филогенез и онтогенез лимфатической системы

Обзоры
10. Prives M.G. Heart lymphatic vessels and nodes. In:
Human anatomy. Мoscow; 2004: 434–5 (in Russian).
11. Borodin Yu.I., Tryasuchev P.M. On functional regionality of lymphatic node. In: Physical mathematical investigations in biology and medicine. Novosibirsk; 1965:
59–61 (in Russian).
12. Ognev B.V. About metastasis ways. Arkhiv AGiE. 1953; 5:
18–30 (in Russian).
13. Vyrenkov Yu.E., Esipov A.V., Moskalenko V.I.,
Shishlo V.K. Complex NO- and lymphatic therapy in
clinical practice. Мoscow; 2011 (in Russian).
14. Tryasuchev P.M. About some peculiarities of contrast
studies of thoracic cavity lymphatic flow. In: Problems
of experimental morphology of lymphatic system and
conjunctive-fibro cartilage. Novosibirsk; 1968: 44–8 (in
Russian).
15. Borodin Yu.I. Regional lymphatic drainage and lympho-detoxication. Morfologiya. 2005; 128 (4): 25–8 (in
Russian).
16. Romodanovskiy K.V. Recent data on lymphatic system
anatomy supporting the theory of lymphogenic spread
of rheumatic virus. In: Proceedings of All-Siberian conference of therapist. Novosibirsk; 1959: 28–33 (in
Russian).
17. Mel`nik P.A., Lisovy A.K., Ftemov N.P., Nalivaiko A.V,
Shklyaruk M.V. About connection between tonsil lymphatic system and heart in dogs. In: Collateral blood
circulation. Kiev; 1971: 14–5 (in Russian).
18. Gavrish A.S. Changes in heart at experimental lymph
stagnation. Macro-, microscopic, histological and histochemical data. In: Problems of angiology and micro-
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
circulation in pathology. L'vov; 1970: 46–9 (in
Russian).
Zerbino D.D. Heart lymphatic system in pathology. In:
Actual problems of lymphology in oncology. Мoscow;
1981: 43–7 (in Russian).
Zerbino D.D. Lymphatic system functions in norm and
pathology: investigations, solutions, problems.
Klinicheskaya limfologiya. 1986; 2: 58–63 (in Russian).
Rusnyak I., Fёldi M., Sabo D. Physiology and pathology of lymph circulation. Budapest; 1957 (in Russian).
Borodin Yu.I., Zykov A.A., Golovnev V.A., Astashov V.V.
Bioflavonoids, myocardial infarction, lymphatic system. Novosibirsk; 2007 (in Russian).
Levin Yu.M. The basis of medical lymphology. Moscow:
Meditsina; 1986 (in Russian).
Mamedov Ya.D. Myocardial infarction. Heart lymphatic system. Pathophysiology and pathogenetic basis of
treatment. Moscow: Meditsina; 1989 (in Russian).
Borodin Yu.A., Golovnev V.A., Goncharov A.B., Zykov A.A.,
Ovsyanko G.V. Structural functional conversion in heart
regional lymphatic nodes at recurrent myocardial infarction and its correction by bioflavonoids of common lady`s
mantle. Byulleten` Siberian Department of Russian
Academy of Medical Sciences. 2001; 4: 40–5 (in Russian).
Borodin Yu.I., Astashov V.V., Gorchakov V.N., Astashova T.A., Rachkovskaya L.N., Starkova E.V. Program of
corrective measures for organism lymphosanitation and
detoxication in Institute for Clinical and Experimental
Lymphology of Siberian Department of Russian
Academy of Medical Sciences. Novosibirsk, 2004 (in
Russian).
Поступила 21.11.2013
 Коллектив авторов, 2013
УДК 616.42:575.86
В.К. Шишло1, И.С. Сесорова2, А.А. Миронов3
Вестник лимфологии, № 4, 2013
ФИЛОГЕНЕЗ И ОНТОГЕНЕЗ ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ
10
1ГБОУ ВПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России,
ул. Поликарпова, д.10/12, Москва, 125284, Российская Федерация;
2ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России,
Шереметьевский проспект, д. 8, Иваново, 153462, Российская Федерация;
3Институт молекулярной онкологии при фонде ФИРК, ул Адамелло (via Adamello), д. 16, Милан, 20139,
Италия
1Шишло Владимир Константинович, канд. мед. наук, доцент, вед. науч. сотр. отдела оперативной
хирургии и клинической лимфологии, e-mail: kisa0303@yandex.ru;
2Сесорова Ирина Сергеевна, канд. биол. наук, доцент кафедры анатомии, e-mail: Irina-S3@yandex.ru;
3Миронов Александр Александрович, доктор мед. наук, профессор, зав. лабораторией электронной
микроскопии, e-mail: alеxandre.mironov@ifom.eu
Обзор литературы посвящен новым результатам, полученным при изучении механизмов филогенеза
и онтогенеза лимфатической системы. В обзоре показано, как развивается лимфатическая система в
Обзоры
процессе эволюции и как осуществляется ее построение в процессе эмбрионального развития
млекопитающих и некоторых других видов животных. Затронуты также малоисследованные вопросы
регенерации лимфатических сосудов.
Ключевые слова: лимфатические сосуды; филогенез; онтогенез; регенерация лимфатических сосудов.
