикоагулянтную терапию; группа 3 – больные, отказавшиеся от специфической терапии. Таблица 4.5. Анализ кумулятивной частоты эрозивных пищеводно-желудочных кровотечений в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от проводимого лечения (Рисунок 4.3.). Частота эрозивных ПЖК в различные сроки Год наблюдения отдаленного периода наблюдения, % в отд. периоде 1 группа 2 группа 3 группа 1 год 0 0 6,67 2 год 2,94 0 13,7 3 год 2,94 0 17,64 4 год 2,94 0 23,5 5 год 15,1 10,0 23,5 > 5 лет 15,1 10,0 23,5 Результаты статистического анализа Группы Статистический критерий р 2 1, 2, 3 χ = 12,58 0,002 1 vs. 2 F = 1,43 0,37 1 vs. 3 F = 4,22 0,02 2 vs. 3 F = 6,01 0,007 Цветом выделены значения р < 0,05. Данный факт, на наш взгляд, обусловлен тем, что отказ больных от лечения мог служить фактором риска рецидива тромбоза в портальной системе, что, усугубляя саму ПГ, 109 могло провоцировать развитие характерных для нее изменений слизистой оболочки пищевода и желудка (васкулопатия, эрозивного поражения слизистой пищевода и желудка), являвшихся впоследствии источником ПЖК. Нельзя не принимать во внимание тот факт, что эрозивные ПЖК могли быть и следствием назначения специфической терапии (в частности, побочного действия антиагрегантов и антикоагулянтов), так как, помимо ПЖК, некоторые пациенты отмечали появление таких жалоб, как кровоточивость носа, десен, «беспричинное» появление синяков на теле. Возникновение подобной симптоматики отмечено только у 7 больных, получавших антитромботическую терапию: 2 из 42 пациентов 1-й группы (4,76%) и 5 из 37 пациентов 2-й группы (13,5%). Причем, в 3 наблюдениях указанные симптомы сочетались с появлением эрозий ЖКТ. Но ни один больной из 3 группы вне зависимости от того, были у него ПЖК в отдаленном периоде или нет, таких жалоб не предъявлял. Данный факт косвенно может подтверждать гипотезу о том, что возникновение эрозий и более частые кровотечения из них у больных, отказавшихся от антитромботической профилактики, – есть следствие не столько побочного действия лекарственной терапии, сколько именно прогрессирования ПГ. Следует также отметить, что описанные проявления побочного действия назначаемых препаратов не влекли развития более серьезных геморрагических осложнений и полностью купировались путем коррекции их дозировки, которая осуществлялась совместно со специалистами-гематологами. Что касается варикозных кровотечений в отдаленном периоде наблюдения, то они отмечены у 11 пациентов (9,09% от общего числа наблюдавшихся), При этом наименьшей их доля была в группе больных, получавших АКТ (Рисунок 4.2.). Кумулятивная частота варикозных ПЖК у больных в зависимости от проводимого лечения и статистический анализ данного показателя в отдаленном периоде наблюдения представлены на рисунке 4.4. и в таблице 4.6., соответственно. 110 Рис. 4.4. Кумулятивная частота варикозных пищеводно-желудочных кровотечений в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от проводимого лечения (Таблица 4.6). Группа 1 – больные, получавшие антиагрегантную терапию; группа 2 – больные, получавшие антикоагулянтную терапию; группа 3 – больные, отказавшиеся от лечения. Таблица 4.6. Анализ кумулятивной частоты варикозных пищеводно-желудочных кровотечений в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от проводимого лечения (Рисунок 4.4.). Частота варикозных ПЖК в различные сроки Год наблюдения отдаленного периода наблюдения, % в отд. периоде 1 группа 2 группа 3 группа 1 год 7,89 3,77 4,00 2 год 10,5 6,18 4,00 3 год 10,5 6,18 4,00 4 год 16,1 6,18 16,8 > 4 лет 16,1 6,18 16,8 Результаты статистического анализа Группы Статистический критерий р 2 1, 2, 3 χ = 1,23 0,54 1 vs. 2 F = 2,41 0,11 1 vs. 3 F = 1,38 0,31 2 vs. 3 F = 1,75 0,26 Полученные данные свидетельствуют о том, что к 4-летнему сроку наблюдения (и далее) частота варикозных ПЖК у больных, получавших АКТ (6,18%), была в 2,61 раза меньше, чем у больных, получавших антиагреганты (16,1%) и в 2,72 раза ниже, чем у больных, отказавшихся от лечения. Тогда как во 2 и 3 группах данный показатель находился, практически, на одном уровне. Однако несмотря на это, статистически значимых межгрупповых отличий в зависимости от проведения специфической терапии не получено 111 (р > 0,05), что, вероятно, могло быть обусловлено малым количеством подобных наблюдений. Регулярный эндоскопический контроль, рекомендованный всем пациентам, позволял у большинства из них при обнаружении угрозы ПЖК выполнять дополнительные профилактические вмешательства, не дожидаясь его рецидива. Таким образом, на основании проведенного анализа геморрагических осложнений в отдаленном периоде наблюдения у больных ВПГ и ТВВ можно сделать следующие выводы. Источником рецидива ПЖК в отдаленном периоде наблюдения являлись либо вновь образованные ВРВ, либо эрозии пищевода и желудка. Их частота к 5-летнему сроку наблюдения составила 12,6% и 13,1%, соответственно. При этом статистически значимых отличий по частоте ПЖК в зависимости от наличия у больного того или иного вида тромбофилии не получено (р > 0,05). Однако частота рецидивов эрозивных ПЖК к 5-летнему сроку наблюдения у больных, следующих рекомендациям специфического лечения (15,1% – у получавших антиагреганты и 10,0% – у получавших АКТ), была ниже, чем у пациентов, отказавшихся от него (23,5%): χ2 = 12,58; р = 0,002. При этом статистически достоверных различий по частоте эрозивных ПЖК в зависимости от применения конкретного вида препарата (антиагреганты или антикоагулянты) не получено (р > 0,05). Эрозивные ПЖК в отдаленном периоде наблюдения (отмечены у 10 (8,26%) больных) были характерны только после операций азигопортального разобщения (сроки после первичной операции: медиана 30 мес. (от 1 мес. до 9,6 лет)). Это, вероятно, могло быть связано с паллиативным характером вмешательства, не избавляющим больного от ПГ, способствующей формированию патологических изменений слизистой пищевода и желудка (по типу васкулопатии и др.). Большинство варикозных кровотечений в отдаленном периоде наблюдения – 10 из 11 (90,9%) – также отмечены после операций азигопортального разобщения (сроки после первичного вмешательства: медиана 12 мес. (от 1 мес. до 2 лет)). Лишь у 1 пациента это осложнение явилось следствием тромбоза ПКА. Наименьшая частота кровотечений из ВРВ в отдаленном периоде была у больных, получавших АКТ – 6,18% к 5-летнему сроку наблюдения. У получавших антиагреганты и отказавшихся от терапии пациентов она составила 16,1% и 16,8%, соответственно. Однако статистически значимых отличий по данному показателю ни в одной из групп не получено (р > 0,05), что, возможно, могло быть обусловлено малым количеством подобных наблюдений. 112 4.2. Анализ тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде наблюдения Как уже было сказано, наряду с геморрагическими, спектр отдаленных осложнений включал в себя и тромбоэмболические осложнения, характер которых представлен в таблице 4.1. Тромбозы различных локализаций в отдаленном периоде наблюдения диагностированы у 17 больных (14,0%). Их локализация была следующей: рецидив тромбоза в портальной системе – 13 больных (10,7%), в том числе в сочетании с тромбозом портокавального шунта – 4 пациента (3,31%) и мезентериальным тромбозом, повлекшим некроз тонкой кишки – 1 пациент (0,83%); ТГВНК – 4 пациента (3,31%), в том числе в сочетании с ТЭЛА – 1 больной (0,83%). Более того, у последнего вскоре после возникновения данных осложнений наступил летальный исход на фоне прогрессирования ХМПЗ. В таблице 4.7. представлено распределение больных с тромбоэмболическими осложнениями в отдаленном периоде наблюдения в зависимости от этиологического фактора и характера проводимого лечения. Таблица 4.7. Тромбоэмболические осложнения в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от этиологического фактора и проводимого лечения. Группа Тромбоз Наследственная тромбофилия Приобретенная тромбофилия Тромбофилии не выявлено Нет тромбоза Нет тромбоза Всего Тромбоэмболические осложнения (1) [1]* 38 42 1 (1) 1 (1) [2] 28 37 1 0 2 (1) 38 42 33 50 21 104 Антиагрегантная терапия Антикоагулянтная терапия Отказ от лечения [1] 1 3 Всего 38 53 30 121 *в круглых скобках указано количество пациентов с тромбозом портокавального анастомоза в отдаленном периоде; в квадратных скобках указано количество тромбозов вне портальной системы (ТГВНК, ТЭЛА). Более половины всех тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде наблюдения (52,9%) диагностировано у пациентов с приобретенной тромбофилией (II группа) – 9 человек. Причем у 4 из них – после отказа от специфического лечения (АКТ, цитостатическая терапия); тромбоз ПКА на фоне проведения АКТ у 1 больного наступил на фоне прогрессирования ХМПЗ. (Рисунок 4.5.). 113 100,0% 90,5% 90,0% 90,5% 75,7% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% Тромбоз (17) 40,0% 20,0% Нет тромбоза (104) 24,3% 30,0% 9,52% 9,52% 10,0% 0,0% Группа I, n = 42 (4) Группа II, n = 37 (9) Группа III, n = 42 (4) Рис. 4.5. Тромбоэмболические осложнения в отдаленном периоде у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от наличия фонового протромботического состояния (n = 121). Группа I – наследственная тромбофилия; группа II – приобретенная тромбофилия; III – тромбофилии не выявлено. В скобках указано число больных с тромбоэмболическими осложнениями. осложнениями Анализ кумулятивной частоты тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде у больных в зависимости от этиологического фактора ТВВ показал наличие статистически достоверных отличий больных II группы (приобретенная приобретенная тромбофилия) от двух других групп (Рисунок Рисунок 4.6., таблица 4.8.). 114 Рис. 4.6. Кумулятивная частота тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от наличия фонового протромботического состояния (Таблица 4.8.). Группа I – наследственная тромбофилия; группа II – приобретенная тромбофилия; группа III – тромбофилии не выявлено. Таблица 4.8. Анализ кумулятивной частоты тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от наличия фонового протромботического состояния (Рисунок 4.6.). Частота тромбоэмболических осложнений в различные сроки отдаленного периода Год наблюдения наблюдения, % в отд. периоде I группа II группа III группа 1 год 2,38 0 4,77 2 год 2,38 5,56 10,1 3 год 5,53 8,82 10,1 4 год 11,1 18,42 10,1 5 год 18,5 45,6 10,1 > 5 лет 18,5 45,6 10,1 Результаты статистического анализа Группы Статистический критерий р 2 I, II, III χ = 0,885 0,64 I vs. II F = 2,72 0,037 I vs. III F = 1,03 0,48 II vs. III F = 2,60 0,04 Группа I – наследственная тромбофилия; группа II – приобретенная тромбофилия; группа III – тромбофилии не выявлено. Цветом выделены значения р < 0,05). 115 Необходимо отметить, отметить что эта разница становится статистически значимой лишь после 4 года наблюдения: наблюдения до этого срока частота тромбоэмболических осложнений у больных с различными этиологическими факторами риска тромбоза статистически значимо не отличалась (р > 0,05) (Таблица 4.8.). – 9 из 17 (52,9%) – возникали при отказе больных от специфического лечения (Таблица Таблица 4.7.). В этой связи возникла необходимость их оценки в зависимости от применения конкретного вида лечения, а также при отказе от него. него На рисунке 4.7. отражена доля тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде у больных в группах в зависимости от проведения консервативной специфической терапии. 100,0% 94,3% 86,8% 90,0% 80,0% 70,0% 70,0% 60,0% 50,0% Тромбоз (17) 40,0% 30,0% Нет тромбоза (104) 30,0% 20,0% 13,2% 5,66% 10,0% 0,0% Группа 1, n = 38 (5) Группа 2, n = 53 (3) Группа 3, n = 30 (9) Рис. 4.7. Тромбоэмболические осложнения в отдаленном периоде у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от проводимой терапии. Группа 1 – антиагрегантная терапия; группа 2 – антикоагулянтная терапия; группа 3 – отказ от лечения. В скобках указано количество больных с тромбоэмболическими осложнениями осложнениями. Как следует из представленной диаграммы, наименьшее их количество наблюдалось у больных, получавших АКТ (2 группа) – 5,66%. Этим они статистически значимо отличались ото всех остальных больных: больных χ2 = 6,74; φ = 0,26; р < 0,01; ОШ = 4,45 (95%ДИ: (95% 1,36 – 14,7). Причем, в наибольшей степени – от пациентов, отказавшихся от лечения: лечения χ2 = 7,31; φ = 0,33; р < 0,01; ОШ = 7,14 (95%ДИ: (95%ДИ 1,54 – 37,4). Однако следует отметить, отметить что показатели в группе больных, получавших антиагрегантную терапию, занимали «промежуточное промежуточное положение» 116 между получавшими АКТ и отказавшимися от лечения. Так, в 1 группе (антиагрегантная терапия) доля тромбоэмболических осложнений была в 2,33 раза больше, чем во 2 (АКТ) и в 2,27 раза меньше, чем в 3 (отказ от лечения). Тем не менее, указанные отличия не являлись статистически значимыми (р > 0,05), возможно, вследствие малого количества наблюдений. Для уточнения влияния проводимого специфического лечения, нами также был проведен анализ кумулятивных частот тромбоэмболических осложнений у больных в отдаленном периоде наблюдения в зависимости от характера проводимой терапии (Таблица 4.9., рисунок 4.8.). Рис. 4.8. Кумулятивная частота тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от характера проводимой терапии (таблица 4.9.). Группа 1 – больные, получавшие антиагрегантную терапию; группа 2 – больные, получавшие антикоагулянтную терапию; группа 3 – больные, отказавшиеся от специфической терапии. 117 Таблица 4.9. Анализ кумулятивной частоты тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от характера проводимой терапии (Рисунок 4.8.). Частота тромбоэмболических осложнений в различные сроки отдаленного периода Год наблюдения наблюдения, % в отд. периоде Группа 1 Группа 2 Группа 3 1 год 5,41 2,00 6,67 2 год 5,41 4,45 16,8 3 год 8,67 4,45 20,4 4 год 8,67 9,48 31,8 5 год 18,8 9,48 54,5 6 год 30,4 9,48 54,5 > 6 лет 30,4 9,48 54,5 Результаты статистического анализа Группы Статистический критерий р 2 1, 2, 3 χ = 7,15 < 0,05 1 vs. 2 F = 2,48 > 0,05 1 vs. 3 F = 2,47 < 0,05 2 vs. 3 F = 6,11 0,001 Группа 1 – антиагрегантная терапия; группа 2 – антикоагулянтная терапия; группа 3 – отказ от лечения. Цветом выделены значения р < 0,05. Результаты анализа этих показателей в группах выявили наличие статистически значимых различий между ними (χ2 = 7,15; р < 0,05). Так, к концу 5 года наблюдения частота тромбоэмболических осложнений в группе 1 (антиагреганты) составила 30,4%; во 2 группе (АКТ) – 9,48%; а в 3 группе (отказ от лечения) – 54,5%. При парном сравнении групп получены следующие результаты (Таблица 4.9.): отсутствие различий между 1 и 2 группами (получавшие специфическую терапию): F-критерий Кокса = 2,48; р > 0,05; и значимые отличия 3 группы (отказ от лечения), как от больных 1-й (F = 2,47; р < 0,05), так и от 2-й группы (F = 6,11; р = 0,001). Немаловажным аспектом изучения тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде наблюдения у больных с ВПГ и ТВВ, требующим, на наш взгляд, отдельного рассмотрения, является тромбоз анастомоза после выполнения ПКШ. Его наступление, фактически, сводит к нулю весь радикализм данной операции, что неизбежно вновь влечет за собой развитие у больного синдрома ПГ и всего спектра ее осложнений и, как правило, требует дополнительных мер по борьбе с рецидивом ВРВ пищевода и желудка и его последствиями, далеко не всегда ограничивающихся применением малоинвазивных вмешательств. 118 Из 42 пациентов, которым было выполнено ПКШ, тромбоз анастомоза в отдаленном периоде наблюдения диагностирован у 4 больных (9,52%). У 1 пациента (2,38%) с наследственной тромбофилией (гомозиготная мутация гена PAI-I), у 2 больных (4,76%) с приобретенной тромбофилией (ХМПЗ) и у 1 больного, причиной первичного ТВВ у которого был панкреатит (2,38%). Необходимо отметить, что тромбоз шунта во всех 4 наблюдениях развился после самостоятельной отмены АКТ. Кроме того, также было известно, что 19 больным до начала исследования ранее уже были выполнены различные виды ПКШ (см. таблицу 2.4. главы 2.1.). Данные анамнеза и анализ медицинской документации этих пациентов показали, что ни один из них после операции не получал какой-либо антитромботической терапии. У 16 из этих пациентов (84,2%) диагностирован тромбоз шунта на различных сроках после оперативного вмешательства. Лишь у 3 больных (15,8%) на момент включения в исследование были обнаружены признаки функционирующего ПКА (на основании данных УЗДГ, МСКТ-ангиографии; отсутствие ВРВ пищевода и желудка по данным ЭГДС). Объединенные данные всех больных, которым когда-либо было произведено ПКШ, представлены в таблице 4.10. Таблица 4.10. Тромбоз анастомоза после операций ПКШ у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от этиологического фактора и проводимого лечения (n = 61). Тромбоз анастомоза Группа Наследственная тромбофилия Приобретенная тромбофилия Тромбофилии не выявлено Анастомоз проходим Без лечения Анастомоз проходим Всего – 5 (1/4)* 14 (14/0) 19 (15/4) 1 (1/0) 2 (1/1) 2 (1/1) 5 (3/2) – 12 (1/11) 25 (23/2) 37 (24/13) 35 (35/0) 6 (3/3) 41 (38/3) Получали антитромботическую терапию 61 (42/19) *В скобках указано количество операций ПКШ, выполненных в клинике (всего 42) и, через знак «/», ПКШ, выполненных до включения больного в исследование (всего 19). Всего 36 (36/0) 25 (6/19) Объединив данные функционального состояния всех выполненных ПКА (61 пациент), становится очевидным, что тромбоз шунта наступил у 19 из них (31,1%). При этом важно 119 отметить, что из 36 больных, получавших АКТ, тромбоз диагностирован лишь у 1 пациента (1,64%); тогда как без специфической терапии тромбоз ПКА обнаружен у 18 из 26 больных (29,5%). При статистическом анализе полученных данных была установлена достоверная неслучайная связь между тромбозом ПКА в отдаленном периоде наблюдения и отсутствием проведения антитромботической терапии: χ2 = 32,65; φ = 0,77; р < 0,00001. На рисунке 4.9. представлена кумулятивная частота тромбоза ПКА в послеоперационном периоде в зависимости от проведения специфической терапии. Рис. 4.9. Кумулятивная частота тромбоза анастомоза после операций портокавального шунтирования у больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы (n = 61). Специфическая терапия в отдаленном периоде: 1 – не проводилась; 2 – проводилась. F-критерий Кокса = 51,7; уровень значимости р < 0,000001. Согласно представленным на рисунке данным, частота тромбозов у больных, не получавших специфическую терапию в послеоперационном периоде, уже к концу 1-го года наблюдения составила 73,7%; а к 5 году была на уровне 78,9%. У больных, получавших специфическое лечение, к 5-летнему сроку частота тромбоза не превышала 6,67%. 