Журнал ГрГМУ 2008 № 1 - Гродненский государственный
реклама
Журнал ГрГМУ 2008 № 1 (21) Ответственный секретарь Пац Н.В. 1 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 В номере Использование методики «минимизации затрат» для оптимизации амбулаторного лечения артериальной гипертензии антагонистами кальция В.П. Вдовиченко, Т.А. Коршак, Г.М. Бронская, В.В. Сидорук, М.М. Чирко ..................................................... 80 Дистальные ампутации стопы при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей С.М. Смотрин, А.Г. Кузнецов .............................................. 84 Медико-социальные проблемы ампутаций нижних конечностей у больных облитерирующим атеросклерозом артерий подвздошно-бедренноподколенно-берцового сегмента Н.Н. Иоскевич, В.Н. Чмель ..................................................... 88 Доброкачественная гиперплазия предстательной железы: современный подход к медикаментозной терапии В.А. Филиппович ...................................................................... 93 Методология исследования и оценки социальной эффективности системы здравоохранения (на примере охраны репродуктивного здоровья молодежи) М.Ю. Сурмач, Е.М. Тищенко ................................................. 102 Рождаемость и смертность населения Гродненской области в первый год реализации программы демографической безопасности Ч.И. Господарец, А.В. Солодовников, Е.М. Тищенко .. 107 Структурно-функциональные особенности коленного сустава Ю.М. Киселевский, А.В. Иванцов ....................................... 109 Особенности изменения микроэлементного состава мочи и биохимических показателей крови у детей с дисмикроэлементозом при коррекции их питания spirulina maxima Н.В. Пац ....................................................................................... 113 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Папилломавирусы человека: строение, роль в онкогенезе, а также механизмы противовирусного иммунитета М.Г. Зубрицкий, О.В. Андреева, М.И. Яколцевич, Е.А. Курганский, И.Г. Зубрицкая, С.Н. Друтько ............ 3 Хроническая ишемия головного мозга (обзор литературы) Г.М. Авдей, С.Д. Кулеш, М.С. Шумскас ............................. 6 Значение гипергомоцистеинемии в развитии заболеваний артериальных сосудов и сердца А.В. Пырочкин ........................................................................... 10 Аминокислоты в лечении билиарной патологии (обзор литературы) И.И. Климович, Е.М. Дорошенко, В.П. Страпко, В.Ю. Смирнов ............................................................................ 14 Ферментативный катализ (лекция по общей химии) И.П. Черникевич ....................................................................... 21 Роль нейтрофилов, лимфоцитов, клеток ИТО, купферовских, дендритных и синусоидальных эндотелиальных клеток в печени М.В. Горецкая ........................................................................... 28 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Хеликобактерная инфекция и состояние эндотелийзависимой вазодилатации у детей с хронической гастродуоденальной патологией Т.В. Мацюк, К.У. Вильчук, Г.В. Гук, О.Г. Слизевич ......... 35 Морфологическая оценка метастатического потенциала рака предстательной железы А.К. Гриб, С.А. Ляликов, В.А. Басинский, С.Э. Савицкий ........................................................................... 39 Показатели иммунорезистентности и эндогенной интоксикации у больных туберкулезом при развитии побочных реакций на полихимиотерапию С.Б. Вольф ................................................................................. 44 Состояние тревожности, как проявление эмоционального стресса у больных с патологией печени А.В. Васильев, В.С. Васильев, М.И. Богуцкий, В.М. Цыркунов, М.Н. Драгун ............................................... 49 Общая смертность и острые алкогольные отравления в России в 1956-2005 годы Ю.Е. Разводовский ................................................................. 53 Анализ тенденций заболеваемости цереброваскулярными болезнями жителей Гродненской области в 2001-2005 годы С.Д. Кулеш, М.С. Шумскас, А.В. Григелевич, С.А. Гришкевич, А.В. Костусева ........................................ 58 Изменения в распределении нейронов, содержащих синтазу NO в гипоталамусе и продолговатом мозге в постнатальном онтогенезе у зрелорождающихся млекопитающих В.И. Дунай .................................................................................. 62 Показатели фолат-гомоцистеинового метаболизма и элементов антиоксидантной защиты у больных с перенесенным инфарктом миокарда А.В. Пырочкин, А.Г. Мойсеенок ........................................... 65 Суточные показатели артериального давления у больных почечной артериальной гипертензией и влияние на них -блокатора третьего поколения небиволола (небилета) А.М. Жигальцов ....................................................................... 68 Особенности применения клопидогреля у больных с острым коронарным синдромом В.А. Снежицкий ........................................................................ 72 Фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические данные, касающиеся применения бетаадреноблокаторов у амбулаторных больных с артериальной гипертензией В.П. Вдовиченко, Г.М. Бронская, Т.А. Коршак, Р.М. Салмин, М.В. Качук, Е.С. Груцан ............................... 76 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Изменения в терминологии и новое определение инфаркта миокарда В.А. Снежицкий ........................................................................ 116 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Наружный несформированный свищ желудка, как осложнение острого панкреатита А.И. Ославский, Н.И. Батвинков, К.Н. Жандаров, В.А. Мицкевич, А.В. Кухта, А.В. Шарко ............................ 118 Особый случай миеломной болезни В.П.Водоевич, В.В. Гнядо ...................................................... 120 Случай выявления сложных нарушений ритма сердца и проводимости у больного с гипоплазией правой коронарной артерии В.А. Снежицкий, Т.С. Долгошей, Т.Г. Лискович, Е.А. Снежицкая ......................................................................... 122 Случай синдрома фелти - редкой формы ревматоидного артрита В.П. Водоевич, Т.В. Прокопович ......................................... 124 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Изучение мотивации выбора профессии и уровня адаптированности к учебному процессу у первокурсников О.Г. Курчевская, И.Г. Жук, Е.М. Тищенко .......................... 126 Инновационный подход к обучению иностранным языкам Д.К. Кондратьев, Л.Н. Гущина ............................................ 128 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Геннадий Алексеевич Обухов - ученый, врач, преподаватель, основатель психиатрической службы Гродненской области В.А. Карпюк, С.Л. Дудук ......................................................... 131 Организация государственного контроля аптечного дела во 2-й Речи Посполитой Польши Катажина Ханиш .................................................................... 134 Жизнь как бесконечное стремление к познанию (к 80-летию И.Ф. Мирончика) С.Л. Дудук ................................................................................... 139 УО «ГрГМУ», 2008 ISBN 978-985-496-367-9 2 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ УДК 616 – 006.52:612.017.1 ПАПИЛЛОМАВИРУСЫ ЧЕЛОВЕКА: СТРОЕНИЕ, РОЛЬ В ОНКОГЕНЕЗЕ, А ТАКЖЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОВИРУСНОГО ИММУНИТЕТА М.Г. Зубрицкий, к.м.н.; О.В. Андреева; М.И. Яколцевич; Е.А. Курганский; И.Г. Зубрицкая; С.Н. Друтько Гродненское областное патологоанатомическое бюро, женская консультация № 5, городская больница № 1, больница скорой медицинской помощи Важную роль в возникновении рака шейки матки играет поражение слизистой оболочки и прилежащих кожных покровов папилломавирусами. Эти вирусы имеют свойства, сильно замедляющие иммунный ответ. В зависимости от типа, папилломавирусы вызывают доброкачественные кожные изменения по типу бородавок, epidermodysplasia verruformis, болезнь Хека; вирусы высокого онкологического риска вызывают возникновение предопухолевых и опухолевых изменений слизистых оболочек, прилежащих к гениталиям. Белки папилломавирусов могут влиять на иммунный ответ, направленный на клетки, поражённые вирусом, путём воздействия на продуцирование цитокинов, а также путём влияния на выработку антигенов. Ключевые слова: вирус папилломы человека, иммунный ответ, экспрессия вирусных белков. The injuring of the mucosa and skin by the papillomaviruses is playing a very important role in the development of the cancer of the cervix. These viruses have the features, that make the immunological response considerably slow. Depending on the type, the papillomaviruses induce benign skin changes, such as verrucas, epidermodysplasia verruciformis, Heck’s disease; viruses of high oncological risk induce the development of the pretumorous and tumorous changes of the mucosa of the anorectal zone. Proteins of the papillomaviruses can influence the immunological response, directed to the cells with the virus, by influencing the production of cytokines, as well as the production of antigens. Key words: human papillomavirus, immunological response, expression of virus proteins. Заражение вирусом папилломы человека (ВПЧ) и связанные с этим заболевания представляют собой существенную эпидемиологическую и клиническую проблему во всём мире, независимо от возраста и расовой принадлежности больных. Течение инфекции может быть весьма разнообразным, что связано со многими факторами: типом вируса, иммунологическим статусом хозяина, а также социальными условиями. Заражение может проявляться клинически, протекать субклинически либо оставаться в латентной форме [20]. Доказательство наличия папилломавирусной инфекции может производиться следующими путями: через обнаружение наличия в тканях ДНК вируса, иммунологического ответа на белок вируса в виде антител, цитологическим и гистологическим методами. Серопозитивная реакция, появляющаяся при естественном течении инфекции, не является исчерпывающим доказательством постоянного присутствия вируса и не позволяет делать вывод о дальнейшем течении заражения [8]. По результатам эпидемиологических исследований следует, что 30-60% сексуально активных женщин и мужчин заражено генитальными типами ВПЧ, однако наличие вирусной ДНК, как правило, не вызывает клинических проявлений. В более чем 90% случаев рака шейки матки отмечается наличие ДНК ВПЧ высокого риска. У менее чем 1% заражённых женщин клинические прояв- ления прогрессируют [1, 20]. В этом случае ВПЧ ведёт себя как другие онкогенные вирусы, такие как вирусы Эпштейн-Барра, гепатита В [2]. Тот факт, что в столь невысоком % случаев заражения ВПЧ происходит опухолевая прогрессия, указывает на то, что существует много других факторов – например, другие инфекции (в первую очередь, заражение вирусом герпеса простого), нарушения иммунитета – которые совместно с наличием белка ВПЧ способствуют процессу опухолевой трансформации. Возникновение новообразований, связанных с ВПЧ, часто наблюдается у больных, лечённых иммуносупрессивными препаратами [21]. У них же поражения лёгкой степени, например, бородавки, редко подвергаются регрессии, а рецидивы после лечения, наоборот, весьма часты [9]. Антитела к белкам вирусного капсида обнаруживаются обычно через 6 – 12 месяцев после первичного заражения [25]. Папилломавирусы используют в своём цикле развития клетки, не вызывая их лизиса, в результате не возникает сильного иммунного ответа. Исследования, проводимые в последние годы, показали, что эти вирусы имеют свойства, позволяющие им быть невидимыми для иммунной системы, либо сильно замедляющие иммунный ответ [27]. ВПЧ – это небольшие вирусы, содержащие в качестве генетического материала участок двунитчатой ДНК. Серологически и генетически они 3 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 значительно отличаются друг от друга. Существует около 120 типов этих вирусов. ВПЧ относятся к наиболее исследованным онкогенным ДНК-вирусам. Эти вирусы обладают тропизмом к эпидермису и к многослойному плоскому неороговевающему эпителию слизистых оболочек [5, 30]. Вызываемые ими изменения в основном доброкачественные: бородавки, кондиломы. Существуют, однако, убедительные доказательства, что некоторые типы этих вирусов могут быть связаны с возникновением предопухолевых и опухолевых изменений слизистых оболочек, прилежащих к гениталиям [3, 29]. В зависимости от типа изменений, ими вызываемых, ВПЧ можно разделить на 5 категорий [16]: – ВПЧ 1, 2, 3, 4, 7, 10, 41, а также некоторые другие, им близкородственные, вызывают доброкачественные кожные изменения по типу бородавок. – ВПЧ 6, 11 характеризируются медленной прогрессией и не склонны к рецидивам – так называемые вирусы низкого онкологического риска [31]. – ВПЧ 13, 32 характерны для болезни Хека [16]. – ВПЧ 16, 18, 31, 33, 41, 45, 51, 56 определяются как вирусы высокого онкологического риска, связанные с возникновением предопухолевых и опухолевых изменений слизистых оболочек, прилежащих к гениталиям [31, 32]. – Более 20 типов специфичных для доброкачественных изменений epidermodysplasia verruformis, а также ВПЧ 5 и 8, связанные с опухолевыми изменениями в течении указанного заболевания [15]. Геном ВПЧ является частью двунитчатой ДНК. В нём выделяют 3 региона: – регион LCR (long control region) – некодирующий вирусные белки; – регион Е (еarly) – кодирующий ранние белки, являющиеся продуктами генов, которые подвергаются экспрессии в ранних фазах жизненного цикла вируса, выполняющие трансформационные и регуляционные функции; – регион L (late) – кодирующие структурные белки вируса, белки капсида [5]. Репликация вируса связана с делением заражённых клеток. При доброкачественном течении ДНК ВПЧ находится в ядре поражённой клетки в виде эписомы [14]. Опухолевая трансформация связана с интеграцией ДНК ВПЧ с геномом хозяина. Вирусные белки Е6 и Е7, именуемые вирусными онкопротеинами, образуют комплексы с продуктами клеточных антионкогенов, активизируют пролиферативные процессы восстановления клеточной ДНК. Белок Е2 является регулятором экспрессии генов Е6 и Е7, а в случае ВПЧ 16 и 18 он выступает как их ингибитор [6]. Утрата функции белка Е2 во время интеграции генома ВПЧ с геномом хозяина приводит к росту синтеза белков Е6 и Е7 [12]. Белок Е6 в случае вирусов высокого онкологического риска связыва- ется с клеточным антионкогеном белком р53, вызывая в нём процесс деградации путём торможения ангиогенеза [17, 18, 23]. Важную роль в контроле за вирусным процессом играет цитокин, носящий название «фактор некроза опухоли» [4]. Он является белком, способным убивать опухолевые клетки in vitro. Фактор некроза опухоли проявляет антивирусную активность и имеет цитотоксические и цитостатические свойства в отношении многих линий опухолевых клеток in vitro [7]. Цитокин может тормозить рост трансформированных линий эпителиальных клеток, заражённых ВПЧ [19]. Обычно этого оказывается достаточно, чтобы остановить рост опухоли и активизировать эффекторные клетки иммунной системы [22]. Фактор некроза опухоли является одним из основных цитокинов в воспалительном и иммунном ответе. Он может усиливать пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, Тлимфоцитов. Особый интерес вызывает его противоопухолевая активность, так как установлено, что он индуцирует апоптоз [15]. В ходе эволюции папилломавирусы выработали ряд механизмов, имеющих целью уменьшить способности хозяина к их выявлению и уничтожению. Например, вирусные белки обычно продуцируются в количестве, недостаточном для того, чтобы клетки иммунной системы могли их распознать и эффективно отреагировать; экспрессия белков ВПЧ ограничена эпидермисом; геном ВПЧ кодирует белки, защищающие вирус от иммунного ответа, либо значительно ослабляющие этот ответ [10]. Экспрессия вирусных белков тесно связана со степенью дифференцировки заражённой клетки эпидермиса [32]. В базальном слое экспрессии подвергаются гены, кодирующие белки Е1 и Е2, связанные с репликацией вируса. Экспрессия этих белков происходит в ядре заражённой клетки, уровень экспрессии очень низок, вследствие этого вирусы не распознаются клетками иммунной системы. В шиповатом слое экспрессии подвергаются гены белков Е6 и Е7. Уровень этой экспрессии, которая отмечается в том числе и в ядре клетки, также весьма низок, но достаточный для того, чтобы вызвать гиперплазию эпителия и возникновение типичных бородавок. Белки Е6 и Е7 усиливают пролиферацию и замедляют распознавание заражённой клетки. В вышележащих слоях эпителия происходит экспрессия генов белка Е4. Она происходит как в ядре, так и в цитоплазме, но уровень её высок только в дифференцированных клетках, в которых уже прекратилась пролиферация, они подвергаются слущиванию в течение 1-2 дней. Таким образом, и в данном случае клетки иммунной системы не в состоянии распознать эти белки, несмотря на то, что они продуцируются в достаточно большом количестве [32]. Антитела к неструктурным белкам вируса встречаются очень редко [11, 28]. В случаях высокого уровня экспрессии белков Е6 и Е7, напри- 4 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ мер, при раке шейки матки, к этим белкам вырабатываются специфические антитела [13]. Серологические исследования у больных, заражённых ВПЧ, позволяют утверждать, что вирусные белки неэффективно выявляются клетками иммунной защиты либо в результате низкого уровня их экспрессии, либо вследствие того, что экспрессия происходит в месте, недоступном клеткам иммунной системы. При естественном течении папилломавирусной инфекции основные структурные белки вируса (белки капсида L1 и L2) индуцируют ответ иммунной системы в виде выработки антител [8]. Однако эффективность ответа снижена, так как эти белки располагаются в дифференцированных клетках наружных слоёв эпителия, подлежащих уничтожению, в то время как их нет в клетках базального слоя, где дендритические клетки могли бы запустить эффекторный механизм иммунного ответа, который бы ликвидировал пролиферирующие клетки, ответственные за репликацию вируса. Существует вероятность, что некоторые белки могут модулировать иммунный ответ. Предполагается, что такие функции могут выполнять белки Е5, Е6, Е7. Доказано, что высокая степень экспрессии белка Е7 может тормозить выделение антигенов дендритическими клетками путём воздействия на их дифференцировку [24]. Белок Е6 ВПЧ может задерживать и ослаблять иммунный ответ посредством влияния на выделение антител в заражённой клетке. Вирусный белок Е5 может влиять на процесс выработки антител путём нарушения рН в эндосомах [26]. Из вышесказанного следует, что неструктурные белки ВПЧ могут влиять на иммунный ответ, направленный на клетки, поражённые вирусом, путём воздействия на продуцирование цитокинов, а также путём влияния на выработку антигенов [10, 23]. 10 . Fausch, S.C. Human papillomavirus can escape immune recognition through Langerhans cell phosphoinositide 3-kinase activation / S.C. Fausch [et al.] // J. Immunol. – 2005. – Vol. 174, № 11. – P. 7172 – 7178. 11 . Fraser, I.H. Immunology of papillomavirus infection / I.H. Fraser // Curr. Opin. Immunol. – 1996. – Vol. 8. – P. 484 – 491. 12 . Jeon, S. Integration of human papillomavirus type 16 DNA into the human genome leads to increased stability of E6 and E7 mRNAs: implications for cervical carcinogenesis / S. Jeon, P.F. Lambert // Proc. Natl. Acad. Sc. USA. – 1995. – Vol. 92. – P. 1654 – 1658. 13 . Kim, C.J. The antibody response to HPV proteins and the genomic state of HPVs in patients with cervical cancer / C.J. Kim [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. – 1999. – Vol. 9. – P. 1 – 11. 14 . Lambert, P.F. Papillomavirus DNA replication / P.F. Lambert // J. Virol. – 1991. – Vol. 65. – P. 3417 – 3420. 15 . Majewski, S. Synergistic effect of retinoids and interferonalpha on tumor-induced angiogenesis: antiangiogenic effect on HPVharboring tumor cell lines / S. Majewski [et al.] //Int. J. Cancer. – 1994. – Vol. 57. – P. 81 – 85. 16 . Majewski, S. Epidermodysplasia verruciformis as a model of human papillomavirus-induced genetic cancer of the skin / S. Majewski, S. Jablonska // Arch. Dermatol. – 1995. – Vol. 131. – P. 1312 – 1318. 17 . Majewski, S. Interleukin-12 inhibits angiogenesis induced by human tumor cell lines in vivo / S. Majewski [et al.] // J. Invest. Dermatol. – 1996. – Vol. 106. – P. 114 – 118. 18 . Majewski, S. Human papillomavirus-assotiated tumors of the skin and mucosa / S. Majewski, S. Jablonska // J. Am. Acad. Dermatol. – 1997. – Vol. 36. – P. 659 – 685. 19 . Malejczyk, J. Autocrine-growth limitation of humanpapillomavirus-type-16-harboring keratinocytes by constitutively released tumor necrosis factor-б / J. Malejczyk [et al.] // J. Immunol. – 1992. – Vol. 149. – P. 2702 – 2708. 20 . Scheurer, M.E. Human papillomavirus infection: biology, epidemiology and prevention / M.E. Scheurer [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2005. – Vol. 15. – P. 727 – 746. 21 . Schleinitz, N. NK cells: new insights on physiology and clinical implication in diseases / N. Schleinitz [et al.] // Rev. Med. Interne. – 1997. – Vol. 2. – P. 3 – 17. 22 . So T. Tumor necrosis factor/tumor necrosis factor receptor family members that positively regulate immunity / T. So [et al.] // Int. J. Hematol. – 2006. – Vol. 83, № 1. – P. 1 – 11. 23 . Stanley, M. Immune responses to human papillomavirus / M. Stanley // Vaccine. – 2006. – Vol. 24. – P. 16 – 22. 24 . Steinberg, T. Modification of HPV 16 E7 genes: correlation between the level of protein expression and CTL response after immunization of C57BL/6 mice / T. Steinberg [et al.] // Vaccine. – 2005. – Vol. 19. – P. 1143 – 1157. 25 . Stern, P.L. Immune control of human papillomavirus (HPV) associated anogenital disease and potential for vaccination / P.L. Stern // J. Clin.Virol. – 2005. – Vol. 32. – P. 16 – 24. 26 . Straight, S.W. The oncoprotein of human papillomavirus type 16 inhibits the acidification of endosomes in human keratinocytes / S.W. Straight [et al.] // J. Virol. – 1995. – Vol.69. – P. 3185 – 3192. 27 . Tindle, R.W. Immune evasion in human papillomavirusassociated cervical cancer / R.W. Tindle // Nature Rewiews. – 2002. – Vol. 2. – P. 1 – 7. 28 . Tindle, R.W. Immune response to human papillomaviruses and the prospects for human papillomaviruses-specific immunization / R.W. Tindle, I.H. Frazer // Curr. Top. Microbiol. Immunol. –1994. – Vol. 186. – P. 217 – 253. 29 . Zhou, J. Papillomavirus capsid protein expression level depends on the match between codon usage and tRNA availability / J. Zhou [et al.] / J. Virol. – 1999. – Vol. 73. – P. 4972 – 4982. 30 . zur Hausen, H. Molecular pathogenesis of cancer of the cervix and its causation by specific human papillomavirus types / H. zur Hausen // Curr. Top. Microbiol. Immunol. –1994. – Vol. 186. – P. 131– 156. 31 . zur Hausen, H. Oncogenic DNA viruses / H. zur Hausen // Oncogene Rewiew.– 2001. – Vol. 20. – P. 7820 – 7823. 32 . zur Hausen, H. Papillomaviruses and cancer: from basic to clinical application / H. zur Hausen // Nat. Rev. Cancer.– 2002. – Vol. 2. – P. 342 –350. Литература 1 . Baseman, J.G. The epidemiology of human papillomavirus infections / J.G. Baseman, L.A. Koutsky // J. Clin. Virol. – 2005. – Vol. 32. – P. 16 – 24. 2 . Bosch, F.X. Epidemiology of human papillomavirus infections and associations with cervical cancer: new opportunities for prevention / F.X. Bosch [et al.] // Papillomavirus Research. – 2006. – P. 19 – 39. 3 . Bosch, F.X. The viral etiology of cervical cancer / F. X. Bosch, N. Munoz // Virus Res. – 2002. – Vol. 89. – P. 183 – 190. 4 . Cretney, E. TNF-related apoptosis-including ligand as a therapeutic agent in autoimmunity and cancer / E. Cretney [et al.] // Immunol. Cell. Biol. – 2006. – Vol. 84. – P. 87 – 98. 5 . de Villiers, E.M. Classification of papillomaviruses / E.M. de Villiers [et al.] // Virology. – 2004. – Vol. 324. – P. 17 – 27. 6 . Desaintes, C. Expression of the papillomavirus E2 protein in HeLa cells leads to apoptosis / C. Desaintes [et al.] // EMBO J. – 1997. – Vol. 16. – P. 504 – 514. 7 . Deshpande, A. TNF-alpha promoter polymorphisms and susceptibility to human papillomavirus 16-assotiated cervical cancer / A. Deshpande [et al.] // J. Infect. Dis. – 2005. – Vol. 6. – P. 969 – 97 6. 8 . Dillner, J. The serological response to papillomaviruses / J. Dillner // Semin. Cancer. Biol. – 1999. – Vol. 9. – P. 423 – 430. 9 . Euvrard, S. Comparative epidemiologic study of premalignant epithelial cutaneous lesions developing after kidney and heart transplantation / S. Euvrard [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. – 1995. – Vol. 33. – P. 222 – 229. Поступила 31.10.07 5 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ УДК: 616.441 ХРОНИЧЕСКАЯ ИШЕМИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА (обзор литературы) Г.