V.K. Shishlo1, I.S. Sesorova2, A.A. Mironov3
PHYLOGENESIS AND ONTOGENESIS OF THE LYMPHATIC SYSTEM
1Russian State Medical University of Postgraduate Education, ulitsa Polikarpova, 10/12, Moscow, 125284, Russian
Federation;
2Ivanovo State Medical Academy of the Ministry of Healthcare of Russian Federation, Sheremet'evskiy prospect, 8, Ivanovo,
153462, Russian Federation;
3FIRC Institute of Molecular Oncology, Adamello ulitsa, 16, Milan, 20139, Italy
1Shishlo
Vladimir Konstantinovich, MD, PhD, Associate professor, Leading research associate of the Department of operative surgery and clinical limphology, e-mail: kisa0303@yandex.ru;
2Sesorova Irina Sergeevna, PhD in biology, Associate professor of the Department of Anatomy, e-mail: Irina-S3@yandex.ru;
3Mironov Aleksandr Aleksandrovich, MD, DM, Professor, Chief of the Laboratory of Electron Microscopy,
e-mail: alexandre.mironov@ifom.eu
The article represents a review of the literature, which is devoted to new results obtained in studying the mechanisms of phylogenesis and ontogenesis of the lymphatic system. The review shows the development of the lymphatic system in the
process of evolution and how lymphatic system is generated during embryonic development of the mammals and other
species of animals. The authors also describe the less known problems of the regeneration of the lymphatic vessels.
«Белые кровеносные сосуды» были описаны Гиппократом более 2 тыс. лет назад, в
1622 г. G. Asellius обнаружил лимфатические
сосуды в брыжейке собаки, но только в 1995 г.
финский ученый К. Алитало и др. [1] открыл
первый фактор, регулирующий рост и строение лимфатических сосудов (ЛС). Затем, когда другие белки – маркеры, специфические
для эндотелиальных клеток (ЭК) ЛС, были
открыты, их использовали для изолирования
и выращивания в культуре ткани чистых ЭК
ЛС [2]. При использовании коротких ингибирующих цепей РНК, специфически блокирующих синтез определенного белка, выявлена
целая группа белков, отвечающих за лимфангиогенез. Удаление или мутирование этих
белков ведет к патологии лимфатической системы [3].
Филогенез лимфатической системы
Лимфатическая система отсутствует у низших животных. Моллюски и членистоногие
(arthropods) имеют открытую циркуляторную
систему, которая одновременно выполняет
функции кровеносной и лимфатической систем. Кровь, или гемолимфа, свободно диффундирует по тканям, распределяя кислород
и питательные вещества и собирая продукты
распада, предназначенные для выведения.
Позвоночные и некоторые беспозвоночные имеют закрытую сосудистую систему, где
кровь всегда остается в пределах просвета
кровеносных сосудов [4]. По мере увеличения
размеров животных и cо связанным с этим
увеличением сложности для работы сердечно-сосудистой системы появляется необходимость в добавочном механизме для очистки
тканей от белков микробов и других веществ,
которые кровеносная система не в состоянии
абсорбировать. Лимфатическая система – это
структура высших позвоночных животных, у
которых имеется сложная сердечно-сосудистая система, а крупное тело требует наличия
вторичной сосудистой системы для поддержания баланса интерстициальной жидкости.
Лимфатическая сосудистая система у позвоночных имеет общее происхождение.
Впервые по ходу филогенетической лестницы
ЛС обнаруживаются у амфибий и рептилий.
Важной характеристикой лимфатической системы у некоторых из этих животных является
присутствие ритмически сокращающейся
порции главного лимфатического сосуда. Эта
порция протока была названа лимфатическим
сердцем, которое содержит клапаны, необходимые для продвижения лимфы вперед и предотвращающие ее движение назад [5]. У млекопитающих имеется структура, подобная
лимфатическому сердцу – эктопически расположенный недалеко от грудного лимфатического протока слой кардиомиоцитоподобных
мышц [6]. ЛУ выявлены только у млекопитающих и некоторых водоплавающих птиц [5, 7].
Имеются особенности в механизмах образования лимфатической системы у разных
Вестник лимфологии, № 4, 2013
Key words: lymphatic system; phylogenesis; ontogenesis; lymphatic vessels.
11
Обзоры
групп животныx. В частности, у птиц и лягушек в образовании ЭК ЛС принимают участие не только трансдифференцированные ЭК
вен, но и лимфангиобласты [8–10]. У птиц и
амфибий лимфангиобласты, синтезирующие
определенное количество белка Prox1, также
развиваются независимо в мезенхиме [4, 8,
11]. У млекопитающих подобные клетки пока
не обнаружены. По крайней мере, у ксенотрансплантатов (образцы тканей от других
видов, пересаженных мышам) имеется чрезвычайно мало (если вообще есть) клеток,
происходящих из костного мозга и инкорпорирующихся в растущие ЛС [4, 12].
Вестник лимфологии, № 4, 2013
Онтогенез лимфатических сосудов
12
Более 100 лет назад в 1902 г. Ф. Сэбин
(F. Sabin) предположил, что ЛС развиваются
путем почкования (формирование отпрысков) от предсуществующих венозных сосудов
[13]. Однако только недавно получены морфологические доказательства этой гипотезы.
Образование ЭК ЛС происходит путем
трансдифференцировки, то есть превращения одного типа ткани в другой, венозных ЭК
в ЭК лимфатического фенотипа. Венозное
происхождение ЭК ЛС было доказано также
на рыбке данио рерио (zebrafish), которая ныне широко используется для прижизненных
исследований онтогенеза из-за своей прозрачности, и на шпорцевой лягушке (Xenopus
tadpole) путем прижизненных наблюдений
после внедрения в генотип этих животных химерных белков [14], имеющих генетически
присоединенные к нормальной цепи флюоресцентные белки, например Prox1 в комбинации с флюоресцентным белком [8, 10, 15].
У рыбки данио рерио вначале обнаруживаются тонкие и извитые ЛС между дорсальной
аортой и задней кардиальной веной. Через 5
дней после оплодотворения яйцеклетки в теле
рыбки данио рерио (zebrafish) уже образуются
лимфатические сосуды. Эти примордиальные
ЛС способны захватывать вещества из интерстиция [10, 16]. Они расположены между
данными кровеносными сосудами и параллельно им. Затем эти сосуды образуют ствол.