120 Полученные различия являлись статистически значимыми (F-критерий Кокса = 51,7; р < 0,000001). Статистически достоверных различий частоты тромбоза ПКА в отдаленном периоде в зависимости от наличия у больного фонового протромботического состояния не получено (р > 0,05). Для иллюстрации эффективности проведения АКТ всем больным после шунтирующих операций ниже представлено следующее клиническое наблюдение. Больная Н., 39 лет, находилась на стационарном лечении с 21.06. по 06.07.2010 г. Клинический диагноз: Тромбоз, кавернозная трансформация воротной вены. Внепеченочная портальная гипертензия. Варикозное расширение вен пищевода 3 степени, желудка 3 степени (тип 2). Пищеводно-желудочные кровотечения в анамнезе, угроза рецидива. Состояние после гастротомии, прошивания ВРВ нижней трети пищевода и желудка, спленэктомии от 1989 г. Варикозная болезнь нижних конечностей. Посттромбофлебитический синдром левой нижней конечности. Из анамнеза: считает себя больной с раннего детства, когда в послеродовом периоде развился омфалит, был диагностирован пупочный сепсис. В дальнейшем с 4-летнего возраста отмечалась спленомегалия. Впервые ПЖК в виде мелены возникло в 7-летнем возрасте; лечилась амбулаторно по месту жительства. Рецидив кровотечения – в 17 лет, также в виде черного стула, госпитализации не было. В 1989 г. госпитализирована в ОРИТ с клиникой массивного рецидива ПЖК, гемостаз достигнут постановкой зонда Блекмора. В стационаре – еще 2 рецидива кровотечения; переведена в НИИ СП им. Н. В. Склифосовского, где была выполнена спленэктомия, гастротомия, прошивание ВРВ пищевода и желудка. В последующем чувствовала себя удовлетворительно вплоть до марта 2010 г., когда, на фоне длительной терапии оральными контрацептивами в связи с гипофункцией яичников, возникли боли в левой нижней конечности. При обследовании диагностирован тромбофлебит вен левой нижней конечности. Получала терапию препаратами детралекс, найз. Через 3 суток отметила появление болей в животе, жидкого стула, повышение температуры тела до 37,5оС. Еще через сутки появилась слабость, мелена. При обследовании в клинике: ЭГДС – в просвете пищевода – 3 ствола ВРВ до 8 мм, не расправляются при инсуффляции воздухом, слизистая над ними – с пятнами васкулопатии. В желудке, при инверсии – в кардии, по малой и большой кривизне, по направлению к фундальному отделу – конгломераты вен до 10 – 15 мм в диаметре, напряжены. Слизистая желудка и ДПК – не изменена. Заключение: ВРВ пищевода и желудка 3 степени, угроза рецидива кровотечения. УЗИ брюшной полости – печень с ровными четкими контурами, нормальных размеров и эхогенности. Ствол воротной вены не дифференцируется, в его проекции – сеть множественных мелких коллатеральных сосудов. 121 Селезенка удалена. В остальном – без патологии. МСКТ-ангиография брюшной полости – кавернозная трансформация ствола и долевых ветвей воротной вены. Верхняя брыжеечная вена – до 12 мм, без признаков тромбоза. Селезенка удалена, культя селезеночной вены не контрастируется. В остальном – без патологических изменений. Анализы на маркеры наследственной и приобретенной тромбофилии – отрицательные. 24.06.2010 г. В плановом порядке выполнено мезентерикокавальное шунтирование «Нтипа» с интерпозицией политетрафторэтиленового протеза 40 х 10 мм. В послеоперационном периоде через 12 часов после операции начата АКТ (фраксипарин 0,3 х 2 р. / сут.). На фоне проводимого лечения послеоперационный период протекал без осложнений. УЗ-контроль на 8 сутки после операции: нижняя полая вена, верхняя брыжеечная вена без признаков тромбоза, в проекции анастомоза отмечается турбулентный кровоток, свободной жидкости в брюшной полости нет. Рана зажила первичным натяжением. В удовлетворительном состоянии больная выписана из отделения на 13 сутки после операции. В амбулаторных условиях под наблюдением гематолога переведена на пероральную АКТ (прадакса 110 мг х 2 р. / сут. постоянно), на которой находится по настоящее время. Последнее обследование – от сентября 2013 г.: ЭГДС – эрадикация ВРВ пищевода и желудка. УЗИ брюшной полости: нижняя полая и верхняя брыжеечная вены, синтетический сосудистый протез – без признаков тромбоза, в его просвете отмечается турбулентный кровоток, свободной жидкости в брюшной полости нет. Таким образом, объединив все полученные данные анализа тромбоэмболических осложнений у больных с внепеченочной портальной гипертензией, можно сделать следующие выводы. Более половины всех тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде наблюдения отмечено у больных с фоновым протромботическим состоянием: 13 из 17 (76,5%). Из них 9 диагностировано у пациентов с приобретенной тромбофилией (52,9%), 4 – у больных с наследственной тромбофилией (23,5%). Анализ их кумулятивной частоты показал наличие статистически достоверных отличий пациентов с приобретенной тромбофилией, у которых частота тромбоэмболических осложнений к 5-летнему сроку наблюдения составила 45,6%, от больных с наследственной тромбофилией (частота – 18,5%), а также от больных, у которых тромбофилии не выявлено (частота – 10,1%). Еще одним фактором риска тромбоэмболических осложнений в отдаленном периоде наблюдения является отказ пациентов от проведения специфического лечения: χ2 = 7,31; φ = 0,33; р < 0,01; ОШ = 7,14 (95%ДИ: 1,54 – 27,4). Именно у данной группы больных зафиксирована их максимальная кумулятивная частота к 5-летнему сроку наблюдения – 122 54,5%; тогда как у больных, принимавших антиагреганты, она составила 30,4% (Критерий Кокса = 2,47; р < 0,05), а при использовании АКТ – 9,48% (Критерий Кокса = 6,11; р = 0,001). Особое значение имеет специфическая антитромботическая профилактика в послеоперационном периоде у больных, перенесших ПКШ. При ее отсутствии тромбоз шунта был диагностирован у 19 из 25 пациентов, отказавшихся от лечения (76,0%). Более того, большинство тромбозов ПКА пришлось на 1 год после выполнения операции (частота за 1-й год наблюдения составила 73,7%, к 5 году – 78,9%). Этим больным впоследствии были необходимы дополнительные операции, направленные на борьбу с ВРВ пищевода и желудка и кровотечениями из них. Анализ частоты тромбоза ПКА выявил достоверную неслучайную статистически значимую связь между величиной этого показателя и отсутствием проведения антитромботической терапии в послеоперационном периоде (Критерий Кокса = 51,7; р < 0,000001). 4.3. Повторные вмешательства в отдаленном периоде наблюдения Обнаружение отрицательной динамики по данным динамического ЭГДС-контроля, а именно, увеличения диаметра ВРВ и наличия угрозы ПЖК явилось показанием к дополнительному оперативному или эндоскопическому лечению в отдаленном периоде наблюдения у 32 больных (26,4%). Из них у 21 (17,4%) показанием к операции была только угроза рецидива ПЖК, а 11 пациентам (9,09%) повторные вмешательства выполнены после рецидива ПЖК в отдаленном периоде, 3 из которых (2,48%) в экстренном порядке произведено эндоскопическое обкалывание эрозий пищевода и желудка (Таблица 4.11.). 123 Таблица 4.11. Повторно выполненные вмешательства в отдаленном периоде у больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы. Повторные вмешательства Первичное Всего Группа вмешательство ГТ ЭЛ ЭС ПКШ 1* (1/0) 1 (1/0) I ГТ 5 (3/2) 1 (0/1) 6 (3/3) Конс. лечение 1 (1/0) 1 (1/0) ПКШ 1 (0/1) 1 (0/1) ГТ 1* (0/1) 9 (7/2) 1 (0/1) 11 (7/4) II ГТ+СЭ 2 (1/1) 2 (1/1) ЭЛ 1 (0/1) 2 (2/0) 3 (2/1) ПКШ 1 (1/0) 1 (1/0) ГТ 1 (1/0) 1 (1/0) 1 (0/1) 3 (2/1) III ЭЛ 2** (2/0) 2 (2/0) ЭС 1 (1/0) 1 (1/0) Абс. 5 (3/2) 22 (16/6) 5 (2/3) 32 (21/11) Всего 4,13 18,2 4,13 26,4 % (2,48/1,65) (13,2/4,96) (1,65/2,48) (17,3/9,09) * трансторакальный доступ. **1 комбинированное ЭЛ, и 1 ЭЛ в сочетании с ЭС. В скобках указаны вмешательства, выполненные больным, соответственно, без рецидива ПЖК и, через знак «/», после рецидива ПЖК; цветом выделено ЭС, произведенное на высоте кровотечения. Наиболее частым плановым вмешательством в отдаленном периоде было ЭЛ: 22 пациента (18,2%), в том числе 1 – комбинированное и 1 – в сочетании с ЭС. Показанием к его выполнению являлись ВРВ пищевода больше 2 степени и наличие признаков угрозы рецидива ПЖК из них. Первично выполненными операциями у этих больных были: ГТ – 17 операций (в том числе 1 – ГТ+СЭ), ЭЛ – 4 вмешательства; МКА (после тромбоза шунта) – 1. Следующей по частоте повторной операцией являлась ГТ, выполненная 5 больным (4,13%) (в том числе 1 – трансторакальным доступом). Показанием к ее выполнению служила высокая угроза кровотечения с преимущественным расположением ВРВ в желудке. В данном случае первичными операциями в 2 наблюдениях также была ГТ, в 1 наблюдении – ЭЛ, а в 2 – ПКШ с последующим тромбозом анастомоза. ЭС в качестве повторного вмешательства произведено 5 пациентам (9,09%): 3 после ГТ (на высоте эрозивного ПЖК); 1 – после ЭС, 1 – после консервативного лечения. Установлена статистически достоверная неслучайная связь между этиологическим фактором ТВВ и количеством повторных операций в отдаленном периоде наблюдения: χ2 = 10,48; коэффициент Крамера = 0,21; р < 0,01 (Рисунок 4.10.). 124 Группа I (n = 42) 9,52 % Группа II (n = 37) Группа III (n = 42) 27,0 % 5,66 % 11,9 % 4,76 % 54,1 % 88,7 % 83,3 % 18,9 % До рецидива ПЖК (4) До рецидива ПЖК (10) До рецидива ПЖК (5) После рецидива ПЖК (4) После рецидива ПЖК (7) После рецидива ПЖК (2) Не было (34) Не было (20) Не было (35) Рис. 4.10. Повторные вмешательства в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией в зависимости от фактора риска тромбоза портальной системы. Группа I – наследственная тромбофилия, ромбофилия, группа II – приобретенная тромбофилия, группа III – тромбофилии не выявлено. В скобках указано количество больных. Больше всего больных, больных которым потребовались повторные вмешательства, вмешательства было во II группе (приобретенные приобретенные тромбофилии) тромбофилии – 17 операций; в I и III группе – по 8 и 7, соответственно. При межгрупповом сравнении установлено установлено, что доля повторно выполненных операций у больных с приобретенной тромбофилией значимо отличалось, как от больных с наследственной тромбофилией (χ2 = 5,39; φ = 0,29; р < 0,05; ОШ = 3,61 (95%ДИ: 1,19 – 11,2)), так и от больных без тромбофилии (χ2 = 6,65; φ = 0,32; р < 0,01; ОШ = 4,25 (95%ДИ:: 1,35 – 13,8)). При этом отличий между больными I (наследственная тромбофилия) и III групп (без тромбофилии) не получено (р > 0,05). Анализ кумулятивной частоты повторных вмешательств в группах в отдаленном периоде наблюдения также выявил аналогичные межгрупповые различия (Рисунок 4.11., таблица 4.12.). 125 Рис. 4.11. Кумулятивная частота повторных вмешательств в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией в зависимости от фактора риска тромбоза портальной системы (Таблица 4.12.). Группа I – наследственная тромбофилия; группа II – приобретенная тромбофилия; группа III – тромбофилии не выявлено. Таблица 4.12. Анализ кумулятивной частоты повторных вмешательств в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией в зависимости от фактора риска тромбоза портальной системы (Рисунок 4.11). Частота варикозных ПЖК в различные сроки Год наблюдения отдаленного периода наблюдения, % в отд. периоде I группа II группа III группа 1 год 14,3 15,8 14,3 2 год 17,0 29,6 17,4 3 год 17,0 39,6 17,4 4 год 22,5 47,2 17,4 5 год 22,5 60,4 17,4 > 5 лет 22,5 60,4 17,4 Результаты статистического анализа Группы Статистический критерий р 2 I, II, III χ = 9,01 0,007 I vs. II F = 2,71 0,007 I vs. III F = 1,15 0,39 II vs. III F = 3,10 0,004 Группа I – наследственная тромбофилия; группа II – приобретенная тромбофилия; группа III – тромбофилии не выявлено. Цветом выделены значения р < 0,05. 126 Частота повторных вмешательств к концу 1 года наблюдения во всех 3 группах была примерно на одном уровне (в I и III группах – по 14,3%, во II группе – 15,8%). Однако к 5-летнему сроку этот показатель у больных приобретенной тромбофилией значительно возрос, составив уже 60,4%. При этом у больных с наследственной тромбофилией к этому сроку показатель частоты повторных вмешательств был на уровне 22,5%, а у пациентов без тромбофилии не превысил 17,4% (Таблица 4.12.). Кроме того, представленные на рисунке 4.11. данные свидетельствуют о том, что наибольшее количество повторных вмешательств (14 из 21 (66,7%)) выполнялось в первый год наблюдения. Данный факт, на наш взгляд, мог быть обусловлен паллиативным характером операции М. Д. Пациоры, при котором не представляется возможным прошить ВРВ средней и верхней третей пищевода. Эти вены, обнаруживаемые на первой же после операции контрольной ЭГДС, являлись показанием к выполнению их ЭЛ. В дальнейшем, при тщательном соблюдении больными рекомендаций по лечению, риск рецидива тромбоза в портальной системе уменьшался, а, следовательно, не происходило усугубления ПГ и образования новых ВРВ в пищеводе и желудке. Поэтому необходимость в дополнительном оперативном или эндоскопическом лечении в отдаленном периоде также постепенно снижалась. Помимо того, что частота повторных вмешательств у пациентов зависела от этиологического фактора ТВВ, также была установлена связь их количества с характером проводимого лечения в послеоперационном периоде. Результаты проведенного анализа повторных вмешательств с этих позиций являются еще одним аргументом в пользу того, что отказ больного от специфической терапии усугубляет течение основного заболевания. Наибольшее количество операций в отдаленном периоде наблюдения (14) выполнено именно пациентам 3 группы, отказавшимся от специфического лечения. Тогда как в 1 и 2 группах их было выполнено 12 и 6 соответственно (Рисунок 4.12.). 127 Группа 1 (n = 38) Группа 2 (n = 53) 5,66 % 23,7 % 68,4 % 7,89 % Группа 3 (n ( = 30) 5,66 % 53,3 % 88,7 % 16,7 % 30,0 % До рецидива ПЖК (9) До рецидива ПЖК (3) До рецидива ПЖК(9) После рецидива ПЖК (3) После рецидива ПЖК (3) После рецидива ПЖК (5) Не было (26) Не было (47) Не было (16) Рис. 4.12. Повторные вмешательства в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от характера проводимой терапии. терапии Группа 1 – больные, получавшие антиагрегантную терапию, группа 2 – получавшие антикоагулянтную терапию, группаа 3 – отказавшиеся от антитромботической терапии. терапии В скобках указано количество больных. больных При сравнении количества повторных операций в отдаленном периоде было установлено, что существует достоверная неслучайная связь между этим показателем и характером специфического лечения (χ2 = 13,05; коэффициент Крамера = 0,23; р < 0,005). Так, наименьшее количество плановых вмешательств отмечено в группе больных, получавших АКТ, по сравнению с другими пациентами: χ2 = 9,75; φ = 0,30; р < 0,002; ОШ = 4,85 (95%ДИ: 1,68 – 14,6). По данному признаку пациенты 2 группы отличались, отличались как от больных, получавших антиагреганты (1 группа): χ2 = 4,52; φ = 0,25; р < 0,05; ОШ = 3,61 (95%ДИ: 1,09 – 12,4); так и от отказавшихся от лечения (3 группа): χ2 = 11,22; φ = 0,40; р < 0,001; ОШ = 6,85 (95%ДИ:: 2,01 – 24,4). В то время как между 1 и 3 группами статистически достоверной разницы по количеству плановых вмешательств в отдаленном периоде не получено (p > 0,05). Анализ кумулятивной частоты повторных вмешательств в отдаленном периоде наблюдения юдения в зависимости от характера проводимой терапии (Рисунок 4.13., таблица 4.13.) также выявил наличие рассматриваемых группах: группах χ2 = 9,01; р < 0,01. статистически достоверных различий в 128 Рис. 4.13. Кумулятивная частота повторных вмешательств в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в зависимости от характера проводимой терапии (Таблица 4.13.). Группа 1 – больные, получавшие антиагрегантную терапию; группа 2 – больные, получавшие антикоагулянтную терапию; группа 3 – больные, отказавшиеся от специфической терапии. Таблица 4.13. Анализ кумулятивной частоты повторных вмешательств в отдаленном периоде наблюдения у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом воротной вены в зависимости от характера проводимой терапии (Рисунок 4.13.). Частота варикозных ПЖК в различные сроки Год наблюдения отдаленного периода наблюдения, % в отд. периоде 1 группа 2 группа 3 группа 1 год 21,1 5,66 23,3 2 год 29,5 10,1 31,0 3 год 32,4 10,1 39,2 4 год 32,4 10,1 52,7 > 4 лет 32,4 10,1 52,7 Результаты статистического анализа Группы Статистический критерий р 2 1, 2, 3 χ = 9,01 0,007 1 vs. 2 F = 3,22 0,007 1 vs. 3 F = 1,53 0,14 2 vs. 3 F = 5,14 0,0002 Группа 1 – антиагрегантная терапия; группа 2 – антикоагулянтная терапия; группа 3 – отказ от лечения. F – критерий Кокса; р – уровень значимости (цветом выделены значения < 0,05). Так, частота повторных вмешательств у больных, получавших АКТ, к концу 1 года наблюдения составила 5,66%, к 5-летнему сроку – 10,1%; чем статистически значимо 129 отличалась как от пациентов, получавших антиагреганты (частота к концу 1 года – 21,1%; к концу 5 года – 32,4%), так и от больных, отказавшихся от лечения (частота к концу 1 года – 23,3%; к концу 5 года – 52,7%) (Таблица 4.13.). При этом статистически значимых различий по частоте повторных операций в отдаленном периоде между пациентами, получавшими антиагреганты и отказавшимися от лечения, не выявлено. Вероятно, отсутствие различий в указанных группах можно объяснить малым числом наблюдений, так как согласно представленным на рисунке 4.13. данным, частота повторных операций у отказавшихся от лечения уже к концу 4 года наблюдения была в 1,62 раза выше, чем у больных, принимавших антиагреганты. Обобщая полученные данные анализа повторных вмешательств в отдаленном периоде наблюдения у пациентов с ВПГ и ТВВ, можно заключить, что их количество зависело от следующих факторов. Наличие фонового протромботического состояния, а именно, приобретенной тромбофилии (ХМПЗ, АФС, ПНГ) сопряжено с наибольшей долей повторно оперированных больных, этим они отличаются как от больных с наследственной тромбофилией, так и от пациентов без фонового протромботического состояния. При этом к 5-летнему сроку наблюдения частота повторных операций у больных с приобретенной тромбофилией была на уровне 60,4%, чем статистически значимо отличалась от пациентов других групп. У больных с наследственной тромбофилией она составила 22,5%, а у пациентов без фонового протромботического состояния – 17,4%. Тем не менее, концу 1 года наблюдения частота повторных вмешательств у больных с различными этиологическими факторами, практически, находилась на одном уровне: у пациентов с наследственной тромбофилией – 14,3%; с приобретенной тромбофилией – 15,8%, без тромбофилии – 14,3%. Именно в этот срок было выполнено наибольшее количество повторных операций, При этом первичной операцией у данных больных, как правило, были операции азигопортального разобщения (ГТ, ЭЛ). Принимая во внимание эти особенности, вполне вероятно, что фактором, влияющим на количество повторных вмешательств в отдаленном периоде наблюдения, помимо прогрессирования ПГ и образования новых ВРВ пищевода и желудка, являлся также и паллиативный характер первично выполненной операции. Еще одним фактором, способствующим прогрессированию ПГ и снижению эффективности первичной операции у исследуемых больных, наряду с остальными, являлся отказ от специфической терапии. По нашим данным, наименьшее количество больных, которым понадобилась повторная операция, отмечено среди пациентов, получавших АКТ, 130 чем они отличались, как от пациентов, получавших антиагрегантную терапию, так и от больных, отказавшихся от лечения. Частота повторных операций к концу 1 года наблюдения у больных, получавших АКТ, составила 5,66%, к 5-летнему сроку – 10,1%; в то время как у пациентов, принимавших антиагреганты, эти показатели были на уровне 21,1% и 32,4 %, соответственно, а у отказавшихся от лечения – 23,3% и 52,7% соответственно. Отсутствие различий в частоте повторных операций между больными, получавшими антиагреганты и отказавшимися от лечения, вероятно, обусловлено малым количеством наблюдений. 