М. Авдей, С.Д. Кулеш, М.С. Шумскас УО «Гродненский государственный медицинский университет» 17 – 20 сентября 2007 г. В Санкт-Петербурге состоялся II Российский Международный Конгресс «Цереброваскулярная патология и инсульт». Основными научными направлениями, обсуждаемыми на пленарных и секционных заседаниях Конгресса, были: эпидемиология, патогенез инсульта, генетические, молекулярные и биохимические аспекты развития церебрального инфаркта, новые диагностические технологии, ведение и лечение острого инсульта, реабилитация после инсульта, первичная и вторичная профилактика инсульта, вопросы хирургического лечения инсульта, постинсультные состояния. Ключевые слова: инсульт, цереброваскулярная патология. On the 17th – 20th of September, 2007 the 2nd Russian International Congress «Cerebrovascular Pathology and Insult» was held in St.-Petersburg. The major scientific topics discussed at the plenary and workshop sessions were as follows: insult pathogenesis, genetic, molecularl and biochemical aspects of cerebral infarction development, new diagnistic technologies, management and treatment of acute insult, rehabilitation after insult, epidemiology, primary and secondary prophylaxis of insult, the problems of insult surgical treatment, post-stroke state. Key words: insult, cerebrovascular pathology. Ишемический инсульт, являясь фатальной стадией цереброваскулярного заболевания, завершает прогрессирующую хроническую ишемию мозга (ХИМ), поэтому современная профилактика и лечение ХИМ позволит предотвратить неизбежность инсульта [31]. Поскольку этиологические и патогенетические механизмы ХИМ в настоящее время изучены недостаточно, представляется интересной работа некоторых авторов по изучению роли Heliobacter pylori в его развитии [7]. При обследовании 40 больных с ХИМ, у всех пациентов был диагностирован гастродуоденит (42,8%), или язвенная болезнь (58,2%), а также выявилось наличие Heliobacter pylori. Уровень антител к Heliobacter pylori у этих больных был достоверно выше по сравнению с контрольной группой, что свидетельствовало о сенсибилизации организма к Heliobacter pylori. Авторами установлена прямая связь уровня антител к Heliobacter pylori и выраженностью ХИМ. Большое внимание уделено изучению реактивности сосудов мозга, которая рассматривается в качестве интегрального показателя адаптационных возможностей сосудистой системы мозга [11]. Показано, что на уровень реактивности мозга оказывает влияние не только церебральный кровоток, но и состояние сердечной и центральной гемодинамики. В группе больных, перенесших ишемический инсульт или острый инфаркт миокарда, реактивность сосудов мозга ниже, чем среди больных, у которых в анамнезе не было острых сосудистых катастроф. Известно, что развитие дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) сопровождается различными иммунологическими нарушениями, характер и тяжесть которых связаны с нарастающей гипоперфузией ткани мозга и/или повторными эпизодами церебральной дисциркуляции при переходе от ранних стадий заболевания к поздним. Работой авторов [26] показаны корреляции уровня психосоциаль- ного стресса с повышенными содержаниями ИЛ-2 и ФНО-а. При этом средний балл астении коррелировал с содержанием ФНО-а, тревоги – с уровнем ИЛ-2, депрессии – с ИЛ-2 и ФНО-а. Выраженность астении, личностной и реактивной тревожности у женщин с ДЭ превышали аналогичные показатели у мужчин (p < 0,05). У лиц мужского пола выявлена достоверная положительная корреляция среднего балла батареи тестов для оценки лобной дисфункции с содержанием ФНО-а и уровнем антител к основному белку миелина и фактору роста некроза. Обнаружены повышенное содержание мозгоспецифических аутоантител и прямая их корреляция с течением заболевания у лиц с ДЭ [23]. Авторами предложено использование исследования мозгоспецифических аутоантител в качестве раннего нейроиммунологического маркера ДЭ. Установлено достоверное снижение количества серотонина в плазме крови у больных ДЭ [35]. Причем, выявленные изменения усугубляются по мере прогрессирования заболевания и более выражены у пациентов II стадии ДЭ, чем у лиц I стадии. Особое внимание уделено рассмотрению эмоциональных и когнитивных нарушений у больных с ДЭ [35]. Так, у пациентов с ДЭ I стадии только в 18% случаев была установлена легкая депрессия ситуативного или невротического генеза, а у лиц с ДЭ II стадии в 54% случаев (43% – легкое депрессивное расстройство и 11% – умеренная депрессия). При этом регистрация депрессивных расстройств у женщин в 2,3 раза была чаще по сравнению с мужчинами. На ранних стадиях ДЭ женщины отличаются от пациентов мужского пола представленностью и выраженностью головной боли, астении, вегетативной дисфункции, более высоким уровнем личностной и реактивной тревожности [38]. Установлено, что эмоциональная нестабильность повышает ве- 6 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ роятность развития интеллектуального дефицита при развитии и прогрессировании атеросклеротической ДЭ [12]. Указано на относительно большую сохранность когнитивных функций по скрининговым и психологическим тестам у женщин, чем у мужчин [38]. Цереброваскулярные заболевания – вторая по частоте причина деменции после болезни Альцгеймера. Одной из частых форм сосудистой деменции, патогенетически связанной с артериальной гипертонией и обусловленной поражением субкортикальных структур мозга, является деменция «бинсвангеровского типа». Работами авторов [15, 17, 18] показано, что диффузное поражение белого вещества лобных долей, приводящее к разобщению коры с нижерасположенными активирующими структурами и уменьшение объема мозолистого тела имеет основное значение в развитии когнитивных нарушений у этих больных. Артериальная гипертония является независимым фактором риска когнитивных нарушений и сосудистой деменции [34]. У 73,4% пациентов с артериальной гипертонией по сравнению со здоровыми выявлены когнитивные расстройства в виде легких (46,7%) и умеренных когнитивных нарушений (26,7%) [27, 28]. Выраженность когнитивных расстройств прямо зависима от стадии развития артериальной гипертонии и длительности заболевания [22, 33, 34]. Когнитивные нарушения отражали преимущественно лобно-подкорковую дисфункцию головного мозга и были связаны с лейкоареозом немыми лакунарными инфарктами (по данным магнитно-резонансной томографии) [27, 28], и, по мнению этих авторов, являлись начальными проявлениями сосудистой патологии мозга. Рядом исследований [6, 21, 30, 32] выявлены хронические формы сосудистой мозговой патологии у большинства больных с приобретенными пороками сердца, при анемиях, у женщин, перенесших радикальную мастэктомию, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В 20% случаев хроническая ишемия мозга протекает на фоне артериальной гипотонии [2]. Авторами показано нарушение гемореологии венозного звена церебральной гемодинамики, сосудистой реактивности у этих пациентов. Отмечены однонаправленные повышенные показатели агрегации тромбоцитов в 1,9 раза, эритроцитов в 2,1 раза, фибриногена – в 1,76 раза у лиц со II стадией ДЭ. При ультразвуковом исследовании у этих пациентов установлено замедление скорости кровотока по сонным и позвоночным артериям на 20-25%, и замедление скорости кровотока по сонным и позвоночным артериям на 25-30%. Описан новый клинический синдром, обусловленный преходящей церебральной венозной дисциркуляцией у системных флебопатов – энцефалопатия пробуждения [29]. Введение новых технологий в диагностику цереброваскулярных заболеваний, в частности, магнитно-резонансной томографии, позволяет выявить субстрат ХИМ. Согласно данным некоторых авторов [8], у больных с начальными проявлениями недостаточности мозгового кровообращения изме- нений со стороны головного мозга на магнитнорезонансном томографе (МРТ) не обнаружено. Незначительное расширение субарахноидальных пространств конвекситальной поверхности выявлено у 49% больных, а умеренное – у 27% пациентов с ДЭ I стадии; умеренное расширение субарахноидальных пространств конвекситальной поверхности с незначительным расширением боковых желудочков – у 18%, асиметрия желудочков – у 6% пациентов с ДЭ I стадии. У 88,6% больных с ДЭ II стадии авторами отмечено незначительное расширение боковых желудочков, преимущественно за счет тел и задних рогов, умеренно диффузное расширение субарахноидальных пространств конвекситальной поверхности с наличием в перии паравентрикулярных отделах обеих гемисфер на фоне мелких очаговых изменений, соответствующим расширенным перивентрикулярным пространствам, множественные очаговые изменения сигнала, соответствующие очагам гипоксически ишемической природы различной давности, а у 8,6% пациентов – умеренное расширение боковых желудочков с наличием множественных очаговых изменений гипоксически-ишемической природы, расположенных в пери- и паравентрикулярных отделах обеих гемисфер. Только у 2,8% пациентов обнаружено незначительное расширение боковых желудочков за счет задних рогов, расширение третьего желудочка до 4 мм, множественные мелкоочаговые изменения в обеих гемисферах. Как видно, МРТ-картина коррелировала со степенью выраженности ХИМ. С увеличением выраженности неврологических нарушений увеличивалась частота встречаемости внутренней и наружной гидроцефалии, а также возрастало количество множественных очагов пониженной плотности в белом веществе головного мозга, что свидетельствовало об атрофии головного мозга за счет аксонопатии и дегенеративной демиелинизации. Выявлены особенности МР-семиотики у больных с ДЭ и посттравматической энцефалопатией [19]. Обращено внимание на то, что для энцефалопатии сосудистого генеза характерны множественное мелкоочаговое поражение, диффузный атрофический процесс, феномен лейкоареоза и расширение пространств Вирхова-Робина. Частыми осложнениями черепно-мозговой травмы легкой и средней степени тяжести являются локальный атрофический процесс, асимметричное расширение желудочковой системы и кистозные изменения в оболочках головного мозга. Определены особенности МРТ головного мозга у больных с ДЭ в зависимости от типа течения артериальной гипертензии [20]. Так, ДЭ, обусловленная гипертонической болезнью без кризов, характеризовалась локализацией очагов в коре мозга и субкортикальном белом веществе, частыми пароксизмальными нарушениями сознания в клинике, что позволило предположить поражение преимущественно корковых ветвей артерий головного мозга. А ДЭ, развивающаяся вследствие гипертонической болезни с кризовым течением, проявлялась наличием множественных лакунарных оча- 7 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ гов в белом веществе обоих полушарий мозга и расширением желудочковой системы, что свидетельствовало о преимущественном нарушении кровоснабжения в бассейне глубоких проникающих артерий мозга. Сравнительное изучение МР-томограмм лиц с ДЭ по полу показало, что средний балл перивентрикулярного лейкоареоза у женщин превышал таковой у мужчин; у них чаще выявлялись единичные (до 5 мм) очаги, а у мужчин – множественные очаги > 5 мм [37]. Дана характеристика очаговых МРТ изменений у больных с мультилакунарным статусом [13]. У пациентов с «апраксией ходьбы» по частоте выявления и количеству очагов наиболее значимыми оказались белое вещество лобных и теменных долей, скорлупа. Несколько реже встречались инфаркты среднего мозга и белого вещества теменных долей и таламуса. Важную роль могут играть крупные и сливные очаги в области хвостатого ядра и продолговатого мозга и не характерно формирование ишемических очагов в области внутренней капсулы и мозжечка. Сравнительное изучение церебрального кровотока с помощью дуплексного сканирования у мужчин и женщин на додементных стадиях ДЭ выявило более частую встречаемость стенозов внутренней сонной артерии (< 70%) у мужчин, чем у женщин и преимущественное поражение позвоночных артерий у лиц женского пола [37]. Сочетанное поражение внутренней сонной артерии и позвоночной артерии достоверно чаще наблюдалось у мужчин, а нарушение венозного оттока по внутренним яремным и позвоночным венам и несоответствие венозного оттока артериальному притоку чаще определялось у женщин. В лечении больных с ХИМ рекомендовано использование препарата вазонит для нивелирования общемозговой симптоматики [1]. Установлена большая выраженность нивелирования головной боли в процессе лечения в основной группе (64% случаев в основной и 40% – в контрольной), полное исчезновение головокружения в 44% случаев в основной группе и в 3-% – в контрольной, меньшая частота и выраженность шума в ушах в основной группе. Показано метаболическое, нейропротективное и вазоактивное действие этого препарата. Включение адаптогена растительного происхождения «Геримакса энерджи» (женьшень, экстракт листьев зеленого чая, комплекс витаминов и минералов) в терапевтический комплекс при хронической цереброваскулярной недостаточности (по 1 таблетке в сутки в течение 1 месяца) повышает эффективность лечения вследствие влияния на уровень адаптационного резерва организма [3]. При этом адаптогенный эффект «Геримакса энерджи» более выражен при 1-й и 3-й стадиях ДЭ. В терапии когнитивных нарушений у больных с цереброваскулярной патологией некоторые авторы [4] рекомендуют использование фезама (Balkanpharma) (содержание в 1 капсуле препарата 400 мг пирацетама и 25 мг циннаризина). Уста- новлено, что комплексное лечение, включавшее препарат фезам, позволило повысить уровень умственной работоспособности, степень концентрации произвольного внимания и скорость сенсомоторных реакций в основной группе по сравнению с контрольной группой. Использование акатинола мемантина (в 1-ю неделю по 5 мг/сут 2 раз утром, 2-ю неделю – 10 мг/сут, 3-ю неделю – 15 мг/ сут, 4-ю неделю – по 20 мг/сут 1 раз утром) в терапии больных с сочетанной патологий хронической ишемии мозга и хронической сердечной недостаточностью увеличивает когнитивный уровень по данным MMSE и улучшает качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью и хронической ишемией мозга [16]. Отмечено улучшение качества жизни у больных с ДЭ I стадии после проведенного лечения отечественным препаратом нобен в дозе 90 мг/ сут (по 1 таблетке 3 раза в день в течение месяца), действующим на митохондриальном уровне и обладающим отчетливым ноотропным и психостимулирующим свойствами [24]. Получены данные, свидетельствующие об эффективности инстенона (инстенон-форте по 1 таблетке 3 раза в день в течение 5-6 недель) при лечении сосудистой деменции легкой и умеренной степени [5]. Показано, что одним из механизмов действия этого препарата является улучшение активационного гомеостаза мозга. Показано положительное влияние антигипертензивной терапии, основанной на теветене на когнитивные функции больных, перенесших инсульт [28]. Эффективность терапии этим препаратом обусловлена как его антигипертензивным действием, связанным с блокадой рецепторов к ангиотензину II и симпатолитическим действием, так и вероятным церебропротективным эффектом этого класса антигипертензивных препаратов. Применение бетасерка в комплексной терапии больных с вертебро-базиллярной недостаточностью в 86,35% случаев дает положительный эффект, значительно регрессировали неврологические нарушения (шум, головокружение, атаксия) [9]. Продемонстрирована хорошая переносимость и высокая противотревожная активность препарата тенотена у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями [10]. Курсовая терапия метаболическим энергокорректором антиоксидантом цитофлавином (таблетки в дозе 425 мг 2 раза в сутки в течение 25 дней) у больных с ХИМ приводит к достоверному, по сравнению с плацебо-терапией, уменьшению выраженности астеноневротического синдрома, что положительно сказывается на состоянии мнестико-интеллектуальных функций качества сна и качества жизни пациентов [25]. Возможно сочетание применения лекарственных препаратов и физиотерапии [31]. Так, некоторыми авторами [31] показана высокая эффективность метода транскраниальной элиминации церебролизина в дозе 0,1 мл на 1 кг массы тела: наблюдалось улучшение памяти, координации движений. 8 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Авторы предлагают довести кратность курса транскраниальной элиминации церебролизина до 3 раз в год с интервалом в 3-4 месяца. Положительный эффект при применении импульсного магнитного поля в качестве самостоятельного лечебного фактора отмечался лишь у пациентов с ДЭ I – II стадии [14]. По окончании курса лечения уменьшалась выраженность и частота возникновения головных болей у 30%, головокружения – у 20% больных, уменьшались жалобы на неустойчивость при ходьбе – у 60%, стабилизировалось артериальное давление – у 30% больных, снижались тонические расстройства экстрапирамидного характера, улучшалась походка – у 40% пациентов, уменьшалась выраженность координаторных расстройств – у 15% больных. Использование медикаментозных препаратов в сочетании с физиотерапевтическими процедурами улучшало состояние и качество жизни больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью. тью / Ю.А. Кирилова, Т.В. Матвеева, О.В. Булашева // Там же. – С. 36 4. 17 . Коновалов, Р.Н. Значение диффузного поражения белого вещества полушарий головного мозга, лакунарных инфарктов и гидроцефалии в развитии деменции бинсвангеровского типа /Р.Н. Коновалов, Н.А. Калашникова, М.В. Кротенкова // Там же. – С. 36 5. 18 . Коновалов, Р.Н. Роль выраженности альтерации белого вещества полушарий мозга и поражения мозолистого тела в развитии когнитивных нарушений при сосудистой деменции бинсвангеровского типа /Р.Н. Коновалов, Н.А. Калашникова, М.В. Кротенкова // Там же. – С. 365 – 366. 19 . Лукина, Л.В. Особенности МР – семиотики у больных с дисциркуляторной и посттравматической энцефалопатиями /Л.В. Лукина // Там же. – С. 247 – 248. 20 . Лукина, Л.В. Особенности МРТ головного мозга у больных дисциркуляторной энцефалопатией в зависимости от типа течения артериальной гипертензии /Л.В. Лукина //Там же. – С. 24 8. 21 . Машин, В.В. Поражение головного мозга и состояние церебральной гемодинамики у больных с приобретенными пороками сердца / В.В. Машин, Н.Р. Васицкий, А.В. Фонякин // Там же. – С. 366 – 367. 22 . Морозова, О.А. Нейрофизиологические и нейропсихологические особенности различных стадий хронической гипертонической энцефалопатии /О.А. Морозова // Там же. – С. 216. 23 . Нечунаева, Е.В. Содержание мозгоспецифических антител у больных дисциркуляторной энцефалопатией I – II стадий / Е.В. Нечунаева, Г.И. Шумахер, Е.Н. Воробьева // Там же. – С. 23 5. 24 . Помников, В.Г. Применение нобена у больных трудоспособного возраста с умеренно выраженной дисциркуляторной энцефалопатией /В.Г. Помников, Н.Ю. Сахарова, С.Н. Жулев // Там же. – С. 367. 25 . Румянцева, С.А. Коррекция астено-невротического синдрома у больных с хронической ишемией головного мозга / С.А. Румянцева, А.А. Скоромец, Е.Г. Клочева //Там же. – С. 367 – 368. 26 . Слюсарь, Т.А. Нейроиммунные соотношения у мужчин и женщин на ранних стадиях дисциркуляторной энцефалопатии / Т.А. Слюсарь, Ю.В. Абраменко, Н.А. Яковлев //Там же. – С. 368 – 36 9. 27 . Старчина, Ю.А. Когнитивные нарушения у пациентов с артериальной гипертензией – начальные проявления сосудистой патологии головного мозга / Ю.А. Старчина, В.А. Парфенов, Н.Н. Яхно //Там же. – С. 216. 28 . Старчина, Ю.А. Лечение и профилактика когнитивных нарушений у больных с артериальной гипертензией, перенесших инсульт, на основе антигипертензивной терапии с использованием эпросартана (теветена) /Ю.А. Старчина, В.А. Парфенов, Н.Н. Яхно //Там же. – С. 217. 29 . Стулин, И.Д. Энцефалопатия пробуждения – новый клинический синдром, обусловленный преходящей церебральной венозной дисциркуляцией у системных флебопатов /И.Д. Стулин, О.Н. Окунева, Е.Т. Хорева //Там же.- С. 369. 30 . Стулин, И.Д. Постмастэктомические нарушения как причина вертебро-базилярной недостаточности у молодых женщин / И.Д. Стулин, А.А. Савин, Л.З. Вельшер //Там же. – С. 369 – 370. 31 . Урих, Э.А. Лечение больных с хроническими ишемиями мозга методом транскраниальной электроэлиминации церебролизина /Э.А. Урих, Г.Н. Борисовская, И.А. Елизарова //Там же. – С. 370 – 371. 32 . Чугунов, А.В. Когнитивные функции у больных сахарным диабетом 2 типа /А.В. Чугунов, П.Р. Камчатнов, Л.А. Чугунова //Там же. – С. 371. 33 . Шлымова, Р.О. Значение степени и длительности артериальной гипертонии в прогрессировании когнитивного дефицита / Р.О. Шлымова, М.К. Тундыбаева, З.Н. Лигай //Там же. – С. 218 – 21 9. 34 . Шнайдер, И.А. Артериальная гипертония как фактор риска сосудистой и смешанной деменции /И.А. Шнайдер, М.М. Петрова, О.В. Еремина //Там же. – С. 219. 35 . Шумахер, Г.И. Уровень серотонина крови при дисциркуляторной энцефалопатии /Г.И. Шумахер, Е.Н. Воробьева, Е.В. Нечунаева //Там же. – С. 372. 36 . Шумахер, Г.И. Депрессивные нарушения у больных дисциркуляторной энцефалопатией I –II стадии /Г.И. Шумахер, Е.Н. Воробьева, Е.В. Нечунаева //Там же. – С. 371 – 372. 37 . Яковлев, Н.А. Анализ допплерографических и нейровизуализационных показателей при дисциркуляторной энцефалопатии у пациентов разного пола /Н.А. Яковлев, Ю.В. Абраменко, Т.П. Курицына //Там же. – С. 260. 38 . Яковлев, Н.А. Особенности клинических проявлений, эмоциональных и когнитивных нарушений у мужчин и женщин с дисциркуляторной энцефалопатией / Н.А. Яковлев, Т.А. Слюсарь, Ю.В. Абраменко //Там же. – С. 372 – 373. Литература Обзор составлен на основе материалов II Российского Международного Конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт», опубликованных в журнале неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, в приложении «Инсульт», 2007 г., 388 с. 1 . Абрахманова, М.Г. Влияние препарата вазонит на нивелирование общемозговой симптоматики при цереброваскулярной патологии /М.Г. Абрахманова, В.И. Скворцова, Т.Т. Киспаева // Журн. неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. – 2007. – Приложение «Инсульт». – С. 358. 2 . Анисимова, А.В. Хроническая ишемия головного мозга при артериальной гипотонии /А.В. Анисимова, Т.И. Колесникова, В.М. Кузин //Там же. – С. 214. 3 . Антипенко, Е.А. Опыт применения адаптогена «Геримакс энерджи» при хронической ишемии головного мозга / Е.А. Антипенко, А.В. Густов, В.Н. Григорьева //Там же. – С. 358. 4 . Баймуханов, Р.М. Влияние препарата фезам на восстановление когнитивных функций у больных с цереброваскулярной патологией / Р.М. Баймуханов, М.Г. Абрахманова, Т.Т. Киспаева //Там же. – С. 359. 5 . Гафуров, Ш.Б. Роль препарата инстенон в комплексной терапии сосудистой деменции / Ш.Б. Гафуров, С.Ш. Аскарова // Там же. – С. 360. 6 . Гафуров, Ш.Б. Цереброваскулярная недостаточность при анемиях /Ш.Б. Гафуров, Д.А. Эргашева //Там же. – С. 360. 7 . Герасимова, М.М. Хроническая ишемия мозга и роль Heliobacter в ее развитии /М.М. Герасимова, Е.А. Бардукова //Там же. – C. 360 – 361. 8 . Герасимова, М.М. Хроническая ишемия мозга и магнитно-резонансная томография / М.М. Герасимова, Ю.А. Морозова / / Там же. – С. 244. 9 . Герасимова, М.М. Эффективность бетасерка при вертебробазилярной недостаточности /М.М. Герасимова, Л.В. Чичановская, Л.А. Фомина //Там же.- С. 361. 10 . Домашенко, М.А. Опыт применения тенотена в качестве анксиолитического средства у пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями /М.А. Домашенко, Т.А. Болотова, С.Н. Иллариошкин //Там же. – С. 361. 11 . Дремков, Д.Ю. Реактивность сосудов головного мозга у больных с хроническими нарушениями мозгового кровообращения /Д.Ю. Дремков, В.В. Машин, В.И. Рузов //Там же. – С. 361 – 36 2. 12 . Енютина, Ю.В. Эмоционально-личностные особенности и риск когнитивных нарушений при церебральном атеросклерозе / Ю.В. Енютина, В.Б. Ласков, В.В. Плотников //Там же. – С. 362. 13 . Залялова, З.А. Характеристика очаговых МРТ изменений вещества головного мозга у больных с мультилакунарным статусом /З.А. Залялова //Там же. – С. 246 – 247. 14 . Исакова, Е.В. Применение импульсного магнитного поля в терапии больных хроническими цереброваскулярными заболеваниями / Е.В. Исакова, Т.И. Якушина, Н.Ю. Гилинская // Там же. – С. 363 – 364. 15 . Калашникова, Л.А. Сосудистая деменция бинсвангеровского типа: клинико-морфологическое исследование / Л.А. Калашникова, Т.С. Гулевская // Там же. – С. 364. 16 . Кирилова, Ю.А. Оценка эффективности терапии акатинолом мемантином когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией мозга и хронической сердечной недостаточнос- Поступила 06.11.07 9 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.127-005.8: 546.23 ЗНАЧЕНИЕ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ АРТЕРИАЛЬНЫХ СОСУДОВ И СЕРДЦА А.