Грудной проток и кровеносные сосуды не соединены. В этот период, если краситель инъецируется в интерстиций, он попадает в грудной
проток, но не появляется в крови. В то же время инъекция красителя в кровь не ведет к его
появлению в грудном лимфатическом протоке.
Весьма часто примордиальные ЛС находятся очень близко от примордиальных арте-
риальных сосудов. Видимо, это связано с пульсациями артерий, что необходимо для нормальной работы внутристеночных клапанов
ЛС. Расположение примордиальных ЛС рядом с артериальными реализуется через систему сигналинга, действующего на основе
белков Notch/DII4 [5].
Если у эмбриона этой рыбки заблокировать с помощью интерферирующей РНК (короткая РНК, блокирующая синтез соответствующей информационной РНК) синтез
белка Prox1, то у взрослой рыбы лимфатической системы не образуется, хотя кровеносная
система оценивается как нормальная [10].
Белок CCBE контролирует отпочковывание будущих ЭК ЛС от выстилки примордиальных вен. Этот белок и его функция очень
консервативны, то есть последовательность
его аминокислот практически одинакова у
многих позвоночных. Мутация в данном белке у человека вызывает наследственную болезнь – лимфатическую дисплазию [15, 17].
Кроме того, в трансдифференцировке ЭК венозных сосудов в ЭК ЛС участвуют белки
VEGF-C, VEGFR-3 и CCBE1 [8, 10, 15–18].
Удаление гена белка синэктина (synectin),
участвующего в регуляции работы артериальной системы, также нарушает развитие ЛС [19].
У мышей почкование венозных ЭК и их
превращение в ЭК ЛС происходит уже после
того, как сформируются вены, тогда как у
рыбки данио рерио они появляются из кардиальной вены одновременно с ее созреванием
[20]. Сначала в стенке кардиальной вены обнаруживается изменение – повышение синтеза нескольких белков: Prox1, Coup TFII и
Sox18. Наличие повышенной концентрации
этих белков в ЭК определенного участка кардиальной вены, по сравнению с другими ЭК
того же сосуда, ведет к трансдифференцировке данных ЭК. Кроме этих белков, которые
незаменимы для такой трансдифференцировки, в этом процессе участвуют несколько других белков, но на чуть более поздней стадии
развития [21].
Половина этих отпрысков на венозных
сосудах соединяются с межсегментными сосудами и образуют вены, тогда как другая половина отделяется от вен и мигрирует по направлению к горизонтальной зоне мезодермы, давая начало пулу будущих ЭК ЛС. Эти клетки,
названные парахордальными лимфангиобластами, мигрируют вдоль артерий или между
ними и более дорсальной частью тела, образуя
межсегментные ЛС, или к вентральной аорте,
давая начало грудному протоку [20].
Обзоры
становятся ЭК ЛС. Это в свою очередь запускает новый каскад сигналинга и меняет фенотип клеток [27].
Обработанный протеолитическими ферментами VEGF-C также взаимодействует с
VEGFR-2, который синтезируется в ЭК ЛК. В
отличие от VEGFR-3, активация VEGFR-2
способствует увеличению размеров ЛС, но не
влияет на образование отпрысков [28]. Мыши, у которых удалены оба гена, кодирующих
белок VEGF-C, не образуют лимфатической
системы. Те же, у которых удален только 1
ген, страдают недоразвитием лимфатической
системы [18].
Созревание лимфатических сосудов
Дальнейшее развитие лимфатической системы включает в себя разделение кровеносного и лимфатического русла, почкование и
рост лимфатических капилляров и созревание лимфатического русла.
Существенная часть молекулярных механизмов, «ответственных» за формирование и
созревание ЛС, уже описана. Например, у
мышей в этом процессе задействовано более
20 генов. Начиная с 15-го дня эмбриогенеза
их лимфатическое русло дифференцируется в
ЛК, преколлекторы и коллекторы. Временное повышение синтеза Foxc2 является первым признаком образования собирательных
лимфатических сосудов [29]. Белок, носящий
название ядерного рецептора Coup-TFII, определяет специализацию (созревание) ЭК
ЛС. Он тоже связывается с Prox1 [30, 31].
Прекращение синтеза в ЭК ЛК Рхо ГТП-азы
Рак 1 (Rho GTPase Rac 1) ведет к слишком
тесной связи лимфатического мешка и кардиальной вены [32].
Увеличенный синтез Nrp2 важен для образования сосудистых почек, а не лимфатических мешков [33, 34]. При удалении гена Nrp2
возникает гипоплазия лимфатической системы [4, 33]. Кроме этих белков в нормальном
эмбриональном ангиогенезе важную роль играют белок Ephrin-Eph и связанный с ним
каскад сигналинга. У мышей удаление гена
Ephrin-2 или его рецептора EphB4 ведет к нарушению образования кровеносных сосудов в
эмбрионе [35].
Во время дифференцировки в ЭК ЛС
ЭК ЛК снижают синтез Prox1, VEGFR-3,
LYVE1 и Ccl21, синтезируют и секретируют
компоненты базальной мембраны, и на них
налегают гладкомышечные клетки (ГМК)
[29, 36].