4.4. Анализ выживаемости у больных внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы в отдаленном периоде наблюдения Анализ отдаленных результатов лечения больных ВПГ и ТВВ показал высокий уровень 5- и 10-летней выживаемости (94,1%). Из всех наблюдавшихся в отдаленном периоде больных (121), летальный исход наступил у 2 пациентов с тотальным тромбозом портальной системы (1,65%). Причем у обоих на этапе обследования была диагностирована тромбофилия (заболевание системы крови и гетерозиготная мутация гена фактора V (Leiden)). Причиной смерти у первого пациента было прогрессирование ХМПЗ, на фоне которого неоднократно возникали рецидивы тромбоза различной локализации (портальная система, ОИМ, ТГВНК, ТЭЛА). Следует отметить, что ухудшение состояния у этого больного наступило после самостоятельной отмены назначенной ему комплексной специфической терапии (цитостатической (гидроксимочевина) и антикоагулянтной (эноксапарин натрия)). Смерть второго больного с полиморфизмом гена фактора V (Leiden) наступила в результате рецидивирующего ПЖК из ВРВ пищевода, также после отмены АКТ (варфарин) без согласования с лечащим врачом. Через некоторое время после прекращения лечения у него были отмечены рецидивы тромбоза в портальной системе (мезентериальный тромбоз с ишемией и некрозом тонкой кишки), вскоре после этого возобновились и варикозные ПЖК, одно из которых оказалось фатальным. Кривая выживаемости КапланаМайера больных с ВПГ и ТВВ представлена на рисунке 4.14. 131 Рис. 4.14. Кривая Каплана-Майера Каплана общей выживаемости больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы (n = 121). Представленные на рисунке 4.14. данные свидетельствуют о том, что выживаемость на сроке до 4 лет у больных ВПГ и ТВВ составила 98,2%, а 5- и 10-летняя летняя выживаемость находилась на уровне 94,1%. В связи с тем, что летальный исход, как уже было отмечено, наблюдался только среди больных с системной тромбофилией, тромбофилией а у пациентов без тромбофилии летальности не отмечено, на наш взгляд, взгляд целесообразно представить данные выживаемости отдельно для больных с системной тромбофилией, тромбофилией исключив при этом пациентов без фонового протромботического состояния, состояния где к концу наблюдения выживаемость составила 100% (Рисунок 4.15.). Рис. 4.15. Кривая Каплана-Майера Каплана выживаемости больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы с фоновым протромботическим состоянием (n = 79). 132 Так, при расчете выживаемости пациентов с ВПГ и фоновым протромботическим состоянием значение 5- и 10-летней выживаемости составляет 92,2%, что несколько ниже общего уровня для больных ВПГ и ТВВ. На основании произведенного анализа можно сделать вывод, что представленные данные отражают хорошие результаты лечения, несмотря на сложный характер течения заболевания, которое сопряжено с высоким риском развития серьезных осложнений. Таким образом, факторами риска неблагоприятного исхода у больных ВПГ и ТВВ являются наличие фонового протромботического состояния и отказ больного от специфического лечения; а в сочетании друг с другом они способны еще больше ухудшать прогноз. Это еще раз подчеркивает необходимость как можно более ранней диагностики системной тромбофилии и назначения больному комплексной специфической терапии совместно со специалистами-гематологами – со стороны клинициста, с одной стороны; и строгое соблюдение всех рекомендаций по назначенному лечению – со стороны пациента, с другой. 133 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВПГ является одной из наиболее распространенных причин кровотечений из ВРВ пищевода и желудка, уступая место лишь ЦП. Одной из главных предпосылок развития ВПГ является тромбоз сосудов портальной системы. Таким образом, первостепенной задачей лечения пациентов с данной патологией является борьба с острым ПЖК, а также меры его первичной и вторичной профилактики. Основными факторами риска ТВВ выступают системные тромбофилии (наследственные и приобретенные), на долю которых приходится, по разным данным, от 60% до 70% всех наблюдений [123, 146, 155, 163, 172, 192, 208, 216, 224, 249, 287, 294, 312, 321, 334, 335, 353, 360, 368, 372, 375]. Кроме того, возникновению ТВВ могут способствовать локальные факторы риска (воспалительные заболевания брюшной полости, хирургические вмешательства и др.). Их частота, по данным ряда авторов, колеблется от 20% до 40% [31, 54, 120, 121, 124, 146, 168, 171, 172, 192, 193, 216, 224, 287, 289, 290, 294, 312, 335, 369]. Все эти факторы у конкретного пациента могут встречаться как поодиночке, так и сочетаться между собой в различных комбинациях. Тем не менее, причина ТВВ, по различным данным, остается неизвестной в 10-30% наблюдений [31, 54, 88, 216, 224, 287, 288, 289, 293, 296, 312, 314, 369]. Неспецифическая клиническая картина или вовсе асимптомное течение острого периода тромбоза способствует гиподиагностике данного заболевания, что впоследствии реализуется в развитии синдрома ПГ, формированию ВРВ пищевода и желудка и возникновению угрожающих жизни кровотечений [27, 31, 54, 110, 128, 129, 146, 168, 171, 192, 193, 208, 224, 288, 289, 293, 306, 308, 312, 335, 369 и др.]. Уникальность пациентов с ТВВ, страдающих тромбофилией, заключается в том, что на стадии формирования ВПГ и ВРВ пищевода и желудка у них появляется склонность как к тромбозам, так и к кровотечениям. Тем не менее, несмотря на эту и другие особенности, тяжелые осложнения течения заболевания, свойственные данной категории больных, единого мнения по тактике их лечения в настоящее время не существует. Кроме того, весь комплекс лечебных мероприятий, в основном, направлен на борьбу с последствиями и осложнениями ПГ, в то время как причина возникновения самого тромбоза портальной системы часто упускается из виду. В зарубежных источниках литературы публикаций, посвященных данной проблеме, с каждым годом становится больше, хотя крупные многоцентровые исследования все же отсутствуют. Наряду с этим, в доступных источниках отечественной литературы исследований, освещающих комплексный подход к изучению этой проблемы, нам найти не 134 удалось. Тем не менее, характер течения заболевания имеет свои особенности в зависимости от этиологического фактора его возникновения, что требует дифференцированного подхода к его изучению и определению лечебной тактики. Данный факт послужил основанием для изучения результатов лечения больных с ВПГ, развившейся вследствие тромбоза портальной системы. Отделение экстренной хирургии и портальной гипертензии Российского научного центра хирургии имени академика Б. В. Петровского РАМН (директор – д. м. н., проф. С. Л. Дземешкевич, заведующий отделением – д. м. н., проф. А. Г. Шерцингер) на базе ГБУЗ ГКБ №20 Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач – д. м. н. Крапивин А. А.) обладает уникальным, более чем 40-летним опытом лечения пациентов с синдромом ПГ, в целом, и ВПГ, в частности. Основой данной работы является анализ результатов обследования и лечения 125 пациентов с внепеченочной портальной гипертензией, развившейся вследствие тромбоза сосудов портальной системы, которые наблюдались в клинике в период с января 2001 г. по август 2013 г. Среди больных преобладали лица молодого и среднего возраста: медиана возраста пациентов составила 33,0 года (от 15 до 72 лет). По данным проведенного комплексного обследования пациентов, у 111 больных (88,8%) определен этиологический фактор риска возникновения ТВВ и последующего развития ВПГ. Системная тромбофилия обнаружена у 80 (64,0%) больных. При этом наследственная тромбофилия наиболее часто была представлена различным сочетанием полиморфизмов генов свертывающей системы крови (43 больных – 34,4%), среди которых наиболее распространены мутация гена PAI-I (частота выявления – 26,4%) и фактора V (Leiden) – 9,60%, а также дефицитом естественных антикоагулянтов, частота обнаружения которых у больных с ТВВ составила 7,20%. В качестве приобретенной тромбофилии, в основном, было выявлено ХМПЗ – 34 пациента (27,2%); АФС диагностирован у 2 больных (1,60%), у 1 больного диагностирована ПНГ (0,80%). Обращает на себя внимание частое сочетание различных факторов ТВВ у одного и того же пациента – подобная картина отмечена в 60 наблюдениях (48,0%). Различные локальные факторы риска как причина возникновения тромбоза портальной системы обнаружены у 31 пациента (24,8%). Несмотря на полиэтиологический характер заболевания, у 14 пациентов (11,2%) установить причину ТВВ не удалось. Полученные нами результаты не противоречат данным, которые приводятся в других исследованиях [54, 56, 88, 110, 168, 171, 175, 178, 193, 242, 257, 289, 293, 296, 331, 334, 335, 341, 360]. Для оценки результатов обследования, непосредственных и отдаленных результатов лечения все больные были разделены на 3 основные группы в зависимости от 135 этиологического фактора возникновения ТВВ. К I группе были отнесены 43 пациента с наследственной тромбофилией (34,4%); II группу составили 37 больных с приобретенной тромбофилией (29,6%); в III группу вошли 45 пациентов, у которых ни наследственной, ни приобретенной тромбофилии по данным проведенного обследования выявлено не было (36,0%). Возраст больных с приобретенными тромбофилиями был несколько больше (медиана возраста – 43,0 ± 15,1 лет) по сравнению с остальными пациентами. Это, вероятно, обусловлено тем, что для больных ХМПЗ характерно более позднее начало заболевания (в основном, в среднем возрасте) [18, 27, 132, 133, 141, 175, 344]: медиана возраста у этих пациентов составила 43,0 ± 15,1 лет, чем они отличаются от больных с ТВВ и ВПГ другой этиологии. Напротив, среди пациентов без тромбофилий преобладали пациенты, больные с раннего возраста – 25 человек (55,6%). Длительность заболевания у них была значительно больше (медиана = 20,0 ± 11,2 лет), т. к. у этих больных именно в раннем детстве произошло действие фактора ТВВ. Первым проявлением заболевания в большинстве наблюдений был абдоминальный болевой синдром, часто сопровождавшийся явлениями диспепсии (тошнота, рвота и др.), который был отмечен у 77 (61,6%) пациентов. Наряду с клинической картиной ишемии кишечника, отмеченной у 8 больных (6,40%), эти симптомы были расценены как острый эпизод ТВВ. У 21 пациента (16,8%) при обследовании по другому поводу в качестве «диагностической находки» первой была обнаружена спленомегалия. Лишь 17 больных (13,6%) в дебюте заболевания отмечали возникновение ПЖК. Эти данные свидетельствуют о важности тщательного клинико-инструментального обследования больных с подобными неспецифическими жалобами, т. к. выявление ТВВ в острый период и назначение АКТ позволяет избежать дальнейшего развития болезни [110, 146, 127, 163, 168, 171, 192, 193, 208, 224, 287, 288, 289, 293, 308, 334, 335]. Госпитализация больных в стационар осуществлялась как плановом – 86 пациентов (68,8%), так и экстренном (с картиной состоявшегося или продолжающегося ПЖК) порядке – 39 больных (31,2%). При этом среди последних преобладали больные со средней и тяжелой степенью кровопотери – всего 31 больной (79,5%). При этом в большинстве наблюдений (30 пациентов – 76,9%) для достижения гемостаза оказались эффективными консервативные мероприятия. Эндоскопический гемостаз потребовался 8 больным (20,5%), и лишь 1 пациент (2,56%) был оперирован в экстренном порядке. Высокий процент спонтанного гемостаза, а также достаточно высокая толерантность к ПЖК у данной категории больных, по сравнению с больными ЦП, обусловлены, по-видимому, сохранной функцией печени [31, 142, 146, 155, 168, 192, 193, 216, 224, 253, 289, 308, 312, 335, 351, 369]. Этому соответствуют и полученные 136 нами данные лабораторно-инструментального и гистологического исследования состояния печени у больных ВПГ и ТВВ. Последнее продемонстрировало отсутствие каких-либо грубых нарушений архитектоники печеночной ткани; обнаруженные изменения носили неспецифический характер. Лишь у 11 из 25 пациентов с ХМПЗ (44,0%) отмечалась характерная для данной патологии специфическая инфильтрация, выраженная в минимальной степени. Отсутствие специфических изменений ткани печени при ТВВ было подтверждено в ряде других исследований [31, 126, 210, 224, 231, 264, 313, 351, 360, 363, 368]. Асцит (как правило, незначительный), выявленный у 40 пациентов (32,0%), носил транзиторный характер, легко поддавался терапии и часто был связан с недавно перенесенным ПЖК, что также отмечается многими авторами [31, 146, 153, 155, 192, 193, 199, 224, 255, 289, 301, 308, 312, 325, 335, 369]. Тем не менее, следует сказать, что при наличии системной тромбофилии он встречался в 3,81 раза чаще, чем у больных без фонового протромботического состояния, что могло быть обусловлено повышенной (в 2,61 раза) частотой обнаружения асцита при тотальном тромбозе портальной системы, более характерном для этих пациентов. Таким образом, отсутствие хронического поражения печени, сопряженной с ним длительно существующей интоксикации и сохранные резервы организма у пациентов с ВПГ и ТВВ обеспечили эффективность комплекса лечебных мероприятий, направленных на компенсацию нарушений гомеостаза, вызванных кровопотерей. Это, в свою очередь, позволило большинству пациентов, поступавших с клинической картиной ПЖК, пройти необходимое обследование и дало возможность подготовить их к плановому оперативному вмешательству. Благодаря обследованию всех больных, поступавших в клинику, включавшему обязательное выполнение УЗДГ сосудов брюшной полости, дополненное, при необходимости, МСКТ-ангиографией с трехмерной реконструкцией, была определена топография тромбоза портальной системы у больных с различными факторами риска. Изолированный тромбоз ствола ВВ с формированием на его месте портальной каверномы (I тип по Jamieson N. K., et al., 2000) диагностирован у 35 больных (28,0%), сочетание ТВВ (портальной каверномы) с тромбозом верхней брыжеечной вены (II тип) – у 10 пациентов (8,00%); тотальный тромбоз спленопортальной оси (IV тип) отмечен в 52 наблюдениях (41,6%); кроме того, у 28 больных (22,4%) выявлено распространение тромбоза селезеночной вены на ВВ с ее кавернозной трансформацией. Установлено, что наличие фонового протромботического состояния повышает риск тотального тромбоза спленопортальной оси в 5,65 раза. Кроме того, у больных приобретенной тромбофилией I тип ТВВ (изолированный 137 тромбоз ствола) отмечен лишь в 4 наблюдениях (10,8%). Данная особенность позволяет сделать вывод, что наличие системной тромбофилии (в особенности, приобретенной), является неблагоприятным прогностическим фактором перспективы хирургического лечения этих больных, лишая многих из них возможности выполнить шунтирующую операцию, являющуюся наиболее радикальным способом лечения ВПГ. Помимо тромбоза сосудов портальной системы, установлена связь фонового протромботического состояния (наследственной или приобретенной тромбофилии) с повышенным риском тромбозов других локализаций (обнаруженных у 22 (17,6%) больных). Многими авторами отмечается, что сочетание тромбозов различных локализаций весьма характерно для данной категории больных [6, 7, 18, 42, 49, 110, 168, 171, 174, 193, 215, 287, 294, 296, 334, 341, 353]. Всем поступавшим пациентам проводилось эндоскопическое исследование, результаты которого учитывались в определении дальнейшей лечебной тактики у каждого пациента. Анализ данных ЭГДС позволил выявить ряд следующих особенностей, характерных для пациентов с ВПГ и ТВВ, а также позволил установить факторы, повышающие у них риск возникновения ПЖК. Для пациентов с ТВВ и ВПГ характерно наличие тотального ВРВ пищевода и желудка с расширением вен до 3 степени: оно обнаружено у 53 (42,4%) больных. Так же как и более частый тотальный тромбоз спленопортальной оси, тотальное распространение ВРВ в пищеводе (на всем протяжении) и желудке (с распространением на его кардию, тело и дно) более характерно для больных с фоновым протромботическим состоянием (повышение частоты в 5,16 раза). При этом именно тотальный тромбоз портальной системы был в 2,89 раза чаще ассоциирован с тотальным ВРВ пищевода и желудка и их расширением до 3 степени. Анализ данных обследования пациентов с ТВВ и ВПГ показал, что продолжающееся или недавно перенесенное (сроком до 3 месяцев) ПЖК сопряжено с наличием у больного следующих факторов: тотальный тромбоз портальной системы (повышение риска в 2,41 раза); распространение ВРВ желудка на его кардию, тело и дно (повышение риска в 4,21 раза); 3 степень расширения ВРВ в пищеводе (повышение риска в 5,05 раза); 3 степень расширения ВРВ в желудке (повышение риска в 5,77 раза); наличие васкулопатии (повышение риска в 5,24 раза), последняя в 6,32 раза чаще встречалась при 3 степени расширения вен в желудке; 138 наличие воспалительных изменений (эрозивный, эрозивно-язвенный эзофагит, гастрит) в пищеводе и/или желудке (повышение риска в 2,85 раза). Наличие в анамнезе у больного ПЖК (нередко – неоднократно рецидивирующего), а также эндоскопическая картина угрозы его возникновения являлось основным показанием к хирургическому лечению пациентов с ВПГ и ТВВ. При выборе способа хирургического лечения, осуществлявшегося на основании данных комплексного обследования больных, предпочтение отдавалось операциям ПКШ как наиболее радикальному методу. Шунтирующие операции выполнены 42 больным (33,6%). Основным ограничивающим фактором, не позволявшим произвести данную операцию, являлось отсутствие нетромбированных притоков ВВ достаточного для формирования анастомоза диаметра. Причем, наличие у больного приобретенной тромбофилии (именно вследствие повышенного риска тотального тромбоза в системе ВВ) значительно снижает возможность выполнения им ПКШ: в 6,07 раза по сравнению с больными наследственной тромбофилией и почти в 13 раз – с пациентами без фонового протромботического состояния. У больных с наследственной тромбофилией частота выполнения шунтирующих операций также была в 1,52 раза ниже, чем у больных без тромбофилии, однако эта разница не являлась статистически достоверной, что, вероятно, могло быть обусловлено малым количеством наблюдений. Кроме того, возраст начала заболевания в определенной степени, также можно считать прогностическим фактором «выполнимости» ПКШ. Анализ данных показал, что среди пациентов, больных с детского возраста (до 15 лет), частота тотального тромбоза портальной системы была в 6,33 раза ниже, чем у больных, дебют заболевания у которых произошел в более позднем возрасте. Именно у пациентов, больных с детства, выполнено наибольшее количество операций ПКШ – 23 из 42 (54,8%). Данная особенность может быть обусловлена, с одной стороны, тем, что для многих больных с детского возраста характерно однократное действие фактора риска при отсутствии системной тромбофилии, провоцирующей рецидив тромбоза и его распространение в портальной системе. С другой стороны, среди пациентов, у которых заболевание дебютировало в более позднем возрасте, значительную часть составляли больные с различными тромбофилиями, для которых, как уже отмечалось, наиболее характерен тотальный тромбоз спленопортальной оси. При отсутствии возможности произвести ПКШ, больным выполняли операцию М. Д. Пациоры (1965 г.) – гастротомию с прошиванием ВРВ желудка и нижней трети пищевода, дополненную, при необходимости, деваскуляризацией желудка – 53 пациента (42,4%). При ВРВ в пищеводе с наличием единичных стволов варикозных вен в желудке или без такового применялось эндоскопическое лечение – 15 больных (12,0%). Консервативный способ лечения применен у 15 пациентов (12,0%) в связи с отсутствием угрозы ПЖК по данным 139 ЭГДС, а также в связи с впервые выявленным заболеванием системы крови или другой тромбофилии, требующих назначения специфической терапии (циторедуктивной, антикоагулянтной). Ранний послеоперационный период протекал с различного рода осложнениями у 19 из 110 больных (17,3%): 17 – после полостных операций, 2 – после ЭЛ. Спектр этих осложнений включал тромбоэмболические, геморрагические, гнойно-воспалительные, а также острую сердечно-сосудистую недостаточность. Последняя в умеренной степени наблюдалась у 1 больного (1,05%) с ХМПЗ и была полностью купирована в условиях ОРИТ. Тромбоэмболические осложнения в раннем послеоперационном