В. Пырочкин Кафедра пропедевтики внутренних болезней УО «Гродненский государственный медицинский университет» В данной работе проведен анализ литературных научных источников и данных MEDLINE, касающихся проблемы гипергомоцистеинемии, как дополнительного модифицируемого фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Ключевые слова: гипергомоцистеинемия, инфаркт миокарда. In this work we performed the analysis of scientific resources, including MEDLINE data, concerning the problems of hyperhomocysteinemia, as an additional modified risk factor of cardiovascular diseases. Key words: hyperhomocysteinemia, myocardial infarction. Повреждающие механизмы гипергомоцистеинемии Синдром гипергомоцистеинемии (ГГЦ) впервые описан и признан как независимый фактор риска развития ИБС и ее осложнений McCully в 1969 г. [24]. В возникновении и развитии синдрома играют роль генетические и пищевые факторы, обуславливающие нарушение метаболизма гомоцистеина (ГЦ) в метионин-синтетазной реакции. ГГЦ предопределяет широкий круг нарушений: повреждение сосудов, ослабление когнитивных функций, психиатрические и неврологические осложнения, врожденные пороки развития плода, осложнения беременности и неопластические процессы. Предполагаемыми основными патогенетическими механизмами являются оксидативное повреждение эндотелия сосудов, подавление выработки эндотелийзависимого релаксирующего фактора (ЭЗРФ) оксида азота NO, повышение уровня асимметричного диметиларгинина (АДМА) и ухудшение процесса метилирования нуклеиновых кислот, пролиферация гладкой мускулатуры сосудистой стенки, содействие активации и агрегации тромбоцитов, нарушение нормального прокоагулянтно-антикоагулянтного баланса, приводящего к тромбозу. ГГЦ способствует не только оксидативному повреждению эндотелия и развитию дисфункции последнего, но вызывает ускорение старения эндотелиоцитов. У больных с ИБС выявлена прямая корреляция между концентрациями ГЦ и эндотелина-1, одного из маркеров повреждения эндотелия [1]. Нарушение утилизации ГЦ особенно четко выявляется после нагрузки L-метионином, после которой у пожилых здоровых людей на фоне ГГЦ остро ухудшается функция эндотелия. У 24 здоровых добровольцев было проведено рандомизированное исследование с пероральной нагрузкой метионином (0,1 г на кг массы тела) в течение двух дней с анализом концентрации ГЦ в плазме и степенью дилатации плечевой артерии. После приема метионина через 4 часа содержание ГЦ увеличивалось с 7,9±2,0 мкмоль/л до 23,1±5,4 мкмоль/л (р<0,0001) при снижении показателя дилатации артерии с 0,12±0,09 до 0,06±0,09 (р<0,05) [21]. Показано, что ГЦ ингибирует эндотелиальную NO-синтазу, что приводит к снижению выработки NO и, в свою очередь, к снижению вазодилатации. В нормальных условиях NO взаимодействует с ГЦ с образованием S-нитрозо-ГЦ, лишенного цитотоксического эффекта и обладающего свойствами вазодилататора и антитромбоцитарного агента. Аутоокисление избыточного ГЦ формирует свободные радикалы, токсичные для клеток эндотелия, в инактивации которых ведущая роль принадлежит глутатиону. Однако избыточный ГЦ снижает активность глутатионпероксидазы, что является показанием для проведения антиоксидантной терапии. Равным образом доказанным механизмом повреждения эндотелия является уменьшение катаболизма АДМА, который является эндогенным ингибитором NO-синтазы. ГГЦ способен нарушать процессы метилирования ДНК, что приводит к изменениям экспрессии генов и затрагивает и эндотелий, и клетки гладкой мускулатуры сосудистой стенки, а также нарушает обмен фосфолипидов, полисахаридов, холина, катехоламинов и других биоактивных молекул. Некоторые авторы полагают, что ГЦ, ингибируя рост клеток сосудистого эндотелия, вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток, что приводит к внутриполостному сужению сосудов [11]. Эти особенности важны для понимания механизма развития рестенозов и болезни шунтов. У пациентов с ГГЦ морфологические свойства и продолжительность жизни тромбоцитов не изменены, в то же время ГЦ может активировать их, повышая агрегацию и адгезию. Биосинтез тромбоцитарного тромбоксана А2 значительно увеличивается при гомоцистеинурии и вместе с повышением активации тромбина вносит основной вклад в риск развития тромбоза. Кроме того, при концентрации ГЦ > 10 ммоль/л значительно снижается синтез эндотелием простациклина PGI2 , который в норме расслабляет сосуды, вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствует фибринолизу. 10 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Существуют данные о том, что ГЦ способствует тромбозу путем нарушения прокоагулянтно-антикоагулянтного баланса, снижая или повышая уровни некоторых факторов свертывания. В частности, при ГГЦ происходит повышение прокоагулянтной активности тканевого фактора клеток, подавление экспрессии поверхностного тромбомодулина и активация протеина С, подавление экспрессии антикоагулянта гепаран-сульфата со снижением антитромбин III-связанной активности, повышение активации V фактора и снижение инактивации Vа фактора, сокращение комплиментарных участков клеток для активатора тканевого плазминогена и усиление экспрессии и секреции гена ИАП-1, повышение экспрессии тканевого фактора, повышение активности VII фактора, модификация фибриногена, повышение связывания липопротеинов с фибрином, повышение активности фактора ингибитора тканевого пути (TFPI), снижение связывания тканевого активатора плазминогена (tPa) и снижение выработки плазмина. Вполне понятен интерес к изучению взаимосвязи обмена ГЦ и липидов. Так удалось установить, что ГЦ стимулирует биосинтез и секрецию холестерина в клетках печени. Эти результаты были подтверждены на клетках человеческой гепатомы линии НерG2, которые инкубировали с 4mM ГЦ, после чего общий холестерин, продуцируемый этими клетками, достоверно увеличился (с 32±5 до 74±5 нмоль/мг), за счет неэстерифицированного холестерина. При этом активность внутриклеточной 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМК-CoA) была повышена на 131% после 24 ч. инкубации и на 190% после 48 ч. [19]. В то же время не удалось выявить корреляции между уровнями ГЦ и холестерина липопротеинов высокой плотности. Однако некоторые авторы установили наличие корреляции между уровнем ГЦ и липопротеинов низкой плотности [11]. Суммирование патогенных эффектов ГГЦ и обусловленных ею нарушений липидного обмена удалось продемонстрировать в эксперименте на крысах, у которых исследовали эластичность аортальной стенки. При добавлении к рациону питания 2% метионина в качестве стимулятора образования ГЦ наблюдали снижение эластичности аорты в 3 раза, а при добавлении 2% холестерина имело место снижение эластичности в 2,5 раза. Сочетанная добавка метионина и холестерина вызывала снижение эластичности аортальной стенки в 9 раз [6]. Избыточный ГЦ может конвертироваться в циклический тиоэфир ГЦ-тиолактон, с которым липопротеины низкой плотности могут формировать комплексные соединения, фагоцитирующиеся макрофагами и встраивающиеся в ранние атеросклеротические бляшки. В эксперименте у крыс ГГЦ, индуцированная острой нагрузкой метионином, приводит к снижению ишемически-индуцированного ангиогенеза и формированию коллатеральных сосудов, повыше- нию гиперплазии интимы и активации процесса взаимодействия нейтрофилов с эндотелием. При умеренной ГГЦ наблюдается усиление формирования неоинтимы в каротидных артериях крыс после эндотелиального повреждения. У мышей с умеренной ГГЦ, вследствие гетерозиготной делеции гена цистатионин-b-синтазы, снижается эндотелийзависимая релаксация при отсутствии нарушений структуры артерий. Назначение морским свинкам метионин-обогащенной диеты вызывает систолодиастолическую гипертензию, тромбоэмболические эпизоды, а обнаруженные метаболические и гистопатологические изменения сходны с таковыми у пациентов с ГГЦ. Гипергомоцистеинемия и заболевания артериальных сосудов Ещё McCully описал развитие раннего атеросклероза при ГГЦ [24]. В последующем Wilcken предоставил доказательства влияния увеличения концентрации ГЦ на развитие коронарной болезни сердца [39]. В дальнейшем была выявлена ассоциация между относительно умеренной ГГЦ и ИБС, развитием инсульта и периферического атеросклероза. В других исследованиях показано, что ГГЦ является независимым фактором риска развития окклюзирующих сосудистых заболеваний наравне с курением, гиперлипидемией, гипертензией и диабетом [12]. Исключительно важным является изучение взаимосвязи между уровнем ГЦ в плазме крови и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. При кооперативном исследовании установлено, что за время наблюдений группы пациентов с уровнем ГЦ меньше 9 мкмоль/л умерло 3,6% пациентов, а при уровне свыше 15 мкмоль/л смертность составила 24,7% [27]. Таким образом, можно считать, что уровень ГЦ является предиктором фатальной сердечной патологии. Boushey с соавт. провели мета-анализ 27 ретроспективных случай-контроль исследований ассоциации ГГЦ с тромботическими заболеваниями сосудов [3]. Показано, что при повышении уровня общего ГЦ плазмы на 5 мкмоль/л относительный риск развития атеросклероза коронарных артерий, цереброваскулярных заболеваний и поражения периферических сосудов возрастает в 1.6, 1.5 и 6.8 раз соответственно, что эквивалентно росту концентрации холестерина на 0.5 ммоль/л в каждой группе риска. Мультицентровое исследование Europian Concerted Action Project, включающее 750 пациентов с заболеваниями сосудов и 800 лиц контрольной группы подтвердило, что ГЦ-градуируемый фактор риска для ИБС, независимый и сопоставимый с курением и гипертензией, и дополнительный в отношении гиперхолестеринемии [26]. Последующий анализ результатов этого же исследования выявил, что уровень фолатов в эритроцитах ниже 10-го перцентиля, а витамина В6 ниже 20-го перцентиля в контрольной группе также оказались независимыми факторами риска развития сосудистых заболеваний [5], что согласуется с данными последующих 11 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 исследовательских групп [15, 23, 30, 31]. Данные обследования 155 детей с гиперхолестеринемией продемонстрировали, что у тех из них, чьи родители имели ССЗ, уровень ГЦ оказался более высоким, чем у детей без подобного семейного анамнеза [37]. Выявлена значимая корреляция между содержанием ГЦ натощак и фрагментами протромбина 1+2 и фактором VIIa у пациентов со стенокардией напряжения по сравнению со здоровыми лицами, что может обьяснить протромботические эффекты ГЦ при острых коронарных синдромах. По данным проспективного исследования уровня ГЦ плазмы и риска ИМ среди 14916 американских врачей (Physician’s Health Study) определили стандартизованный показатель относительного риска развития ИМ у больных с уровнем ГЦ выше 95 процентиля (>15.8 мкмоль/л), который составил 3.4 по сравнению с теми обследованными, у которых уровень ГЦ находится в пределах от 90 до 95 процентиля [2]. В Норвежском проспективном исследовании, включавшем 22000 лиц, выявлено, что относительный риск развития ИМ был 1.32 для каждых 4 мкмоль/л повышения уровня ГЦ относительно нормы. Malinow с соавт. определили коэффициент различия толщины комплекса интима-медиа каротидной артерии в 3.15 для квентиля пациентов, характеризующихся уровнем плазменного ГЦ > 10.5 мкмоль/л по сравнению с наиболее низким квентилем < 5.8 мкмоль/л [8]. Voutilainen с соавт. сообщили о повышении толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии только у мужчин, с уровнями ГЦ больше чем 11.5 мкмоль/ л [4]. Konechy с соавт. выявили независимую корреляцию между уровнями ГЦ плазмы и атеросклеротическим поражением аорты [9], другие исследователи – с увеличением площади поражения сонных артерий [5, 8], периферических сосудов [25]. В то же время, обращает внимание, что не только ГЦ, но и уровни витаминов группы В, особенно фолиевой кислоты (ФК) и пиридоксина (B6), обуславливают риск развития коронарной болезни сердца. Verhoef с соавт. в исследовании общего ГЦ плазмы, витаминов группы В и риска развития коронарного атеросклероза установили четкую корреляцию между стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий и уровнями ГЦ натощак, а также после нагрузки метионином [29]. Nygard с соавт. оценили ГЦ-ассоциированную смертность у больных ИБС и нашли выраженную зависимость [27]. В проспективном исследовании Wald с соавт. [16, 17] выявлен более высокий уровень ГЦ в плазме больных, умерших от ИБС, по сравнению с контрольной группой пациентов без коронарной патологии. По некоторым данным, ГГЦ после чрезкожной ангиопластики (ЧАП) ассоциируется с повышенным риском рестеноза. Так, Kojoglanian с соавт. наблюдали за 202 больными, перенесшими ЧАП. У всех участников отмечено полное исчезновение симптомов стенокардии в течение как минимум 6 месяцев после операции. По данным одновариационного анализа, с высоким риском ре- стеноза были связаны возраст, длина стента и уровень ГЦ. Однако, по данным мультивариационного логистического регрессионного анализа, только ГГЦ была независимым предиктором риска рестеноза. Больные с рестенозом имели средний уровень ГЦ 13,7 мкмоль/л, а пациенты без него – 9,6 мкмоль/л. Риск рестеноза достоверно повышался при уровне ГЦ 11,1 мкмоль/л (чувствительность 75%, специфичность 76,9%) [33]. Faria-Neto J.R. с соавт. выявили корреляцию между выраженностью ГГЦ и тяжестью поражения коронарных артерий, оцененной при ангиографии, 2006 [22], а по данным Kazerni M.B. с соавт. у пациентов без других факторов риска ИБС существует прямая зависимость количества поражённых коронарных артерий от выраженности ГГЦ, 2006 [18]. Некоторые проспективные исследования вносят сомнение во взаимосвязь ГГЦ и ИБС. Alfthan с соавт. не обнаружили статистически достоверной разницы в уровне общего ГЦ плазмы у 191 пациента, у которых в течение 9-летнего наблюдения развился ИМ, по сравнению с контрольной группой [32]. Evans с соавт. не обнаружили ассоциации уровня ГЦ плазмы и ИМ [35]. В исследовании Atherosclerosis Risk in Communities Study выявлено, что уровень общего ГЦ коррелирует с риском развития ИБС только у женщин. Только у женщин уровень общего ГЦ отрицательно коррелирует с уровнем фолата, и у обоих полов с уровнем витамина В6 [31]. Molgaard с соавт. и сообщили об обратно пропорциональной зависимости уровня плазменного ГЦ с уровнем фолата и витаминов В12, В6 [20]. Данные Rimm с соавт. [14] и Shelhub с соавт. [38] свидетельствуют о том, что уровни витамина В6 и фолата находятся в обратно пропорциональной зависимости с риском развития ИБС среди женщин. Большое количество сообщений об ассоциации ГГЦ с риском развития поражения артерий, безусловно, предопределяет противоречивость результатов. Не вызывает сомнений, что ГГЦ, по всей вероятности, является фактором риска заболеваний артерий, но риск возрастает и становится более значительным для пациентов с уже существующими кардиоваскулярными заболеваниями или низкими уровнями витаминов группы В по причине несбалансированного питания. Donner etс соавт. сообщили о малой распространенности ГГЦ среди пациентов с низким риском развития кардиоваскулярных заболеваний [28]. Сведения о корреляции между генетически-детерминированными нарушениями метаболизма ГЦ и риском развития заболеваний артерий неоднозначны. Kluijtmans с соавт. [36] и Mudd с соавт. [34] сообщили, что 677С-T мутация МТГФР, фермента, метаболизирующего ФК в тетрагидрофолиевую (ТГФК) и ее метилирование, является генетическим фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний. С другой стороны, ряд сообщений, в том числе Brattstrom с соавт., отрицают связь данной мутации с риском развития ИБС [7]. Приве- 12 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ денные данные позволяют сделать следующие заключения: 1. Гомоцистеин, нормальный метаболит человеческого организма, является чрезвычайно активной молекулой, участвующей в широком спектре биохимических реакций. 2. Вопрос о том, является ли ГЦ фактором риска развития ИБС и инсульта не решен окончательно. 3. Необходимы дальнейшие исследования по изучению патологических механизмов действия гипергомоцистеинемии. Литература 1 . Костюченко, Г.И. Гипергомоцистеинемия и коронарная болезнь сердца как проблема пожилого возраста / Г.И. Костюченко, З.С. Баркаган // Клин. геронтол. – 2003. – № 5. – C. 9 – 12. 2 . A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians / M. Stampfer [et al.] // JAMA. – 1992. – Vol. 268. – P. 877 – 881. 3 . A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease / C. Boushey [et al.] // JAMA. – 1995. – Vol. 274. – P. 1049 – 1057. 4 . Association between elevated plasma total homocysteine and increased common carotid artery wall thickness / S. Voutilainen [et al.] // Ann. Med. – 1998. – Vol. 30. – P. 300 – 306. 5 . Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis / J. Selhub [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 332. – P. 286 – 291. 6 . Augmented effects of methionine and cholesterol in decreasing the elastic lamina while thickening the aortic wall in the rat aorta / A. Zulli [et al.] // Clin. Sci. (Colch.). – 1998. – Vol. 95, № 5. – P. 589 – 59 3. 7 . Brattstrцm, L. Common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene offers no support for mild hyperhomocysteinemia being a causal risk factor for cardiovascular disease / L. Brattstrцm // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 3805 – 3806. 8 . Carotid artery intimal-medial wall thickening and plasma homocyst(e)ine in asymptomatic adults: the Atherosclerosis in Communities (ARIC) Study / M. R. Malinow [et al.] // Circulation. – 1993. – Vol.87. – P. 1107 – 1113. 9 . Correlation between plasma homocyst(e)ine and aortic atherosclerosis / N. Konechy [et al.] // Am. Heart. – 1997. – Vol. 133. – P. 534 – 540. 10 . Cystathionine B-synthase mutations in homocystinuria / J.P. Kraus [et al.] // Hum. Mutat. – 1999. – № 13. – P. 362 – 375. 11 . Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels / G. Schnyder [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 1593 -1600. 12 . Effects of homocysteine on smooth muscle cell proliferation in both cell culture and artery perfusion culture models / C. Chen [et al.] // J. Surg. Rex. – 2000. – Vol. 881. – P. 26 – 33. 13 . Evidence that homocysteine is an independent risk factor for atherosclerosis in hyperlipidemic patients / C.J Glueck. [et al.] // Am. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 75. – P. 132 – 136. 14 . Folate acid, vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women / E. Rimm [et al.] // JAMA. – 1998. – Vol. 279. – P. 359 – 364. 15 . Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease / G. Boers [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1985. – Vol. 313. – P. 709 -715. 16 . Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis / D.S. Wald [et al.] // BMJ. – 2002. – Vol. 325. – P. 1202-1206. 17 . Homocysteine and ischemic heart disease / N. Wald [et al.] / / Arch. Intern. Med. – 1998. – Vol. 1158. – P. 862 – 867. 18 . Homocysteine level and coronary artery disease / M. B. Kazemi [et al.] // Аngiology. – 2006. – Vol. 57, № 1. – P. 9 – 14. 19 . Homocysteine stimulates the production and secretion of cholesterol in hepatic cells / E.G. Lynn [et al.] // Biochim. Biophys. Act. – 1998. – Vol. l393, № 2/3. – P. 317 – 324. 20 . Hyperhomocyst(e)inemia: an independent risk factor for claudication / J. Molgaard [et al.] // J. Intern. Med. – 1992. – Vol. 231. – P. 273 – 279. 21 . Hyperhomocysteinemia after an oral methionme load acutely impairs endothelial function in healthy adults / M.F. Bellamy [et al.] // Circulation. – 1998. – Vol. 98, – № 18. – P.1848 – 1852. 22 . Hyperhomocystinemia in patients with coronary artery disease / J. R. Faria-Neto [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. – 2006. – Vol. 39, № 4. – P. 455 – 463. 23 . Low circulating folate and vitamin B6 concentrations. Risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease / K. Robinson [et al.] // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 437 – 443. 24 . McCully, K. The Homocysteine Revolution / K. McCully. – New Canaan: Keats Publishing Inc, – 1997. – 510 p. 25 . Plasma homocysteine and severity of atherosclerosis in young adults with lower limb atherosclerotic disease / M.L. Van der Berg [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1996. – № 16. – P. 165 – 17 5. 26 . Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European Concerted Action Project / I. Graham [et al.] // JAMA. – 1997. – Vol. 277. – P. 1775 – 1781. 27 . Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease / O. Nygard [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 1337. – P. 230 – 236. 28 . Plasma total homocysteine levels in patients with earlyonset coronary heart disease and low cardiovascular risk profile / M. G. Donner [et al.] // Metabolism. – 1998. – Vol. 47. – P. 273 – 279. 29 . Plasma total homocysteine, B vitamins, and risk of coronary atherosclerosis / P. Verhoef [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. – 1997. – № 17. – P. 989 – 995. 30 . Prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with peripheral arterial occlusive disease / M. Malinow [et al.] // Circulation. – 1989. – Vol.79. – P. 1180 -1188. 31 . Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorphisms, and B vitamins. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / A. R. Folsom [et al.] // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 204 – 210. 32 . Relation of serum homocysteine and lipoprotein (a) concentrations to atherosclerotic disease in a prospective Finnish population based study / G. Alfthan [et al.] // Atherosclerosis. – 1994. – Vol. 106. – P. 9 -19. 33 . Restenosis in Intervened Coronaries with Hyperhomocysteinemia (RICH) / S.A. Kojoglanian [et al.] // Am. Heart. J. – 2003. – Vol. 146, № 6. – P. 1077 – 1081. 34 . Scriver, C. R. The Metabolic and Molecular Basis of lnherited Disease / C. R. Scriver [et al.] – New York: McGraw-Hill, – 1995. – P. 1279 – 1327. 35 . The MRFIT Research Group. Homocyst(e)ine and risk of cardiovascular disease in the multiple risk factor intervention trial / R. Evans [et al.] // Thromb. Vasc. Biol. – 1997. – № 17. – P. 1947 – 1953. 36 . Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase in coronary artery disease / L. A. J. Kluijtmans [et al.] // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 2573 – 2577. 37 . Van Beynum, I.M. Hyperhomocysteinemia; a risk factor for stroke in children / I.M. Van Beynum // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 2070 – 2072. 38 . Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population / J. Selhub [et al.] // JAMA. – 1993. – Vol. 270. – P. 2693 – 2698. 39 . Wilcken, D. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism / D. Wilcken, B. Wilcken / / J. Clin. Invest. – 1976. – Vol. 57. – P. 1079 – 1082. 13 Поступила 17.01.08 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.366-002-036.11/.12:612.11:547.466]-074 АМИНОКИСЛОТЫ В ЛЕЧЕНИИ БИЛИАРНОЙ ПАТОЛОГИИ (обзор литературы) И.И. Климович1, д.м.н., доцент; Е.М.Дорошенко1, к.м.н.; В.П. Страпко2, к.м.н.; В.Ю.Смирнов1 к.м.н. 1 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 - УЗ «ГКБСМП» г.