Вестник лимфологии, № 4, 2013
У мышей через 9,5 дня после начала эмбриогенеза будущие ЭК ЛС специализируются
(созревают) в передней кардиальной вене. В
этот период несколько ЭК в этих венозных
сосудах начинают экспрессировать (синтезировать) белок Prox1, который является транскрипционным фактором, и белок-рецептор
гиалуроната лимфатических сосудов 1
(LYVE1). Синтезируются эти белки не во всей
стенке, а только на одной стороне вены, а на
противоположной стороне увеличенного
синтеза таких белков не наблюдается [22]. В
свою очередь синтез транскрипционного
фактора вызывается увеличением синтеза
другого транскрипционного фактора – белка
Сокс18 (Sox18). Prox1 присоединяется к
Sox18. Пересадка гена или стимуляция синтеза белка Prox1 в изолированных ЭК, выделенных из кровеносных сосудов, вызывает появление в них некоторых характерных черт ЭК
ЛС [23–25]. Эндотелиальные клетки примордиального венозного сосуда, в которых начинается усиленный синтез белков Prox1 и
LYVE1, образуют на стенке венозного сосуда
почки, или отпрыски. Они мигрируют назад и
вбок от центральных венозных сосудов. В определенном месте между примордиальными
артериальными и венозными сосудами мигрирующие клетки, будущие ЭК ЛС, встречаются и образуют мешок в интерстиции с просветом – примордиальные югулярные лимфатические мешки ЛС (jugular lymph sacs).
Образование мешков происходит в тех областях, где мезодерма синтезирует специфический лимфогенный ростовой фактор VEGF-C
[18].
Процесс отщепления будущих ЭК ЛС от
венозного сосуда происходит сразу в нескольких местах вдоль переднезадней оси эмбриона в ранний срок и ведет к образованию подвздошного, срединного и аксиального лимфатических мешков. Они впоследствии дают
начало первичному лимфатическому сплетению. Синтез белка VEGF-C является критическим для этой цепи событий. Образование
отпрысков будущих ЛС от вен требует наличия киназной активности у белка-рецептора
VEGFR-3. Поэтому удаление у данного белка
участка, «ответственного» за присоединение
лигандов, специфических для этого белка-рецептора, не блокирует формирование примордиального лимфатического мешка [26].
Добавление VEGF-С к клеткам вызывает образование и склеивание между собой
VEGFR-3 и VEGFR-2 в верхушечных клетках
отпрысков венозных сосудов, которые потом
13
Обзоры
Вестник лимфологии, № 4, 2013
14
Образование клапанного аппарата
За образование клапанов в ЛС «отвечает»
белок Foxc2. Если его функцию заблокировать
или совсем удалить ген, на основе которого он
синтезируется, то созревание ЛК в собирательные сосуды и образование клапанов ЛС ингибируются [7, 29, 37]. Без клапанов возникает
лимфедема [37–40]. Эндотелиальные клетки
клапанов продолжают синтезировать повышенное количество Foxc2 и Prox1 в течение
всего периода онтогенеза [29, 36]. Foxc2 функционирует в кооперации с белком NFAT [29].
Для созревания ЛС необходима также фунция
белка ephrin-B2 [35]. Мутации данного гена ведут к нарушению образования клапанов. Потеря альфа9-интегрина предупреждает удлинение створок клапанов, что приводит к образованию сужений – перехватов по ходу
лимфатического сосуда без хорошо развитых
створок. Такие структуры не могут предупредить обратный ток лимфы [41]. Одну из главных
ролей в поддержании изолированности ЛС от
кровеносных играют тромбоциты [7].
Возможно, что клапан ЛС формируется на
месте сосудистой почки, образованной ЭК
ЛК. Затем он расширяется, и устье почки превращается в клапан. Точно также, если в
створку клапана ЛС врастают кровеносные
капилляры и имеет место сосочковый рост, то
на месте слияния двух и более ЛС возникает
лимфатический узел.
Факторы роста, участвующие в лимфангиогенезе, и их рецепторы не совсем специфичны. Например, увеличенный синтез белка
VEGF-A, который связывается большей частью с VEGFR-2, может вызвать гиперплазию
лимфатического русла, но не может заменить
VEGF-C в процессе онтогенеза лимфатической системы [4]. Белки, увеличенно синтезируемые в ЭК ЛС, также могут быть выявлены
в кровеносных сосудах.
Происхождение ГМК ЛС точно не известно, но они отличаются от ГМК артерий, поскольку синтезируют и содержат факторы,
которые характерны как для гладких, так и
для поперечнополосатых мышц [42]. Их сокращение контролируется гормонами, простагландинами и NO [40].
ли их образовывать посткапилляры (ПК) и
выводящие ЛС, тогда как, скорее всего, ЛС,
имеющие достаточно полную мышечную
оболочку, этой способности лишены. При
этой реакции происходит фосфорилирование
рецептора VEGFR-3. После связывания рецептора и лиганда полученный белковый
комплекс поглощается с помощью эндоцитоза [43]. Особенным образом регенерирует
грудной лимфатический проток [44–46]. Отметим, что исследование лимфангиогенеза,
который оказался важнейшим механизмом
метастазирования, имеет существенное клиническое значение [47]. У взрослых организмов образование новых лимфатических капилляров (ЛК) происходит путем формирования сосудистых почек, которые потом
превращаются в новый ЛК, а «старый» ЛК
становится лимфатическим ПК. При этом на
месте их соединения образуется внутрипросветный клапан. Интересно, что при пересадке кожного лоскута ЭК ЛС с места подсадки
встраиваются прямо в ЛС трансплантата.
Заключение
Как видно, за последние годы знания о молекулярных и структурных механизмах функционирования ЛС существенно обогатились.
На очереди полное раскрытие молекулярных
механизмов образования и транспорта лимфы и онтогенеза лимфатической системы.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
Лимфангиогенез
6.
В «ответ» на действие VEGF-C ЭК ЛС образуют сосудистые почки. Какие ЛС могут
образовывать сосудистые почки, пока не известно. В частности, не известно, способны
7.