периоде (отмечены у 2 из 95 оперированных больных – 2,11%) были характерны только для пациентов с фоновым протромботическим состоянием. Увеличения частоты других осложнений раннего послеоперационного периода у пациентов с системной тромбофилией по сравнению с больными без нее (в частности, геморрагических (8,18%), а также гнойно-воспалительных (7,37%)) не отмечено. Наличие у больного тромбофилии является значимым фактором риска тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде (равно как и в течение всей жизни пациента). Было продемонстрировано, что назначение антитромботической терапии (в частности, АКТ (препаратов низкомолекулярного гепарина), при необходимости – в сочетании с цитостатической терапией), хотя и не избавляет полностью от развития этих осложнений, но позволяет свести к минимуму их количество, в том числе при развитии постспленэктомического тромбоцитоза. Возникновение, несмотря на проводимую комплексную специфическую терапию, 2 эпизодов тромбоэмболических осложнений еще раз говорит в пользу того, что тромбофилия как фактор риска тромбоза представляет серьезную опасность, и что проведение антитромботической профилактики у данной категории больных является патогенетически обоснованным и необходимым [128, 146, 153, 157, 163, 168, 192, 224, 287, 299, 312, 314, 321, 329, 334, 335, 357, 372]. Факторами риска возникновения геморрагических осложнений, в частности, в виде эрозивного ПЖК – отмечены у 9 пациентов (8,18%) – являются прямые вмешательства на ВРВ (ГТА, ЭЛ). Еще одним фактором, повышающим риск возникновения эрозивного кровотечения в ближайшем послеоперационном периоде (в 8,28 раза), является продолжающееся или состоявшееся ПЖК при поступлении. Другими геморрагическими осложнениями (возникали после ПКШ) являлись внутрибрюшное кровотечение, отмеченное в 2 наблюдениях, и кровоточащая язва ДПК – в 1 наблюдении. Объем кровопотери, связанный с геморрагическими осложнениями, был небольшим, подобные осложнения возникали у одного и того же больного не более 1 раза, гемостаз своевременно достигался 140 принятием соответствующих мер (отмена АКТ; эндоскопическое обкалывание эрозий или релапаротомия с ушиванием источника кровотечения). Наряду с другими факторами риска геморрагических осложнений, невозможно полностью исключить влияния АКТ на их возникновение. Тем не менее, положительный эффект от ее проведения у больных с ВПГ и тромбозом портальной системы сложно переоценить, так как она предотвращает гораздо сложнее поддающиеся лечению и смертельно опасные тромбоэмболические осложнения [146, 157, 168, 192, 193, 208, 224, 321, 334, 335, 357]. Фактором риска развития гнойно-воспалительных осложнений (отмечены у 7 пациентов – 7,3%) в раннем послеоперационном периоде является выполнение ГТ, особенно, в сочетании с СЭ (повышение риска в 13,9 раза), что обусловлено большим объемом вмешательства, а также сопряжено с неизбежным инфицированием операционного поля при вскрытии желудка, а также с риском повреждения ткани поджелудочной железы (при сочетанных с СЭ операциях). Несмотря на достаточно широкий спектр осложнений, летальности в раннем послеоперационном периоде не отмечено. Немаловажную роль в отсутствии летальности, равно как и хорошие компенсаторные возможности при кровотечениях у больных ВПГ и ТВВ, по-видимому, играет сохранная функция печени и отсутствие хронического поражения ее паренхимы [31, 146, 155, 192, 193, 210, 224, 231, 289, 308, 312, 335, 351, 363, 368, 369]. При изучении отдаленных результатов, с целью оценки эффективности проводимого в послеоперационном периоде лечения, помимо основных групп, также были сформированы 3 дополнительные группы в зависимости от вида антитромботической терапии: 1 группа – больные, получавшие антиагрегантную терапию – 38 человек (31,4%); 2 группа – больные, получавшие АКТ – 53 человека (43,8%), 3 группа – пациенты, по той или иной причине отказавшиеся от лечения (24,8%). Всего в отдаленном периоде наблюдался 121 пациент. Осложнения в отдаленном периоде наблюдения были представлены геморрагическими и тромбоэмболическими. Источником рецидива ПЖК в отдаленном периоде наблюдения являлись либо вновь образованные ВРВ, либо эрозии пищевода и желудка. Их частота к 5-летнему сроку наблюдения у больных ВПГ и ТВВ составила 12,6% и 13,1%, соответственно. БоTльшая часть варикозных (10 из 11 больных) и все эрозивные кровотечения (10 больных) в отдаленном периоде наблюдения отмечены после операций азигопортального разобщения, что, наиболее вероятно, обусловлено паллиативным характером данного вмешательства [22, 27, 31, 33, 54, 63, 72, 73, 340]. Лишь у 1 пациента это осложнение развилось после ПКШ вследствие тромбоза анастомоза. У остальных больных после шунтирующих операций кровотечений не отмечено за весь период наблюдения. 141 Количество рецидивов ПЖК в отдаленном периоде наблюдения у пациентов с системной тромбофилией не отличалось от больных без нее. Наряду с этим, было установлено, что частота рецидивов эрозивных кровотечений к 5-летнему сроку наблюдения у больных, следующих рекомендациям специфического лечения, была ниже, чем у пациентов, отказавшихся от него. В более поздние сроки наблюдения рецидивов ПЖК не отмечено. Повышению риска эрозивных кровотечений в отдаленном периоде при отказе больных от антитромботической профилактики могут провоцировать рецидив тромбоза в портальной системе (как в магистральных венах, так и в коллатералях), что способствует усугублению ПГ и, как следствие, развитию патологических изменений слизистой пищевода и желудка [110, 154, 157, 168, 193, 208, 224, 289, 321, 334, 335, 372]. Косвенно об этом может свидетельствовать и тот факт, что у пациентов, получавших АКТ, отмечено наименьшее количество варикозных ПЖК в отдаленном периоде. Их частота к 5-летнему сроку наблюдения составила 6,18%, что, более чем в 2,5 раза ниже, чем у больных, получавших антиагреганты (16,1%) и отказавшихся от терапии (16,8%). Однако эти отличия не являлись статистически значимыми (р > 0,05), что, возможно, могло быть обусловлено малым количеством наблюдений: всего в отдаленном периоде зафиксировано 11 эпизодов кровотечений, источником которых являлись ВРВ пищевода и желудка. Больным, не пропускавшим контрольные ЭГДС на всем протяжении периода наблюдения, до возникновения у них активного кровотечения – при обнаружении только угрозы его рецидива – удавалось своевременно выполнять дополнительные профилактические вмешательства, что еще раз подчеркивает необходимость проведения регулярного эндоскопического контроля всем пациентам с синдромом ПГ [9, 27, 33, 39, 40, 54, 62, 72, 88, 99, 100, 110, 128, 146, 155, 163, 168, 171, 192, 193, 208, 216, 224, 276, 288, 289, 310, 312, 314, 321, 334, 335, 368, 369, 382]. В структуре всех тромбоэмболических осложнений, возникших в отдаленном периоде наблюдения (спектр которых не ограничивался рецидивом тромбоза в портальной системе, но и включал тромбозы других локализаций) преобладали пациенты, у которых была диагностирована системная тромбофилия (13 из 17 больных – 76,5%). Причем, наиболее высокая частота обнаружения тромбозов различных локализаций (рецидив тромбоза в портальной системе, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии и др.) была характерна для больных приобретенной тромбофилией, у которых к 5летнему сроку наблюдения она составила 45,6%. У пациентов с наследственной тромбофилией этот показатель был на уровне 18,5%; а у больных, у которых тромбофилии не выявлено, он составил 10,1%. В более поздние сроки наблюдения тромбоэмболических осложнений не наблюдалось. Представленные данные еще раз подтверждают тот факт, что 142 наличие фонового протромботического состояния у больных ВПГ и ТВВ является фактором риска возникновения тромбоэмболических осложнений, как в ближайшем, так и в отдаленном периоде наблюдения и требует проведения длительной антитромботической профилактики [128, 146, 153, 157, 163, 168, 192, 224, 289, 299, 312, 314, 321, 329, 334, 335, 339, 357, 372]. Доказательством этого является то, что отказ пациентов от проведения специфического лечения также приводил к значительному повышению риска возникновения тромбозов различных локализаций в отдаленном периоде наблюдения (в 7,14 раза). Именно у данной группы больных зафиксирована их максимальная частота к 5-летнему сроку наблюдения – 54,5%; тогда как у больных, принимавших антиагреганты, она составила 30,4%, а при использовании АКТ – 9,48%. Особое значение имеет специфическая антитромботическая профилактика (при ХМПЗ, в случае необходимости, назначаемая в сочетании с цитостатической терапией) в послеоперационном периоде у больных, перенесших ПКШ. Отсутствие или отказ от ее проведения повлек за собой тромбоз шунта с последующим развитием ПГ и образованием новых ВРВ в пищеводе и желудке у 19 из 25 пациентов (76,0%). Причем, в большинстве наблюдений тромбоз произошел уже в 1-й год после операции: кумулятивная частота к концу 1-го года наблюдения у них составила 73,7%, к 5-летнему сроку – 78,9%. Напротив, среди больных, которым проводилось комплексное специфическое лечение, тромбоз ПКА диагностирован только у 1 пациента на 3 году после операции (5-летняя частота – 6,67%). Таким образом, полученные данные свидетельствуют об эффективности и необходимости проведения антитромботической терапии в послеоперационном периоде у данной категории больных (р < 0,000001), что подтверждается и данными имеющейся литературы [146, 168, 208, 216, 272, 274, 275, 289, 304, 335, 370, 376]. Отказ от специфической терапии в послеоперационном периоде, являясь фактором, способствующим рецидиву тромбообразования в сосудах портальной системы, прогрессированию ПГ, приводил к снижению эффективности первичной операции у исследуемых больных. Что, по нашим данным, нашло отражение в повышении частоты и необходимости выполнения повторных вмешательств. Так, среди пациентов, получавших АКТ, их было меньше всего: частота повторных операций к концу 1 года наблюдения у них составила 5,66%, к 5-летнему сроку – 10,1%. В то же время, у пациентов, принимавших антиагреганты, эти показатели были на уровне 21,1% за 1-й год наблюдения и 32,4 % – за 5 лет; а у отказавшихся от лечения – 23,3% и 52,7%, соответственно. При анализе кумулятивных частот повторных операций у больных, получавших антиагреганты и отказавшихся от лечения, статистически значимых различий получено не было, что, вероятно, могло быть обусловлено малым количеством наблюдений. 143 Наряду с этим, с повышенной частотой повторных операций в отдаленном периоде наблюдения у больных ВПГ и ТВВ сопряжено также и наличие у них фонового протромботического состояния, а именно, приобретенной тромбофилии. К 5- и 10-летнему сроку наблюдения частота повторных операций у этих больных была на уровне 60,4%, чем они значимо отличались от других больных. У пациентов с наследственными тромбофилиями к указанному сроку она составила 22,5%, а у пациентов без фонового протромботического состояния – 17,4%. Следует отметить, что наибольшее количество повторных вмешательств было выполнено в течение 1-го года наблюдения, причем, у большинства больных первичной являлась операция азигопортального разобщения (а именно, ГТ и ЭЛ). Однако в этот период частота повторных вмешательств у пациентов с различными этиологическими факторами практически не различалась: у пациентов с наследственной тромбофилией – 14,3%; с приобретенной тромбофилией – 15,8%, без тромбофилии – 14,3%. На основании этих данных можно сделать вывод, что, помимо этиологического фактора ТВВ и проведения специфической терапии, на частоту повторных вмешательств в отдаленном периоде наблюдения также оказывает влияние и паллиативный характер первично выполненной операции. Анализ выживаемости больных с ВПГ и ТВВ показал хорошие результаты лечения данной категории больных. Пяти- и 10-летняя выживаемость у них составила 94,1%. При этом следует отметить, что у больных с локальными факторами риска (без тромбофилии) летальности не отмечено за весь период наблюдения (100% выживаемость). Среди пациентов с фоновым протромботическим состоянием летальный исход наступил у 2 больных (на 3-м и 5-м году наблюдения): таким образом, 5- и 10-летняя выживаемость у этих пациентов была на уровне 92,2%, что не противоречит данным других исследований [9, 23, 27, 31, 33, 53, 110, 146, 154, 163, 168, 192, 193, 208, 216, 224, 272, 289, 293, 312, 334, 335, 347, 368, 373]. Причиной смерти у одного больного явилось прогрессирование ХМПЗ, на фоне которого отмечены рецидивы тромбозов различной локализации (портальная система, ОИМ, ТГВНК, ТЭЛА). У второго пациента с наследственной тромбофилией (полиморфизм гена фактора V) смерть наступила в результате рецидива ПЖК из ВРВ пищевода и желудка. Частота летальных исходов вследствие ПЖК у больных ВПГ ТВВ, по данным имеющейся литературы, гораздо ниже по сравнению с больными ЦП и в настоящее время не превышает 5%, что подтверждается и данными проведенного исследования [27, 110, 128, 146, 154, 208, 216, 224, 253, 289, 308, 311, 312, 313, 314, 321, 335, 368]. Тем не менее, наступление летального исхода вследствие кровотечения, равно как и от диаметрально противоположных тромбоэмболических осложнений, развившихся при прогрессировании ХМПЗ, еще раз 144 свидетельствуют о непростом характере заболевания и важности проведения комплексной специфической терапии у данной категории больных, включающей обязательное назначение антитромботической профилактики и, при необходимости, цитостатической терапии. Отсутствие или отказ больных от ее проведения приводит к снижению эффективности первичного хирургического лечения, с одной стороны, и повышает риск развития фатальных осложнений, с другой. Опасность возникновения подобных осложнений еще раз подчеркивает необходимость как можно более ранней диагностики, во-первых, самого ТВВ (по возможности, в остром периоде, еще до развития синдрома ПГ и ее последствий); а вовторых, диагностики системной тромбофилии у пациентов с ВПГ и ТВВ и назначения необходимой длительной комплексной специфической терапии совместно со специалистами-гематологами. Являясь относительно редким заболеванием, ТВВ носит гетерогенный, полиэтиологический характер, требующий мультидисциплинарного подхода к лечению больных. Ввиду преобладания неспецифической симптоматики в остром периоде тромбоза, болезнь часто остается незамеченной, вплоть до развития ПГ и ее тяжелых, угрожающих жизни осложнений. Наряду с этим, именно ранняя диагностика тромбоза портальной системы в остром периоде и немедленное начало АКТ эффективно у значительного числа больных, что дает им шанс полностью излечиться. В то же время, спонтанная реканализация сосудов портальной системы не характера для этих пациентов и не превышает 15% [110, 118, 146, 153, 154, 168, 192, 193, 208, 217, 224, 276, 287, 289, 312, 314, 334, 335, 353, 360, 368]. Однако при должной настороженности клинициста, достаточном техническом оснащении лечебного учреждения, диагностика ТВВ не представляет больших затруднений. При переходе ТВВ в хроническую стадию и развитии синдрома ПГ вопрос ранней диагностики также не теряет своей актуальности и является залогом своевременности оказания медицинской помощи, предупреждая развитие кровотечений из ВРВ пищевода и желудка. Не менее важным является обязательное обследование больных с ТВВ на наличие у них фонового протромботического состояния (наследственной или приобретенной тромбофилии), что позволяет назначить адекватное, патогенетически обоснованное лечение, которое должно осуществляться совместно со специалистами-гематологами. Принятие комплекса этих мер позволяет добиться существенного улучшения результатов хирургического лечения данной категории больных и свести к минимуму риск возникновения у них тяжелых и опасных для жизни осложнений. 145 ВЫВОДЫ 1. Основными этиологическими факторами возникновения тромбоза воротной вены у больных с внепеченочной портальной гипертензией являются системные тромбофилии (65,6%), различные локальные факторы (24,8%), а также одновременное сочетание нескольких факторов риска (48,0%). Наследственные тромбофилии, главным образом, представлены полиморфизмами генов системы свертывания крови (наиболее часто — ингибитора активатора плазминогена I — 26,4% и фактора V (Leiden) — 9,60%), а также дефицит естественных антикоагулянтов (7,20%). Среди приобретенных тромбофилий ведущее место занимают хронические миелопролиферативные заболевания (27,2%). 2. Для больных с внепеченочной портальной гипертензией, развившейся на фоне системной тромбофилии, характерны тотальный тромбоз сосудов портальной системы (48,8% — при наследственной и 62,2% — при приобретенной тромбофилии), перенесенные тромбозы других локализаций (26,3%), а также более позднее начало заболевания. У пациентов без тромбофилии отмечено более частое наличие проходимых притоков воротной вены (в 82,2% наблюдений), особенно у заболевших в детском возрасте (84,6%). 3. Комплекс диагностических мероприятий, направленных на выявление причины возникновения тромбоза, определение топографии его распространенности в портальной системе, а также эндоскопическая оценка наличия угрозы кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, наряду с общеклиническим обследованием, позволяют получить наиболее полное представление о больном и подобрать для него оптимальную тактику лечения. 4. Более частый тотальный тромбоз спленопортальной оси, характерный для пациентов с системной тромбофилией (особенно, с заболеваниями системы крови), ограничивает применение шунтирующих операций по сравнению с больными без фонового протромботического состояния. При отсутствии возможности выполнения портокавального шунтирования в качестве меры профилактики варикозных кровотечений эффективны операции азигопортального разобщения. 5. Анализ результатов хирургического лечения больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом воротной вены показал его высокую эффективность, позволяющую добиться длительного отсутствия кровотечений портального генеза у большинства больных (по нашим данным, в 82,6% наблюдений в течение 5 лет). Наличие фонового протромботического состояния является фактором риска развития тромбоэмболических осложнений ближайшего и отдаленного периода наблюдения. 6. Показатели морфофункционального состояния печени у больных с внепеченочной портальной гипертензией находятся в пределах нормы или незначительно от нее отклонены. Отсутствие хронического поражения печеночной паренхимы обусловливает высокую 146 толерантность и компенсаторные возможности организма при возникновении пищеводножелудочных кровотечений. 7. У больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом портальной системы, развившимися на фоне системной тромбофилии, проведение длительной (вплоть до пожизненной) антикоагулянтной терапии (при необходимости, в сочетании с цитостатической терапией) уменьшает частоту пищеводно-желудочных кровотечений и необходимость повторных вмешательств. Отсутствие антитромботической профилактики снижает эффективность первичного хирургического лечения и способно резко ухудшать прогноз у этих больных (вплоть до летального исхода). Эффективность антиагрегантной терапии в качестве меры профилактики рецидивов тромбоза сосудов портальной системы сомнительна и требует дальнейшего изучения. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Комплекс диагностического обследования у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом воротной вены должен включать диагностику этиологического фактора тромбоза, определение его топографии в сосудах портальной системы, эндоскопическую оценку локализации и степени расширения варикозных вен в пищеводе и желудке, выявление маркеров угрозы (рецидива) кровотечения. 