Гродно Основной стратегией применения аминокислотных препаратов в клинике до настоящего времени является заместительная терапия. Однако наличие регуляторных функции у отдельных аминокислот и их композиций, с одной стороны, может привести к усугублению метаболического дисбаланса при необоснованном применении аминокислотных препаратов для парентерального питания, а, с другой стороны, позволяет обосновать иную стратегию применения аминокислот – для целенаправленной коррекции метаболических нарушений, изменения соотношений между направленностями различных метаболических потоков, сдвига равновесия в обратимых реакциях. Ключевые слова: свободные аминокислоты, таурин, патология печени, лечение. Substitution therapy remains the main strategy of application of amino acid preparations in clinic. However, regulatory properties of particular amino acids as well as their compositions can on the one hand lead to aggravation оf metabolic imbalance when amino acid preparations for parenteral nutrition are used improperly, and, on the other hand, let us substantiate an alternative strategy of application of amino acids – for target-oriented correction of metabolic disturbances, shifting the interrelationships between metabolic flows or equilibrium in reversible reactions. Key words: free amino acids, taurine, liver pathology, treatment. Аминокислоты и их производные относительно давно и достаточно эффективно применяются в медицинской практике в виде самостоятельных лекарственных средств или в качестве компонентов комплексных лекарственных препаратов. К первой группе относятся метионин, цистеин, глицин, таурин, глутамин [1], триптофан; ко второй – аспаркам, квадевит, декамевит, вицеин, асписол, панангин, гамалон, векопирин, фалкамин. Они широко применяются в неврологической, офтальмологической практике, в терапии многих заболеваний для метаболической коррекции [2, 3]. Применение препаратов аминокислот в хирургической практике обусловлено, прежде всего, необходимостью заместительной терапии в послеоперационном периоде, где они наиболее эффективно используются в виде искусственных смесей для парентерального питания [4]. Среди большого разнообразия таких аминозолей, производимых различными фармацевтическими компаниями (аминостерил, альвезин, левамин, мориамин, вамин) недавно стали появляться искусственные смеси аминокислот, обычно отличающихся приставкой «гепа» и предназначенные, прежде всего, для гепатологической практики [5]. Они обычно обогащаются разветвленными аминокислотами (АРУЦ), обеднены ароматическими, считается перспективным введение в их состав глутамина, холина или этаноламина – производных аминокислот с выраженными мембранотропными или мембраностабилизирующими свойствами [3, 6]. В этой связи, препарат «Полиамин», состоящий из 13 аминокислот, выгодно отличается высоким содержанием АРУЦ и лизина. В отношении лизина доказана способность его -аминогруппы образовывать аддукты с низкомолекулярными токсинами (альдегиды и др.) [3]. Действие экзогенно вводимых аминокислот может включать не только замещение компонентов аминокислотного пула, но и регуляторные эффекты, которые показаны для ряда отдельных аминокислот, входящих в состав аминокислотных композиций [7]. Как показывает расчет, традиционное применение аминокислотных смесей в том режиме и дозировках (2-3 раза до и столько же после операции, по 500-800 мл), которые используются в реальных условиях пребывания больного в хирургическом стационаре, абсолютно недостаточно для поддержания азотистого равновесия: в норме для этого необходимо поступление в организм ~ 4 г азота, а при тяжелой стадии заболевания – до 1015 г и более в сутки [5, 8, 9]. Таким образом, на практике мы чаще, чем предполагаем, встречаемся с действием вводимых парентерально аминокислотных смесей в качестве средств метаболической коррекции. Кроме нарушений в цепи реакций углеводного (снижение активности процессов синтеза гликогена, активации глюконеогенеза), липидного (активация липолиза, кетоз) и белкового (гипоальбумин- и протеинемия, гиперглобулинемия, отрицательный азотистый баланс) [10-14] обменов, характерных для цирроза, холангита и печеночной недостаточности, в литературе описаны изменения спектра свободных аминокислот плазмы крови. Доказано, что характер линейной зависимости утилизации 14 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ -аминоазота аминокислот до азота мочевины (функциональный клиренс печени по азоту) при холестазе снижается [15]. Довольно постоянным и специфичным в таких ситуациях является уменьшение содержания больших нейтральных аминокислот с разветвленной углеводородной цепью (валин, лейцин, изолейцин) – АРУЦ, увеличение уровня ароматических (фенилаланин, тирозин, триптофан) – ААК, и серосодержащих аминокислот (метионин, цистеин) – ССА [16-19]. АРУЦ составляют около 20% всех аминокислот, поступающих с белковой пищей млекопитающих [20-22] и около 60% от всех циркулирующих свободных аминокислот, поскольку печень, по сравнению с другими тканями, практически не способна их метаболизировать. Только в активно регенерирующей печени млекопитающих продемонстрирована утилизация АРУЦ за счет их катаболизма в трансаминазных и дегидрогеназных реакциях [23, 24]. АРУЦ составляет от 60 до 100% клиренса аминокислот во внутренних органах и приблизительно столько же от периферической аккумуляции азота. Среди них лейцину принадлежит особая роль: в отличие от изолейцина и валина он регулирует синтез и катаболизм белка. Метаболизм АРУЦ наиболее активно происходит в мышцах, контролируется инсулином и является неотъемлемой частью глюкозо-аланинового цикла [25]. Показано, что добавление аланина в среду инкубации для трансплантируемой печени способствует в последующем пересадке органа и снижает частоту осложнений [26]. Поэтому концентрация этих аминокислот в плазме наиболее чувствительна к нутриентному и гормональному статусу: голодание, диабет, увеличение в рационе количества белка вызывают прирост их концентрации в плазме, а гиперинсулинемия, цирроз, белковая недостаточность, наоборот, снижают их уровень [27]. Уровень АРУЦ, тем самым, может лимитировать биосинтез аланина и глюконеогенез в печени, и в целом регулировать глюкогомеостаз. Показано, что около 1/5 азота аланина в артериальной крови «лейцинового» происхождения. Через функционирование глюкозо-аланинового цикла осуществляется взаимосвязь белкового и углеводного обменов: теоретически более 25% углеродного скелета мышечной глюкозы утилизируется в биосинтезе пирувата, а аминогруппы АРУЦ, активно катаболизирующиеся в мышцах, используются через образование аланина для синтеза мочевины в печени. Метку из 15N-лейцина находят в аланине уже через 30 минут после введения изотопа in vivo, а радиоизотопное равновесие пулов этих аминокислот наступает через 6-7 часов [25, 28, 29]. При заболеваниях, сопровождающихся поражением печени и снижением активности процессов окисления других субстратов, за счет окисления АРУЦ в мышцах и глюконеогенеза в почках организм на 30-40% может удовлетворять свои энергетические потребности [3, 20]. Активация утилизации АРУЦ на фоне их недостаточного поступ- ления в таких ситуациях приводит к снижению их уровня в плазме крови. С другой стороны, раннее энтеральное питание после операций на органах брюшной полости способно повысить уровни АРУЦ в сыворотке крови [30] Все вышеперечисленное послужило основанием для разработки и применения для парентерального питания в гепатологии специализированных аминокислотных смесей, обогащенных АРУЦ. Теоретически их назначение при печеночной патологии обосновано катаболической направленностью обменных процессов, способностью этих аминокислот активизировать биосинтез белка и устранять аминокислотный дисбаланс [31]. Транспорт АРУЦ внутрь клетки осуществляется L-системой, функционирование которой определяет также поступление ароматических аминокислот и метионина. Перечисленные аминокислоты конкурируют между собой в процессе переноса внутрь клетки и сродство системы транспорта лимитировано концентрацией каждой из них [21]. В результате того, что клиренс ароматических аминокислот печенью (благодаря наличию специальных ферментных систем) достигает в норме 80100% (для сравнения – клиренс аланина, глицина, пролина и аргинина равен приблизительно 20-40%), при ее поражении уровень указанных аминокислот увеличивается в плазме крови. Сами ароматические аминокислоты, кроме того, влияют на прохождение целого ряда других аминокислот через гепатоцеллюлярную мембрану и усугубляют, тем самым, возникающий аминокислотный дисбаланс [32]. Нарушения в утилизации АРУЦ и ААК печенью при ее различных заболеваниях дали основание для количественной оценки дисаминоацидоемии использовать молярное соотношение АРУЦ/ ААК (индекс Фишера), который в норме равен 33,5 [33]. Кроме того, поскольку печень является основным местом метаболизма ААК, в этих случаях снижается скорость гидроксилирования фенилаланина. Коэффициент гидроксилирования (соотношение фенилаланин/тирозин), равный в норме 0,8-0,96, повышается при печеночной патологии, достигая значений 1,2-1,4 [33]. Таким образом, дисбаланс между печеночным клиренсом и периферической утилизацией АРУЦ и ААК является одним из признаков патологии печени. Повышение уровня циркулирующего в крови метионина, снижение его клиренса печенью при экзогенных нагрузках этой аминокислотой на фоне практически неизменного содержания гомоцистеина, гомосерина и цистатионина отчетливо коррелирует с клиническими проявлениями заболеваний, сопровождающихся нарушением функций печени. При поражении печени в крови больных определяют, кроме того, снижение концентрации важнейшего продукта деградации метионина – цистеина [31, 34, 35]. Только печень, благодаря наличию в ней двух различных по активности изоформ SAM-синтазы, может адаптироваться к деградации метионина в 15 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 условиях повышения его уровня в крови и тканях. Поэтому при заболеваниях печени токсичность метионина резко увеличивается [36-38]. Ингибирование активности этого фермента находят практически всегда при экспериментальном моделировании поражений (острые или хронические гепатиты, циррозы, холестаз) и в биоптатах печени пациентов с гепатобилиарной патологией [14, 39-41]. В норме в печени людей в SAM-синтазной реакции ежедневно образуется от 6 до 8 г S-аденозилметионина. Снижение его наработки, одновременно обедняя пул эндогенного цистеина, не только усугубляет отрицательный азотистый баланс, развивающийся в результате дисфункции печени, но и препятствует протеканию реакций детоксикации. Последние, как известно, связаны с процессами трансметилирования, в которых S-аденозилметионин играет роль донора CH3-групп [42], а также с образованием глутатиона, для синтеза которого необходим цистеин [43]. Активность SAM-синтазы и уровень глутатиона в цитозоле печени высокодостоверно положительно коррелируют, поскольку он защищает реакционноспособные SH-группы фермента от окисления. Снижение содержания глутатиона инактивирует фермент и также препятствует нормальной утилизации метионина. Сам цистеин становится относительно незаменимым, и положительный эффект в создавшейся ситуации, казалось бы, может достигаться дополнительным введением в организм этой аминокислоты («метионин-сберегающий эффект») или глутатиона [44]. Последнему препятствует не только относительно высокая токсичность цистеина, но и его плохая проницаемость, как и глутатиона, через гепатоцеллюлярную мембрану. Процессы транспорта цистеина в клетку ограничиваются и снижением активности глутатионредуктазы, а ресинтез глутатиона из предшественников – ингибированием глутатионсинтетазы [45]. Альтернативным выходом из метаболической последовательности «порочного круга» может быть применение малотоксичных синтетических предшественников цистеина, легко проникающих в гепатоциты: 2-оксотиазолидин-4карбоксилата, при введении которого in vivo в крови и печени значительно увеличивается содержание глутатиона, цистеина и его метаболитов (цистеата, таурина). В отдельных экспериментах на животных показано, что внутрибрюшинное введение им восстановленного глутатиона в дозе 1 ммоль/кг через 2 часа сопровождается увеличением уровня этого соединения в крови и желчи [41], а ацетил-цистеин или его производные действовали в качестве «ловушек» свободных радикалов при активации перекисного окисления на фоне холестаза [46]. Одной из основных задач медикаментозной терапии при хирургическом лечении механического холестаза является профилактика или лечение печеночной недостаточности и энцефалопатии. Летальность при развитии острой печеночной недостаточности достигает 80% [47]. Обмен белков и аминокислот при развитии печеночной недостаточности нарушается в первую очередь. Наиболее характерными его признаками является гипераммониемия, активация трансаминаз, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гипоальбуминемия, угнетение синтеза гликогена, гиперглюкоземия, гиперлактат- и пируватемия [9, 10, 25, 48-52]. В 63% случаев острая печеночная недостаточность сопровождается субклиническими формами печеночной энцефалопатии. В патогенезе последней нарушению обмена аминокислот также отводится ведущее место [53]. Так, в 29% случае при развитии острой печеночной недостаточности отмечается азотемия [10, 54-56], в плазме крови увеличено содержание аммиака, а в цереброспинальной жидкости – глутамина, что указывает на накопление аммиака в мозге. В крови увеличивается соотношение концентрации ААК/АРУЦ, что облегчает их проникновение в мозг вследствие ослабления конкуренции за общие транспортные площадки [20, 57]. Повышение уровня аммиака в мозге активирует гликолиз и ингибирует цикл трикарбоновых кислот, вызывая снижение энергопродукции, происходит нарушение образования возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата) в нейронах и отток их в глиальный компартмент с формированием там в процессе обезвреживания аммиака избытка глутамина. Кроме того, это приводит к нарушению синтеза ГАМК. Эффекты аммиака в мозге потенцируются нейротоксическими продуктами, избыточно накапливающимися в печени и крови: меркаптанами – продуктами метаболизма метионина в кишечнике, и свободными фенолами, образующимися при распаде ароматических аминокислот [58]. Одновременно на фоне избытка ААК в мозге снижается образование истинных (дофамина, норадреналина, адреналина) и активируется наработка ложных (октопамина, фенилэтиламина) нейротрансмиттеров. Конечным результатом перечисленных метаболических нарушений является дисфункция ЦНС с преобладанием процессов торможения [17, 57, 59]. Пероральное применение для коррекции межуточного обмена и фонда свободных аминокислот до 40 г смеси АРУЦ в течение 5 дней повышало их уровень, одновременно снижая содержание ААК в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью. Эффективность указанной терапии при острой форме энцефалопатии была сомнительной. Напротив, при хронической печеночной недостаточности добавление АРУЦ в количестве 20-60 г в диету больных на протяжении от 2-х до 12 недель индуцировало тенденцию к нормализации большинства исследованных показателей-маркеров функционального состояния печени [2]. Доказана целесообразность применения АРУЦ при субклинических формах печеночной энцефалопатии, а также оправдано их назначение при любых катаболических состояниях: в послеоперационном периоде они стимулируют биосинтез белка в мышцах и печени и ингибируют протеолиз, уменьшают 16 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ отрицательный азотистый баланс [22, 25, 60-62]. В 80-е годы был создан ряд узкоспециализированных аминозолей направленного действия, отличающихся высоким (до 40% от суммарного количества) содержанием АРУЦ и сниженным до минимального уровня (2-6%) количества ААК, метионина и гистидина; в таких смесях уменьшают до 8% концентрацию глицина, поскольку последний является одной из «аммониогенных» аминокислот и выполняет в ЦНС функции тормозного нейромодулятора [25, 63], а для активации детоксикации и мочевинообразования в них увеличивали до 13% содержание аргинина (F0-80 или гепатамин, Аминостерил-Гепа, Левамин-Гепа, Нер-ОU). Их назначение расценивается большинством специалистов как оправданный метод выбора [21, 25, 64]. Поиск путей нормализации обмена серосодержащих аминокислот в последнее десятилетие привел к применению для терапии печеночной патологии S-аденозилметионина (SAM) [37, 65, 66]. Было установлено, что около половины суммарного пула метионина у человека катаболизируется в печени, причем 80% его превращается в SAM [67]. Последний метилирует не только белки, гистоны, биогенные амины и гормоны, но и фосфолипиды клеточных мембран [68], в частности, участвует в превращении фосфатидилэтаноламина в фосфатидилхолин [69]. S-аденозилметионин способен увеличивать текучесть мембран гепатоцитов, базолатеральных и каналикулярных мембран, участвующих в процессах секреции желчи и транспорте желчных солей [70-73]. При пероральном приеме в дозе 1,6 г в день 220 пациентами с проявлениями длительного (более месяца) холестаза на фоне двукратного повышения уровня прямого и непрямого билирубина, АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы в плазме крови, отмечалось не только улучшение субъективного статуса, но и нормализация перечисленных показателей [37, 65, 66]. Назначение S-аденозилметионина в дозе 800 мг в день в течение недели нормализовало индекс насыщения холестерола, предупреждало развитие холестероловых камней и внутрипеченочный холестаз у беременных, индуцируемый эстрогенами [74]. Эффективность препарата на фоне снижения показателей ишемии была показана даже при трансплантации печени [75]. Отрицательный азотистый баланс, снижение уровня цистеина, глутатиона и таурина в плазме крови больных на фоне цирроза и холестаза корригируется экзогенным введением SAM или его солей [73, 76]. Гепатопротекторное действие SAM, оцениваемое по повышению уровня глутатиона и улучшению макро- и микроструктуры печени, отмечено на фоне гепатотоксического действия парацетамола или галактозамина [74]. Поводом для применения таурина при заболеваниях печени послужила сравнительно давно установленная способность этого соединения образовывать парные желчные кислоты. При содержании крыс на высокожировой диете с добавкой таурина последний подавляет подъем холестерина в печени, ингибируя его кишечную абсорбцию. Таурин активировал транспорт холестерина из крови и его метаболизм до желчных кислот [77, 78]. Экскреция таурина происходит, в основном, с желчью, а образование таурохолатов – единственная реакция, где таурин выступает в качестве субстрата. Он конъюгирует и с ксенобиотиками (чаще – с органическими кислотами) [79, 80]. В норме в желчи человека соотношение глицина к таурину колеблется в пределах от 2 до 6 [81], а назначение таурина в дозах от 3 до 15 г в день значительно уменьшает этот показатель. На фоне гепатита, цирроза и желтухи соотношение в желчи уровня глицина к таурину значительно увеличивается и возвращается к норме при назначении таурина [79, 82]. Гепатопротекторное действие таурина было показано также при введении в организм избытка эндогенных токсинов (литохолевая кислота) или на фоне экспериментального поражения печени солями аммония, четыреххлористым углеродом, фосфором или этиловым спиртом. Характерная для этих ситуаций гипертауринурия в 70-е годы дала основание группе итальянских исследователей [83, 84] включить в состав пероральных гепатопротекторных средств, содержащих витамины группы В и нуклеотиды, таурин. В 1989 г в США защищена патентом многокомпонентная гепатопротекторная смесь для перорального приема, состоящая из таурина, водорастворимых витаминов и микроэлементов [85]. Исследование молекулярных механизмов гепатопротекторного действия таурина доказало возможность его участия в окислительно-восстановительных реакциях: таурин хлорируется, нейтрализуя HOCl, образующуюся в процессе реакций перекисного окисления, связывает гидроксильные радикалы [86, 87]. Таурин рассматривается [88] как тотальный антагонист Ca2+, способный увеличивать иммобилизацию последнего на мембранах клеток и одновременно обеднять его цитоплазматический пул. Антихолестатический и гепатозащитный эффекты таурина вполне могут быть обусловлены связыванием желчных кислот: именно литохолат, и его дериваты действуют как Ca2+-ионофоры [89]. В клинике и эксперименте получены доказательства возможности нормализации аминокислотного дисбаланса в ц.н.с. дополнительным введением таурина [79]. Показано, что сама структура фонда свободных аминокислот плазмы крови и печени в значительной мере определяется содержанием таурина. В первую очередь это относится к прямой зависимости от уровня таурина концентраций АРУЦ, ССА и гликогенных (аланина, серина) аминокислот [90, 91]. Широкое клиническое применение парентерального питания стало возможным только во второй половине XX века после создания специальных препаратов. В годы Второй мировой войны A. Wretlind разработал первый препарат для внутривенного введения на основе гидролизата казеина – 17 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 «Аминозол» [92]. После разработки и внедрения в клиническую практику метода центральной венозной катетеризации стало возможным внутривенное введение высококонцентрированных (20-50%) растворов глюкозы, аминокислотных смесей и жировых эмульсий, т.е. проведение полного парентерального питания [93]. При парентеральном питании пути метаболических превращений существенно видоизменяются. Так, при внутривенном введении синтетических аминокислот в энтероцитах не происходит переаминирования глутаминовой и аспарагиновой аминокислот [94]. Ароматические аминокислоты (фенилаланин и др.) попадают в общий кровоток, минуя систему воротной вены, и не подвергаются биотрансформации в печени [5, 95]. С другой стороны, белковые гидролизаты и белоксодержащие препараты крови (альбумин, протеин, плазма) при внутривенном введении вначале проходят длительный (от 20 до 60 суток и более) путь расщепления до аминокислот, и только затем используются для синтеза белков или покрытия метаболических потребностей организма [96, 97]. В последнее время показано, что ни цельная кровь, ни ее препараты и компоненты (плазма, альбумин, протеин, эритроцитарная масса и др.) не являются средствами парентерального белкового питания [5, 87, 96, 98]. Плазменные белки (альбумины, глобулины) не могут проникать в клетку без предварительного расщепления их до свободных аминокислот, не содержат изолейцина и триптофана. В большом числе случаев (от 0,5 до 12%) при их введении наблюдались различные посттрансфузионные реакции [96, 99]. Относительно невысокая биологическая ценность белковых гидролизатов, а также их несбалансированность по аминокислотному составу привели исследователей к необходимости поиска других, наиболее приемлемых источников азота для парентерального белкового питания [100, 101]. Установлено, что для синтеза белка на каждый грамм введенного азота требуется 150-200 небелковых килокалорий. Источниками энергии являются углеводы, спирты и жиры. Азотсберегающий эффект их начинает проявляться при поступлении в организм не менее 600 ккал в сутки [5]. Преимущество спиртов перед моносахаридами в качестве углеводных компонентов состоит также в возможности введения их вместе с растворами аминокислот, т.к. они не взаимодействуют друг с другом (в отличие от глюкозы) [102]. Метаболические потребности организма пациентов с патологией печени отличаются от потребностей здоровых лиц. На фоне существенного снижения содержания аминокислот с разветвленной цепью (лейцина, изолейцина, валина) значительно возрастает концентрация в крови так называемых ароматических аминокислот (фенилаланина, триптофана, тирозина и гистидина), а также метионина [103]. При развитии портально-печеночной недостаточности ведущую роль в генезе энцефалопа- тии и комы играют как поступающие непосредственно в кровоток продукты белкового катаболизма (аммиак), так и другие токсические вещества энтерогенного происхождения: фенолы, ароматические и аммониогенные аминокислоты, жирные кислоты с короткой цепью, меркаптаны и эндотоксины [104, 105]. Целями нутриционной поддержки пациентов с заболеваниями и нарушениями функции печени и желчевыводящих путей являются: – компенсация белковых и энергетических потребностей организма; – нормализация метаболических изменений, обусловленных нарушением функции печени; – улучшение регенерации клеток печени; – предупреждение и лечение печеночной энцефалопатии (портально-печеночной недостаточности). При тяжелых гепатитах и циррозах печени азотистый баланс организма пациентов становится отрицательным, но не вследствие больших катаболических потерь, а по причине нарушений синтеза белка. Потребности организма пациентов в белке при заболеваниях печени составляют 1-1,2 г/кг массы тела в сутки, а при наличии печеночной энцефалопатии или ее угрозе – 0,5-0,6 г/кг в сутки. Энергетические потребности организма составляют в среднем 30-35 ккал/кг в сутки, увеличиваясь после оперативных вмешательств и при гнойносептических осложнениях до 40-45 ккал/кг в сутки. Особенностью метаболизма пациентов с патологией печени является низкая толерантность к глюкозе на фоне гиперинсулинемии и снижение дыхательного коэффициента до 0,75. При циррозах печени и тяжелых гепатитах значительно усилен липолиз, что приводит к повышению содержания в крови свободных жирных кислот, глицерина и кетоновых тел [106]. По данным зарубежных исследователей, применение специализированных аминокислотных смесей в течение 2 недель нормализует аминокислотный состав плазмы крови у больных с гепатитами и циррозами печени [107] АРУЦ могут назначаться пациентам с энцефалопатией и непереносимостью цельного белка, что позволяет обеспечить положительный азотистый баланс [108]. Литература 1. Combination of recombinant human growth hormone and glutamine-enriched total parenteral nutrition to surgical patients: effects on circulating amino acids / O. Kolstad, T.G. Jenssen, O.C. Ingebretsen, [et al.] // Clin. Nutr. 2001.–V. 20, N.6.–P.503-510. 2. Западнюк, В.И. Аминокислоты в медицине / В.И. Западнюк, Л.П. Купраш, М.С. Заика // Киев: Здоров’я. – 1982. – 200 с. 3. Amino Acids (Chemistry, Biology, Medicine) / Eds. C. Lubec, J.A. Rosental // N.Y.: Escom. – 1990. – 1196 p. 4. Парентеральное питание в хирургии / Н.Т. Терехов, Г.Н. Липман, Н.Е. Повстяной, А.Ф. Грибовод // Киев: Здоров’я. – 1984. – 192с. 5. Вретлинд, А. Клиническое питание / А. Вретлинд, А. Суджян // Стокгольм – Москва: Каби-Витрум. – 1990. – 355с. 6. Blackburn, G.L. Amino Acid Metabolism and medical applications / G.L. Blackburn, J.P. Grant, V.R. Yoring // London: J. Wright Inc. – 1983. – 520 p. 18 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ 7. Аминокислоты и их производные в регуляции метаболизма / А.А. Кричевская, А.И. Лукаш, В.С. Шугалей, Т.И. Бондаренко. Под ред. З.Г. Броновицкой // Ростов: «Ростовский университет». – 1983. – 110с. 8. Вретлинд, А. Общие аспекты парентерального питания больных со злокачественными новообразованиями / А. Вретлинд // Вестник АМН СССР. – 1985. – №7. – С. 7-14. 9. Аншелевич, Ю.В. Клиническая гепатология / Ю.В. Аншелевич, А.Ф. Блюгер, Х.М. Векслер // Рига: Звайгзне. – 1975. – 410 с. 10. Haussinger, D. Nitrogen metabolism in liver: structure and functional organization and physiological relevance / D. Haussinger / / Biochem. J. – 1990. – V. 267. – P. 281-290. 