Kaipainen A., Korhonen J., Mustonen T., van Hinsbergh V.W., Fang G.H., Dumont D. et al. Expression of
the fms-like tyrosine kinase 4 gene becomes restricted
to lymphatic endothelium during development. Proc.
Nat. Acad. Sci. USA. 1995; 92: 3566–70.
Gashev
A.A.,
Davis
M.J.,
Gasheva
O.Y.,
Nepiushchikh Z.V., Wang W., Dougherty P. et al.
Methods for lymphatic vessel culture and gene transfection. Microcirculation. 2009; 16 (7): 615–28. doi:
10.1080/10739680903120778.
Kesler C.T., Liao S., Munn L.L., Padera T.P. Lymphatic
vessels in health and disease. Wiley Interdiscip. Rev.
Syst. Biol. Med. 2012; 3. doi: 10.1002/wsbm.1201.
Alitalo K., Tammela T., Petrova T.V. Lymphangiogenesis in development and human disease. Nature.
2005; 438 (7070): 946–53.
Alitalo K. The lymphatic vasculature in disease. Nat.
Med. 2011; 17 (11): 1371–80. doi: 10.1038/nm.2545.
Bannykh S., Bannykh G., Mironov A. The tunica media
of the thoracic duct contains a heterogeneous population of muscle cells. Acta Anat. 1994b; 150: 186–90.
Schulte-Merker S., Sabine A., Petrova T.V. Lymphatic
vascular morphogenesis in development, physiology,
and disease. J. Cell Biol. 2011; 193 (4).
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25. François M., Caprini A., Hosking B., Orsenigo F.,
Wilhelm D., Browne C. et al. Sox18 induces development of the lymphatic vasculature in mice. Nature.
2008; 456 (7222): 643–7.
26. Zhang L., Zhou F., Han W., Shen B., Luo J.,
Shibuya M., He Y. VEGFR-3 ligand-binding and kinase
activity are required for lymphangiogenesis but not for
angiogenesis. Cell. Res. 2010; 20 (12): 1319–31.
27. Nilsson I., Bahram F., Li X., Gualandi L., Koch S.,
Jarvius M. et al. VEGF receptor 2/-3 heterodimers
detected in situ by proximity ligation on angiogenic
sprouts. EMBO J. 2010; 29 (8): 1377–88.
28. Wirzenius M., Tammela T., Uutela M., He Y., Odorisio T., Zambruno G. et al. Distinct vascular endothelial
growth factor signals for lymphatic vessel enlargement
and sprouting. J. Exp. Med. 2007; 204 (6): 1431–40.
29. Norrmén C., Ivanov K.I., Cheng J., Zangger N.,
Delorenzi M., Jaquet M. et al. FOXC2 controls formation and maturation of lymphatic collecting vessels
through cooperation with NFATc1. J. Cell. Biol. 2009;
185 (3): 439–57.
30. Lee S., Kang J., Yoo J., Ganesan S.K., Cook S.C.,
Aguilar B. et al. Prox1 physically and functionally interacts with COUP-TFII to specify lymphatic endothelial
cell fate. Blood. 2009; 113 (8): 1856–9. doi:
10.1182/blood-2008-03-145789.
31. Yamazaki T., Yoshimatsu Y., Morishita Y., Miyazono K.,
Watabe T. COUP-TFII regulates the functions of Prox1
in lymphatic endothelial cells through direct interaction. Gen. Cells. 2009; 14 (3): 425–34. doi:
10.1111/j.1365-2443.2008.01279.x.
32. D'Amico G., Jones D.T., Nye E., Sapienza K.,
Ramjuan A.R., Reynolds L.E. et al. Regulation of lymphatic-blood vessel separation by endothelial Rac1.
Development. 2009; 136 (23): 4043–53.
33. Yuan L., Moyon D., Pardanaud L., Bréant C.,
Karkkainen M.J., Alitalo K., Eichmann A. Abnormal
lymphatic vessel development in neuropilin-2 mutant
mice. Development. 2002; 129: 4797–806.
34. Xu Y., Yuan L., Mak J., Pardanaud L., Caunt M.,
Kasman I. et al. Neuropilin-2 mediates VEGF-Cinduced lymphatic sprouting together with VEGFR3.
J. Cell. Biol. 2010; 188 (1): 115–30.
35. Wang Y., Nakayama M., Pitulescu M.E., Schmidt T.S.,
Bochenek M.L., Sakakibara A. et al. Ephrin-B2 controls
VEGF-induced angiogenesis and lymphangiogenesis.
Nature. 2010; 465 (7297): 483–6.
36. Mäkinen T., Adams R.H., Bailey J., Lu Q., Ziemiecki A.,
Alitalo K. et al. PDZ interaction site in ephrinB2 is
required for the remodeling of lymphatic vasculature.
Gen. Dev. 2005; 19 (3): 397–410.
37. Petrova T.V., Karpanen T., Norrmén C., Mellor R.,
Tamakoshi T., Finegold D. et al. Defective valves and
abnormal mural cell recruitment underlie lymphatic
vascular failure in lymphedema distichiasis. Nat. Med.
2004; 10 (9): 974–81.
38. Kriederman B.M., Myloyde T.L., Witte M.H.,
Dagenais S.L., Witte C.L., Rennels M. et al. Foxc2 haplo
insufficient mice are a model for human autosomal
dominant lymphedema – distichiasis syndrome. Hum.
Mol. Genet. 2003; 12: 1179–85.
39. Mellor R.H., Brice G., Stanton A.W.B., French J.,
Smith A., Jeffery S. et al. Mutations in Foxc2 are
Обзоры
Ny A., Koch M., Schneider M., Neven E., Tong R.T.,
Maity S. et al. A genetic Xenopus laevis tadpole model
to study lymphangiogenesis. Nat. Med. 2005; 11 (9):
998–1004.