2. Определение показаний к операции и выбор метода хирургического лечения должны проводиться с учетом этиологического фактора тромбоза, а также данных эндоскопического, ультразвукового исследования и компьютерной ангиотомографии. Предпочтение следует отдавать операциям портокавального шунтирования как наиболее радикальному способу коррекции портальной гипертензии. 3. При отсутствии возможности выполнения шунтирующей операции и наличии у больного угрозы (рецидива) варикозного кровотечения в качестве меры его первичной и вторичной профилактики эффективны операции азигопортального разобщения (эндоскопическое лигирование и склеротерапия, гастротомия с прошиванием варикозных вен пищевода и желудка). 4. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений в раннем послеоперационном периоде всем больным необходимо проведение антикоагулянтной терапии, дополненной, при наличии показаний, цитостатической терапией у больных с заболеваниями системы крови. 5. В отдаленном периоде наблюдения наличие системной тромбофилии является показанием к проведению антитромботической профилактики, включающей назначение длительной антикоагулянтной терапии (вплоть до пожизненной), предупреждающей рецидив 147 и распространение тромбоза в сосудах портальной системы, усугубление портальной гипертензии, образование новых варикозных вен и кровотечение из них. Кроме того, подобная профилактика снижает частоту тромбозов сосудов другой локализации, характерных для больных с фоновым протромботическим состоянием. 6. У пациентов после шунтирующих операций проведение постоянной антитромботической профилактики обеспечивает длительное функционирование анастомоза и предотвращает его тромбоз. Напротив, ее отсутствие приводит к тромбозу шунта у большинства больных в течение первого года после операции, особенно, при наличии фонового протромботического состояния. Проведение длительной антикоагулянтной терапии показано всем пациентам, перенесшим портокавальное шунтирование. 7. Для обеспечения эффективности лечения и своевременного принятия мер, направленных на вторичную профилактику кровотечений у больных с тромбозом воротной вены, в послеоперационном периоде необходимо проведение регулярного динамического контрольного обследования. Последнее должно включать обязательный эндоскопический контроль (выявление признаков угрозы кровотечения), а также регулярное ультразвуковое и ангиотомографическое исследование, особенно у больных после шунтирующих операций. 8. Ввиду мультидисциплинарного характера данной патологии, назначение комплексного специфического лечения, а также динамический контроль его эффективности у больных с внепеченочной портальной гипертензией и тромбозом сосудов портальной системы в до- и послеоперационном периодах должны осуществляться совместно со специалистами-гематологами в специализированном хирургическом стационаре. 148 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аксельрод А.Г. Медикаментозная коррекция синдрома портальной гипертензии при хроническом активном гепатите и циррозе печени. // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М. 2002. 133 с. 2. Алексеев Н.А. Геморрагические диатезы и тромбофилии. // Санкт-Петербург. 2005. 607 с. 3. Андреев Г.Н. Принципы современной консервативной терапии пищеводно-желудочных кровотечений при портальной гипертензии. // Вест. хир. им. И.И. Грекова. 2008. Т. 167. № 2. С. 84–86. 4. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий. // Проблемы гематологии и переливания крови. 1996. №3. С. 5–15. 5. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармако-профилактики и терапии. // М. 2000. 148 с. 6. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. // М. 2001. 286 с. 7. Блинов М.Н. Капустин С.И. NAT–диагностика наследственных тромбофилий. // 2000. Опубликовано в сети интернет: http://gen–hem–test.narod.ru/Trombofilia.html 8. Бондаренко И.П., Дубинский А.А., Терешкин Н.Г. Применение анаприлина для коррекции портальной гипертензии при циррозе печени. // Врачебное дело. 1989. № 11. С. 19–22. 9. Борисов А.Е., Кащенко В.А., Распереза В.Д., Сергеев В.П. Анализ результатов лечения больных с острым варикозным кровотечением в Санкт-Петербурге. Роль эндоскопических технологий. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 18. Материалы 8 Российской конференции «Гепатология сегодня». М. 2003. С. 28–31. 10. Борисов А.Е., Кузьмин-Крутецкий М.И., Кащенко В.А. и соавт. Кровотечения портального генеза. // Санкт-Петербург. 2001. 149 с. 11. Боровков Н.Н., Волкова С.А., Евдокимова Н.М., Лебедева А.И. Болезни системы крови: механизмы развития, диагностические критерии и принципы терапии. // Ниж. Новгород. 2002. 141 с. 12. Боур А.В. Малоинвазивные методы гемостаза у больных с кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. // Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М. 1998. 35 с. 149 13. Быков В.С. Портальная гипертензия при отсутствии цирроза печени и внепеченочной блокады кровообращения. // Клиническая медицина. 1981. Т. 59. №10. С. 22–26. 14. Волкова М.А. Хронический миелолейкоз. // Клиническая онкогематология. М. 2001. С. 237–262. 15. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. // М. Медицина. 4–е изд. 2007. 1287 с. 16. Воробьев Л.П., Маев И.В. Допплеросонографическое измерение кровотока в системе воротной вены при портальной гипертензии. // Клиническая медицина. 1991. №9. С. 11–14. 17. Воронкова Е.В., Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Хорошко Н.Д. и соавт. Антифосфолипидный синдром у больных с внепеченочной портальной гипертензией. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2008. №3. С. 52–57. 18. Выговская Я.И. Тромбофилии. // Клиническая гематология. М. 2006. С. 395–399. 19. Геллер Л.И. Лекарственное лечение портальной гипертензии. // Клиническая медицина. 1991. №4. С. 28 – 32. 20. Гланц С. Медико-биологическая статистика. // McGraw-Hill. 1994. Пер. с англ. М. Практика. 1998. 459 с. 21. Горбашко А.И. Диагностика и лечение кровопотери. // Л. Медицина. 1982. 224 с. 22. Григорян Р.С. Сочетанные операции для профилактики гастроэзофагальных кровотечений у больных с портальной гипертензией. // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М. 2007. 23 с. 23. Гунзынов Г.Д. Портокавальное шунтирование у больных с внепеченочной портальной гипертензией. // Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М. 2004. 40 с. 24. Демидова А.В. Эссенциальная тромбоцитемия. Истинная полицитемия. Идиопатический миелофиброз. // В книге «Клиническая гематология» под ред. М.А. Волковой. М. 2001. С. 263–300. 25. Демидова А.В., Зеленкина миелопролиферативных Л.И. Об эффективности заболеваниях, осложненных спленэктомии при портальной гипертензией. // Терапевтический архив. 1980. Т. 52. №12. С. 82–85. 26. Денисова, А.А., Мартынович Н.Н. Антифосфолипидный синдром. // Сибирский медицинский журнал. 2009. С. 136–139. 27. Дмитренко Е.В. Лечение и профилактика кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с внепеченочной портальной гипертензией и заболеваниями системы крови. // Дисс. … канд. мед. наук. М. 2009. 158 с. 28. Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика анемий. Пособие для врачей. // Тверь. Губернская медицина. 2001. 88 с. 150 29. Долидзе М.А. Результаты сосудистых портокавальных анастомозов у больных с портальной гипертензией. // Дисс. … канд. мед. наук. М. 1992. 113 с. 30. Доронин В.Ф., Капустин В.Г., Минаев С.В. и соавт. Профилактическое эндоскопическое склерозирование пищеводно-желудочных вен у детей с внепеченочной портальной гипертензией. // Актуальные проблемы современной хирургии. Труды международного хирургического конгресса. М. 2003. С. 18–19. 31. Ерамишанцев А.К. Первичная внепеченочная портальная гипертензия и ее хирургическое лечение. // Дисс. … докт. мед. наук. М. 1983. 325 с. 32. Ерамишанцев А.К. Хирургическое лечение портальной гипертензии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. № 3. С. 72–75. 33. Ерамишанцев А.К., Киценко Е.А., Григорян Р.С. Тактика ведения больных с ВПГ после прошивания варикозно расширенных вен пищевода и желудка. // Анналы хирургической гепатологии. М. 2006. Т. 10. № 1. С. 27–32. 34. Ерамишанцев А.К., Лебезев В.М. Эволюция хирургии внепеченочной портальной гипертензии. // Хирургия. 1998. №6. С. 29–32. 35. Ерамишанцев А.К., Лебезев В.М., Григорян Р.С. Сочетанные операции для профилактики гастроэзофагальных кровотечений у больных с портальной гипертензией. // Анналы хирургической гепатологии. М. 2006. Т. 11. №2. С. 16–20. 36. Ерамишанцев А.К., Лебезев В.М., Шерцингер А.Г. и соавт. Портокавальное шунтирование у больных с внепеченочной портальной гипертензией. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995. №2. С. 60–64. 37. Ерамишанцев А.К., Лебезев В.М., Шерцингер А.Г., Цацаниди К.Н. Переоценка взглядов на сосудистые портокавальные анастомозы в хирургии портальной гипертензии. // Хирургия. 1991. №6. С. 78–82. 38. Жерлов Г.К., Гаврилин Е.В., Кошевой А.П. Комплексный подход к профилактике повторных кровотечений портального генеза. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 18. Материалы 8 Российской конференции «Гепатология сегодня». М. 2003. С. 15–19. 39. Жигалова С.Б. Эндоскопическое склерозирование и эндоваскулярная эмболизация в комплексном лечении кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией. // Дисс. … канд. мед. наук. М. 1993. 198 с. 40. Жигалова С.Б. Эндоскопические технологии в лечении и профилактике кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных портальной гипертензией. // Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М. 2011. 50 с. 151 41. Затевахин И.И. TIPS – новый метод лечения осложнений портальной гипертензии. // Анналы хирургии. 2008. № 2. С. 43–46. 42. Зубаиров Д.М. Тромбофилия. // Казанский медицинский журнал. 1996. Т. 77. №1. С. 1–5. 43. Ивашкин В.Т., Воликовский Л.Я., Тесаева Е.В. и соавт. Первый российский опыт неинвазивной диагностики фиброза печени с помощью аппарата «ФиброСкан». // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. №4. С. 65–69. 44. Камалов Ю.Р. Абдоминальное ультразвуковое исследование при синдроме портальной гипертензии. Методическое пособие. // М. 2004. 48 с. 45. Камалов Ю.Р., Лебезев В.М., Ховрин В.В., Крюкова И.Е., Ким С.Ю., Гаврилов А.В., Архипов И.В. Возможности трехмерной реконструкции компьютерно-томографичеких изображений при дооперационной оценке состояния пациентов с синдромом портальной гипертензии. // Медицинская визуализация. 2013. №3. С. 132–133. 46. Камалов Ю.Р., Сандриков В.А. Руководство по абдоминальной ультразвуковой диагностике при заболеваниях печени. // М. Миклош. 2008. 174 с. 47. Капустин С.И. Наследственная тромбофилия как полигенная патология. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2006. №2. С. 24–34. 48. Капустин С.И. Блинов М.Н., Папаян Л.П. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в патогенезе венозного тромбоза. // Терапевтический архив. 2003. №10. С. 78–80. 49. Капустин С.И. и соавт. Наследственная тромбофилия – актуальная проблема современной медицины. // Мед. академ. журнал. 2006. Т. 6. №1. С. 183–191. 50. Карагюлян С.Р., Гржимоловский А.В., Данишян К.И. и соавт. Хирургические доступы к селезенке. // Анналы хирургической гепатологии. 2006 г. №2. С. 92–99. 51. Карагюлян С.Р., Загреков И.А., Захаров Г.Н. и соавт. Гематологическая хирургия к началу ΧΧΙ века. // Гематология и трансфузиология. 2001 г. №3. С. 55–59. 52. Карагюлян С.Р., Шавлохов В.С., Галузяк В.С. и соавт. Хирургические вмешательства у больных старших возрастных групп при заболеваниях системы крови. // Клиническая геронтология. 2007 г. №5. С. 48–55. 53. Киценко Е.А. Прямые вмешательства на варикозно расширенных венах пищевода и желудка у больных с внепеченочной портальной гипертензией. // Дисс. … докт. мед. наук. М. 2004. 215 с. 152 54. Киценко Е.А., Любивый Е.Д., Лукина Е.А., Коршунов И.Б. Тромбофилия как причина внепеченочной портальной гипертензии. // Анналы хирургической гепатологии. 2007. Т. 12. №2. С. 26–30. 55. Киценко Е.А., Переста Ю.Ю. Лекарственная терапия и профилактика кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка. // Клиническая медицина. 1995. №2. С. 33–38. 56. Кобилянская В.А., Капустин С.И. Гиперкоагуляционный синдром при наследственной тромбофилии, обусловленной мутацией фактора V Leiden. // Мед. академ. журнал. 2003. Т. 3. №3. Прил. 4. С. 94–95. 57. Коцюбинский Н.Н., Максимов А.Г. Истинная полицитемия. // Клиническая гематология. М. 2008. С. 307–317. 58. Крюкова И.Е. Выбор хирургической тактики у больных с портальной гипертензией на основе современных методов обследования. // Дисс. … канд. мед. наук. М. 2013. 142 с. 59. Кулибаба Т.Г., Сюбаева Н.И., Зайцева Т.С. Исследование крови. // Клиническая гематология. М. 2008. С. 86–98. 60. Кулибаба Т.Г., Сюбаева Н.И., Малахова С.Н. Исследование костного мозга. // Клиническая гематология. М. 2008. С. 99–102. 61. Лазебник Л.Б., Винницкая Е.В., Шапошников Н.А. и соавт. Диагностическая значимость ультразвуковой эластометрии в оценке фиброза при хронических диффузных заболеваниях печени. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. №5. С. 10–13. 62. Лебезев В.М. Портокавальное шунтирование у больных с портальной гипертензией. // Дисс. … докт. мед. наук. М. 1994. 213 с. 63. Лебезев В.М. Сочетанные операции при профилактике гастроэзофагеальных кровотечений у больных с портальной гипертензией. // Хирургия. 2007. № 10. С. 15–18. 64. Лебезев В.М., Мусин Р.А., Григорян Р.С. 10-летний опыт применения синтетических сосудистых протезов «Витафлон» при портокавальном шунтировании у больных с портальной гипертензией. // ХII Международный конгресс хирургов-гепатологов СНГ. Тезисы докладов. Анналы хирургической гепатологии. М. 2005. № 2. С. 80–81. 65. Леонтьев А.Ф. Внепеченочная блокада портального кровообращения у детей. // Дисс. … докт. мед. наук. – М. 1983. 200 с. 66. Луговская С.А. Морозова В.Т., Почтарь М.Е., Долгов В.В. Лабораторная гематология. // Тверь. Триада. 2006. 224 с. 67. Маев И.В. Допплеросонографическое измерение кровотока в системе воротной вены при портальной гипертензии. // Клиническая медицина. 1992. Т. 70. №1. С. 41–43. 153 68. Маев И.В. Опыт применения бета-блокаторов в лечении больных с патологией печени. // Казан. мед. журн. 1991. Т. 72. № 4. С. 258–261. 69. Максимов А.Г. Сублейкемический миелоз. Эссенциальная тромбоцитемия. // Клиническая гематология. М. 2008. С. 318–330. 70. Морозов С.В., Труфанова Ю.М., Павлова Т.В. и соавт. Применение эластографии для определения выраженности фиброза печени: результаты регистрационного исследования в России. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008. №2. С. 40–47. 71. Мусин Р.А. Применение синтетических сосудистых протезов "ВИТАФЛОН" при портокавальном шунтировании у больных с портальной гипертензией // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М. 2000. 24 с. 72. Нечаенко А.М. Тактика ведения больных с внепеченочной портальной гипертензией после прошивания варикозно расширенных вен пищевода и желудка. // Дисс. … канд. мед. наук. М. 2004. 131 с. 73. Пациора М.Д. Синдром портальной гипертензии и его хирургическое лечение. // Дисс. … докт. мед. наук. М. 1959. 350 с. 74. Пациора М.Д., Ерамишанцев А.К. Хирургия внепеченочной портальной гипертензии. // Хирургия. 1977. № 6. С. 52–58. 75. Пациора М.Д., Шерцингер А.Г., Киценко Е.А. Факторы риска возникновения кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных портальной гипертензией. // Клиническая хирургия. 1984. № 9. С. 23–26. 76. Переста Ю.Ю. Применение нитроглицерина и обзидана в комплексном лечении и профилактике кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией. // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М. 1992. 22 с. 77. Погромов А.П., Поленов А.М. Фармакологическая коррекция портальной гипертонии. // Российский гастроэнтерологический журнал. 1997. №4. С. 36–44. 78. Разумовский А.Ю. Хирургическое лечение портальной гипертензии у детей. // Дисс. … докт. мед. наук. 1995. 189 с. 79. Разумовский А.Ю. Некоторые вопросы хирургического лечения портальной гипертензии у детей. // Детская хирургия. 1998. №3. С. 56–59. 80. Разумовский А.Ю. Портальная гипертензия у детей: современные возможности портосистемного шунтирования. // Хирургия. 2007. №9. С. 41–45. 81. Разумовский А.Ю., Рачков В. Е. Хирургическое лечение портальной гипертензии у детей. // М. 2012. 480 с. 82. Разумовский А.Ю., Рачков В.Е, Парамонова С.В. и соавт. Отдаленные результаты мезопортального шунтирования у детей с внепеченочной портальной гипертензией. // 154 Первая международная конференция по торако-абдоминальной хирургии. Сборник тезисов. М. 2008. С. 176. 83. Романова А.Ф., Выговская Я.И., Абраменко И.В. Хронические миелопролиферативные заболевания. // Клиническая гематология. М. 2006. С. 191–214. 84. Рыхтик П.И. Комплексная ультразвуковая оценка регионарного кровотока при портальной гипертензии и ее прогностическое значение для портосистемного шунтирования. // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. 2007. 25 с. 85. Савченко А.В., Рубахов О.И., Авдей Е.Л. Эндоскопическая склеротерапия при синдроме портальной гипертензии. // Актуальные проблемы современной хирургии. Труды международного хирургического конгресса М. 2003. С. 23–26. 86. Семенов В.С. Мезентерикопортография у больных с внепеченочной формой портальной гипертензии. // Дисс. … канд. мед. наук. М. 1976. 149 с. 87. Семенова Е.А. Патоморфологические проявления хронического миелолейкоза в динамике течения заболевания. // Дисс. … канд. мед. наук. М. 1990. 197 с. 88. Сенько В.В. Калинин Д.В., Распереза Д.В. Внепеченочная портальная гипертензия: оптимизация подходов к лечению. // Вестник Санкт-Петербургского университета. 2008. №1. С. 155–157. 89. Сенякович В.М. Патогенетические основы повышения эффективности портосистемного шунтирования при внепеченочной портальной гипертензии у детей. // Дисс. … докт. мед. наук. М. 1992. 278 с. 90. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. 30 лет клинического применения бетаадреноблокаторов: достижения и перспективы. // Терапевтический архив. 1995. №12. С. 3–8. 91. Соболев П.А. Портосистемное шунтирование после ранее выполненного хирургического лечения. // Дисс. … канд. мед. наук. М. 2003. 102 с. 92. Хорев Н.Г. Момот А.П., Залозный Д.А. Новые оральные антикоагулянты. // Фарматека. 2010. №18/19. С. 20–26. 93. Цацаниди К.Н., Ерамишанцев А.К. Диагностика и лечение внепеченочной портальной гипертензией, обусловленной окклюзией селезеночной вены. // Хирургия. 1975. № 1. С. 75–80. 94. Цацаниди К.Н., Ерамишанцев А.К. Первичная внепеченочная портальная гипертензия и ее хирургическое лечение. // В книге «Хирургия портальной гипертензии». М. 1984. С. 15–22. 95. Чалый А.Н., Котив Б.Н., Кочетков А.В. и соавт. Эндоскопическое лигирование и склеротерапия варикозно расширенных вен пищевода у больных с синдромом 155 портальной гипертензии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Прил. №18. Материалы 8 Российской конференции «Гепатология сегодня». М. 2003. С. 16–18. 96. Чаушев И.Н. Диагностические и лечебные возможности эзофагогастродуоденоскопии у больных портальной гипертензией. // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М. 1987. 25 с. 97. Шепотько Е.Г. Роль ультразвукового дуплексного сканирования в диагностике портальной гипертензии и оценки вероятности развития кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода у пациентов с циррозом печени. // Автроеф. дисс. … канд. мед. наук. М. 2006. 