11. Pathophysiology and clinical basis of chronic liver disease / S. Wagner, H.U. Lautz, M.J. Muller, [et al.] // Klin. Wochenschr. – 1991. – V. 69, N. 3. – P.112–120. 12. Pathophysiology of the liver / Ed. P. Gentini, M.U. Dianzani // N.Y.: Exc. Med. – 1988. – 585 p. 13. Sholmerich, J. Etiology and Pathophysiology of Chromic Liver Disorders / J. Sholmerich, A. Holstege // Drugs.- 1990. – V. 40, N. 3. – P. 3–22. 14. Sulfur amino acid metabolism in hepatobiliary disorders / J. Martensson, U. Foberg, A. Fryden, [et al.] // Scand. J Gastroenterol. – 1992. – V. 27, N. 5. – P. 405–411. 15. Martensson, J. Metabolic effects of amino acid solutions on severely burned patients: with emphasis on sulfur amino acid metabolism and protein breakdown / J. Martensson, J. Larsson, B. Schildt // J. Trauma. – 1985. – V. 25. – P. 427–432. 16. Дружинина, Э.И. Свободные аминокислоты сыворотки крови при заболеваниях желчных путей / Э.И. Дружинина // Вопр. охраны матер. и детства. – 1980. – Т.25, №4. – С. 71–74. 17. Bernardini, P. Amino acid imbalance and hepatic encephalopathy / P. Bernardini, E. Fisher // Ann. Rev. Nutr. – 1982. – V.2. – P. 4–9. 18. Reichen, J. Cholestasis / J. Reichen, F.R. Simon. Ed. I.M. Arias // The liver biology and Pathobiology. – N.Y. – 1988. – P. 1105- 1124. 19. Wright“s Liver and Biliary Disease (Pathophysiology, Diagnosis and Management) / Eds: G.H. Millward-Sadler, R. Wright, M.J.P. Arthur // 1992. – V. 1–2. – 1540 p. 20. Bender, D.A. Amino Acid Metabolism / D.A. Bender // N.Y.: J. Willey & Sons. – 1975. – 234 p. 21. Daul, H.S. Regulation of branched chain amino acid catabolism / H.S. Daul, S.A. Adibi // Branched Chain & Keto acid in Health and disease. – Basel. – 1984. – P. 182-219. 22. Metabolism and Clinical Implications of Branched Chain Amino and Keto Acids / Eds. M. Walser, J.R. Williamson // N.Y.: Elsevier. – 1981. – 465 p. 23. Holocek, M. Branched Chain Keto Acids Oxidation in Rat Liver and Muscle after Partial Hepatectomy / M. Holocek, I. Tilser, R. Rysava // J. of Hepatology. – 1993. – V. 18., suppl.1 – p. S131. 24. Paul, H.S. Regulation of Branched Chain Amino Acids Catabolism / H.S. Paul, S.A. Abidi // Branched Chain and Keto Acids in Health and Disease. – N.Y., 1984. – P. 182-219. 25. Цацаниди, К.Н., Манукян Г.В. Метаболическая основа белково-энергетической недостаточности и роль питательной поддержки у больных циррозом печени / К.Н. Цацаниди, Г.В. Манукян // Хирургия. – 1990. – № 4. – С.137–145. 26. Protective Effect of Alanine Against Graft Failure of Transplanted Livers from Fasted Rats / R. Adam, I. Astarcioglu, J.L. Dimicoli, [et al.] // J. of Hepatology. – 1993. – V. 18, suppl. 1. – P. 66–72.. 27. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Пер. с англ. / Дж. Теппермен, Х. Теппермен // М.: Мир. – 1989. – 653 с. 28. Шарманов, Т.Ш. Синтез, транспорт и утилизация аланина (аланин-глюкозный цикл) / Т.Ш. Шарманов, Э.К. Мухамеджанов / / Вопр. мед. химии. – 1981. – Т.27, № 3. – С. 300-310. 29. Snell, K. Gluconeogenesis and muscle alanine synthesis / K. Snell, D.A. Duff // Biochem. Soc. Trans. – 1981. – V. 9, N. 2. – P. 309–317. 30. Moss, G. Postoperative enteral hyperalimentation results in earlier elevation of serum branched-chain amino acid levels / G. Moss, E.D. Naylor // Am. J. Surg. 1994. – V. 168, N. 1. – P. 33–35. 31. Aebi, S. Hepatic Glutathione is regulated by the availability at Cysteine and not by feedback inhibition / S. Aebi, B.H. Lautenburg // J. of Hepatol. – 1991. – V. 13, N. 2. – P. 3–9. 32. Pogson, C.I. Regulation of hepatic aromatic acid metabolism / C.I. Pogson, M. Salter, R.G. Knowles // Biochem. Soc. Trans. – 1986. – V. 14, N. 6. – P. 999–1001. 33. Жадкевич, М.М. Аминокислоты плазмы крови у больных перитонитом. Значение индекса Фишера / М.М. Жадкевич, Л.А. Баранова, Д.В. Матвеев // Лаб. дело – 1989. – №2. – С. 29-32. 34. Cooper, A.J.L. Biochemistry of sulfurcontaining amino acids / A.J.L. Cooper // Ann. Rev. Biochem. – 1983. – V. 52. – P. 187–222. 35. Dupre, S. Cysteine as precursor and sulfur donor in the biosynthesis of natural sulfur containinig compounds / S. Dupre, G. Spoto, S.P. Solinas. Ed. A.R. Liss // Sulfur Amino Acids: Biochemical Aspects. – N.Y. – 1983. – P. 343–353. 36. Bauman, P.F. The effect of dietary protein and sulfurcontaining amino acids on hepatic glutathione concentration and glutathione-dependent enzyme metabolism in liver disorders / J.M. Mato, F. Corrales, P. Ortiz. Eds.: J. Rodes, V. Aroyi // Doyma. – 1992. – P. 368–373. 41. Meister, A. Intracellular cysteine and glutathione delivery systems / A. Meister // J. Amer. Coll. Nutr. – 1986. – V. 5, N. 2. – P. 137–151. 42. Stramentinoli, G. Various pharmacology aspects of SAM: an overreview / G. Stramentinoli // Cell. Biol. Rev. – 1987. – V. 2, N. 1. – P. 67–80. 43. Altomare, E. Decrease of hepatic glutathione levels during non-alcoholic liver injury / E. Altomare, G. Vendeniale, G. Palasciano. Eds.: P. Gentilini, M.U. Dianzani // Pathophysiology of the liver. – N.Y. – 1988. – P. 131–137. 44. Meier-Abt, P.J. Cellular mechanisms of Intrahepatic Cholestasis / P.J. Meier-Abt // Drugs. – 1990. – V. 40, N. 3. – P. 84– 97 . 45. Ballatori, N. Hepatic transport and interorgan metabolism of Glutathione / N. Ballatori // Biol. Chem. – 1990. – V. 371. – P. 291– 30 5. 46. Kircheis, G. Comparison on the Radical Scavenger Properties of Acetyl-Cystein and N-Acetyl-Homocystein-Thiolaction in Acute Liver Injury / G. Kircheis, I. Bohme, R. Nilius // J. of Hepatology. – 1993. – V. 18, suppl. 1. – P. S64. 47. Моргулис, М.С. Интенсивная терапия больных с острой печеночной недостаточностью / М.С. Моргулис, Е.А. Ефимов, Л.А. Айдрейман // Усп. гепатол. – 1990. – вып. 15. – С. 366–372. 48. Гальперин, Э.И. Недостаточность печени / Э.И. Гальперин, М.И. Семендяева, Е.Н. Неклюдова // М.: Медицина. – 1978. – 328 с. 49. Гарелик, П.В. Пути повышения эффективности хирургического лечения больных с различными формами холестаза / П.В. Гарелик // Авт. дис. … докт. мед. наук. – Москва – 1991. – 46 с. 50. Activite seric l“aspartate aminotransferase mitochondriale et cholestase hepatique / P. Hanny, O. Ink, S. Goenner, [et al.] // Gastroenterol. et Clinic. Biologie. – 1989. – V. 13. – P. 66–70. 51. Bankowski, E. Changes in hepatic collagen metabolism induced by the cholestasis / E. Bankowski // ХII Bialostok Liver Day.– 1993.p.6. 52. Buehler, H. Cholestasis in alcoholic pancreatitis. Diagnostic value of the transaminase ratio for differentiation between extra- and intra-hepatic cholestasis / H. Buehler, R. Muench, M. Schmid // Scand. J. of Gastroenterol. – 1985. – V. 20. – P. 851–856. 53. Грицук, С.Ф. Синдром аминокислотного дисбаланса (энцефалопатия) и метаболическая дисфункция при критических состояниях в хирургии / С.Ф. Грицук, В.М. Безруков // Вестн. Интенсивной терапии. – 2004. – № 2. – С. 10–13. 54. Determinants of hepatic function in liver cirrosis in the rat multivariant analysis / J. Reichen, B. Egger, N. Ohara, [et al.] // J. Clin. Investig. – 1988. – V. 82, N. 6. – P. 2069–2076. 55. Hamberg, O. Effects of Glucose on Hepatic Conversion of Amino-N to Urea-N in Cirrhosis / O. Hamberg, H. Vistrup // J. of Hepatology. – 1993. – V. 18, suppl. 1. – P. S64. 56. Reichen, J. Expansion of the amino acid pool changes the biliary transport characteristies of centrizonal hepatocytes / J. Reichen, M. Le // Experientia. – 1989. – V. 45, N. 2. – P. 115–211. 57. Zenezoli, M.L. Pathophysiology of hepatic encephalopathy / M.L. Zenezoli. Eds.: J. Rodes, V. Arroyo // Therapy of Liver Disorders. – Doyma. – 1992. – P. 270–276. 58. Yurdaydin, C. The Role of the Opioid System in the Pathogenesis of Hepatic Encephalopathy / C. Yurdaydin, E.A. Jones, A.S. Basile // J. of Hepatology. – 1993. – V. 18, N. 1. – P. 58–65. 59. Noguchi, Y. Pre- and postoperative nutritional management in patients with obstructive jaundice caused by biliary tract disease / Y. Noguchi, T. Noguchi, R. Mizumoto // Nippon. Rinho. – 1991. – V. 49. – P. 494–498. 60. Bazon, P. Plasmopheresis and BCAA in the therapy of hepatic encephalopathy / P. Bazon // Therapy of Hepatobiliary Diseases. – Halle. – 1990. – P. 29. 19 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ 61. Erikson, L.S. BCAA in the treatment of hepatic encephalopathy / L.S. Erikson. Eds. J. Rodes, V. Arroyo // Therapy of liver diseases. – Doyma. – 1992. – P. 292–301. 62. Fiacadori, F. Oral dietary supplementation by BCAA in cirrotics with negative nitrogen balance / F. Fiacadori, F. Ghinneli, G. Pedritti // Frontiers of Gastrointestinal Res. – 1986. – V. 9. – P. 227–235. 63. Туряница, И.М. Адаптивная перестройка резервов свободных аминокислот в ткани головного мозга белых крыс после парентерального введения отдельных аминокислот и смеси альвезин «новый» / И.М. Туряница // Нейрохимия. – 1987. – Т.6, №3. – С. 465–466. 64. Increased dietary branched-chain amino acids do not improve growth in developing rats with chronic biliary obstruction / S.A. Weisdorf, N. Hamel, N.E. Pierpont, [et. al.] // J. Nutr. – 1991. – V. 121, N. 9. – P. 1447–1453. 65. Everson, G.T. Benign recurrent intrahepatic cholestasis: Treatment with S-adenosylmethionine / G.T. Everson, D. Ahnen, P.C. Harper // Gastroenterol. – 1989. – V. 96. – P. 1354–1357. 66. Oral SAM in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis / M. Frezza, K. Surrenti, J. Manzillo, [et al.] // Gastroenterol. – 1988. – V. 99. – P. 211–215. 67. Kurijama, K. Sulfur Amino Acids: Biochemical and Clinical Aspects / K. Kurijama, R.J. Huxtable, H. Iwata // Tokyo. – 1982. – 485 p. 68. Ortiz, P. Phospholipid methylation and SAM synthesis in human liver cirrosis / P. Ortiz, D.A. Martin, C. Cabrero // Cell Biol. Rev. – 1987. – V. 2. – P. 59–66. 69. Osman, E. S-adenozyl-L-metionine – a new therapeutic agent in liver disease? / E. Osman, J.S. Owen, A.K. Burroughs // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1993.- V. 7, N. 1. – P. 21–28. 70. Blitzer, B.L. Cellular mechanisms of bile formation / B.L. Blitzer, J.L. Boyer // Gastroenterology.- 1982. – V. 82. – P. 346–357. 71. Coleman, R. Biochemistry of bile secretion / R. Coleman // Biochem. J. – 1987. – V. 244. – P. 249–261. 72. Efficacy of parenteral SAM in a case of intrahepatic cholestasis, induced by total parenteral nutrition / C. Placencia, M.A. Careia, C. Torres, [et al.] // J. Hepatol. – 1991. – V. 13, N. 2. – P. 104–110. 73. Mechanisms and consequences of the imparied transsulfuration pathway in the liver deasese: path I. Biochemical applications / M.M. Yose, F. Corales, A. Martin-Duce, [et al.] // Drugs. – 1990. – V. 40, N. 3. – P. 58–64. 74. Boelsterli, U.A. Modulation by S-adenosyl-L-methionine of hepatic Na,K-ATPase, membrane fluidity, and bile flow in rats with ethinyl estradiol- induced cholestasis / U.A. Boelsterli, G. Rakhit, T. Balazs // Hepatology. – 1983. – V.3. – P. 12–17. 75. Dunne, J.B. Benefit of S-Adenosylmethionine After Sequential Cold and Warm Hepatic Ischaemia is Derived from Three Separate Treatment Stages / J.B. Dunne, M. Davenport, R. Williams // J. of Hepatology. – 1993. – V.18, Suppl. 1. – P. S66. 76. Hepatic Glutathione Homeostasis After Glutathione Administration in the Rat / G. Vendemiale, P. Angelini, F. Cirelli, E. Altomare // J. of Hepatology. – 1993. – V. 18. – suppl.1. – P. 184. 77. Нефёдов, Л.И. Метаболизм таурина у млекопитающих / Л.И. Нефёдов // Весцi АН БССР. – 1990. – № 5. – С. 99–106. 78. Wright, C.E. Taurine: biological update / C.E. Wright, H.H. Tallan, Y.Y. Lin // Ann.Rev.Biochem. – 1986. – V. 55. – P. 427–453. 79. Нефёдов, Л.И. Проявления биологической активности таурина (обзор) / Л.И. Нефёдов // Весцi АН Беларусi. – 1992. – № 3– 4. – С. 99–106. 80. Hayes, K. Taurine in metabolism / K. Hayes, J.A. Sturman // Ann. Rev. Nutr. – 1981. – V. 1. – P. 401–425. 81. The effect of taurine on the cholestatic potential of sulfuraited lithocholate and its conjugates / D.C. Belli, C.C. Roy, L.A. Fourniet, [et al.[ // Liver. – 1991. – V. 11, N. 3. – P. 81–89. 82. Bellentani, S. Taurine increases bile acid pool size and reduced bile saturation index in the hamster / S. Bellentani, M. Pecorari, P. Cardoma // J. Lipids Res. – 1987. – V. 28, N. 9. – P.1021–1027. 83. Jurgens, P. Taurine: a new aspect and role for the parenteral nutrition / P. Jurgens // Int. Therap. – 1988. – V. 15, N. 3. – P. 129– 13 6. 84. The effect of total parenteral nutrition on taurine / M.H. Malloy, G.E. Gaul, W.C. Heird, [et al.] Eds. D. Cavalini., D.K. Gaul, V. Lappia // Natural sulfur compounds: novel biochemical and structural aspects. – N.Y. – 1980. – P. 245–252. 85. Human nutritional compounds containing taurine and vitamins and/or minerals: Pat. 4751085 USA/Gaul G.E. – 5 p. 86. Azuma, J. The antioxidant action of taurine, hypotaurine and their precursors / J. Azuma, B. Halliwell, B.M. Haey // Biochem. J. – 1988. – V. 256, N. 1. – P. 251–255. 87. Pasantes-Morales, H. Taurine protection of lymphoblastiod cells from iron – iron-ascorbate induced damage / H. Pasantes-Morales, C.E. Wright, G.E. Gaul // Biochem. Pharmacol. – 1985. – V. 34, N. 12. – P. 2205–2207. 88. Гуревич, В.С. Таурин и функция возбудимых клеток / В.С. Гуревич // Л.: Наука. – 1986. – 108 с. 89. Hepatotoxic bile acids increase cytosolic Ca 2+ activity of isolated rat hepatocytes / M.S. Anwer, L.R. Engelking, K. Nolan, [et al.] // Hepatology. – 1988. – V. 8. – P. 887–891. 90. Liver membrane composition after short-term parenteral nutrition with and without taurine in guinea pigs: the effect to taurine / F. Giertin, C.C. Roy, G. Lepage, [et al.] // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. – 1993. – V. 203, N. 4. – P. 418– 423. 91 . Nutritional reguirement of taurine in patients receiving longterm parenteral nutrition / H.S. Gegel, M.E. Ament, M.D. Heckenlively, [et al.] // The New Engl. Jorun. Med. – 1985. – V. 312, N. 3. – P. 142– 14 6. 92 . Hartman, G. History of parenteral nutrition / G. Hartman // Bibliot. Nutr. et Dieta. – 1985. – N. 35. – P. 1–8. 93 . Parenteral hyperalimentation: metabolic problems and solutions / S.J. Dudrick, B.J. Mac Fadyen, C.T. Van Buren, [et al.] // Ann. Surg. – 1972. – Vol. 176, N. 3. – P. 259–264. 94. Ленинджер, А.Л. Основы биохимии: в 3-х т.: Пер. с англ. / А.Л. Ленинджер // М.: Мир. – 1985. – Т. 2. – 358с. 95. Попова, Т.С. Парентеральное и энтеральное питание в хирургии / Т.С. Попова, Т.Ш. Тамазашвили, А.Е. Шестопалов // М.: М-СИТИ. – 1996. – 221 с. 96. Гланц, P.M. Парентеральное питание больных / P.M. Гланц, Ф.Ф. Усиков // М.: Медицина. – 1979. – 1240 с. 97. Хартиг, В. Современная инфузионная терапия. Парентеральное питание: Пер. с нем., 4-е изд., перераб. и расшир. / В. Хартиг // М.: Медицина, 1982. – 494 с. 98. Мокеев, И.Н. Справочник по инфузионно-трансфузионной терапии / И.Н. Мокеев // Нижний Новгород: Нижегородская гос. мед. академия. – 1996. – 217 с. 99. Кошелев, Н.Ф. Проблемы парентерального питания / Н.Ф. Кошелев // Л.: Медицина. – 1975. – 198 с. 100. Беззубик, К.В. Принципы использования аминокислотных смесей для искусственного питания / К.В. Беззубик, Т.Р. Селиверсова, Н.Н. Тишкина. Под ред. В.С. Новикова // Актуальные вопросы питания личного состава ВС РФ. – СПб.: ТМТ. – 1997. – С. 18–19. 101. Современные препараты для парентерального белкового питания и их значение / П.С. Васильев, В.В. Суздалева, Г.М. Малахова [и др.] // Современные проблемы парентерального питания: Сб. тезисов всесоюз. симпозиума. – М.: Б.и. – 1982. – С. 11–13. 102. Луфт, В.М. Нутриционная поддержка больных в клинической практике / В.М. Луфт, И.Е. Хорошилов // СПб.: ВмедА. – 1997. – 120 с. 103. Нефёдов, Л.И. Формирование фонда свободных аминокислот и их производных в условиях метаболического дисбаланса / Л.И. Нефёдов // Автореф. дисс. … докт. мед. наук: 03.00.04 – биохимия. – Минск. – 1993. – 34с. 104. Методы оксигенации и состояние аминокислотного спектра у больных с острой печеночно-почечной недостаточностью / Метод. рекомендации // МЗ РСФСР; Разраб. Моск. НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского; Сост.: И.И. Шиманко и др. – 1989. – 12 с. 105. Руководство по гастроэнтерологии: в 3-х томах / Под ред. Ф.И. Комарова, А.Л. Гребенева. – Т.2. Болезни печени и билиарной системы // – М.: Медицина. – 1995. – 527 с. 106. Костюченко, А.Л. Энтеральное искусственное питание в интенсивной медицине / А.Л. Костюченко, Э.Д. Костин, А.А. Курыгин // СПб.: Специальная литература. – 1996. – 330 с. 107. Nutritional therapy and liver disease / A.J. McCullough, K.D. Mullen, E.J. Smanic, [et al.] //Gastroenterology Clinics of North America. – 1989. – V. 18, N. 3. – P. 619–643. 108. Шейбак, В.М. Регуляция и патофизиологическое значение метаболизма аминокислот с разветвленной углеводородной цепью: Обзор / В.М. Шейбак // Здравоохранение. – 1999. – N. 6. – С. 27–29. 20 Поступила 28.06.07 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ УДК 577.325.2 ФЕРМЕНТАТИВНЫЙ КАТАЛИЗ (лекция по общей химии) И.П. Черникевич УО «Гродненский государственный медицинский университет» В лекции дана общая характеристика ферментов как природных катализаторов, изложены особенности их действия и кинетика катализа, роль в биологии и медицине. Ключевые слова: ферменты, особенности действия, катализ. А general characteristic of enzymes as natural catalysts is given in the lecture, the peculiarities of their action and catalysis kinetics, the role in biology and medicine are described. Key words: enzymes, peculiarities of action, catalysis. Почти все химические реакции в живых организмах – каталитические. Биологический смысл этого вполне очевиден. Специфика внутренней среды клетки, где протекают многочисленные биохимические процессы, состоит в том, что она содержит весьма лабильные вещества, не допускающие присутствия «сильных» в химическом смысле реагентов (сильных кислот, оснований, окислителей, восстановителей и т.п.). В живых организмах невозможны жёсткие условия для химических реакций. Все процессы осуществляются при практически постоянной температуре, постоянном давлении, относительно невысоких концентрациях реагирующих веществ в нейтральной или близкой к нейтральной среде. Вместе с тем, энергетические и материальные потребности организма весьма велики и покрываются за счёт пищи, состоящей из сравнительно устойчивых в химическом отношении веществ, часто с прочными связями, а также вдыхаемого с воздухом кислорода. Таким образом, в ходе возникновения и развития живых существ были востребованы и получили продолжение только те механизмы, которые обеспечивали высокую скорость осуществления биохимических процессов в относительно мягких условиях. По мере эволюции эта задача оказалась решённой путём создания биологических катализаторов – ферментов, способных высокоэффективно и специфически ускорять многочисленные и разнообразные по химической природе реакции, необходимые для сохранения и воспроизведения живого. Механизм этот возник, повидимому, на ранних этапах эволюции живой материи. Во всяком случае, фактически на всех известных человечеству уровнях эволюционного развития (от простейших форм живых организмов до высших, как в мире животных, так и в мире растений) без ферментативных процессов жизни не существует. В связи с этим давно возникла проблема изучения механизма ферментативного катализа. С точки зрения биологии, познание сущности ферментативных реакций важно для понимания сложных процессов обмена веществ, их связи с физиологическими функциями организма и регуляции. Потребности современной медицины диктуют необ- ходимость знания механизма ферментативных реакций для понимания природы нарушения биохимических процессов при заболеваниях и разработки методов ликвидации этих нарушений путём целенаправленного влияния на ход ферментативного катализа. Не менее важны закономерности ферментативного катализа и в фармакокинетике и токсикокинетике, занимающихся вопросами скоростей воздействия и выведения из организма лекарственных препаратов и ядовитых веществ. 1. Общая характеристика ферментов К настоящему времени известно несколько тысяч ферментов, свыше тысячи из них получены в индивидуальном состоянии. Ферментами (от лат. fermentum – закваска) называют синтезируемые клеткой белки, катализирующие протекающие в ней химические реакции, обеспечивающие в совокупности обмен веществ. Регуляция обмена на уровне организма осуществляется путём регуляции скорости синтеза, концентрации и каталитической активности ферментов, выполняемой при участии генов. Для многих белков-ферментов сегодня выяснена аминокислотная последовательность, а самые известные из них расшифрованы с помощью рентгеноструктурного анализа до уровня полного пространственного строения. Не все белки являются катализаторами реакций [4]. Ферментативные белки, как правило, имеют глобулярную структуру и относительную молекулярную массу от 10 тысяч до нескольких миллионов. Для них характерны те же физико-химические свойства, что и для белков, не наделённых каталитическими функциями. Молекулы ферментов представлены как простыми, так и сложными белками. В первом случае ферменты называют однокомпонентными, их глобулы состоят только из -аминокислотных остатков, во-втором – двухкомпонентными, включающими помимо белковой части небелковые вещества: ионы металлов или небольшие органические молекулы, такие как нуклеотиды или витамины. Аминокислотная белковая часть двухкомпонентных ферментов называется апоферментом, а вместе с небелковой частью – холоферментом. 21 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Небелковые компоненты, легко диссоциирующие из комплекса с ферментативным белком, получили название коферментов (кофакторов). Коферменты играют роль промежуточных переносчиков электронов, а также некоторых атомов или функциональных групп, которые в результате ферментативной реакции переносятся с одного соединения на другое. Некоторые коферменты очень прочно связаны с ферментативным белком; такой кофермент называют простетической группой фермента. Однако резкой границы между коферментами и простетическими группами не существует, степень прочности связи ферментативных белков с небелковыми компонентами широко варьирует. Таким образом, функции коферментов и простетических групп следующие: 1) участие в акте катализа, 2) осуществление контакта между ферментативным белком и взаимодействующим реагентом, 3) стабилизация апофермента. Апофермент, в свою очередь, усиливает каталитическую активность небелковой части и, кроме того, определяет специфичность действия ферментов. Связывание белковой части фермента и небелковой осуществляется за счёт ионных, водородных связей, гидрофобных взаимодействий, реже – с помощью ковалентных связей. Своё каталитическое действие ферменты проявляют в водных растворах и, следовательно, по этому признаку могут быть отнесены к гомогенным катализаторам. Однако при тщательном рассмотрении такое заключение не вполне точно. Дело в том, что ферменты – это белки с весьма большими молекулярными массами и, естественно, при обсуждении свойств многих из них мы вправе говорить о существовании в растворе ферментов поверхности (микроповерхности) раздела, характерной для гетерогенных катализаторов. Более того, каталитическая активность ферментов, как и гетерогенных катализаторов, определяется наличием на их поверхности особых участков ограниченного размера – активных центров, обладающих специфической реакционноспособностью. Многие ферменты, например, ферменты переноса электронов в окислительно-восстановительных реакциях, ферменты, участвующие в биосинтезе белка и некоторые другие функционируют, будучи «вмонтированными» в сравнительно жёсткие структурные компоненты клетки, обладающие макроповерхностью раздела (митохондрии, рибосомы и т.п.). Таким образом, белки-ферменты характеризуются признаками как гомогенных, так и гетерогенных катализаторов. Как катализаторы – вещества, ускоряющие реакции, ферменты имеют ряд общих свойств с химическими, небиологическими катализаторами [3]: - они не входят в состав конечных продуктов реакции и выходят из реакции в первоначальном виде, т.е. не расходуются в процессе катализа; - ферменты не могут возбудить реакции, противоречащие законам термодинамики. Они ускоряют только те реакции, которые могут протекать и без них, – реакции, идущие со снижением свободной энергии; - ферменты, как правило, не смещают положения равновесия реакции, а лишь ускоряют его достижение. Помимо общих, для ферментов характерны и специфические свойства отличающие их от химических катализаторов и выражающие их биологическую природу [3]: 1. Одним из важнейших свойств ферментов как биокатализаторов является их регулируемость. Через регуляцию ферментативного аппарата осуществляется скоординированность всех метаболических процессов во времени и пространстве. Схематически можно выделить три усложняющихся «этажа» регуляции: - автоматическая, при помощи механизмов, работающих на субклеточном уровне, когда регуляция активности осуществляется за счёт изменения в клетке концентрации субстратов, продуктов, активаторов и ингибиторов ферментов; - регуляция при посредстве гормонов; - нервная регуляция, обеспечивающая наиболее быструю и общую реакцию двух первых контрольных систем на те или иные воздействия. Такая многоступенчатость регуляции направлена на воспроизведение живой материи, поддержание постоянства внутриклеточной среды, на приспособление организма к меняющимся внешним условиям. 