Wilting J., Aref Y., Huang R., Tomarev S.I., Schweigerer L., Christ B. et al. Dual origin of avian lymphatics.
Dev. Biol. 2006; 292 (1): 165–73.
Yaniv K., Isogai S., Castranova D., Dye L., Hitomi J.,
Weinstein B.M. Live imaging of lymphatic development
in the zebrafish. Nat. Med. 2006; 12 (6): 711–6.
Schneider M., Othman-Hassan K., Christ B., Wilting J.
Lymphangioblasts in the avian wing bud. Dev. Dyn.
1999; 216: 311–19.
Rajantie I., Ilmonen M., Alminaite A., Ozerdem U.,
Alitalo K., Salven P. Adult bone marrow-derived cells
recruited during angiogenesis comprise precursors for
periendothelial vascular mural cells. Blood. 2004; 104
(7): 2084–6.
Sabin F., цит. по: François M. et al.; 2011.
Ny A., Autiero M., Carmeliet P. Zebrafish and Xenopus
tadpoles: small animal models to study angiogenesis and
lymphangiogenesis. Exp. Cell. Res. 2006; 312 (5): 684–93.
Hogan B.M., Bos F.L., Bussmann J., Witte M., Chi N.C.,
Duckers H.J., Schulte-Merker S. Ccbe1 is required for
embryonic lymphangiogenesis and venous sprouting.
Nat. Genet. 2009a; 41 (4): 396–8. doi: 10.1038/ng.321.
Küchler A.M., Gjini E., Peterson-Maduro J., Cancilla B.,
Wolburg H., Schulte-Merker S. Development of the
zebrafish lymphatic system requires VEGFC signaling.
Curr. Biol. 2006; 16 (12): 1244–8.
Alders M., Hogan B.M., Gjini E., Salehi F., Al-Gazali L.,
Hennekam E.A. et al. Mutations in CCBE1 cause generalized lymph vessel dysplasia in humans. Nat. Genet.
2009; 41 (12):1272–4.
Karkkainen M.J., Haiko P., Sainio K., Partanen J.,
Taipale J., Petrova T.V. et al. Vascular endothelial
growth factor C is required for sprouting of the first
lymphatic vessels from embryonic veins. Nat. Immunol.
2004; 5 (1): 74–80.
Hermans K., Claes F., Vandevelde W., Zheng W.,
Geudens I., Orsenigo F., De Smet F. et al. Role of
synectin in lymphatic development in zebrafish and
frogs. Blood. 2010; 116 (17): 3356–66.
Bussmann J., Bos F.L., Urasaki A., Kawakami K.,
Duckers H.J., Schulte-Merker S. Arteries provide essential guidance cues for lymphatic endothelial cells in the
zebrafish trunk. Development. 2010; 137 (16): 2653–7.
doi: 10.1242/dev.048207.
François M., Harvey N.L., Hogan B.M. The transcriptional control of lymphatic vascular development.
Physiology (Bethesda). 2011; 26 (3): 146–55.
Wigle J.T., Oliver G. Prox1 function is required for the
development of the murine lymphatic system. Cell.
1999; 98 (6): 769–78.
Hong Y.K., Harvey N., Noh Y.H., Schacht V., Hirakawa S., Detmar M., Oliver G. Prox1 is a master control
gene in the program specifying lymphatic endothelial
cell fate. Dev. Dyn. 2002; 225 (3): 351–7.
Petrova T.V., Mäkinen T., Mäkelä T.P., Saarela J.,
Virtanen I., Ferrell R.E. et al. Lymphatic endothelial
reprogramming of vascular endothelial cells by the
Prox-1 homeobox transcription factor. EMBO J. 2002;
21 (17): 4593–9.
Вестник лимфологии, № 4, 2013
8.
15
Обзоры
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
strongly associated with primary valve failure in veins of
the lower limb. Circulation. 2007; 115: 1912–20.
Zawieja D.C. Contractile physiology of lymphatics.
Lymphat. Res. Biol. 2009; 7 (2): 87–96. doi:
10.1089/lrb.2009.0007.
Bazigou E., Xie S., Chen C., Weston A., Miura N.,
Sorokin L. et al. Integrin-alpha9 is required for
fibronectin matrix assembly during lymphatic valve
morphogenesis. Dev. Cell. 2009; 17 (2): 175–86.
Muthuchamy M., Gashev A., Boswell N., Dawson N.,
Zawieja D. Molecular and functional analyses of the
contractile apparatus in lymphatic muscle. FASEB J.
2003; 17 (8): 920–2.
Karpanen T., Wirzenius M., Mäkinen T., Veikkola T.,
Haisma H.J., Achen M.G. et al. Lymphangiogenic
growth factor responsiveness is modulated by postnatal
lymphatic vessel maturation. Am. J. Pathol. 2006a; 169
(2): 708–18.
Сесорова И.С. Морфофункциональные особенности регенерации эндотелия грудного протока (экспериментальное исследование): Автореф. дис. …
канд. биол. наук. М.; 1995.
Сесорова И.С., Лазоренко Т.В. Оценка состояния
эндотелиального монослоя после реэндотелизации
участка криоповреждения грудного протока. Морфология. 2009; 136 (6): 57–61.
Bannykh S., Mironov A. Jr., Bannykh G., Mironov A.
Regeneration of the endothelium in the canine and
feline thoracic duct. Tissue Cell. 1994a; 26 (6): 807–16.
Фильченков А.А. Лимфангиогенез и метастазирование опухолей. Онкология. 2009; 11 (2): 94–103.
http://www.oncology.kiev.ua/pdf/39/796.pdf.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
References
1.
2.
3.
Вестник лимфологии, № 4, 2013
4.
16
5.
6.