25 с. 98. Шерцингер А.Г. Патогенез, диагностика, профилактика, лечение кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией. // Дисс. … докт. мед. наук. М. 1986. 310 с. 99. Шерцингер А.Г., Ерамишанцев А.К., Киценко Е.А. Эзофагогастродуоденоскопия у больных с портальной гипертензией. // Хирургия. 1983. № 7. С. 69–73. 100. Шерцингер А.Г., Жигалова С.Б. Эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией. // Актуальные проблемы современной хирургии. Труды международного хирургического конгресса. М. 2003. С. 24. 101. Шерцингер А.Г., Жигалова С.Б., Мелкумов А.Б. Эндоскопические технологии в лечении варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией. // Первая международная конференция по торако-абдоминальной хирургии. Сборник тезисов. М. 2008. С. 181. 102. Шерцингер А.Г., Киценко Е.А. Возможности прогнозирования возникновения гастроэзофагальных кровотечений у больных портальной гипертензией. // В книге: Хирургия портальной гипертензии. М. 1984. С. 152–155. 103. Шиффман Ф.Дж. Патофизиология крови. // Перев. с англ. Под ред. Е.Б. Жибурта, Ю.Н. Токарева. М. БИНОМ. 2001. 448 с. 104. Шмелева В.М. Гипергомоцистеинемия – значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов. // Медицинский академический журнал. 2003. Т. 3. №4. С. 28–34. 105. Щеголев А.А., Аль-Сабунчи О.А., Шагинян А.К. и соавт. Первичная и вторичная профилактика кровотечений из варикозных вен пищевода. // 7-й Московский Международный конгресс по эндоскопической хирургии. Сборник тезисов. М. 2003. С. 459–461. 156 106. Яковлева Е. В. Антифосфолипидный синдром у больных с тромбозами портальной системы. // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. М. 2012. 25 с. 107. Aabakken L. Endoscopic haemostasis. Best Practice & Research. // Clinical Gastroenterology. №22 (5): 2008. pp. 899–927. 108. Adani G.L., Baccarani U., Risaliti A., et al. Percutaneous transhepatic portography for the treatment of early portal vein thrombosis after surgery. // Cardiovascular Interventional Radiology. 2007. №30: pp. 1222–1226. 109. Amitrano L., Guardascione M.A., Brancaccio V., et al. Risk factors and clinical Presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. // Journal of Hepatology. 2004. №40: pp. 736–741. 110. Amitrano L., Guardascione M.A., Scaglione M. et al. Prognostic factors in Noncirrhotic patients with splanchnic vein thromboses. // Am. J. Gastroenterol. 2007. №102 (11): pp. 2464–2470. 111. Anand A.C., Sashindran V.K., Mohan L. Gastrointestinal problems at high altitude. // Trop. Gastroenterol. 2006. №27: pp. 147–153. 112. Arora N.K., Lodha R., Gulati S., Gupta A.K., Mathur P., Joshi M.S., et al. Portal hypertension in North Indian children. // Indian Journal of Pediatrics. 1998. №65: pp. 585–591. 113. Aytekin C., Boyvat F., Kurt A., Yologlu Z., Coskun M. Catheter directed thrombolysis with transjugular access in portal vein thrombosis secondary to pancreatitis. // Eur. J. Radiol. 2001. №39: pp. 80–82. 114. Bach A.M., Hann L.E., Brown K.T., Getrajdman G.I., Herman S.K., Fong Y., et al. Portal vein evaluation with US: comparison to angiography combined with CT arterial portography. // Radiology 1996. №201: pp. 149–154. 115. Bajaj JS., Bhattacharrjee J., Sarin SK. Coagulation profile and platelet functions in patients with extra–hepatic portal vein obstruction and non-cirrhotic portal fibrosis and influence of hypersplenism. // J. Hastroenterol. Hepatol. 2001. №16: pp. 641–646. 116. Balta G., Altay C., Gurgey A. PAI–1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs. // Am. J. Hematol. 2002. №71: pp. 89–93. 117. Banares R., Albillos A., Rincon D., et al. Endoscopic treatment versus endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta–analysis. // Hepatology. 2002. №35: pp. 609–615. 118. Baril N., Wren S., Radin R., Ralls P., Stain S. The role of anticoagulation in pylephlebitis. // Am. J. Surg. 1996. №172: pp. 449–453. 119. Baxter E.J., Scott L.M., Campbell P.J., East C., Fourouclas N., Swanton S., Vassiliou G.S., Bench A.J., Boyd E.M., Curtin N., Scott M.A., Erber W.N., Green A.R. Acquired mutation of 157 the tyrosine kinase JAK 2 in human myeloproliferative disorders. // Lancet. 2005. №365: pp. 1054–1061. 120. Bayaraktar Y., Harmanici O. Etiology and consequences of thrombosis in abdominal vessels. // World Journal of Gastroenterology. 2006. №12: pp. 1165–1174. 121. Bernades P., Baetz A., Levy P., Belghiti J., Menu Y., Fekete F. Splenic and portal venous obstruction in chronic pancreatitis. A prospective longitudinal study of a medical-surgical series of 266 patients. // Digestive Diseases and Sciences. 1992. №37: pp. 340–346. 122. Bhatia V., Jain AK., Sarin S.K. Choledocholithiasis associated with portal biliopathy in patients with extrahepatic portal vein obstruction: management with endoscopic sphincterotomy. // Gastrointestinal Endoscopy. 1995. №42: pp. 178–181. 123. Bhattacharyya M., Makharia G., Kannan M., Ahmed R.P., Gupta P.K., Saxena R. Inherited prothrombotic defects in Budd–Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a study from North India. // American Journal of Clinical Pathology. 2004. №121 (6): pp. 844–847. 124. Bick R.L. Coagulation abnormalities in malignancy: a review. // Semin. Thromb. Hemost. 1992. №18: pp. 353–372. 125. Bilbao J.I., Elorz M., Vivas I., Martínez–Cuesta A., Bastarrika G., Benito A. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) in the treatment of venous symptomatic chronic portal thrombosis in non-cirrhotic patients. // Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2004. №27: pp. 474–480. 126. Bilodeau M., Aubry M.C., Houle R., Burnes P.N., Ethier C. Evaluation of hepatocyte injury following partial ligation of the left portal vein. // J. Hepatol. 1999. №30 (1): pp. 29–37. 127. Bittencourt P.L., Couto C.A., Ribeiro D.D. Portal vein thrombosis and Budd-Chiari syndrome. // Clin. Liver. Dis. 2009. №13: pp. 127–144. 128. Bittencourt P.L., Farias A.Q., Strauss E., Mattos A.A., et al. Variceal bleeding: consensus meeting report from the Brazilian society of hepatology. // Arquivos de Gastroenterologia. 2010. №47 (2): pp. 202–216. 129. Bombeli T., Basic A., Fehr J. Prevalence of hereditary thrombophilia in patients with thrombosis in different venous systems. // American journal of hematology. 2002. №70 (2): pp. 126–132. 130. Bosch J., Garcia-Pagán J.C., Feu F., et al. New approaches in the pharmacologic treatment of portal hypertension. // J. Hepatol. 1993. №17 (2): pp. 41–45. 131. Boyer T.D., Henderson J.M., Heerey A.M., et al. Cost of preventing variceal rebleeding with transjugular intrahepatic portal systemic shunt and distal splenorenal shunt. // J. Hepatol. 2008. №48: p. 407–414. 158 132. Briere J.B. Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis associated with myeloproliferative disorders: diagnosis and management. // Semin. Thromb. Hemost. 2006. №32 (3): pp. 208–218. 133. Brodmann S., Passweg J.R., Gratwohl A., et al. Myeloproliferative disorders: complications, survival and causes of death. // Ann. Hematol. 2000. №79: pp. 312–318. 134. Brugge W.R., Lee M.J., Kelsey P.B., Schapiro R.H., Warshaw A.L. The use of EUS to diagnose malignant portal venous system invasion by pancreatic cancer. // Gastrointest. Endosc. 1996. №43: pp. 561–567. 135. Brunaud L., Antunes L., Collinet-Adler S., Marchal F., Ayav A., Bresler L., et al. Acute mesenteric venous thrombosis: case for nonoperative management. // J. Vasc. Surg. 2001. №34: pp. 673–679. 136. Burroughs A.K., McCormick P.A., Hughes M.D., et al. Randomized double blind placebo controlled trial of somatostatin for variceal bleeding. Emergency control and prevention of early variceal bleeding. // Gastroenterology. 1990. №99: pp. 1388–1395. 137. Burroughs A.K., Panagou E. Pharmacological therapy for portal hypertension: rationale and results. // Semin. Gastrointest. Dis. 1995. №6 (3): pp. 23–27. 138. Cai X.Y., Zhou W., Hong D.F., et al. A latent form of essential trombocythemia presenting as portal cavernoma. // World Journal of Gastroenterology. 2009. №15 (42): pp. 5368–5370. 139. Cecil R.F., Goldman L., Ausiello D. Cecil Textbook of Medicine. // Elsevier. Saunders. Philadelphia. 23rd Ed. 2007. 3120 p. 140. Celińska–Cedro D., Teisseyre M., Woynarowski M., Socha P., Socha J., Ryzko J. Endoscopic ligation of esophageal varices for prophylaxis of first bleeding in children and adolescents with portal hypertension: preliminary results of a prospective study. // J. Pediatr. Surg. 2003. №38 (7): 1008–1011. 141. Chait Y., Condat B., Cazals–Hatem D., et al. Relevance of the criteria commonly used to diagnose myeloproliferative disorder in patients with splanchnic vein thrombosis. // Br. J. Haematol. 2005. №129: pp. 553–560. 142. Chamouard P., Pencreach E., Maloisel F., Grunebaum L., Ardizzone J.F., Meyer A., et al. Frequent factor II G20210A mutation in idiopathic portal vein thrombosis. // Gastroenterology. 1999. №116: pp. 144–148. 143. Chaudhary A., Dhar P., Sarin S.K., Sachdev A., Agarwal AK., Vij J.C., et al. Bile duct obstruction due to portal biliopathy in extrahepatic portal hypertension: surgical management. // Br. J. Surg. 1998. №85 (3): pp. 326–329. 144. Chawla Y., Dilawari J.B. Anorectal varices – their frequency in cirrhotic and non-cirrhotic portal hypertension. // Gut. 1991. №32 (3): pp. 309–311. 159 145. Chawla Y., Dilawari J.B., Katariya S. Gallbladder varices in portal vein thrombosis. // American Journal of Roentgenology. 1994. №162 (3): pp. 643–645. 146. Chawla Y., Duseja A., Dhiman R.K. Review article: the modern management of portal vein thrombosis. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2009. №30: pp. 881–894. 147. Chou C.K., Mak C.W., Tzeng W.S., Chang J.M. CT of small bowel ischemia. // Abdom. Imaging. 2004. №29: pp. 18–22. 148. Chu G., Farrel G.C. Portal vein Thrombosis associated with ingestion of oral contraceptive steroids. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1993. №8 (4): pp. 390–393. 149. Clavien P.A. Diagnosis and management of mesenteric infarction. // Br. J. Surg. 1990. №77: pp. 601–603. 150. Cohen J., Edelman R.R., Chorpa S. Portal Vein Thrombosis: a Review. // American Journal of Medicine. 1992. №162: pp. 53–56. 151. Colaizzo D., Amitrano L., Tiscia G.L., Scenna G., Grandone E., Guardascione M.A., et al. The JAK 2 V617F mutation frequently occurs in patients with portal and mesenteric venous thrombosis. // J. Thromb. Haemost. 2007. №5 (1): pp. 55–61. 152. Colle I., Van Vlierberghe H., Pattyn P., Troisi R., Vogelaers D, De Hemptinne B., De Vos M. Cholestasis as presenting symptom of portal cavernoma. // Hepatol. Res. 2003. №25: pp. 32–37. 153. Condat B., Pessione F., Denninger M.H., Hillaire S., Valla D. Recent portal or mesenteric venous thrombosis: increased recognition and frequent recanalisation on anticoagulation therapy. // Hepatology. 2000. №32: pp. 466–470. 154. Condat B., Pessione F., Hillaire S., Denninger M.H., Guillin M.C., Poliquin M., et al. Current outcome of portal vein thrombosis in adults: risk and benefit of anticoagulant therapy. // Gastroenterology. 2001. №120 (2): pp. 490–497. 155. Condat B., Valla D. Nonmalignant portal vein thrombosis in adults. // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2006. №3: pp. 505–515. 156. Condat B., Vilgrain V., Asselah T., O’Toole D., Rufat P., Zappa M., et al. Portal cavernoma-associated cholangiopathy: a clinical and MR cholangiography coupled with MR portography imaging study. // Hepatology. 2003. №37 (6): pp. 1302–1308. 157. Congly S.E., Lee S.S. Portal vein thrombosis: should anticoagulation be used? // Curr. Gastroenterol. Rep. 2013. №15 (2): 306. Published online: doi: 10.1007/s11894-012-0306-0. 158. Connolly G.C., Chen R., Hyrien O., et al. Incidence, risk factors and consequences of portal vein and systemic thromboses in hepatocellular carcinoma. // Thromb. Res. 2008. №122 (3): pp. 299–306. 160 159. Covarelli P., Badolato M., Boselli C., Noya G., Cristofani R., Mosca S., Tei F. Splenic vein thrombosis complicated by massive gastric bleeding: treatment with arterious embolization. // American Surgeon. 2008. №74: pp. 184–186. 160. Das M., Carroll S.F. Antithrombin III deficiency: an etiology of Budd-Chiari Syndrome. // Surgery. 1985. №97 (2): pp. 242–246. 161. Dasgupta R., Roberts E., Superina R.A., Kim P.C. Effectiveness of Rex shunt in the treatment of portal hypertension. // J. Pediatr. Surg. 2006. №41: pp. 108–112. 162. De Brugine E.L., Murad S.D., De Maat M.P., et al. Genetic variation in thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) is associated with the risk of splanchnic vein thrombosis. // Thromb. Haemost. 2007. №97 (2): pp. 181–185. 163. De Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: Report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. // Journal of Hepatology. 2010. №53: pp. 762–768. 164. De Franchis R., Dell’Era A., Primignani M. Diagnosis and monitoring of portal hypertension. // Digestive and Liver Diseases. 2008. №40 (5): pp. 312–317. 165. De Franchis R., Primignani M. Endoscopic treatment for portal hypertension. // Seminars in Liver Disease. 1999. №19: pp. 499–455. 166. De Gaetano A.M., Lafortune M., Patriquin H., De Franco A., Aubin B., Paradis K. Cavernous transformation of the portal vein: patterns of intrahepatic and splanchnic collateral circulation detected with Doppler sonography. // Am. J. Roentgenol. 1995. №165: pp. 1151– 1155. 167. De La Pena J., Brullet E., Sancchez-Hernandez E., et al. Variceal ligation plus nadolol compared with ligation for prophylaxis of variceal bleeding: a multicentre trial. // Hepatology. 2005. №41: pp. 572–578. 168. De Leve L.D., Valla D.C., Garcia–Tsao G. Vascular Disorders of the Liver. // Hepatology. 2009. №49: pp. 1729–1764. 169. De Stefano V., Fiorini A., Rossi E., Za T., Farina G., Chiusolo P., et al. Prevalence of the JAK 2 (V617F) mutation among patients with splanchnic or cerebral venous thrombosis and without overt chronic myeloproliferative disorders. // J. Thromb. Haemost. 2007. №5: pp. 708–714. 170. De Stefano V., Teofili L., Leone G., Michiels J.J. Spontaneous erythroid colony formation as the clue to an underlying myeloproliferative disorder in patients with Budd-Chiari syndrome or portal vein thrombosis. // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 1997. №23: pp. 411–418. 161 171. De Stefano V., Za T., Ciminello A., Betii S., Rossi E. Causes of splanchnic vein thrombosis in the Mediterranean area. // Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases. 2011. №3 (1): e2011063. Published online: http://europepmc.org/articles/PMC3248340. 172. Denninger M.H., Chait Y., Casadevall N., et al. Cause of portal venous thrombosis in adults: the role of multiple factors. // Hepatology. 2000. №31 (3): pp. 587–591. 173. Denninger M.H., Helley D., Valla D.C., Guilin M.C. Prospective evaluation of the prevalence of factor V Leiden mutation in portal or hepatic vein thrombosis. // Thromb. Hemost. 1997. №78 (4): pp. 1297–1298. 174. Dentali F., Galli M., Gianni M., Ageno W. Inherited thrombophilic abnormalities and risk of portal vein thrombosis. A meta-analysis. // Thromb. Haemost. 2008. №99: pp. 675–682. 175. Dentali F., Squizzato A., Brivio L., Appio L., Campiotti L., Crowther M., Grandi A.M., Ageno W. JAK 2 V617F mutation for the early diagnosis of Ph-myeloproliferative neoplasms in patients with venous thromboembolism: a meta-analysis. // Blood. 2009. №113: pp. 5617–5623. 176. Dhiman R.K., Behera A., Chawla Y.K., et al. Portal hypertensive biliopathy. // Gut. 2007. №56: pp. 1001–1008. 177. Dhiman R.K., Puri D., Chawla Y., et al. Biliary changes in extrahepatic portal venous obstruction compression by collaterals or ischemia? // Gastrointest. Endosc. 1999. №50: pp. 646–652. 178. Diaz E., Nahon S., Charachon A. et al. Thrombose portale recente regressive sous anticoagulants secondaire a un syndrome myeloprolifferatif latent, une mutation G20210A du gene de la prothrombine et un syndrome des antiphospholipides. // Gastroenterol. Clin. Biol. 2001. №25: pp. 549–551. 179. Dilawari J.B., Chawla Y. Pseudosclerosing cholangitis in extrahepatic portal venous obstruction. // Gut. 1992. №33: pp. 272–276. 180. Dilawari J.B., Ganguly S., Chawla Y. Non-cirrhotic portal fibrosis. // Indian Journal of Gastroenterology. 1992. №11: pp. 31–36. 181. Dörffel T., Wruck T., Rückert R.I., et al. Vascular complications in acute pancreatitis assessed by color duplex ultrasonography. // Pancreas. 2000. №21: pp. 126–133. 182. Duchmann J.C., Joly J.P., Biny J.P., Sevestre H., Capron J.P. Portal thrombosis and liver cirrhosis. Value of ultrasound-guided puncture-biopsy of the thrombus. // Gastroenterol. Clin. Biol. 1995. №19: pp. 581–586. 183. Dumortier J., Vaillant E., Boillot O., Poncet G., Henry L., Scoazec J.Y., et al. Diagnosis and treatment of biliary obstruction caused by portal cavernoma. // Endoscopy. 2003. №35: pp. 446–450. 162 184. Dutta A.K., Chacko A., George B., Joseph J.A., Nair S.C., Mathews V. Risk factors of thrombosis in abdominal veins. // World J. Gastroenterol. 2008. №14: pp. 4518–4522. 185. Egesel T., Buykasik Y., Dundar S.V., et al. The role of natural anticoagulant deficiencies and factor V Leiden mutation in the development of idiopathic portal vein thrombosis. // J. Clin. Gastroenterol. 2000. №30: pp. 66–71. 186. Ertuğrul I., Köklü S., Başar O., Yüksel O., Uçar E., Coban S., Ibiş M., Arhan M., Odemiş B., Saşmaz N. Thrombosis of the portal venous system: a prospective study. // J. Clin. Gastroenterol. 2008. №42: pp. 835–838. 187. Ferro C., Rossi C.G., Bovio G., Dahamane M., Centenaro M. TIPS mechanical aspiration thrombectomy and direct thrombolysis in the treatment of acute portal and superior mesenteric vein thrombosis. // Cardiovas. Intervent. Radiol. 2007. №30: pp. 1070–1074. 188. Fiorini A., Chiusolo P., Rossi E., Za T., De Ritis D.G., Ciminello A., Leone G., De Stefano V. Absence of the JAK 2 exon 12 mutations in patients with splanchnic venous thrombosis and without overt myeloproliferative neoplasms. // Am. J. Hematol. 2009. №84: pp. 126–127. 189. Fisher N.C., Wilde J., Roper J., et al. Deficiency of natural anticoagulant proteins C, S, and antithrombin in portal vein thrombosis: a secondary phenomenon? // Gut. 2000. №46: pp. 534–539. 190. Franchini M., Mannicci P.M. A new era of anticoagulants. // Eur. J. Intern. Med. 2009. №20: pp. 562–568. 191. Fujita F., Lyass S., Otsuka K., et al. Portal vein thrombosis following splenectomy: identification of risk factors. // Am. Surg. 2003. №69 (11): pp. 951–956. 192. Garbuzenko D.V. Portal Hypertension – causes and complications. // InTech. Rijeca. Croatia. 2012. 146 p. 193. Garcia–Pagán J.C., Hernándes–Guerra M., Bosch J. Extrahepatic portal vein thrombosis. // Seminars in Liver Diseases. 2008. №28: pp. 282–292. 194. Garcia–Tsao G., Sanyal A.J., Grace N.D., Carey W. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. // Hepatology. 2007. №46: pp. 922–938. 195. Gawish Y., El–Hammadi H.A., Kotb M., Awad A.T., Anwar M. Devascularization procedure and DSRS: a controlled randomized trial on selected haemodynamic portal flow pattern in schistosomal portal hypertension with variceal bleeding. // Int. Surg. 2000. №85 (4): pp. 325–330. 196. Goyal N., Singhal D., Gupta S., Soin A.S., Nundy S. Transabdominal gastroesophageal devascularization without transection for bleeding varices: results and indicators of prognosis. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. №22 (1): pp. 47–50. 163 197. Grendell J.H., Ockner R.K. Mesenteric venous thrombosis. // Gastroenterology 1982. №82: pp. 358–372. 198. Grisham A., Lohr J., Guenther J.M., Engel A.M. Deciphering mesenteric venous thrombosis: imaging and treatment. // Vasc. Endovascular. Surg. 2005. №39: pp. 473–479. 199. Gsoenervey M., Quero J.C., DeBraign I., et al. Subclinical hepatic encephalopathy impairs daily functioning. // Hepatology. 1998. №28: pp. 45–49. 200. Guimaraes H., Castelo L., Guimaraes J. Does umbilical vein catheterization to exchange transfusion lead to portal vein thrombosis? // Eur. J. Pediatr. 1998. №157: pp. 461–463. 201. Haddad M.C., Clark D.C., Sharif H.S., al Shahed M., Aideyan O., Sammak B.M. MR, CT, and ultrasonography of splanchnic venous thrombosis. // Gastrointest. Radiol. 1992. №17: pp. 34–40. 202. Harmanci O., Bayraktar Y. Portal hypertension due to portal venous thrombosis: etiology, clinical outcomes. // World J. Gastroenterol. 2007. №13: pp. 2535–2540. 203. Hassn A.M., Al–Fallouji M.A., Ouf T.I., Saad R. Portal vein thrombosis following splenectomy. // Br. J. Surg. 2000. №87 (3): pp. 362–373. 204. Henao E.A., Bohannon W.T., Silva M.B.Jr. Treatment of portal venous thrombosis with selective superior mesenteric artery infusion of recombinant tissue plasminogen activator. // J. Vasc. Surg. 2003. №38: pp. 1411–1415. 205. Henderson J.M., Boyer T.D., Kutner M.H., et al. Distal splenorenal shunt versus transjugular intrahepatic portal systematic shunt for variceal bleeding: a randomized trial. // Gastroenterology. 2006. №130: pp. 1643–1651. 206. Henderson J.M., Millikan W.J., Galambos J.T., Warren W.D. Selective variceal decompression in portal vein thrombosis. // Br. J Surg. 1984. №71 (10): pp. 745 – 749. 207. Hidajat N., Stobbe H., Griesshaber V., Felix. R., Schroder R.J. Imaging and radiological interventions of portal vein thrombosis. // Acta Radiologica. 2005. №46: pp. 336–343. 208. Hoekstra J., Janssen H.L. Vascular liver disorders (II): portal vein thrombosis. // Netherlands Journal of Medicine. 2009. №67: pp. 46–53. 209. Hollingshead M., Burke C.T., Mauro M.A., Weeks S.M., Dixon R.G., Jaques P.F. Transcatheter thrombolytic therapy for acute mesenteric and portal vein thrombosis. // J. Vasc. Interv. Radiol. 2005. №16 (5): pp. 651–661. 210. Ibarrola C., Colina F. Clinicopathological features of nine cases of non-cirrhotic portal hypertension: current definitions and criteria are inadequate. // Histopathology. 2003. №42: pp. 251–264. 164 211. Inherited thrombophilia: memorandum from a Joint WHO / International society of thrombosis and haemostasis meeting. // Bulletin of the World Health Organization. 1997. №75 (3): 177–189. 212. James C., Ugo V., Le Couédic J.P., Staerk J., Delhommeau F., Lacout C., Garçon L., et al. A unique clonal JAK 2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. // Nature. 2005. №434: pp. 1144–1148. 213. Jamieson N.V. Changing perspectives in portal vein thrombosis and liver transplantation. // Transplantation. 2000. №69: 1772–1774. 214. Janssen H.L., Garcia-Pagán J.C., Elias E., Mentha G., Hadengue A., Valla D.C. Budd-Chiari syndrome: a review by an expert panel. // J. Hepatology. 2003. №38: pp. 364–371. 215. Janssen H.L., Meinardi J.R., Vleggaar F.P., et al. Factor V Leiden mutation, prothrombin gene mutation, and deficiencies in coagulation inhibitors associated with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: results of a case-control study. // Blood. 2000. №96 (7): pp. 2364–2368. 216. Janssen H.L., Wijnhoud A., Haagsma E.B. et al. Extrahepatic portal vein thrombosis: aetiology and determinants of survival. // Gut. 2001. №49: pp. 720–724. 217. Joh J.H., Kim D.I. Mesenteric and portal vein thrombosis: treated with early initiation of anticoagulation. // European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2005. №29: pp. 204–208. 218. Johnson M., Rajendran S., Balachandar T.G., Kannan D., Jeswanth S., Ravichadran P., Surendran R. Transabdominal modified devascularization procedure with or without esophageal stapler transection – an operation adequate for effective control of a variceal bleed. Is esophageal stapler transection necessary? // World J. Surg. 2006. №30 (8): pp. 1507–1519. 219. Kahn D., Krige J.E., Terblanche J., Bornman P.C., Robson S.C. A 15-year experience of injection sclerotherapy in adult patients with extrahepatic portal venous obstruction. // Ann. Surg. 1994. №219:34–39. 220. V Kalafatis M., Bertina R.M., Rand M.D., et al. Risk factors of the molecular defect in factor R506Q. // J. Biol. Chem. 1995. №270: pp. 4053–4057. Published online: http://www.jbc.org/content/270/8/4053.full.pdf+html. 221. Kalafatis M., Rand M.D., Mann K.G. The mechanism of inactivation of human factor Va and human factor V by activated protein C. // J. Biol. Chem. 1994. №269: pp. 31869–31880. Published online: http://www.jbc.org/content/269/ 50/31869.long. 222. Kamphuisen P.W., Eikenboom J.C., Bertina R.M. Elevated Factor VIII levels and the risk of thrombosis. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2001. №21: pp. 731–738. 165 223. Kercher K.W., Sing R.F., Watson K.W., Matthews B.D., LeQuire M.H., Heniford B.T. Transhepatic thrombolysis in acute portal vein thrombosis after laparoscopic splenectomy. // Surg. Laparosc. Endosc. Percutan. Tech. 2002. №12: pp. 131–136. 224. Khanna R., Sarin S.K. Non-cirrhotic portal hypertension – diagnosis and Management. // Journal of Hepatology. 2013. Published online: doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep. 2013.08.013. 225. Khare R., Sikora S.S., Srikanth G., Choudhuri G., Saraswat V.A., Kumar A., et al. Extrahepatic portal venous obstruction and obstructive jaundice: approach to management. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. №20 (1): pp. 56–61. 226. Khuroo M.S., Yattoo G.N., Zargar S.A., Javid G., Dar M.Y., Khan B.A., et al. Biliary abnormalities associated with extrahepatic portal venous obstruction. // Hepatology. 1993. №17 (5): pp. 807–813. 227. Kiladjian J.J., Cervantes F., Leebeek FWG., et al. Role of JAK 2 mutation detection in Budd–Chiari syndrome (BCS) and portal vein thrombosis (PVT) associated to MPD. // Blood. 2006. №108: pp. 116a–a. 228. Kim H.B., Pomposelli J.J., Lillehei C.W., et al. Mesogonadal shunts for extrahepatic portal vein thrombosis and variceal hemorrhage. // Liver. Transpl. 2005. №11: pp. 1389–1394. 229. Kim T., Shijo H., Kokawa H., Tokumitsu H., Kubara K., Ota K., Akiyoshi N., et al. Risk factors for hemorrhage from gastric fundal varices. // Hepatology. 1997. №25: pp. 307–312. 230. Kitchens C.S., Weidner M.H., Lottenberg R. Chronic oral anticoagulant therapy for extrahepatic visceral thrombosis is safe. // J. Thromb. Thrombolysis. 2007. №23: pp. 223–228. 231. Kobayashi S., Ng C.S., Kazama T., Madoff D.C., Faria S.C., Vauthey J.N., Charnsangavej C. Hemodynamic and morphologic changes after portal vein embolization: differential effects in central and peripheral zones in the liver on multiphasic computed tomography. // J. Comput. Assist. Tomogr. 2004. №28: pp. 804–810. 232. Kocher G., Himmelmann A. Portal vein thrombosis (PVT): a study of 20 non-cirrhotic cases. // Swiss Med. Wkly. 2005. №135: pp. 372–376. 233. Kraemer D., Rüdiger T., Reimer P., Müller-Hermelink H.K., Wilhelm M. Splenectomy in patients with mixed myelodysplastic / myeloproliferative disease. // Annals of Hematology. 2002. №81 (6): pp. 308–311. 234. Kralovics R., Passamonti F., Buser A.S., et al. A gain-of-function mutation of JAK 2 in myeloproliferative disorders. // N. Engl. J. Med. 2005. №352: pp. 1779–1790. 235. Krebs–Schmitt D., Briem–Richter A., Grabhorn E., et al. Effectiveness of Rex shunt in children with portal hypertension following liver transplantation or with primary portal hypertension. // Pediatr. Transplant. 2009. №13: p. 540–544. 166 236. Kreft B., Strunk H., Flacke S., Wolff M., Conrad R., Gieseke J., et al. Detection of thrombosis in the portal venous system: comparison of contrast-enhanced MR angiography with intraarterial digital subtraction angiography. // Radiology. 2000. №216: pp. 86–92. 237. Kumar S., Sarr M.G., Kamath P.S. Mesenteric venous thrombosis. // N. Engl. J. Med. 2001. №345: pp. 1683–1688. 238. Lagasse J.P., Bahallah M.L., Salem N., Debillon G., Labarrière D., Serve M.P., Advenier V., et al. Acute thrombosis of the portal system. Treatment with alteplase and heparin or with heparin alone in 10 patients. // Gastroenterol. Clin. Biol. 1997. №21: pp. 919–923. 239. Lai L., Brugge W.R. Endoscopic ultrasound is a sensitive and specific test to diagnose portal venous system thrombosis (PVST). // Am. J. Gastroenterol. 2004. №99: pp. 40–44. 240. Lebrec D., Bataille C., Bercoff E., Valla D. Hemodynamic changes in patients with portal venous obstruction. // Hepatology. 1983. №3: pp. 550–553. 241. Lee H.K., Park S.J., Yi B.H., et al. Portal vein thrombosis: CT features. // Abdom. Imaging. 2008. №33: pp. 72–79. 242. Leebeek F.W., Lameris J.S., Buurner H.R., Gomez E., Madretsma P. Budd-Chiari syndrome, portal vein and mesenteric vein thrombosis in a patient homozygous for factor V Leiden mutation treated by TIPS and thrombolysis. // Br. J. Haematol. 1998. №102 (4): pp. 929–931. 243. Levine R.L., Wadleigh M., Cools J., Ebert B.L., Wernig G., Huntly B.J., et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK 2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. // Cancer Cell. 2005. №7: pp. 387–397. 244. Liappis A.P., Roberts A.D., Schwartz A.M., et al. Thrombosis and infection: a case of transient anti-cardiolipin antibody associated with pylephlebitis. // Am. J. Med. Sci. 2003. №325: pp. 365–368. 245. Livingstone A.S., Koniaris L.G., Perez E.A., et al. 507 Warren-Zeppa distal splenorenal shunts: a 34-year experience. // Ann. Surg. 2006. №243: pp. 884–892. 246. Lo G.H., Lai K.H., Cheng J.S., Chen M.H., Chiang H.T. A prospective, randomized trial of butyl cyanoacrylate injection versus band ligation in the management of bleeding gastric varices. // Hepatology. 2001. №33: pp. 1060–1064. 247. Lopera J.E., Correa G., Brazzini A., Ustunsoz B., Patel S., Janchai A., Castaneda–Zuniga W. Percutaneous transhepatic treatment of symptomatic mesenteric venous thrombosis. // J. Vasc. Surg. 2002. №36: pp. 1058–1061. 248. Madonna P., De Stefano V., Coppola A., Cerbone A.M., Di Minno G. G20210A prothrombin gene mutation and other thrombophilic polymorphisms in patients with portal or hepatic venous thrombosis. // Gastroenterology. 2001. №120: pp. 1059–1060. 167 249. Mahmoud AE., Elias E., Beauchamp N., Wilde JT. Prevalence of the factor V Leiden mutation in hepatic and portal vein thrombosis. // Gut. 1997. №40(6): pp. 798–800. 250. Malkowski P., Pawlak J., Michalowicz B., Szczerban J., Wroblewski T., Leowska E., Krawczyk M. Thrombolytic treatment of portal thrombosis. // Hepatogastroenterology. 2003. №50: pp. 2098–2100. 251. Martinelli I., Primignani M., Aghemo A., et al. High levels of factor VIII and risk of extra- hepatic portal vein obstruction. // J. Hepatol. 2009. №50: pp. 916–922. 252. Mathur S.K., Shah S.R., Nagral S.S., Soonawala Z.F. Transabdominal extensive esophagogastric devascularization with gastroesophageal stapling for management of noncirrhotic portal hypertension: long-term results. // World J. Surg. 1999. №23: pp. 1168–1175. 253. Merkel C., Bolognesi M., Bellon S., et al. Long-term follow-up study of adult patients with non-cirrhotic obstruction of the portal system: comparison with cirrhotic patients. // J. Hepatol. 1992. №15 (3): pp. 299–303. 254. Mesa R.A., Nagorney D.S., Schwager S., Allred J., Tefferi A. Palliative goals, patient selection, and preoperative platelet management. Outcomes and lessons from 3 decades of splenectomy for myelofibrosis with myeloid metaplasia at the Mayo clinic. // Cancer. 2006. №107 (2): pp. 361–370. 255. Minguez B., Garcia-Pagan JC., Bosch J., Turnes J., Alonso J., Rovira A., et al. Noncirrhotic portal vein thrombosis exhibits neuropsychological and MR changes consistent with minimal hepatic encephalopathy. // Hepatology. 2006. №43: pp. 707–714. 256. Mitra S.K., Rao K.L., Narasimhan K.L., Dilawari J.B., Batra Y.K., Chawla Y., et al. Side- to-side lienorenal shunt without splenectomy in noncirrhotic portal hypertension in children. // J. Pediatr. Surg. 1993. №28 (3): pp. 398–402. 257. Miyakis S., Lickshin M.D., Atsumi T., Branch D.W., Brey R.L., et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). // J. Thromb. Haemost. 2006. №4 (2): pp. 295–306. 258. Mohanty D., Shetty S., Ghosh K., Pawar A., Abraham P. Hereditary thrombophilia as a cause of Budd-Chiari syndrome: a study from Western India. // Hepatology. 2001. №34: pp. 666–670. 259. Morag I., Epelman M., Daneman A., et al. Portal vein thrombosis in the neonate: risk factors, course, and outcome. // J. Pediatr. 2006. №148: pp. 735–739. 260. Murad S.D., Plessier A., Hernandez-Guerra M., Fabris F., Eapen CE., et al. Etiology, management, and outcome of the Budd-Chiari syndrome. // Ann. Intern. Med. 2009. №151: pp. 167–175. 168 261. Murad S.D., Valla D.C., De Groen P.C., et al. Pathogenesis and treatment of Budd-Chiari syndrome combined with portal vein thrombosis. // Am. J. Gasroenterol. 2006. №101 (1): pp. 83–90. 262. Mutignani M., Shah S.K., Bruni A., et al. Endoscopic treatment of extrahepatic bile duct strictures in patients with portal biliopathy carries a high risk of haemobilia: report of 3 cases. // Dig. Liver. Dis. 2002. №34: pp. 587–591. 263. Nagi B., Kochhar R., Bhasin D., Singh K. Cholangiopathy in extrahepatic portal venous obstruction. Radiological appearances. // Acta Radiologica. 2000. №41: pp. 612–615. 264. Nakanuma Y., Hoso M., Sasaki M., Terada T., Katayanagi K., Nonomura A., Kurumaya H., Harada A., Obata H. Histopathology of the liver in non-cirrhotic portal hypertension of unknown aetiology. // Histopathology. 1996. №28: pp. 195–204. 265. Northup P.G., Sundaram V., Fallon M.B., Reddy K.R., Balogun R.A., et al. Hypercoagulation and thrombophilia in liver disease. // J. Thromb. Haemost. 2008. №6: pp. 2–9. 266. Norton I.D., Andrews J.C., Kamath P.S. Management of ectopic varices. // Hepatology. 1998. №4 (28): pp. 1154–1158. 267. Oelschlaegel U., Besson I., Arnoulet C., et al. A standardized flow cytometric method for screening paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) measuring CD55 and CD59 expression on erythrocytes and granulocytes. // Clin. Lab. Haematol. 2001. №23: pp. 81–90. 268. Ögren M., Bergqvist D., Bjorck M. et al. Portal vein thrombosis: prevalence, patient characteristics and lifetime risk: a population study based on 23,796 consecutive autopsies. // World Journal of Gastroenterology. 2006. №12: pp. 2115–2119. 269. Oğuzkurt P., Tercan F., Ince E., Ezer S.S., Hiçsönmez A. Percutaneous treatment of portal vein thrombosis in a child who has undergone splenectomy. // J. Pediatr. Surg. 2008. №43: pp. 29–32. 270. Oho K., Iwao T., Sakai T., Tayama C. Randomized prospective trial for bleeding fundal varices: endoscopic sclerotherapy versus transvenous obliteration. // Gastroenterology. 1997. №112: a 1351. 271. Orloff M.J., Isenberg J.I., Wheeler H.O., et al. Randomized trial of emergency endoscopic sclerotherapy versus emergency portocaval shunt for acutely bleeding esophageal varices in cirrhosis. // J. Am. Coll. Surg. 2009. №209: p. 25. 272. Orloff M.J., Isenberg J.I., Wheeler H.O., et al. Portal-systemic encephalopathy in a randomized controlled trial of endoscopic sclerotherapy versus emergency portocaval shunt treatment of acutely bleeding esophageal varices in cirrhosis. // Ann. Surg. 2009. №250: p. 238. 169 273. Orloff M.J., Isenberg J.I., Wheeler H.O., et al. Emergency portocaval shunt versus rescue portocaval shunt in a randomized controlled trial of emergency treatment of acutely bleeding esophageal varices in cirrhosis – Part 3. // J. Gastrointest. Surg. 2010. №14: p. 1782. 274. Orloff M.J., Isenberg J.I., Wheeler H.O., et al. Direct costs of care in a randomized controlled trial of endoscopic sclerotherapy versus emergency portocaval shunt for bleeding esophageal varices in cirrhosis – Part 4. // J. Gastrointest. Surg. 2010. №51: p. 38. 275. Orloff M.J., Orloff M.S., Girard B., Orloff S.L. Bleeding esophagogastric varices from extrahepatic portal hypertension: 40 years’ experience with portal-systemic shunt. // J. Am. Coll. Surg. 2002. №194 (6): pp. 717–730. 276. Orr D.W., Harrisson P.M., Karani J., Rela M., Heaton N.D., O’Grady J.G., et al. Chronic portomesenteric and portosplenomesenteric venous thrombosis: evaluation of long term follow up and determinants of survival. // Hepatology. 2005. №42: p. 212A. 277. Ozkan U., Oguzkurt L., Tercan F., Tokmak N. Percutaneous transhepatic thrombolysis in the treatment of acute portal venous thrombosis. // Diagn. Interv. Radiol. 2006. №12: pp. 105–107. 278. Palazzo L., Hochain P., Helmer C., Cuillerier E., Landi B., Roseau G., et al. Biliary varices on endoscopic ultrasonography: clinical presentation and outcome. // Endoscopy 2000. №32: pp. 520–524. 279. Parvey H.R., Ravak B., Sandler C.M. Portal vein thrombosis: imaging findings. // AJR Am. J. Gastroenterol. 1994. №162: pp. 77–81. 280. Patch D., Sabin C.A., Goulis J., et al. A randomized, controlled trial of medical therapy versus endoscopic ligation for the prevention of variceal rebleeding in patients with cirrhosis. // Gastroenterology. 2002. №123: pp. 1013–1019. 281. Patel R.K., Lea N.C., Heneghan M.A., et al. Prevalence of the activating JAK 2 tyrosine kinase mutation V617F in the Budd-Chiari syndrome. // Gastroenterology. 2006. №130: pp. 2031–2038. 282. Pavini М.Т., Puyana J.C. Gastroesophageal balloon tamponade for acute variceal hemorrhage. // In the book: J.M. Rippe (Ed.), Irwin and Rippe’s Intensive Care Medicine. 6-th edition. Ch. 15. // Lippincot Williams & Wilkinsed. 2008. pp. 138–145. 283. Pedroso F.E., Koniaris L.G. Shunting: a better way to prevent variceal bleeding. // Journal of Surgical Research. 2011. №167 (1): pp. e1–e3. 284. Pfammatter T., Binoit C., Cathomas G., Blum U. Budd-Chiari syndrome with spleno- mesenterc-portal thrombosis: treatment with extended TIPS. // J. Vasc. Interv. Radiol. 2000. №11 (6): pp. 781–784. 170 285. Pirisi M., Avellini C., Fabris C., Scott C., Bardus P., Soardo G., Beltrami C.A., Bartoli E. Portal vein thrombosis in hepatocellular carcinoma: age and sex distribution in an autopsy study. // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 1998. №124: pp. 397–400. 286. Plemmons R.M., Dooley D.P., Longfield R.N. Septic Thrombophlebitis of the portal vein (pylephlebitis): diagnosis and management in the modern era. // Clin. Infect. Disease. 1995. №21 (5): pp. 1114–1120. 287. Plessier A., Murad S.D., Hernandez–Guerra M., et al. Acute portal vein thrombosis unrelated to cirrhosis: a prospective multicenter follow-up study. // Hepatology. 2010. №51 (1): pp. 210–218. 288. Poddar U., Borkar V. Management of extra hepatic portal venous obstruction (EHPVO): current strategies.// Tropical Gastroenterology. 2011. №32 (2): pp. 94–102. 289. Ponziani F.R., Zocco M.A., Campanale C., Rinninella E., Tortora A., Di Maurizio L., Bombardieri G., De Cristofaro R., De Gaetano A.M., Landolfi R., Gasbarrini A. Portal vein thrombosis: insight into physiology, diagnosis, and treatment. // World Journal of Gastroenterology. 