2. При ферментативных реакциях, в отличие от неферментативных, ферменты участвуют в малых количествах и наблюдается почти 100% выход целевых продуктов. 3. Ферменты проявляют максимальную эффективность только в мягких условиях [6], характеризующихся небольшим интервалом температур и значений рН (рис. 1 и 2). lgk lgk 0 Топт Т Рисунок 1 – Зависимость логарифма константы скорости ферментативной реакции от температуры 0 pHопт pH Рисунок 2 – Зависимость логарифма константы скорости фермента-тивной реакции от рН среды Снижение активности фермента при температуре выше оптимальной (36,5оС) связано с тепловой денатурацией белка, которая наступает при 5060оС, а в некоторых случаях и при 40оС. Понижение активности при значениях рН, отличающихся от оптимального значения, объясняется изменением степени ионизации фермента и, как следствие, изменением характера ион-ионных и других взаимодействий, обеспечивающих стабильность его третичной структуры. Для большинства фермен- 22 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ тов оптимальные значения рН совпадают с физиологическими значениями (7,3-7,4). Однако существуют ферменты, для нормального функционирования которых нужна сильнокислая (пепсин – 1,52,5) или достаточно щелочная (аргиназа – 9,5-9,9) среда. 4. Ферменты заставляют протекать реакции с огромными скоростями, недостижимыми в случае использования любых химических катализаторов. Так константа скорости разложения пероксида водорода ионами Fe2+ равна 56 кмоль/(м2•с). Константа скорости этой реакции под действием каталазы, защищающей организм от губительного действия пероксида водорода, -3,5•107, т.е. в присутствии фермента скорость увеличивается в миллион раз. Исследования показали, что 1 моль фермента может вызвать превращение 1000-100000 молей вещества (субстрата) в течение 1 секунды, что эквивалентно повышению скорости нефермантативной реакции на 10-13 порядков. Такие ускорения связаны с тем, что ферменты резко снижают энергетические барьеры (энергию активации). В табл. 1 в качестве примеров даны энергии активации для двух химических реакций, относящихся к разным типам, – окислительно-восстановительной реакции разложения пероксида водорода и гидролиза ацетилхолина, протекающих в отсутствие катализаторов, а также сопоставлены величины энергий активации при действии различных небиологических катализаторов и ферментов. Из приведенных данных следует, что, если катализаторы небиологической природы дают снижение энергии активации на 32-35 кДж, то ферментативный катализ характеризуется выигрышем энергии активации в 68-73 кДж. Таблица 1 – Значения энергии активации разложения пероксида водорода и гидролиза ацетилхолина при действии химических катализаторов и ферментов Реакция 2Н2О2 Катализатор 2Н2О + О2 + O // (СН3)3N CH2CH2OC + H2 O \ СН3 (СН3)3N+CH2CH2OH + CH3СООН Без катализатора I– 2+ Fe Коллоидная Pt Каталаза печени Каталаза крови Без катализатора Н3 + О ОН– Холинэстераза сыворотки крови Ацетилхолинэстераза эритроцитов Энергия активации, кДж/моль 68-72 54 40,5 46,8 5,2 6,7 яся в слюне, легко и быстро расщепляет крахмал, молекулы которого состоят из огромного числа одинаковых глюкозных звеньев, но не расщепляют сахарозу, содержащую в своём составе ту же глюкозу. Столь строгая специфичность нужна для того, чтобы из всей огромной массы веществ, присутствующих в организме, фермент мог катализировать только одну ему предназначенную реакцию. Без абсолютной специфичности существующая форма жизни оказалась бы невозможной, поскольку в клетке существуют различные функционально близкие субстраты, которые претерпевают совершенно различные типы превращений. Абсолютная специфичность, как правило, включает в себя и стереоспецифичность – проявление каталитической активности только в отношении одного из стереоизомеров данного вещества. Если название фермента содержит буквы D- или L-, то всегда идёт речь об абсолютной стереоспецифичности. Это означает, что адсорбционный участок такого фермента строго соответствует (комплементарен) избранному субстрату. Важно отметить, что в таких случаях второй изомер либо вообще не способен соединяться с ферментом, либо, если такое связывание происходит, он является конкурентным ингибитором. Менее многочисленная группа ферментов с групповой специфичностью обеспечивает превращение разных субстратов, но имеющих идентичные структурные фрагменты. Например, пищеварительные ферменты (пепсин, трипсин) расщепляют только пептидные связи не всегда близких по функциональному назначению белков. Алкогольдегидрогеназа катализирует окисление лишь алифатических спиртов до соответствующих альдегидов. Ярко выраженная специфичность действия ферментов на строго определённые субстраты достигается за счёт строения их активных центров. Активным центром фермента называют совокупность аминокислотных остатков, которые вступают в контакт с субстратом. Согласно рентгеноструктурным данным, в большинстве случаев это трёхмерная структура часто имеющая форму щели или впадины в глобуле белка (рис. 3). 84 66,4 48,8 24 – 26 11,2 – 16,0 5. Ферменты обладают высокой специфичностью. Различают два основных типа специфичности действия ферментов: абсолютную и групповую. Абсолютная характерна для большинства ферментов, когда фермент ускоряет превращение только одного вещества или одной пары субстратов (для бимолекулярной реакции) в соответствующие продукты. Например, амилаза, содержаща- 23 Рисунок 3 – Пространственное изображение активного центра рибонуклеазы. В его образовании участвуют аминокислотные остатки гистидина (12 и 84), а также лизина (7 и 41) ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Обычно активный центр занимает относительно небольшую часть глобулы, т.е. как и в случае гетерогенного химического катализа в ферментативном катализе в превращении исходного субстрата принимает участие не вся полипептидная цепь белка, а только определённый участок. Причём, если в реакцию вовлекаются несколько аминокислотных остатков активного центра, то совсем не обязательно, чтобы они были расположены рядом в полипептидной цепи. Однако они непременно должны быть сближены пространственно, что обеспечивается спецификой трёхмерной структуры фермента. Отсюда ясно, почему денатурация белка инактивирует фермент. Причина состоит в том, что нарушение его трёхмерной структуры разобщает пространственно совмещённые остатки аминокислот. При объяснении строгой специфичности биокатализаторов используют гипотезу Э. Фишера (1890) [2]. Согласно ей, между активным центром фермента и молекулой субстрата существует геометрическое соответствие по типу «ключ-замок» (рис. 4). Такая трактовка позволяет понять абсолютную специфичность ферментов. зывает определённые изменения в структуре последнего. Аминокислотные остатки, составляющие активный центр фермента, принимают при этом геометрически удобную форму, охватывая субстрат, что даёт возможность ферменту наиболее эффективным образом выполнять свою функцию (рис. 5). Эту гипотезу называют гипотезой индуцированного соответствия. Подходящей аналогией в этом случае может служить перчатка, которая при надевании на руку соответствующим образом изменяет свою форму. С выяснением отдельных деталей механизмов различных реакций в эту гипотезу вносятся уточнения. Выяснилось, например, что и молекулы субстрата в некоторых случаях несколько изменяют свою форму ещё до того, как вступить в соединение с ферментом. Рисунок 5 – Схема, иллюстрирующая кошландовскую гипотезу «индуцированного соответствия». А – соединяясь с ферментом, субстрат вызывает в нём изменение, в результате которого активные группы фермента сближаются; Б – более мелкие или более крупные молекулы не способны взаимодействовать с ферментом Рисунок 4 – Фишеровская гипотеза «ключа и замка». а – молекула фермента и молекулы двух разных субстратов; б – фермент «распознал» свой субстрат: образовался фермент-субстратный комплекс; в – фермент не связывается с субстратом: геометрия субстрата не соответствует геометрии активного центра фермента В 1959 г. новую интерпретацию гипотезы «ключа и замка» предложил Кошланд [2]. На основании более поздних данных, позволяющих считать ферменты и их активные центры физически более гибкими, чем это казалось вначале, он высказал мысль о динамическом взаимодействии между ферментом и субстратом. Исходя из этого представления, субстрат, соединяясь с ферментом, вы- Образовавшиеся продукты ферментативных процессов по форме уже не соответствуют активному центру. Поэтому они отделяются от него (поступают в окружающую среду), после чего освободившийся активный центр может принимать новые молекулы субстрата. Активный центр неоднороден [1]. Условно в нём можно выделить два участка – связывающий (адсорбционный) и каталитический (рис. 6). Остатки аминокислот, образующие связывающий участок, обеспечивают удержание субстрата в активном центре. Именно «архитектура» связывающего уча- 24 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ стка активного центра фермента определяет его комплементарность структуре субстрата, т.е. строгий отбор субстрата и специфичность фермента. Взаимодействие между субстратом и связывающим участком активного центра осуществляется за счёт кооперативного действия сил различной природы. Это электростатические и водородные связи, гидрофобные и ван-дер-ваальсовы взаимодействия. Их сбалансированное воздействие приводит к сближению атакуемой связи субстрата с каталитическими группами фермента. Одновременно достигается фиксация субстрата и его оптимальная для разрыва и образования химических связей ориентация. Тщательная «подгонка» структуры субстрата к структуре участка катализа фермента в итоге даёт огромное возрастание скорости реакции. 2. Кинетика ферментативных реакций Общие принципы кинетики химических реакций применимы и к ферментативным реакциям, однако у последних имеется одна отличительная особенность, не свойственная обычным реакциям, протекающим в отсутствие ферментов. Особенность эта – явление насыщения субстратом [5]. На рис. 7 показано влияние концентрации субстрата на скорость ферментативного процесса S Р, где S – субстрат, Р – продукт. При низкой концентрации субстрата скорость реакции возрастает пропорционально содержанию субстрата, т.е. по отношению к субстрату реакция имеет первый порядок (нижняя линейная часть кривой, n = 1). По мере увеличения концентрации субстрата скорость растёт всё медленнее и пропорциональность нарушается; в этой зоне концентраций мы имеем реакцию смешанного порядка (средний участок, n < 1). При дальнейшем увеличении концентрации скорость становится постоянной, не зависящей от концентрации субстрата. В этой области по отношению к субстрату реакция приобретает нулевой порядок (верхняя часть кривой, n = 0); происходит насыщение активных центров фермента субстратом. При этих условиях фактором, лимитирующим скорость, становится концентрация фермента (по катализатору ферментативные реакции имеют первый порядок, n = 1). Рисунок 6 – Модель молекулы фермента (третичная структура) υ В каталитический участок фермента входят остатки аминокислот, непосредственно участвующие в катализе. Их называют каталитическими группами. В качестве каталитических обычно выступают полярные группы серина, цистеина, гистидина, тирозина и лизина. Они обеспечивают перераспределение электронных плотностей и перенос групп непосредственно в химическом акте катализа. Важной структурной особенностью активного центра является большая вариация участков связывания, вызванная разнообразием способов укладки полипептидных цепей при построении самой глобулы белка, и высокая консервативность каталитических участков, т.е. однотипное строение активных групп. Каталитические участки способны по своей химической природе взаимодействовать с большим числом субстратов, превращая их в продукты, но участки связывания, выполняя роль селектора, предоставляют возможность контакта с каталитическим центром только немногим из субстратов. Такое двухслойное строение активного центра, раздельное нахождение участков связывания и каталитических участков обеспечивает резкое увеличение эффективности катализа в глобуле фермента и указывает исследователям путь получения небиологических катализаторов с различными свойствами при одинаковом химическом составе и близком строении. Vmax n=0 n<1 Vmax 2 n=1 Кm [S] Рисунок 7 – Зависимость начальной скорости ферментативной реакции от концентрации субстрата Исследование эффекта насыщения привело Л. Михаэлиса и М. Ментен в 1913 г. к созданию общей теории действия ферментов и ферментативной кинетики. Согласно этой теории, на основе которой проводится всесторонний анализ ферментативных реакций, фермент Е сначала реагирует с субстратом S, в результате чего образуется фермент-субстратный комплекс ES, который затем распадается на свободный фермент Е и продукт (продукты) Р: k 1 k 2 E P. E S ES k 1 Постулировано, что первый этап ферментативного процесса происходит быстро и обратимо, второй – медленно и необратимо. k+1, k+2 и k–1 – константы скоростей двух прямых и одной обратной реакций, соответственно. 25 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 В используемом уравнении [E] и [S] – общие первоначальные концентрации фермента и субстрата (как в свободной, так и в связанной формах), [ES] – концентрация фермент-субстратного комплекса, а разности [E] – [ES] и [S] – [ES] – концентрации свободных, не связанных в комплексе ES, фермента и субстрата. В связи с эффектом насыщения субстратом, скорость образования продукта (продуктов) Р пропорциональна не концентрации субстрата S, а концентрации комплекса [ES]: = k+2[ES]. Скорость имеет наибольшую величину при самой высокой концентрации комплекса [ES], т.е. когда все активные центры фермента заняты. В этом случае [ES] = [E] и скорость максимальна: Vmax= k+2[E] . Последнее соотношение записывается в виде k+2 = k+1 k ([ E ] [ ES ])([S ] [ ES ]) K S 1 , k1 [ ES ] ([ E ] [ ES ])([S ]) . [ ES ] Это соотношение позволяет получить величину концентрации комплекса [ES]. Действительно КS • [ES]=([E] – [ES]) • [S] = [E] [S] – [S] [ES]. Отсюда KS • [ES] + [S] [ES] = [E] [S], V max [ E ][ S ] V max[S ] . [ E ] ( K S [ S ]) K S [ S ] k–2 Vmax [S ] , K m [S ] где Km является (выраженной в молях на литр) константой Михаэлиса, равной k k K m 1 2 , k 1 k K S 1 , k1 то k K m K S 2 k1 . Таким образом, константа Михаэлиса всегда будет близка или больше константы диссоциации фермент-субстратного комплекса KS. Численные значения Km обычно лежат в пределах 10-2-10-8М, легко воспроизводятся и не зависят от концентрации фермента. В то же время Km является функцией температуры, рН среды, зависит от присутствия других веществ, играющих роль ингибиторов или активаторов в клетке. Физический смысл константы Михаэлиса становится понятным, когда х=1/2Vmax, Vmax Vmax [ S ] . 2 Km [S ] Разделив обе части на Vmax, получим ([ E ] [ ES ])([S ]) . [ ES ] Если значения, найденные для k+2 и [ES], подставить в выражение для скорости ферментативной реакции = k+2[ES], то получим E + P. Последнее обстоятельство было учтено в уравнении, предложенном Д. Холдейном и Д.Бриггсом: [ES] (KS + [S]) = [E] [S], KS ES k–1 а так как где [E] – [ES] и [S] – [ES] – концентрации свободных фермента и субстрата, соответственно. Учитывая, что при насыщении субстратом концентрация комплекса пренебрежимо мала по сравнению с концентрацией субстрата, предыдущее выражение примет вид k+2 E+S Vmax . [E] Так как фермент-субстратный комплекс диссоциирует, то распад комплекса ES на субстрат S и фермент Е можно представить следующим выражением: KS Это и есть уравнение Михаэлиса-Ментен, выражающее количественное соотношение между скоростью ферментативной реакции и концентрацией субстрата [S] при условии, что обе константы Vmax и KS известны. Дальнейшими исследованиями было доказано, что уравнение Михаэлиса-Ментен приложимо только к начальному этапу ферментативного процесса, так как в нем не принимается во внимание влияние и взаимодействие с ферментом продуктов реакции, а поэтому исходное уравнение правильнее писать в виде [3, 7] откуда 1 [S ] , 2 Km [ S ] Km + [S] = 2 [S], Km = [S]. Из последнего равенства вытекает, что константа Km численно равна концентрации субстрата, при 26 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ которой скорость реакции составляет половину максимальной, т.е. х = Vmax/2. Это наглядно видно из графика в координатах (х, [S]), представленного на рис. 7. Анализ уравнения Михаэлиса-Ментен позволяет объяснить многие проявляющиеся в опытах закономерности. Если [S] << Km, тогда υ= k 2 [ E ][ S ] , Km т.е. начальная скорость линейно зависит от концентрации субстрата, что подтверждает наблюдаемый в опытах первый порядок реакции по субстрату (рис. 7). Если [S] >>Km, то из уравнения получаем = k+2[E], т.е. начальная скорость не зависит от концентрации субстрата, следовательно, порядок реакции по субстрату будет нулевой, по ферменту, как и в предыдущем случае, – первый, а сама скорость достигнет предельного значения, Vmax: = k+2[E] = Vmax. При приближении х к значению Vmax концентрация фермент-субстратного комплекса [ES] > [ES]max, что означает полное насыщение фермента субстратом. Надо отметить, что кинетическое поведение большинства ферментов намного сложнее, чем это вытекает из идеализированной схемы, лежащей в основе уравнения Михаэлиса-Ментен. При выводе этого уравнения мы предполагали, что существует только один фермент-субстратный комплекс. В реальности, в большинстве ферментативных реакций, образуется по меньшей мере два или три таких комплекса, возникающих в определённой последовательности: E + S ES EZ EP E + P Число участвующих субстратов тоже, как правило, больше одного, что ещё более осложняет анализ. Тем не менее, при исследовании кинетики известных ферментативных реакций, отправной точкой всегда остается упрощённое, приведенное выше уравнение Михаэлиса-Ментен. 3. Роль ферментативного катализа в медицине Ферментативный катализ имеет огромное значение во всех проявлениях жизни, где речь идёт о живых существах. Для повышения жизнедеятельности организма и улучшения обмена веществ создано много ферментных препаратов, используемых в качестве лекарственных средств. Широкую известность получили ферментные препараты при нарушениях функции желудочно-кишечного тракта, связанные с недостаточной выработкой пищеварительных ферментов. Так, при некоторых формах гастрита используются препараты пепсин или панкреатин. Успешно применяются ферменты и в тех случаях, когда необходимо разрушить накопившиеся в большом количестве белковые образования (при ожогах, гнойных ранах, гнойно-воспалительных заболеваниях лёгких и т.д.). В этих случаях применяются протеолитические ферменты, приводящие к быстрому гидролизу белков и способствующие рассасыванию гнойных скоплений. Для лечения ряда инфекционных заболеваний используются препараты лизоцима, которые разрушают оболочку некоторых болезнетворных бактерий. Очень важны ферменты, которые рассасывают тромбы (сгустки крови внутри кровеносных сосудов). Это плазмин, содержащийся в крови; ферменты поджелудочной железы – трипсин и химотрипсин. На их основе, с разными добавками, созданы лекарственные белковые препараты – стрептокиназа, стрептаза и др., широко реализуемые в медицине. Литература 1 . Байрамов, В.М. Основы химической кинетики и катализа / В.М. Байрамов. – М.: Academa, 2003. – 252 с. 2 . Грин, Н. Биология / Н. Грин, У. Стаут, Д. Тейлор. – М.: Мир, 1990. – С. 195-209. 3 . Диксон, М. Ферменты: в 3 т. / М. Диксон, Э. Уэбб. – М.: Мир, 1982. – 1120 с. 4 . Зеленин, К.Н. Химия / К.Н. Зеленин. – Санкт-Петербург: Специальная литература, 1997. – С. 101-106. 5 . Келети, Т. Основы ферментативной кинетики / Т. Келети – М.: Мир, 1990. – С. 112-325. 6 . Пузаков, С.А. Химия / С.А. Пузаков – М.: Медицина, 1995. – С. 182-206. 7 . Стромберг, А.Г. Физическая химия / А.Г. Стромберг, Д.П. Семченко. – М.: Высшая школа, 1999. – 617 с. 27 Поступила 26.11.07 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ УДК 612.017.1:616.36-008.6 РОЛЬ НЕЙТРОФИЛОВ, ЛИМФОЦИТОВ, КЛЕТОК ИТО, КУПФЕРОВСКИХ, ДЕНДРИТНЫХ И СИНУСОИДАЛЬНЫХ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК В ПЕЧЕНИ М.В. Горецкая, к.б.н., доцент УО «Гродненский государственный медицинский университет» В обзоре рассматриваются сведения о функционировании клеточных элементов иммунной системы и их роль в развитии поражения печени. Ключевые слова: печень, нейтрофилы, лимфоциты, купферовские клетки, клетки Ито, синусоидальные эндотелиальные клетки, дендритные клетки The review presents information about the function of cellular elements of the immune system and their role in the development of liver failure. Key words: liver, neutrophils, lymphocytes, Kupffer cells, sinusoidal endothelial cells, dendritic cells, Ito cells. Проблема изучения механизмов регуляции метаболической адаптации на уровне коррекции метаболизма в печени остается важным направлением современной экспериментальной и клинической медицины [19, 21]. Особенно это важно в современных условиях, когда на организм действует огромное количество экзогенных и эндогенных факторов. Иммунная система человека – сложно организованная многоуровневая структура, реагирующая на многочисленные факторы внешней и внутренней среды. Современные исследования доказали участие иммунной системы в развитии практически всех патологических состояний у человека [9, 21]. При этом иммунная система осуществляет не только функцию защиты от генетически чужеродного материала, но и играет важнейшую роль в поддержании структурного и функционального гомеостаза организма. Она функционирует в тесной связи с окружающими ее органами, среди которых одним из основных является печень [1, 18]. Поражения печени зачастую приводят к нарушению функций всего организма, что обуславливает необходимость поиска эффективных методов профилактики, ранней диагностики возникающих нарушений и эффективного лечения [3, 15, 19]. Печень осуществляет регуляцию межорганного взаимодействия, детерминируя гомеостаз, включая антигенное постоянство [12, 13, 21]. Поскольку иммунная система является одной из систем, осуществляющей интеграцию регуляторных процессов, то, учитывая центральную роль печени в организме, понятно, что именно эта сторона функционирования нуждается в пристальном внимании исследователей. Цель обзора – представить современные сведения об участии основных клеточных элементов иммунной системы в развитии дисфункции печени. Печень уже на пятой неделе развития эмбриона человека является органом гемопоэза. Клетки эмбриональной печени обладают высоким проли- феративным потенциалом [6]. В отсутствии тимуса в печени уже определяются Т-клетки – около 0,7% общего количества лимфоцитоподобных клеток. Естественно, возникает вопрос, как в отсутствии тимуса в печени могут появляться лимфоциты? В эпителиальных клетках эмбрионального тимуса секретируются регуляторные пептиды (тималины), которые секретируются в кровь эмбриона и действуют на клетки-предшественники Т-лимфоцитов в печени, обеспечивая их первичную дифференцировку в виде появления поверхностного CD2-антигена (CD – clusters of differentiation) [20]. Несомненна и обратная регуляция. Так, в серии исследований установлено, что у потомства животных с хроническим поражением печени различного генеза изменение интенсивности лимфопоэза и субпопуляционного состава тимоцитов и Т-лимфоцитов периферической крови сопровождается увеличением числа клеточных элементов внутритимусного микроокружения, в том числе макрофагов, плазмоцитов, нейтрофилов и эозинофилов [17]. При поражении печени любой этиологии повреждение клетки возникает вследствие, по-крайней мере, одного из следующих механизмов: 1) повреждения плазматической мембраны и нарушения цитоскелета; 2) дисфункции митохондрий; 3) нарушения внутриклеточного ионного гомеостаза; 4) активации лизосомальных ферментов; 5) чрезмерной активации перекисных процессов в результате несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клетки. В каждом из этих механизмов деятельное участие принимают клетки иммунной системы (лимфоциты, макрофаги, купферовские клетки, клетки Ито). Выделяют несколько основных этапов повреждения печени с участием молекулярных механизмов, относящихся к иммунным реакциям: миграция нейтрофилов и индукция воспалительного ответа, функционирование киллерных лимфоцитов и клеточных коопераций, образование неоантигенов и аутоантител, действие медиаторов (цитокины, 28 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ оксид азота), активация системы комплемента [1, 33]. Какое-либо повреждение ткани или чрезмерный окислительный стресс с