7.
8.
Kaipainen A., Korhonen J., Mustonen T., van Hinsbergh V.W., Fang G.H., Dumont D. et al. Expression of
the fms-like tyrosine kinase 4 gene becomes restricted
to lymphatic endothelium during development. Proc.
Nat. Acad. Sci. USA. 1995; 92: 3566–70.
Gashev
A.A.,
Davis
M.J.,
Gasheva
O.Y.,
Nepiushchikh Z.V., Wang W., Dougherty P. et al.
Methods for lymphatic vessel culture and gene transfection. Microcirculation. 2009; 16 (7): 615–28. doi:
10.1080/10739680903120778.
Kesler C.T., Liao S., Munn L.L., Padera T.P. Lymphatic
vessels in health and disease. Wiley Interdiscip. Rev.
Syst. Biol. Med. 2012; 3. doi: 10.1002/wsbm.1201.
Alitalo K., Tammela T., Petrova T.V. Lymphangiogenesis in development and human disease. Nature.
2005; 438 (7070): 946–53.
Alitalo K. The lymphatic vasculature in disease. Nat.
Med. 2011; 17 (11): 1371–80. doi: 10.1038/nm.2545.
Bannykh S., Bannykh G., Mironov A. The tunica media
of the thoracic duct contains a heterogeneous population of muscle cells. Acta Anat. 1994b; 150: 186–90.
Schulte-Merker S., Sabine A., Petrova T.V. Lymphatic
vascular morphogenesis in development, physiology,
and disease. J. Cell Biol. 2011; 193 (4).
Ny A., Koch M., Schneider M., Neven E., Tong R.T.,
Maity S. et al. A genetic Xenopus laevis tadpole model
to study lymphangiogenesis. Nat. Med. 2005; 11 (9):
998–1004.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Wilting J., Aref Y., Huang R., Tomarev S.I., Schweigerer L., Christ B. et al. Dual origin of avian lymphatics.
Dev. Biol. 2006; 292 (1): 165–73.
Yaniv K., Isogai S., Castranova D., Dye L., Hitomi J.,
Weinstein B.M. Live imaging of lymphatic development
in the zebrafish. Nat. Med. 2006; 12 (6): 711–6.
Schneider M., Othman-Hassan K., Christ B., Wilting J.
Lymphangioblasts in the avian wing bud. Dev. Dyn.
1999; 216: 311–19.
Rajantie I., Ilmonen M., Alminaite A., Ozerdem U.,
Alitalo K., Salven P. Adult bone marrow-derived cells
recruited during angiogenesis comprise precursors for
periendothelial vascular mural cells. Blood. 2004; 104
(7): 2084–6.
Sabin F., quotation on: François M. et al.; 2011.
Ny A., Autiero M., Carmeliet P. Zebrafish and Xenopus
tadpoles: small animal models to study angiogenesis and
lymphangiogenesis. Exp. Cell. Res. 2006; 312 (5): 684–93.
Hogan B.M., Bos F.L., Bussmann J., Witte M., Chi N.C.,
Duckers H.J., Schulte-Merker S. Ccbe1 is required for
embryonic lymphangiogenesis and venous sprouting.
Nat. Genet. 2009a; 41 (4): 396–8. doi: 10.1038/ng.321.
Küchler A.M., Gjini E., Peterson-Maduro J., Cancilla B.,
Wolburg H., Schulte-Merker S. Development of the
zebrafish lymphatic system requires VEGFC signaling.
Curr. Biol. 2006; 16 (12): 1244–8.
Alders M., Hogan B.M., Gjini E., Salehi F., Al-Gazali L.,
Hennekam E.A. et al. Mutations in CCBE1 cause generalized lymph vessel dysplasia in humans. Nat. Genet.
2009; 41 (12):1272–4.
Karkkainen M.J., Haiko P., Sainio K., Partanen J.,
Taipale J., Petrova T.V. et al. Vascular endothelial
growth factor C is required for sprouting of the first
lymphatic vessels from embryonic veins. Nat. Immunol.
2004; 5 (1): 74–80.
Hermans K., Claes F., Vandevelde W., Zheng W.,
Geudens I., Orsenigo F., De Smet F. et al. Role of
synectin in lymphatic development in zebrafish and
frogs. Blood. 2010; 116 (17): 3356–66.
Bussmann J., Bos F.L., Urasaki A., Kawakami K.,
Duckers H.J., Schulte-Merker S. Arteries provide essential guidance cues for lymphatic endothelial cells in the
zebrafish trunk. Development. 2010; 137 (16): 2653–7.
doi: 10.1242/dev.048207.
François M., Harvey N.L., Hogan B.M. The transcriptional control of lymphatic vascular development.
Physiology (Bethesda). 2011; 26 (3): 146–55.
Wigle J.T., Oliver G. Prox1 function is required for the
development of the murine lymphatic system. Cell.
1999; 98 (6): 769–78.
Hong Y.K., Harvey N., Noh Y.H., Schacht V., Hirakawa S., Detmar M., Oliver G. Prox1 is a master control
gene in the program specifying lymphatic endothelial
cell fate. Dev. Dyn. 2002; 225 (3): 351–7.
Petrova T.V., Mäkinen T., Mäkelä T.P., Saarela J.,
Virtanen I., Ferrell R.E. et al. Lymphatic endothelial
reprogramming of vascular endothelial cells by the
Prox-1 homeobox transcription factor. EMBO J. 2002;
21 (17): 4593–9.
François M., Caprini A., Hosking B., Orsenigo F.,
Wilhelm D., Browne C. et al. Sox18 induces development of the lymphatic vasculature in mice. Nature.
2008; 456 (7222): 643–7.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
Обзоры
37.
required for the remodeling of lymphatic vasculature.