2010. №16 (2): pp. 143–155. 290. Poultsides G.A., Lewis W.C., Feld R., et al. Portal vein thrombosis after laparoscopic colectomy: thrombolytic therapy via the superior mesenteric vein. // Am. Surg. 2005. №71: pp. 856–860. 291. Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risk for thromboembolic disease: a clinical prospective. // Ann. Intern. Med. 1997. №127: pp. 895–903. 292. Primignani M., Barosi G., Bergamaschi G. et al. Role of the JAK 2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchnic vein thrombosis. // Hepatology. 2006. №44 (Suppl. 6): pp. 1528–1534. 293. Primignani M., Mannucci M. The role of Thrombophilia in Splanchnic Vein Thrombosis. // Semin. Liver. Dis. 2008. №28 (3): pp. 293–301. 294. Primignani M., Martinelli I., Bucciarelli P., et al. Risk factors for thrombophilia in extrahepatic portal vein obstruction. // Hepatology. 2005. №41 (Suppl. 3): pp. 603–608. 295. Qazi S.A., Khalid K., Hameed A.M., Al-Wahabi K., Galul R., Al–Salamah S.M. Transabdominal gastro-esophageal devascularization and esophageal transection for bleeding esophageal varices after failed injection sclerotherapy: long-term follow-up report. // World J. Surg. 2006. №30 (7): pp. 1329–1337. 296. Qi X., De Stefano V., Wang J., Bai M., Yang Z., Han G., Fan D. Prevalence of inherited antithrombin, protein C, and protein S deficiencies in portal vein system thrombosis and BuddChiari syndrome: a systematic review and meta-analysis of observational studies. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2013. №28 (3): pp. 432–442. 171 297. Qi X., Yang Z., Bai M., Shi X., Han G., Fan D. The significance of screening for JAK 2 V617F Mutation in Budd-Chiari syndrome and Portal venous thrombosis. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. №33 (10): pp. 1087–1103. 298. Query J.A., Sandler A.D., Sharp W.J. Use of autogenous saphenous vein as a conduit for mesenterico-left portal vein bypass. // J. Pediatr. Surg. 2007. №42: pp. 1137–1140. 299. Rahmouni A., Mathieu D., Golli M., Douek P., Anglade M.C., Caillet H., Vasile N. Value of CT and sonography in the conservative management of acute splenoportal and superior mesenteric venous thrombosis. // Gastrointest. Radiol. 1992. №17: pp. 135–140. 300. Rajani R., Melin T., Björnsson E., Broomé U., Sangfelt P., Danielsson A., Gustavsson A., et al. Budd-Chiari syndrome in Sweden: epidemiology, clinical characteristics and survival – an 18-year experience. // Liver Int. 2009. №29: pp. 253–259. 301. Ranjan M., Gupta R., Jain M., Malhotra V., Sarin S.K. Hepatic dysfunction in patients with extrahepatic portal venous obstruction. // Liver Int. 2003. №23: pp. 434–439. 302. Riede U.N., Werner M. (Ed.) Color Atlas of pathology, pathologic principals, associated diseases, sequelae. // Thieme Medical Publishers. Stuttgart. Germany. 2004. 480 p. 303. Robson S.C., Kahn D., Kruskal J., Bird A.R., Kirsch R.E. Disordered hemostasis in extrahepatic portal hypertension. // Hepatology 1993. №18 (4): pp. 853–857. 304. Rosemurgy A., Thometz D., Clark W., et al. Survival and variceal rehemorrhage after shunting support small-diameter prosthetic H-graft portocaval shunt. // J. Gastrointest. Surg. 2007. №11: p. 325. 305. Rosenberg R.D., Aird W.C. Vascular-bed-specific hemostasis and hypercoagulable states. // N. Engl. J. Med. 1999. №340: pp. 1555–1564. 306. Rosendaal F.R., Venous thrombosis: a multicausal disease. // Lancet. 1999. №353 (9159): pp. 1167–1173. 307. Rossi C., Zambruni A., Ansaloni .F., et al. Combined mechanical and pharmacologic thrombolysis for portal vein thrombosis in liver-graft recipients and in candidates for liver transplantation. // Transplantation. 2004. №78: pp. 938–940. 308. Said A. Portal vein obstruction. // Clinical presentation. Jan. 5. 2012. Published online: http://emedicine.medscape.com/article/182425–overview. 309. Sakha S.H., Rafeey M., Tarzamani M.K. Portal venous thrombosis after umbilical vein catheterization. // Indian J. Gastroenterol. 2007. №26: pp. 283–284. 310. Salwa K., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. // Thrombosis Journal. 2006. №4 (15): pp. 1–17. Published online: http://www.thrombosisjournal.com/ content/4/1/15. 311. Sarin S.K., Agarwal S.R. Extrahepatic portal vein obstruction. // Seminars in Liver Disease. 2002. №22: pp. 43–58. 172 312. Sarin S.K., Kumar A., Angus P.W., Baijal S.S., Baik S.K., et al. Diagnosis and management of acute variceal bleeding: Asian Pacific association for study of the liver recommendations. // Hepatol. Int. 2011. №5 (2): pp. 607–624. 313. Sarin S.K., Manav W., Noncirrhotic Portal hypertension and portal vein thrombosis. // In the book: Sanyal A.J., Shah V.H. Totowa N.J. (Ed.), Clinical Gastroenterology. Portal hypertension: pathobiology, evaluation, and treatment. // Human Press Inc. USA. 2005. pp. 411–432. 314. Sarin S.K., Sollano J.D., Chawla Y.K. et al. Members of the APASL working party on portal hypertension. consensus on extra-hepatic portal vein obstruction. // Liver International. 2006. №26: pp. 512–519. 315. Sato T., Akaike J., Toyota J., Karino Y., Ohmura T. Clinicopathological features and treatment of ectopic varices with portal hypertension. // International Journal of Hepatology. 2011. №2011. 9 p. doi: 10.4061/2011/960720 316. Saugel B., Gaa J., Phillip V., Schmid RM., Huber W. Splenic artery embolization in a woman with bleeding gastric varices and splenic vein thrombosis: a case report. // Journal of Medical Case Reports. 2010. №4: p. 247. 317. Schäfer C., Zundler J., Bode J.C. Thrombolytic therapy in patients with portal vein thrombosis: case report and review of the literature. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. №12: pp. 1141–1145. 318. Schepke M., Kleber G., Nurnberg D., et al. Ligation versus propranolol for the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. // Hepatology. 2004. №40: pp. 65–72. 319. Seeger M., Günther R., Hinrichsen H., et al. Chronic portal vein thrombosis: transcapsular hepatic collateral vessels and communicating ectopic varices. // Hampe J. Radiology. 2010. №257 (2): pp. 568–578. 320. Senzolo M., Cholongitas EC., Patch D., Burroughs A.K. Update on the classification, assessment of prognosis and therapy of Budd-Chiari syndrome. // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2005. №2: pp. 182–190. 321. Senzolo M., Riggio O., Primignani M. Vascular disorders of the liver: Recommendations from the Italian association for the study of the liver (AISF) ad hoc committee. // Digestive and Liver Disease. 2011. №43: pp. 503–514. 322. Senzolo M., Tibbals J., Cholongitas E., Triantos C.K., Burroughs A.K., Patch D. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for portal vein thrombosis with and without cavernous transformation. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. №23: pp. 767–775. 173 323. Sezgin O., Oguz D., Attritas E., Saritas U., Sahin B. Endoscopic management of biliary obstruction carried by cavernous transformation of portal vein. // Gastroint. Endos. 2003. №58: pp. 602–608. 324. Sharma B.C., Singh R.P., Chawla Y.K., et al. Effect of shunt surgery on spleen size, portal pressure and oesophageal varices in patients with non-cirrhotic portal hypertension. // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. №12: pp. 582–584. 325. Sharma M., Pathak A. Intracholedochal varices in portal hypertensive biliopathy. // European Journal of Radiology. 2009. Extra №72: pp. e119–e123. 326. Sharma P., Mishra S.R., Kumar M., Sharma B.C., Sarin S.K. Liver and spleen stiffness in patients with extrahepatic portal vein obstruction. // Radiology. 2012. №263 (3): pp. 893–899. 327. Sharma P., Sharma B.C., Puri V., Sarin S.K. Natural history of minimal hepatic encephalopathy in patients with extrahepatic portal vein obstruction. // Am. J. Gastroenterol. 2009. №104 (4): pp. 885–890. 328. Sharma S., Kumar S.I., Poddar U., Yachha S.K., Aggarwal R. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutations are uncommon in portal vein thrombosis in India. // Indian J. Gastroenterol. 2006. №25: pp. 236–239. 329. Sheen C.L., Lamparelli H., Milne A., Green I., Ramage J.K. Clinical features, diagnosis and outcome of acute portal vein thrombosis. // Q. J. Med. 2000. №93: pp. 531–534. 330. Singhal D., Goyal N., Soin A.S., Gupta S., Nundy S. What are the essential components of a transabdominal devascularization procedure for bleeding esophageal varices? // World J. Surg. 2007. №31 (4): pp. 861–864. 331. Smalberg J.H., Arends L.R., Valla D.C., Kiladjian J.J., Janssen H.L., Leebeek F.W. Myeloproliferative neoplasms in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a metaanalysis. // Blood. 2012. №120 (25): pp. 4921–4928. 332. Smalberg J.H., Spaander M.C.W., Kon-Siong G.J., Pattynama P.M.T., Van Buuren H.R., Van den Berg B., Janssen H.L.A., Leebeek F.W.G. Risk and Benefits of Transcatheter Thrombolytic Therapy in Patients with Splanchnic Venous Thrombosis. // Thrombosis and Haemostasis. 2008. №100 (6): pp. 1084–1088. 333. Sobhonslidsuk A., Reddy K.R. Portal vein thrombosis: a concise review. // Am. J. Gastroenterol. 2002. №97: pp. 535–541. 334. Sogaard K.K., Astrup L.B., Vilstrup H., Gronbaek H. Portal vein thrombosis. Risk factors, clinical presentation and treatment. // BMC Gastroenterology. 2007. №7: p. 34. 335. Spaander M.C.W. Portal vein thrombosis in non cirrhotic patients. // Optima Grafische Comm. Rotterdam. Netherlands. 2010. 108 p. 174 336. Spaander M.C.W., Murad S.D., Van Buuren H., Hansen B.E., Kuipers E., Janssen H.L.A. Endoscopic treatment of esophagogastric variceal bleeding in patients with non-cirrhotic extrahepatic portal vein thrombosis: A long-term cohort study. // Gastroenterology. 2006. №130: pp. A 669–670. 337. Spaander M.C.W., Murad S.D., Van Buuren H.R., Hansen B.E., Kuipers E.J., Janssen H.L.A. Endoscopic treatment of esophagogastric variceal bleeding in patients with non-cirrhotic extrahepatic portal vein thrombosis: a long-term follow-up study. // Gastrointestinal Endoscopy. 2008. №67 (6): pp. 821–827. 338. Spaander M.C.W., Van Buuren H.R., Hansen B.E., Janssen H.L.A. Ascites in patients with non-cirrhotic non-malignant extrahepatic portal vein thrombosis. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2010. №32 (4): pp. 529–534. 339. Spaander M.C.W., Van Buuren H.R., Janssen H.L.A. Non-cirrhotic non-malignant portal vein thrombosis: a review on management of non-cirrhotic non-malignant portal vein thrombosis and the concurrent portal hypertension complications in adults. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2007. №26 (Suppl. 2): pp. 203–209. 340. Superina R., Shneider B., Emre S., et al. Surgical guidelines for the management of extra- hepatic portal vein obstruction. // Pediatr. Transplant. 2006. №10: pp. 908–913. 341. Sutkowska E., McBane R.D., Tafur A.J., Sutkowski K., Grill D.E., Slusser J.P., Wysokinski W.E. Thrombophilia differences in splanchnic vein thrombosis and lower extremity deep venous thrombosis in North America. // J. Gastroenterol. 2013. №48 (10): pp. 1111–1118. 342. Takahashi T., Yoshida H., Mamada Y., Taniani N., Tajiri T. Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration for gastric varices in a child with extrahepatic portal vein obstruction. // Journal of Nippon Medical School. 2009. №76 (3): pp. 173–178. 343. Tateishi A., Mitsui H., Oki T., Morishita J., Maekawa H., Yahagi N., Maruyama T., et al. Extensive mesenteric vein and portal vein thrombosis successfully treated by thrombolysis and anticoagulation. // J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. №16: pp. 1429–1433. 344. Tefferi A., Thiele J., Orazi A., et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendations from an ad hoc international expert panel. // Blood. 2007. №110: pp. 1092–1097. 345. Tessler F.N., Gehring B.J., Gomes A.S., Perrella R.R., Ragavendra N., Busuttil R.W., et al. Diagnosis of portal vein thrombosis: value of color Doppler imaging. // AJR Am. J. Roentgenol. 1991. №157: pp. 293–296. 346. Thervet L., Faulques B., Pissas A., et al. Endoscopic management of obstructive jaundice due to portal cavernoma. // Endoscopy. 1993. №25: pp. 423–425. 175 347. Thomas V., Jose T., Kumar S. Natural history of bleeding after esophageal variceal eradication in patients with extrahepatic portal venous obstruction. A 20-year follow-up. // Indian J. Gastroenterol. 2009. №28 (6): pp. 206–211. 348. Tighe M., Jacobson I. Bleeding from bile duct varices: an unexpected hazard during therapeutic ERCP. // Gastrointest Endoscopy. 1996. №43: pp. 250–252. 349. Tripodi A., Mannucci P.M. The coagulopathy of chronic liver disease. // N. Engl. J. Med. 2011. 14. №365 (2): pp. 147–156. 350. Trum J.W., Valla D., Cohen G., Degott C., Rueff B., Santoni P., et al. Bacteroides bacteremia of undetermined origin: strong association with portal vein thrombosis and cryptogenic pylephlebitis. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1993. №5: pp. 655–659. 351. Tublin M.E., Towbin A.J., Federle M.P., Nalesnik M.A. Altered morphology after portal vein thrombosis: not always cirrhosis. // Dig. Dis. Sci. 2008. №53: pp. 2784–2788. 352. Tuggle D.W., Bennett K.G., Scott J., Tunell W.P. Intravenous vasopressin and gastrointestinal hemorrhage in children. // J. Pediatr. Surg. 1988. №23: pp. 627–629. 353. Turnes J., Garcia-Pagan J.C., Gonzalez M. et al. Portal hypertensive complications after acute portal vein thrombosis: impact of early anticoagulation. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2008. №6: pp. 1412–1417. 354. Ueno N., Sasaki A., Tomiyama T., Tano S., Kimura K. Color Doppler ultrasonography in the diagnosis of cavernous transformation of the portal vein. // J. Clin. Ultrasound .1997. №25: pp. 227–233. 355. Uflacker R. Applications of percutaneous mechanical thrombectomy in transjugular intrahepatic portosystemic shunt and portal vein thrombosis. // Tech. Vas. Inter. Radiol. 2003. №6: pp. 59–69. 356. Umpheren J.L., Pecha R.E., Urayama S. Biliary stricture caused by portal biliopathy. Diagnosis by EUS with Doppler US. // Gasterintest. Endoscopy. 2004. №60: pp. 1021–1024. 357. Valla D.C. Hepatic vein Thrombosis (Budd-Chiari syndrome). // Semin. Liver. Dis. 2002. №22: pp. 5–14. 358. Valla D.C. The diagnosis and management of the Budd–Chiari syndrome: consensus and controversies. // Hepatology. 2003. №38: pp. 793–803. 359. Valla D.C., Casadevall N., Huisse M.G., Tulliez M. Etiology of portal vein thrombosis in adults. A prospective evaluation of primary myeloproliferative disorders. // Gastroenterology. 1988. №94: pp. 1063–1069. 360. Valla D.C., Condat B. Portal Vein Thrombosis in adults: pathophysiology, pathogenesis and management. // Journal of Hepatology. 2000. №32: pp. 265–871. 176 361. Valla D.C., Condat B., Lebrec D. Spectrum of portal vein thrombosis in the West. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2002. №17 (Suppl. 3): pp. 224–227. 362. Vibert E., Azoulay D., Aloia T., et al. Therapeutic strategies in symptomatic portal biliopathy. // Gut. 2007. №56 (7): pp. 1001–1008. 363. Vilgrain V., Condt B., Bureau C., et al. Athrophy-hyperthrophy complex in patients with cavernous transformation of the portal vein: CT evaluation. // Radiology 2006. №241 (1): pp. 149–155. 364. Vleggaar F.P., van Buuren H.R., Schalm S.W. Endoscopic sclerotherapy for bleeding oesophagogastric varices secondary to extrahepatic portal vein obstruction in an adult Caucasian population. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. №10 (1): pp. 81–85. 365. Voigt M.D., Trey G., Levitt N.S. Autonomic neuropathy in extra-hepatic portal vein thrombosis: evidence for impaired autonomic reflex arc. // J. Hepatol. 1997. №26: pp. 634–641. 366. Walker A.P. Portal vein thrombosis: what is the role of genetics? // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. №17: pp.705–707. 367. Walz–Mattmuller R., Horny H.P., Ruck P., Kaiserling E. Incidence and pattern of liver involvement in haematological malignancies. // Pathology Research and Practice. 1998. №194: pp. 781–789. 368. Wang J.T., Zhao H.Y., Liu Y.L. Portal vein thrombosis. // Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International. 2005. №4: pp. 515–518. 369. Wani H., Ahmed B., Wani G., Masoodi I., Mustafa S. Extrahepatic portal vein obstruction (EHVPO). // Internet Journal of Gastroenterology. 2010. №9 (1): p. 695. Published online: http://ispub.com/IJGE/9/1/11432. 370. Warren W.D., Henderson J.M., Millikan W.J., Galambos J.T., Bryan F.C. Management of variceal bleeding in patients with Noncirrhotic portal vein thrombosis. // Ann. Surg. 1988. №207 (5): pp. 623–634. 371. Webb L.J., Sherlock S. The aetiology, presentation and natural history of extra-hepatic portal venous obstruction. // Q. J. Med. 1979. №48 (192): pp. 627–639. 372. Webster G.J., Burroughs A.K., Riordan S.M. Review article: portal vein thrombosis – new insights into aetiology and management. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2005. №21: pp. 1–9. 373. Weiss B., Shteyer E., Vivante A., Berkowitz D., Reif S., Weizman Z., Bujanover Y., Shapiro R. Etiology and long-term outcome of extrahepatic portal vein obstruction in children. // World Journal of Gastroenterology. 2010. №16 (39): pp. 4968–4972. 374. Wiersema M.J., Chak A., Kopecky K.K., Wiersema L.M. Duplex Doppler endosonography in the diagnosis of splenic vein, portal vein, and portosystemic shunt thrombosis. // Gastrointest. Endosc. 1995. №42: pp. 19–26. 177 375. Winslow E.R., Brunt L.M., Drebin J.A., Soper N.J., Klingensmith M.E. Portal vein thrombosis after splenectomy. // American Journal of Surgery. 2002. №184: pp. 631–636. 376. Wolff M., Hirner A. Current state of portosystemic shunt surgery. // Langenbecks Arch. Surg. 2003. №388 (3): pp. 141–149. 377. Wu J., Li Z., Wang Z., Han X., Ji F., Zhang W.W. Surgical and endovascular treatment of severe complications secondary to Noncirrhotic portal hypertension: experience of 56 cases. // Annals of vascular surgery. 2013. №27 (4): pp. 441–446. 378. Xavier S.G., Gadelha T., Pimenta G., Eugenio A.M., Ribeiro D.D., et al. JAK 2 V617F Mutation in patients with splanchnic vein thrombosis. // Digestive Diseases Sciences. 2010. №55 (6): pp. 1770–1777. 379. Yachha S.K., Sharma B.C., Kumar M., Khanduri A. Endoscopic sclerotherapy for esophageal varices in children with extrahepatic portal venous obstruction: a follow-up study. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1997. №24: pp. 49–52. 380. Yadav S., Dutta A.K., Sarin S.K. Do umbilical vein catheterization and sepsis lead to portal vein thrombosis? – A prospective study, clinical and sonographic evaluation. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1993. №17: pp. 392–396. 381. Zargar S.A., Javid G., Khan B.A., et al. Endoscopic ligation compared with sclerotherapy for bleeding oesophageal varices in children with extrahepatic portal venous obstruction. // Hepatology. 2002. №36 (3): pp. 666–672. 382. Zargar S.A., Javid G., Khan B.A., et al. Endoscopic ligation vs. sclerotherapy in adults with extrahepatic portal venous obstruction: a prospective randomized study. // Gastrointest. Endosc. 2005. №61 (1): pp. 58–66. 383. Zocco M.A., Di Stasio E., De Cristofaro R., Novi M., Ainora M.E., Ponziani F., Riccardi L., et al. Thrombotic risk factors in patients with liver cirrhosis: correlation with MELD scoring system and portal vein thrombosis development. // J. Hepatol. 2009. №51: pp. 682–689.