повреждением клеточных структур запускает острый воспалительный ответ с активацией резидентных макрофагов, натуральных киллеров (NK) и NK-клеток с Т-клеточным рецептором (NKТ) и стимулирует приток полиморфоядерных лейкоцитов и мононуклеаров крови в печень [39]. Основной целью этого внутриорганного иммунного ответа является элиминация вредных микроорганизмов или чужеродных объектов, удаление разрушенных клеток и клеточных обломков, а также подготовка ткани к регенерации [9]. С другой стороны, избыточный иммунный ответ вызывает дополнительное повреждение печени или даже запускает процесс ее поражения. Благодаря уникальному анатомическому расположению, через печень проходит богатая антигенами кровь из желудочно-кишечного тракта, которая в сети синусоидов сканируется антигенпрезентирующими клетками и лимфоцитами [21]. Поскольку печень является основным барьером на пути поступающих из кишечника с кровью в циркуляцию нутриентов, ксенобиотиков и микроорганизмов, взаимоотношения между гепатобилиарной и иммунной системами достаточно сложные [7]. Популяция печеночных лимфоцитов селективно обогащается NK-клетками и Т-клетками [43], которые осуществляют первую линию защиты против негативно действующих патогенов, модулируя функцию печени и способствуя притоку в нее циркулирующих лимфоцитов [48]. Лимфоциты вступают в тесный контакт с антигенами, представляя их эндотелиальным клеткам, купферовским клеткам и резидентным печеночным дендритным клеткам [38]. Лимфоциты крови могут также контактировать непосредственно с гепатоцитами, поскольку синусоидальный эндотелий фенестрирован, и в нем отсутствует базальная мембрана [21]. Это строение печени должно облегчать прямой или опосредованный прайминг лимфоцитов, формировать иммунный ответ на гепатотропные агенты, что обеспечивает некоторые иммунологические свойства этого органа, в частности, его способность индуцировать антигенспецифическую толерантность. Около 30% общего количества крови проходит через печень каждую минуту, перенося около 108 лимфоцитов крови за 24 часа. Собственно печень человека содержит примерно 1010 лимфоцитов. Кровь поступает в паренхиму печени, главным образом, через терминальные портальные сосуды, затем проходит через сеть печеночных синусоидов, покидая паренхиму через центральные печеночные вены [44]. Вследствие малого диаметра синусоидов минимальное повышение системного венозного давления и пертурбации синусоидального потока приводят к стазу, который удлиняет контакт между лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками и способствует экстравазации лимфоцитов [40]. Гепатоциты составляют только около 2/3 общей клеточной популяции печени. Оставшаяся популяция непаренхимных клеток включает в себя синусоидальные эндотелиальные клетки, купферовские клетки, звездчатые клетки (клетки Ито или жиросохраняющие клетки), внутрипеченочные лимфоциты и клетки билиарной системы. Лимфоциты обнаруживаются как в паренхиме, так и в портальных трактах [40]. CD8+- и CD4+субпопуляции лимфоцитов взаимодействуют с антигенами в контексте MHC (Major Histocompatibility Complex) I и II класса соответственно [9]. Клетки CD8+ обычно превышают количество CD4+ клеток в печени [38]. Количество эффекторных клеток памяти в печени выше, чем в крови. Неспецифические Т-лимфоциты представлены различными типами клеток, которые можно разделить на две основные популяции: те, которые экспрессируют NK-клеточные маркеры (NKT-клетки), и те, которые на это не способны [39]. Популяция классических NKT-клеток представлена в тимусе с весьма ограниченными рецепторными возможностями, и они узнают антигены в контексте с MHC I молекулой CD1. Поскольку их природный антиген неизвестен, в эксперименте используется антиген, содержащий галактозилцерамид для активации всех классических NKT-клеток. Эти клетки наиболее часто встречаются в печени, по сравнению с другими органами, и могут составлять до 30% внутрипеченочной популяции лимфоцитов. Их миграция и экспансия в печень контролируется NKклетками. NK-клетки представлены в лимфоидной популяции с сильной цитолитической активностью в отношении вирусинфицированных или опухолевых клеток. Их функцией является регуляция активирующих или тормозных рецепторов с итоговой ингибицией сигнала [43]. Нейтрофилы печени Дисфункция печени и повреждение гепатоцитов, индуцированное нейтрофилами, были показаны в целом ряде работ и экспериментальных моделей, включая ишемию-реперфузию печени, эндотоксический шок, сепсис, алкогольный гепатит, механический холестаз, травматическое повреждение внутренних органов и токсическое поражение печени. С другой стороны, постепенное накопление нейтрофилов в печени не всегда сопровождается дополнительным повреждением гепатоцитов, как это показано при введении гепатотоксической дозы ацетаминофена или повреждения ткани печени литохолевой кислотой [5, 23, 24]. Нейтрофилы могут накапливаться в синусоидах, постсинусоидных венулах или портальных венулах печени. Несмотря на экспрессию клеточных молекул адгезии (cell adhesion molecules – САМ) на синусоидных или венулярных эндотелиальных клетках, нейтрофилы накапливаются в синусоидах, в основном, независимо от САМ [35]. Нейтрофилы, по-видимому, первоначально задерживаются вследствие механических причин, включая набухание эндотелиальных и купферовских клеток и 29 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 снижения реологических свойств крови [1]. С другой стороны, движение нейтрофилов и прочная адгезия в постсинусоидальных венулах или портальных венулах требует вовлечения селектинов и 2интегринов (intercellular adhesion molecules – IСАМ1). Повреждение паренхиматозных клеток в основном вызывают нейтрофилы, которые мигрируют за пределы синусоидов. Медиаторы, которые могли бы запускать накопление нейтрофилов в синусоидах – TNF- (tumor necrosis factor), IL-1 (Interleukin), IL-1, факторы активации комплемента, тромбоцитарный активирующий фактор, хемокины, например, IL-8, воспалительный белок в макрофагах, кератиноцитобразующий хемокин, цитокининдуцирующий хемоаттрактант нейтрофилов и другие. Относительная важность вклада индивидуальных медиаторов в общий эффект зависит от экспериментальной модели и может сильно различаться. Кроме этих классических провоспалительных медиаторов, существуют такие медиаторы, как группа высокоподвижных белков, которые высвобождаются из макрофагов. Так, один из этих белков, HMGB1, секретируется макрофагами и интенсивно высвобождается погибшими клетками и может способствовать воспалительной реакции, активируя нейтрофилы [35]. Другие продукты разрушения клеток, например, продукты перекисного окисления липидов, могут быть хемотаксическими агентами для нейтрофилов. Однако большинство провоспалительных медиаторов не только способствуют поступлению нейтрофилов в печеночные синусоиды, но также готовят клетки к повышенному образованию радикалов кислорода. Взаимодействие нейтрофилов с эндотелиальными клетками и воздействие воспалительных медиаторов запускает мобилизацию секреторных гранул, что увеличивает экспрессию СD11 и СD18 на поверхности нейтрофилов и ведет к выходу селектина. Нейтрофилы, вышедшие в паренхиму, полностью активированы и генерируют активные формы кислорода [41]. Процессы адгезии и миграции запускают экзоцитоз матриксных металлопротеиназ. Эти ферменты участвуют в расщеплении внеклеточных матриксных белков, что облегчает миграцию клеток в паренхиму. Хемокины являются сильными хемотаксическими факторами и могут генерироваться гепатоцитами после воздействия на них цитокинов. Большая продукция хемокинов в паренхиму ведет к усилению трансмиграции нейтрофилов и повреждению печени [18]. Могут ли апоптотические клетки индуцировать приток нейтрофилов? Гепатоциты, подвергающиеся апоптозу, могут генерировать хемокины и, таким образом, привлекать нейтрофилы. Однако в присутствии больших количеств цитокин-индуцированного образования хемокинов это может приводить к неоднозначному ответу. Процесс распознавания поверхностных модификаций клеток, подвергшихся апоптозу, например, обнаружение фосфатидилсерина, может индуцировать миграцию нейтрофилов. Аналогичным образом модифицированная поверхность некротических клеток высвобождает продукты перекисного окисления липидов или другие медиаторы, способные индуцировать экстравазацию нейтрофилов при некротических процессах. В целом специфические сигналы, заставляющие нейтрофилов мигрировать, отсутствуют. Большинство потенциальных сигналов высвобождается из гибнущих клеток [1]. Вышедшие за пределы сосудов нейтрофилы присоединяются к мишеням, т.е. паренхимным клеткам. Их соединение осуществляется с помощью целого ряда белков-интегринов, локализованных на нейтрофилах и соответствующих им рецепторов на гепатоцитах, типа IСАМ-1. В конечном итоге это вызывает окислительный стресс и дегрануляцию. При активации нейтрофилы генерируют супероксид-анион через НАДФН-оксидазу, которая является многокомпонентной системой, встроенной в клеточную мембрану. Супероксид спонтанно превращается в кислород и перекись водорода, которая затем используется миелопероксидазой нейтрофилов для образования гипохлорной кислоты. Она является сильным оксидантом и хлорирующим агентом. Гипохлорная кислота может также реагировать с аминогруппами, образуя токсичные хлорамины. С другой стороны, азурофильные, специфические и желатиназные гранулы содержат большие количества протеолитических ферментов, например, эластазу, катепсины, протеиназы и бактерицидные белки, например, пресенилин-1, дефензины, белки, увеличивающие проницаемость клеточной мембраны, матриксные металлопротеиназы и лизоцим [11]. Гепатоциты под воздействием воспалительных медиаторов генерируют хемокины [15]. Нейтрофилы не атакуют и не уничтожают нормальные гепатоциты in vivo, т.е. они не являются пассивной мишенью для нейтрофилов. Негативное воздействие последних проявляется при развитии внутриклеточного окислительного стресса и при образовании гипохлорид-опосредуемых хлор-тирозиновых белковых аддуктов. Чрезмерное развитие окислительного стресса, например, у мышей, дефицитных по глутатионпероксидазе, демонстрирует повышенную чувствительность к цитотоксичности нейтрофилов. Следовательно, нейтрофилы действуют через активные формы кислорода, которые диффундируют в адгерентные гепатоциты и вызывают внутриклеточный окислительный стресс. Модулируемый нейтрофилами окислительный стресс может индуцировать митохондриальную дисфункцию в гепатоцитах, которая дополнительно инициирует развитие окислительных повреждений в митохондриях. Поскольку это нарушает проницаемость митохондриальной мембраны, возникает энергетический коллапс, приводящий к онкотическому некрозу [36]. Хотя одного окислительного стресса нейтрофилам достаточно, чтобы уничтожить гепатоциты, в этот процесс дополнительно вовлекаются протеа- 30 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ зы. Помимо экспериментальных данных получено клиническое подтверждение того, что ингибиторы протеаз улучшают состояние печени после ишемии и снижают продукцию провоспалительных цитокинов. Противовоспалительный эффект ингибиторов протеаз может быть в большей степени выражен in vivo, где он может превышать влияние на образование продуктов распада белка. Другие цитотоксические медиаторы, такие как бактерицидные белки, фосфолипазы, жирные кислоты, высвобождаемые нейтрофилами, могут действовать синергистически, усиливая повреждающее действие оксидантов и протеаз [35]. Чрезмерное накопление жира в печени увеличивает риск более тяжелого повреждения печени. Часть этих нарушений может быть связана с нарушениями микроциркуляции. Роль воспаления и, в частности, нейтрофилов, в этом противоречива. Имеются доказательства повышенной мобилизации нейтрофилов и их активации в моделях алкогольного и неалкогольного стеатоза. Более того, алкогольный стеатоз сенситизирует печень для дальнейшего развития повреждения. С другой стороны, накопление нейтрофилов в печени не оказывает негативного действия у крыс с генетически обусловленным ожирением [46, 47, 49]. Таким образом, осуществляемое нейтрофилами повреждение паренхиматозных клеток в печени инициируется праймингом и последующим накоплением нейтрофилов в печеночных сосудах, особенно в печеночных синусоидах. Эта начальная стадия опосредуется провоспалительными медиаторами, такими как цитокины, хемокины, факторы комплемента и другие. Если праймированные нейтрофилы получили хемотаксический сигнал от паренхимы, клетки выходят из сосудов. Адгезия запускает образование супероксид-аниона и дегрануляцию с высвобождением миелопероксидазы и протеаз. В то время как протеазы, повидимому, полностью вовлечены в дальнейшее образование воспалительных цитокинов и хемокинов, перекись водорода и образуемая нейтрофилами гипохлорная кислота индуцируют внутриклеточный окислительный стресс в гепатоцитах и постепенно вызывают онкотический некроз. Клетки Купфера Развитие воспалительного процесса в печени, в том числе, под воздействием вирусов гепатита В и С, находится под контролем клеток иммунной системы, а именно, эндотелиальных клеток синусоидов, звездчатых клеток Ито и клеток Купфера [1]. Последние представляют собой важную часть системы мононуклеарных фагоцитов [10]. Макрофагам принадлежит одна из ключевых ролей в создании линии защиты организма [8, 32]. Реализация этой функции осуществляется за счет прямого механизма воздействия: узнавания, поглощения и уничтожения чужеродного объекта, а также за счет непрямого механизма – процессинга и представления антигенных детерминант Т-лимфоцитам [34]. Купферовские клетки являются резидентны- ми макрофагами печени и играют важную роль в ее нормальной физиологии и гомеостазе, а также участвуют в остром и хроническом ответе печени на поступающие в нее токсические соединения. Активация клеток Купфера введением токсических агентов прямо или опосредовано ведет к высвобождению воспалительных медиаторов и активных форм кислорода [27, 46]. Купферовские клетки представляют наиболее многочисленную группу фиксированных макрофагов в организме, которые составляют около 20% всех клеток печени. Они образуются из циркулирующих моноцитов костного мозга. Попав в печень, купферовские клетки локализуются в сосудистом пространстве синусоидов, преимущественно в перипортальной области [32]. При такой локализации они тщательно отслеживают эндотоксины в протекающей крови и фагоцитируют обломки клеток и микроорганизмы. Купферовские клетки также проходят через пространство Диссе, осуществляя прямой контакт с гепатоцитами и фагоцитируя апоптотические гепатоциты [44]. Высокие концентрации лейцина в этих клетках способны активировать синтез белков: фактора роста гепатоцитов и плейотропной субстанции, способствующих усилению митогенной активности [16]. Активированные купферовские клетки взаимодействуют с комплексом белков, локализованных на внешней стороне клеточной мембраны. Этот процесс запускает синтез и высвобождение широкого спектра растворимых факторов, включая цитокины [4], хемокины, ростовые факторы, метаболиты циклооксигеназы и липооксигеназы, активные формы кислорода (супероксид-анион, перекись водорода и окись азота), которые обеспечивают паракринные эффекты на все остальные типы клеток печени и модулируют поражение печени. Результатом может явиться не только острое повреждение гепатоцитов, но и хроническое поражение ткани печени, включая развитие опухолевого процесса, вследствие индукции пролиферации клеток печени [26, 30, 45]. Клетки Ито Как показано во многих работах [12, 29, 44], основную роль в продукции соединительной ткани в печени играют звездчатые клетки (клетки Ито – по имени исследователя, который первым их описал), которые находятся в тесной функциональной связи с гепатоцитами и макрофагами печени – клетками Купфера. В физиологических условиях клетки Ито находятся в состоянии покоя и представляют собой депо ретиноидов. В физиологических условиях они секретируют противовоспалительный цитокин IL-10, который понижает уровень активности клеток Купфера. В результате повреждения гепатоцитов при различных негативных воздействиях, в том числе при поражении гепатотропными вирусами, из разрушенных клеток выделяется комплекс биологически активных соединений. Они активируют макрофаги печени, а также эндотелиальные клетки синусоидов [44]. Те, в свою очередь, начинают секретировать биологически 31 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 активные вещества, вызывающие активацию звездчатых клеток. К разряду подобных веществ относятся провоспалительные цитокины (IL-1, TNF, перекиси, оксид азота, эндотелины, тромбоцитактивирующий фактор (PDGF), активатор плазминогена, трансформирующий фактор роста-1 (TGF1) [10, 15]. Общий принцип регуляции состоит в том, что вначале клетки Ито готовятся (коммитируются) к синтезу внеклеточного матрикса такими цитокинами, как IL-1 или GM-CSF (гранулоцитмоноцит-колониестимулирующий фактор), и только после этого начинают активно синтезировать коллаген под действием промоторов типа PDGF или TGF-. В результате активации клеток Купфера и Ито, в основном, за счет продукции ими коллагена, инициируется процесс фиброгенеза печени, происходит формирование тяжелых форм хронических гепатитов и трансформация их в цирроз [32]. Фиброз печени является наиболее частой реакцией печени на токсические, инфекционные или метаболические агенты [25]. При индукции этого процесса увеличивается количество компонентов плазматических мембран, что ведет к постоянному росту мембраноподобных структур в пространстве Диссе и уменьшает число эндотелиальных синусоидных пор. Это ведет к комплексному процессу, называемому «синусоидальной капилляризацией». На клеточном уровне печеночный фиброгенез инициируется некрозом гепатоцитов, который способствует вовлечению большого числа клеток воспаления, включая тучные клетки, которые можно считать первичными эффекторами процесса изменения синусоидальных эндотелиальных клеток в капиллярный тип эндотелиальных клеток [1, 11]. Синусоидальные эндотелиальные клетки Синусоидальные эндотелиальные клетки (LSEC) составляют большую часть непаренхиматозных клеток печени (около 50%). Хотя они окаймляют синусоиды так же, как и сосудистые эндотелиальные клетки окружают артерии, центральную и портальные вены, их морфология различается достаточно значительно и они формируют ситоподобный фенестрированный эндотелий [44]. Одной из функций синусоидных клеток при воздействии стимулирующих агентов, в том числе вирусов гепатита В и С, является участие в представлении антигена Т-лимфоцитам. Под влиянием контакта антиген-реактивных Т-клеток с синусоидными клетками печени, представляющими антиген, Т-лимфоциты начинают выделять лимфокины [34]. К ним относятся такие белки как IFN-, IL-2, лимфотоксин [15]. Лимфокины усиливают экспрессию антигенов гистосовместимости I и II типов, которые необходимы для представления антигена и вовлечения синусоидных клеток в специфический иммунный ответ. Кроме того, синусоидные клетки в процессе представления антигена самостоятельно начинают вырабатывать провоспалительные цитокины и таким образом стимулируют Т-клетки к активному участию в развитии воспаления. Взаимная стимуляция Т-клеток и синусоидных клеток через секретируемые ими цитокины считается одной из причин персистирования воспалительного процесса. LSEC экспрессируют молекулы, которые облегчают захват антигенов, включая рецептор для маннозы и скавэнджер-рецептор, а также молекулы, облегчающие презентацию антигенов, включая ко-стимулирующие молекулы CD40, CD80 и CD86 [31]. Вместе с другими ретикулоэндотелиальными клетками они формируют защитную систему печени, хотя фагоцитарная способность у них выражена слабее, чем у купферовских клеток, особенно в отношении структурированных частиц. Синусоидальные клетки функционируют как основной фильтрационный барьер печени, обеспечивая избирательное попадание в печень необходимых компонентов из крови. Патологические изменения синусоидальных клеток имеют место, главным образом, при токсических гепатитах и проявляются в виде «пенящей» вакуолизации цитоплазмы [12]. Дендритные клетки Резидентные печеночные дендритные клетки образуются в костном мозге и обычно локализуются около центральных вен и портальных трактов [37]. Существуют в двух состояниях: незрелом и зрелом. Незрелые дендритные клетки не способны представлять антигены и стимулировать Т-лимфоциты, но энергично поглощают антигены путем фагоцитоза, пиноцитоза и опосредованного рецепторами захвата [41]. Зрелые дендритные клетки перестают захватывать новые антигены, но приобретают способность представлять ранее поглощенный антигенный материал и индуцировать клеточный ответ, что связано со значительным повышением экспрессии HLA и костимуляторных молекул [14]. В здоровой печени дендритные клетки обычно незрелые клетки, склонные захватывать и перерабатывать антигены [22]. Поскольку IL-10 и TGF- конститутивно экспрессируются купферовскими клетками и LSEC, и являются индуцибельными в звездчатых клетках, неинфицированная печень сохраняет уникальное цитокиновое микроокружение, которое может поддерживать толерогенность резидентных дендритных клеток. Эти клетки ингибируют пролиферацию и продукцию цитокинов активированными, инфильтрирующими ткани лимфоцитами. Активировавшись, они осуществляют торможение рецепторов на мембранах этих клеток и, наоборот, увеличивают их способность мигрировать через пространство Диссе в лимфатические и портальные тракты и, несомненно, во внепеченочные лимфатические узлы [12]. Заключение Таким образом, рассмотренные выше особенности функционирования клеточных элементов иммунной системы в печени позволяют предполагать, что идеальный антифибротический препарат должен сочетать в себе ряд свойств: обладать 32 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ иммуномодулирующей активностью, оказывать противовоспалительное действие и/или влиять на метаболизм клеток печени, что позволит предупреждать и уменьшать активацию иммунологически наиболее активных компонентов этого органа [7]. Как уже указывалось выше, регуляция фиброгенной активности, как правило, осуществляется по аутокринному механизму. Провоспалительные цитокины – IL-1 и TNF-, вырабатываемые системой мононуклеарных фагоцитов, готовят звездчатые клетки к фиброгенному ответу на ростовые факторы. Ростовые цитокины, такие как трансформирующий фактор роста (TGF), инсулиноподобный фактор (IGF-1) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF), усиливают синтез коллагена. TGF-1 обладает широким спектром регуляторного действия: он может индуцировать миграцию звездчатых клеток в зону воспаления, а также их пролиферацию и, наоборот, может блокировать воспалительную реакцию и одновременно растормаживать синтез коллагена, обеспечивая ремоделирование внеклеточного матрикса. Фиброгенный потенциал синусоидных клеток регулируют также IL-6, простагландин Е2, простациклин, которые уменьшают активность фиброгенеза и усиливают действие коллагеназ, разрушающих коллаген [15]. Результаты экспериментальных исследований показали, что по мере прогрессирования фиброза печени снижается чувствительность клеток макрофагальной системы к различным стимулам, что сопровождается как торможением воспалительного процесса, так и депрессией гемопоэза. Эти клетки участвуют в регуляции гемопоэза путем секреции цитокинов со стимулирующими и ингибирующими эффектами, что повышает вероятность развития анемий у больных циррозом печени [10]. Экспрессия 2-интегринов на лейкоцитах повышается при декомпенсированном циррозе, что является результатом перманентной активации лейкоцитов, циркулирующих через поврежденную печень. Экспрессия 2-интегринов на циркулирующих лейкоцитах может интенсифицировать цирроз печени [42]. Следует еще раз подчеркнуть, что в инициации и развитии реакций окислительного стресса и механизмах антиоксидантной защиты активное участие принимают макрофаги, фермент которых, миелопероксидаза, нарабатывает гипохлорную кислоту. NO образуется в гепатоцитах, клетках Купфера и эндотелиальных клетках. Последующее нитрозилирование сульфгидрильных групп белков и взаимодействие оксида азота с транзиторными металлами гемопротеинов (например, цитохром Р450) нарушает их функционирование. Хотя NO действует как скэвенджер кислородных радикалов, но одновременно он может усиливать эффекты супероксидного радикала и ингибировать продукцию TNF-, индуцированную эндотоксемией. NO и супероксидный радикал способны также формировать пероксинитриты (OONO-) с последующим освобождением гидроксильного радикала и липидной пероксидацией. Благодаря этому механизму, наработка NO и перекиси водорода потенцируют цитотоксичность [2, 28]. Следовательно, клетки иммунной системы, локализованные в печени, вносят свой вклад в развитие оксидативного стресса и повреждение клеточных структур. Таким образом, в патогенетических механизмах развития хронического гепатита практически любой этиологии важное значение придают состоянию иммунной системы организма, тем более, что процессы регенерации поврежденных тканей особенно тесно с ней связаны. Отдельно следует подчеркнуть, что благоприятствует поражению печени: - дефицит Т-системы иммунитета; - снижение уровня Т-лимфоцитов; - дисбаланс иммунорегуляции субпопуляций Т-хелперов/Т-супрессоров за счет более значительного снижения функции Т-супрессоров; - слабая сенсибилизация к антигенам вируса гепатита; - депрессия макрофагов (снижение их функциональной активности); - дисбаланс синтеза цитокинов; - отсутствие эффективного образования специфических антител (что может быть связано с нарушениями в аминокислотно-белковом обмене); - негативные воздействия клеток иммунной системы на мембраны гепатоцитов; - активизация процессов перекисного окисления липидов и активности лизосомальных протеаз в гепатоцитах; - активное включение клеток печени в аутоиммунный процесс. Литература 1 . Алексеева, И.