Gen. Dev. 2005; 19 (3): 397–410.
Petrova T.V., Karpanen T., Norrmén C., Mellor R.,
Tamakoshi T., Finegold D. et al. Defective valves and
abnormal mural cell recruitment underlie lymphatic
vascular failure in lymphedema distichiasis. Nat. Med.
2004; 10 (9): 974–81.
Kriederman B.M., Myloyde T.L., Witte M.H.,
Dagenais S.L., Witte C.L., Rennels M. et al. Foxc2 haplo
insufficient mice are a model for human autosomal
dominant lymphedema – distichiasis syndrome. Hum.
Mol. Genet. 2003; 12: 1179–85.
Mellor R.H., Brice G., Stanton A.W.B., French J.,
Smith A., Jeffery S. et al. Mutations in Foxc2 are strongly associated with primary valve failure in veins of the
lower limb. Circulation. 2007; 115: 1912–20.
Zawieja D.C. Contractile physiology of lymphatics.
Lymphat. Res. Biol. 2009; 7 (2): 87–96. doi:
10.1089/lrb.2009.0007.
Bazigou E., Xie S., Chen C., Weston A., Miura N.,
Sorokin L. et al. Integrin-alpha9 is required for
fibronectin matrix assembly during lymphatic valve
morphogenesis. Dev. Cell. 2009; 17 (2): 175–86.
Muthuchamy M., Gashev A., Boswell N., Dawson N.,
Zawieja D. Molecular and functional analyses of the
contractile apparatus in lymphatic muscle. FASEB J.
2003; 17 (8): 920–2.
Karpanen T., Wirzenius M., Mäkinen T., Veikkola T.,
Haisma H.J., Achen M.G. et al. Lymphangiogenic
growth factor responsiveness is modulated by postnatal
lymphatic vessel maturation. Am. J. Pathol. 2006a; 169
(2): 708–18.
Sesorova I.S. Morfofunctional features of regeneration
endothelial the thoracic duct (experimental study):
Authoref. Thesis of PhD in Biol. Sci. Moscow; 1995 (in
Russian).
Sesorova I.S., Lazorenko T.V. Assessment of the state of
endothelial monolayer after reendothelization plot for
criodamage the thoracic duct. Morfologiya. 2009; 136
(6): 57–61 (in Russian).
Bannykh S., Mironov A. Jr., Bannykh G., Mironov A.
Regeneration of the endothelium in the canine and
feline thoracic duct. Tissue Cell. 1994a; 26 (6): 807–16.
Fil’chenkov A.A. Limphangiogenesis and metastasis
tumors. Onkologiya. 2009; 11 (2): 94–103.
http://www.oncology.kiev.ua/pdf/39/796.pdf.
Поступила 16.10.2013
Вестник лимфологии, № 4, 2013
26. Zhang L., Zhou F., Han W., Shen B., Luo J.,
Shibuya M., He Y. VEGFR-3 ligand-binding and
kinase activity are required for lymphangiogenesis but
not for angiogenesis. Cell. Res. 2010; 20 (12):
1319–31.
27. Nilsson I., Bahram F., Li X., Gualandi L., Koch S.,
Jarvius M. et al. VEGF receptor 2/-3 heterodimers
detected in situ by proximity ligation on angiogenic
sprouts. EMBO J. 2010; 29 (8): 1377–88.
28. Wirzenius M., Tammela T., Uutela M., He Y., Odorisio T., Zambruno G. et al. Distinct vascular endothelial
growth factor signals for lymphatic vessel enlargement
and sprouting. J. Exp. Med. 2007; 204 (6): 1431–40.
29. Norrmén C., Ivanov K.I., Cheng J., Zangger N.,
Delorenzi M., Jaquet M. et al. FOXC2 controls formation and maturation of lymphatic collecting vessels
through cooperation with NFATc1. J. Cell. Biol. 2009;
185 (3): 439–57.
30. Lee S., Kang J., Yoo J., Ganesan S.K., Cook S.C.,
Aguilar B. et al. Prox1 physically and functionally interacts with COUP-TFII to specify lymphatic endothelial
cell fate. Blood. 2009; 113 (8): 1856–9. doi:
10.1182/blood-2008-03-145789.
31. Yamazaki T., Yoshimatsu Y., Morishita Y., Miyazono K.,
Watabe T. COUP-TFII regulates the functions of Prox1
in lymphatic endothelial cells through direct interaction. Gen. Cells. 2009; 14 (3): 425–34. doi:
10.1111/j.1365-2443.2008.01279.x.
32. D'Amico G., Jones D.T., Nye E., Sapienza K.,
Ramjuan A.R., Reynolds L.E. et al. Regulation of lymphatic-blood vessel separation by endothelial Rac1.
Development. 2009; 136 (23): 4043–53.
33. Yuan L., Moyon D., Pardanaud L., Bréant C.,
Karkkainen M.J., Alitalo K., Eichmann A. Abnormal
lymphatic vessel development in neuropilin-2 mutant
mice. Development. 2002; 129: 4797–806.
34. Xu Y., Yuan L., Mak J., Pardanaud L., Caunt M.,
Kasman I. et al. Neuropilin-2 mediates VEGF-Cinduced lymphatic sprouting together with VEGFR3.
J. Cell. Biol. 2010; 188 (1): 115–30.
35. Wang Y., Nakayama M., Pitulescu M.E., Schmidt T.S.,
Bochenek M.L., Sakakibara A. et al. Ephrin-B2 controls
VEGF-induced angiogenesis and lymphangiogenesis.
Nature. 2010; 465 (7297): 483–6.
36. Mäkinen T., Adams R.H., Bailey J., Lu Q., Ziemiecki A.,
Alitalo K. et al. PDZ interaction site in ephrinB2 is
17