Н. Печень и иммунологическая реактивность./ И.Н. Алексеева, Т.М. Брызгина, С.И. Павлович, Н.В. Ильчевич – Киев: Наукова Думка. – 1991. – 168 с. 2 . Аруин, Л.И. Апоптоз и патология печени / Л.И. Аруин // РЖГГК. № 2. – 1998. – С.6-11. 3 . Бабак, О.Я. Клиническая эффективность препарата хофитол при заболеваниях гепатобилиарной системы. /О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія.- 2001.- T. 1, №3. – С. 69-71. 4 . Викторов, А.В. Влияние ивермекина на функциональное состояние макрофагов печени. /А.В. Викторов, В.А. Юркив // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2003. – Т. 136, №12. – С.645-647. 5 . Горецкая, М.В. Изучение иммуномодулирующих свойств ацетаминофена. /М.В. Горецкая, В.М. Шейбак, В.Л. Мороз, Я.Р. Мацюк // Иммунопатология. Аллергология и инфектология. – 2004. – №3. – С.18-21. 6 . Гриневич, Ю.А. Влияние клеток эмбриональной печени на естественную противоопухолевую резистентность организма. /Ю.А. Гриневич, Н.Н. Храновская, Г.Д. Бедюг // Иммунология – 2003. – № 3. – С. 153-157. 7 . Дмитриева, Е.В. Иммунопатогенез хронических вирусных гепатитов. / Е.В. Дмитриева, А.О. Буеверов, Е.У. Москалева и др. //Мед. Иммунол. – 2001. – Т3, № 2. – С. 218-219. 8 . Жанаева, С.Я. Стимуляция макрофагов усиливает, а депрессия тормозит метастазирование двух перевиваемых опухолей мышей в печень и легкие. /С.Я. Жанаева, Т.А. Короленко, Б.Г. Некрасов, В.П. Николин, В.И. Каледин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2005. – Т. 140, №10. – С.45045 2. 9 . Зарецкая, Ю.М. Иммунология и иммуногенетика человека. /Ю.М. Зарецкая, Е.Г. Хамаганова, М.И. Губарев– Триадафарм. – 2002. – 138 с. 10 . Ивашкин, В.Т. Система цитокинов у больных хроническими диффузными заболеваниями печени. / В.Т. Ивашкин, С.Н. 33 ЛЕКЦИИ И ОБЗОРЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Мамаев, Е.А. Лукина и др. // Иммунология. – 2001. – №1. – С.4649 . 11 . Калинин, А.В. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии. / А.В. Калинин, А.Н. Хазанов//Т.З. Болезни печени и биллиарной системы. – М.: Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ; Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Будренко, 2002. – 363 с. 12 . Маянский, Д.Н. Иммунологические свойства синусоидных клеток печени. / Д.Н. Маянский //Успехи современной биологии. – 1992. – Т. 112, №1. – С. 100-114. 13 . Маянский, Д.Н. Новые рубежи гепатологии. /Д.Н. Маянский, Э. Виссе, К. Декер // РАМН, Сибирское отделение, Новосибирск, 1992. – 264с. 14 . Пащенков, М.В. Основные свойства дендритных клеток / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. – 2001. – №4. – С. 7-1 6. 15 . Совалкин, В.И. Цитокиновые механизмы в формировании воспалительных заболеваний печени. /В.И. Совалкин, Г.Р. Бикбавова, Н.А. Жуков и др. // Гепатология – 2005. – №1. – С.4-7. 16 . Токарев, Э.С. Биологически активные вещества, улучшающие функциональное состояние печени. /Э.С. Токарев, Н.П. Блохина, Е.А. Некрасов // Вопросы питания. – 2007. – Т. 76, № 4. – С. 4-9. 17 . Федосов, А.А. Сравнительный анализ субпопуляционного состава тимоцитов и Т-лимфоцитов периферической крови потомства самок с хроническим экспериментальным поражением печени различного генеза. / А.А. Федосов, Г.В. Брюхин // Иммунология. – 2004. – №2. – С. 83-86. 18 . Хаитов, Р.М. Иммунология. /Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович //Учебник. – Медицина, 2000. – 432 с. 19 . Харченко, Н.В. Порівняльна характеристика сучасних гепатопротекторів. / Н.В. Харченко //Вісник фармакології та фармації. – 2001. – № 3. – С. 18-25. 20 . Хлыстова, З.С. Карта заселения органов иммунной системы эмбриона и плода человека Т- и В- лимфоцитами и начало эндокринной функции тимуса. /З.С. Хлыстова, С.П. Шмелева, И.И. Калинина и др. //Иммунология. – 2002. – №2. – С. 80-82. 21 . Черешнев, В.А. Морфогенетическая функция иммунокомпетентных клеток при восстановительных процессах в печени. / В.А. Черешнев, Б.Г. Юшков, М.Т. Абидов и др. // Иммунология. – 2004. – № 4. – С. 204-206. 22 . Averill, L. Differential dysfunction in dendritic cell subsets during chronic HCV infection./ L. Averill, W.M. Lee, N.J. Karandikar // Clin Immunol. – 2007. – V.123, №1. –P. 40-49. 23 . Bernal, W. Tumor necrosis factor genomic polymorphism and outcome of acetaminophen (paracetamol)- induced acute liver failure. / W. Bernal, P. Donaldson, J. Underhill // J.Hepatol. – 1998.V.29, №1. – P.53-59. 24 . Boudi, M. Protection against acetaminophen-induced liver injury and lethality by interleukin 10: role of inducible nitric oxide synthase. / M. Boudi, Y. Masubuchi, T.P. Reilly // Hepatology. – 2002. – V. 35, №2. – P. 289-298. 25 . Britton, R.S. Role of free radicals in liver diseases and hepatic fibrosis./ R.S. Britton, B.R. Bacon // Hepato-Gastroenterology.-1994.V. 41, №4.- P. 343-348. 26 . Budhu, A. The role of cytokines in hepatocellular carcinoma. / A. Budhu, X.W. Wang //J Leukoc Biol. – 2006. – V. 80, №6. – P. 1197-213. 27 . Cubero, F.J. Kupffer cells and alcoholic liver disease. / F.J. Cubero, N. Nieto //Rev Esp Enferm Dig. – 2006. – V.98, №6. – P. 460-472. 28 . Fan, X. Determination of serum cytokines in individuals with HCV infection. / X. Fan, W. Liu, C. Li //Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. – 2000. – V. 14, №2. – P. 145-147. 29 . Ferre, N. New insights into the regulation of liver inflammation and oxidative stress. / N. Ferre, J. Claria //Mini Rev Med Chem. – 2006. – V. 6, №12. – P. 1321-1330. 30 . Folch-Puy, E. Importance of the liver in systemic complications associated with acute pancreatitis: the role of Kupffer cells. / E.Folch-Puy // J Pathol. – 2007. – V. 211, №4. – P. 383-388. 31 . Franceschini, B. The complex functions of mast cells in chronic human liver diseases. / B. Franceschini, G. Ceva-Grimaldi, C. Russo et al. // Dig Dis Sci. – 2006. –V. 51, №12. – P. 2248-2256. 32 . Gobejishvili, L. Chronic ethanol-mediated decrease in cAMP primes macrophages to enhanced LPS-inducible NF-kappaB activity and TNF expression: relevance to alcoholic liver disease. / L. Gobejishvili, S. Barve, S. Joshi-Barve, et al. //Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. – 2006. – V. 291, №4. – G681-688. 33 . Huang, Y. Defective hepatic response to interferon and activation of suppressor of cytokine signaling 3 in chronic hepatitis C. / Y. Huang, J.J. Feld, R.K. Sapp et al. //Gastroenterology. – 2007. – V. 132, №2. – P. 33-744. 34 . Isse, K. Characterization of biliary intra-epithelial lymphocytes at different anatomical levels of intrahepatic bile ducts under normal and pathological conditions: numbers of CD4+CD28intra-epithelial lymphocytes are increased in primary biliary cirrhosis. /K. Isse, K. Harada, Y. Sato, Y. Nakanuma //Pathol Int. – 2006. – V. 56, №1. – P. 17-24. 35 . Jaeschke, H. Mechanisms of Liver Injury. II. Mechanisms of neutrophil-induced liver cell injury during hepatic ischemia-reperfusion and other acute inflammatory conditions./H. Jaeschke//Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. – 2006. – V. 290, №6. – G1083-1088. 36 . Jaeschke, H. Role of neutrophils in acute inflammatory liver injury. / H. Jaeschke, T. Hasegawa //Liver Int. – 2006. – V. 26, №8. – P.912 -91 9. 37 . Kanto, T. Impaired function of dendritic cells circulating in patients infected with hepatitis C virus who have persistently normal alanine aminotransferase levels. / T. Kanto, M. Inoue, M. Miyazaki et al. //Intervirology. – 2006. – V.49, №1-2. – P. 58-63. 38 . Knolle, P.A. Involvement of the liver in the induction of CD8 T cell tolerance towards oral antigen. / P.A. Knolle //Z Gastroenterol. – 2006. – V.44, №1. – P 51-56. 39 . Lalazar, G. Glycolipids as immune modulatory tools. / G. Lalazar, S. Preston, E. Zigmond, et al. //Mini Rev Med Chem. – 2006. – V. 6, №11. – P. 1249-1253. 40 . Lalor, P.F. Activation of vascular adhesion protein-1 on liver endothelium results in an NF-kappaB-dependent increase in lymphocyte adhesion. / P.F. Lalor, P.J. Sun, C.J. Weston, et al.// Hepatology. – 2007. – V. 45, №2. – P. 465-474. 41 . Ludwig, I.S. Two way communication between neutrophils and dendritic cells. / I.S. Ludwig, T.B. Geijtenbeek, Y. van Kooyk // Curr Opin Pharmacol. – 2006. – V. 6, №4. – P. 408-413. 42 . Malysheva, A.M. Activity of nucleolar organizers in hepatocytes of rats with cirrhosis of the liver after treatment with bioactive preparations. / A.M. Malysheva, P.N. Popkov, E.L. Kurenkov, V.E. Ryabinin, S.I. Grobovoi //Bull Exp Biol Med. – 2006. – 142, №1. – P. 102-104. 43 . Melhem, A. Anti-fibrotic activity of NK cells in experimental liver injury through killing of activated HSC. / A. Melhem, N. Muhanna, A. Bishara, et al.//J Hepatol. – 2006. – V.45, №1. – P. 60-71. 44 . Racanelli, V. The liver as an immunological organ. / V. Racanelli, B. Rehermann //Hepatology. – 2006. – V. 43, (2 Suppl 1). – P. S54-62. 45 . Roberts, R.A. Role of the Kupffer cell in mediating hepatic toxicity and carcinogenesis. / R.A. Roberts, P.E. Ganey, C. Ju, et al. / /Toxicol Sci. – 2007. – 96. – №1. – P. 2-15. 46 . Sanchez Perez, M.J. Lipid peroxidation and serum cytokines in acute alcoholic hepatitis. / M.J. Sanchez Perez, E. Gonzalez-Reimers, F. Santolaria-Fernandez, //Alcohol Alcohol. -2006. – V. 41, №6. – P. 593-597. 47 . Swiatkowska-Stodulska, R. Interleukin-8 in the blood serum of patients with alcoholic liver disease. / R. Swiatkowska-Stodulska, A. Bakowska, A. Drobinska-Jurowiecka //Med Sci Monit. – 2006. – V.12, №5. – P. CR215-220. 48 . Wang J. Phenotypic and functional status of intrahepatic T cells in chronic hepatitis C. / J. Wang, T.H. Holmes, L.L. de Guevara, et al. //J Infect Dis. – 2006. – 15. – V.194, №8. – P. 1068-1077. 49 . Xing, T. Altered immune function of monocytes in different stages of patients with acute on chronic liver failure. / T. Xing, L. Li, H. Cao, J. Huang // Clin Exp Immunol. – 2007. – V. 147, №1. – P. 184-188. 34 Поступила 30.01.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК: 616.33/.34-036.12-053.5-07:611-018.74 ХЕЛИКОБАКТЕРНАЯ ИНФЕКЦИЯ И СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЙЗАВИСИМОЙ ВАЗОДИЛАТАЦИИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ Т.В. Мацюк1, К.У. Вильчук2, Г.В. Гук3, О.Г. Слизевич3 1 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 - «РНПЦ «Мать и дитя» 3 - УЗ «Гродненская областная детская клиническая больница» По результатам пробы с реактивной гиперемией у 134 детей в возрасте от 7 до 15 лет оценено состояние эндотелийзависимой вазодилатации. Установлено снижение постокклюзионной дилатации периферических сосудов у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки, зависящее от наличия инфекции Helicobacter pylori и степени бактериальной обсемененности слизистой желудка. Ключевые слова: гастродуоденальная патология, эндотелийзависимая вазодилатация, Helicobacter pylori, дети. The status of endothelium dependent vasodilatation has been appreciated in 134 children aged 7 – 15 years by the results of the reactive hyperemia test. The decrease in postocclusion vasodilatation of peripheral vessels in the patients with chronic inflammatory diseases of the stomach and duodenum has been revealed, it being dependent upon the presence of Helicobacter pylori infection and the degree of bacterial semination of gastric mucosa. Key words: gastroduodenal pathology, endothelium dependent vasodilatation, Helicobacter pylori, children. Введение В настоящее время доказано значение Helicobacter pylori (HР) – инфекции в развитии целого ряда заболеваний: хронического гастрита, пептической язвы, аденокарциномы, MALT – лимфомы желудка [6, 8]. Именно этому микроорганизму отводится главенствующая роль в инициации, поддержании и рецидивировании воспалительных заболеваний гастродуоденальной зоны. В то же время НР может способствовать или провоцировать развитие и внегастральных изменений. Рядом экспериментальных исследований показана взаимосвязь между инфекцией НР и развитием болезней сосудов (атеросклероз, ИБС, мигрень и т.д.), кожи (хроническая идиопатическая крапивница, alopecia areata) и аутоиммунных заболеваний (синдром Шегрена, тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунный тиреоидит и т.д.) [3, 12]. Эффекты НР на организм, как и в случае других инфекций бактериальной природы, можно разделить на прямые и косвенные. Прямые эффекты возбудителя включают повреждение эндотелия сосудистой стенки и его дисфункцию, связанные с циркуляцией в крови эндотоксинов. Косвенные эффекты хеликобактера связывают с индукцией им интенсивного клеточного ответа (воспалительная реакция в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны), синтезом и высвобождением в больших количествах провоспалительных медиаторов (цитокинов), являющихся хемоаттрактантами для нейтрофилов и моноцитов, что поддерживает хронический воспалительный ответ в слизистой, экспрессией под влиянием провоспалительных стимулов гена, ответственного за синтез индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), в результате чего нейтрофилы и моноциты продуцируют и выделяют в системный кровоток на протяжении многих часов, а иногда и дней, огромные количества оксида азота (NO) и других свободных радикалов. В данном случае NO и другие активные формы кислорода (АФК), с одной стороны, обладают мощным повреждающим действием на проникающие в организм микробные клетки, осуществляя, таким образом, защитную функцию. С другой стороны, они оказывают прямое цитотоксическое действие, в первую очередь, на эндотелий сосудов, вызывая снижение активности конституциональной NO-синтазы и нарушение вследствие этого синтеза эндотелием сосудов основного медиатора вазодилатации – NO, что приводит к нарушению микроциркуляции [7], а ведь именно микроциркуляторному руслу принадлежит ведущее место в системе защитного слизистого барьера желудка, так как нормальные барьерные функции возможны только в условиях адекватного кровоснабжения слизистой оболочки желудка (СОЖ). 35 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таким образом, при хроническом воспалении эндотелий сосудов оказывается под воздействием «окислительного» и «нитрозирующего» стресса [10]. Одним из основных механизмов повреждающего действия НР на организм, в том числе на слизистую желудка, является угнетение под его влиянием процессов микроциркуляции [4] в результате повреждения эндотелия [3]. О поражении сосудов при острых инфекциях как бактериальной, так и вирусной этиологии, известно широко, а при хронических инфекциях, в противоположность этому, данный феномен менее изучен, поскольку поражение сосудистой стенки в этом случае не имеет четкой симптоматики и диагностируется с трудом [3]. Целью настоящего исследования явилась оценка состояния эндотелийзависимой дилатации периферических сосудов у детей с хронической гастродуоденальной патологией в зависимости от наличия инфекции Helicobacter pylori. Материалы и методы Для реализации поставленной цели было обследовано 134 ребенка в возрасте от 7 до 15 лет. Основную группу составили 90 пациентов с хронической гастродуоденальной патологией (ХГДП), поступивших в гастроэнтерологическое отделение детской областной клинической больницы г. Гродно в связи с обострением основного заболевания. Критерием отбора детей в эту группу являлось отсутствие у них аллергических заболеваний, хронических очагов инфекции, острых или хронических воспалительных заболеваний других органов, указаний в анамнезе на перенесенные кишечные инфекции. Тщательный отбор пациентов был необходим для исключения влияния аллергического компонента воспаления, острой или хронической инфекции на состояние NO-синтазной активности эндотелия сосудов у обследованных детей. В группу сравнения вошло 44 условно здоровых ребенка, обследованных амбулаторно, не состоявших на диспансерном учете по поводу каких-либо хронических заболеваний, в том числе и органов ЖКТ, в анамнезе не имевших указаний на диспепсические расстройства и наследственную отягощенность по патологии органов пищеварения. Всем пациентам проводилось комплексное клиническое обследование, включающее, наряду с общеклиническими исследованиями, эзофагогастродуоденоскопию с прицельной биопсией слизистой тела, антрального отдела желудка и луковицы ДПК с последующим гистологическим исследованием биоптата для морфологического подтверждения диагноза. Диагностику инфицированности НР осуществляли с помощью биохимического (экспресс-уреаз- ный тест) и гистологического методов исследования. Поскольку «золотым стандартом» в оценке функции эндотелия является оценка NO-обусловленной эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) [11, 13] с помощью метода окклюзионной плетизмографии, всем детям выполнялась проба с окклюзией артериального кровотока. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации оценивали реографически, путем исследования пульсового кровотока (ПК) в предплечье до и в первые 30-90 секунд после четырех минутной окклюзии кровотока в плечевой артерии. Регистрировали прирост ПК в постокклюзионную фазу, наступивший в результате снижения рО2 (в результате окклюзии), увеличения напряжения сдвига на эндотелиальные клетки (в момент реокклюзии) и повышения, благодаря этому, NO-синтазной активности эндотелия, приводящей к развитию постокклюзионной NO-обусловленной реактивной гиперемии вследствие дилатации сосудов. Адекватным считали прирост ПК на 10% и более от исходного уровня [1, 11]. Контроль сохранности независимого от эндотелия (гуанилатциклазного) механизма вазодилатации осуществляли с помощью нитроглицериновой пробы по приросту ПК предплечья на 3-6 минутах после приема нитроглицерина в дозе 0,01 мг/кг массы тела. Для обработки полученных результатов использовали пакет статистических программ Statistica 6,0. Результаты исследования и их обсуждение Анализ состояния эндотелийзависимых механизмов вазодилатации по результатам пробы с реактивной гиперемией в группах обследованных детей показал, что степень постокклюзионной вазодилатации периферических сосудов у детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК была в 2,6 раза ниже, чем у детей группы сравнения (р<0,001). По результатам нитроглицериновой пробы у всех обследованных наблюдался значительный (более 19%) прирост ПК в ответ на прием нитроглицерина, что свидетельствовало о сохранности у них гуанилатциклазного эндотелийнезависимого механизма вазодилатации. Распределение пациентов с хронической гастродуоденальной патологией в зависимости от нозологической формы заболевания представлено на рисунке 1. Установлено, что наиболее частой формой заболевания у обследованных детей с ХГДП было сочетанное поражение желудка и ДПК – хронический гастродуоденит (ХГД) – 81,2% больных, что согласуется с литературными данными [2], так как 36 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 81,2 100 80 ХГ 60 40 12,2 6,6 ХГД ЭЯП СОЖ и ДПК 20 0 % Рисунок 1 – Распределение детей с хроническими воспалительными поражениями желудка и ДПК в зависимости от нозологической формы заболевания по существу это в функциональном отношении единая система. Изолированное поражение желудка (ХГ) встречалось достоверно реже – у 6,6% обследованных (р<0,01). Частота эрозивно-язвенных поражений желудка и ДПК в этой группе детей составила 12,2%. Инфекция НР выявлена у 78,9 % обследованных детей, что согласуется с литературными данными [2]. В младшей возрастной группе (7-11 лет) процент инфицированных хеликобактером детей был несколько выше – 82%, по сравнению с детьми старшего школьного возраста (12-15 лет) – 77,4%. Высокая частота хеликобактериоза, по нашим данным, в младшем школьном возрасте совпадает с наблюдениями других авторов, отмечающих максимальное инфицирование НР у детей 7, 8 и 12 лет (до 80-88%). Данный факт можно объяснить незрелостью иммунной системы и несовершенством функционального состояния СОЖ у детей в определенные «критические» периоды развития, расширением сферы социальных контактов [5]. Для реализации поставленной цели все пациенты были разделены на две группы: I группа – хеликобактернегативные, II группа – хеликобактерпозитивные дети. Проанализировано состояние NO-обусловленной эндотелийзависимой вазодилатации у детей с ХГДП в зависимости от наличия инфекции Helicobacter pylori (рисунок 2). 30 28,4 25 20 15 15,8 Группа сравнения 9,4 10 I группа (НР-) II группа (НР+) 5 0 Прирост ПК в предплечье , % Рисунок 2 – Состояние NO-обусловленной эндотелийзависимой вазодилатации у детей с ХГДП в зависимости от наличия инфекции Helicobacter pylori по результатам теста с реактивной гиперемией Установлено, что максимальный прирост ПК в сосудах предплечья на 30-90 секундах после окклюзии артериального кровотока в области плеча у детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК, ассоциированными с Helicobacter pylori, был достоверно ниже, чем у неинфицированных детей (р<0,02) и детей группы сравнения (р<0,001). В группе НР – негативных детей прирост кровотока был также достоверно ниже, чем у детей группы сравнения, но выше 10%, что, согласно литературным данным [1, 11], считается физиологически адекватным и свидетельствует о сохранности у них зависимой от эндотелия вазодилатации. С учетом полученных данных, был проведен анализ влияния степени бактериальной обсемененности на уровень прироста ПК в предплечье по результатам окклюзионной пробы (рисунок 3). 20 15 10 15,8 12,8 НР 0 9,6 3,8 НР + 5 НР ++ 0 НР +++ Прирост ПК в предплечье, % Рисунок 3 – Состояние NO-обусловленной эндотелийзависимой вазодилатации у детей с ХГДП в зависимости от степени бактериальной обсемененности СОЖ Helicobacter pylori по результатам теста с реактивной гиперемией Установлено, что пациенты с ХГДП, имеющие по результатам морфологического исследования биопсийного материала слизистой антрального отдела желудка высокую степень инфицированности хеликобактериями (НР+++), имели достоверно более низкий прирост ПК по результатам пробы с реактивной гиперемией по сравнению с неинфицированными детьми (НР-), а также с детьми со слабой (НР+) и средней (НР++) степенью обсемененности слизистой хеликобактериями. Так, прирост ПК после окклюзии артериального кровотока в группах обследованных детей, в зависимости от степени бактериальной обсемененности, составил: НР+++ – 3,8±2,0%, НР – негативные – 15,8±1,9% (р<0,001), НР+ – 12,8±2,0% (р<0,01) и НР++ – 9,6±1,7% (р<0,05). Причем, показатели степени постокклюзионной вазодилатации в группах детей с умеренной и выраженной степенью бактериальной обсемененности были ниже установленных норм [1, 11], что свидетельствует о нарушении у них механизмов NO-обусловленной зависимой от эндотелия дилатации периферических сосудов и формировании эндотелиальной дисфункции. Выявленную взаимосвязь между состоянием NO-обусловленной эндотелийзависимой вазодилатации и инфекцией Helicobacter pylori подтверждает полученная отрицательная корреляционная за- 37 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 висимость между максимальным приростом ПК в сосудах предплечья по результатам пробы с реактивной гиперемией и наличием инфекции НР по результатам уреазного теста (r = –0,48, р < 0,05), степенью бактериальной обсемененности СОЖ хеликобактериями (r = –0,55, р < 0,05) и наличием лимфоидных фолликулов в слизистой антрального отдела желудка, как маркера НР – инфекции (r = –0,38, р < 0,05) по результатам морфологического исследования биопсийного материала у детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК. Таким образом, нами установлено, что снижение уровня максимального прироста ПК в предплечье после окклюзии у детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки зависит не только от наличия инфекции НР, но и от степени обсемененности СОЖ хеликобактериями. При нарастании биомассы НР в результате его длительной персистенции в СОЖ он становится основным источником АФК, способных усиливать перекисное окисление липидов и вызывать повреждение мембранных структур и ДНК клеток эпителия желудка [9], а также эндотелиоцитов [4]. Выводы 1. У пациентов с хронической гастродуоденальной патологией установлено снижение в 2,6 раза NO-обусловленной эндотелийзависимой вазодилатации по результатам пробы с реактивной гиперемией, что, вероятно, является следствием повреждения эндотелия сосудов эндотоксинами, провоспалительными медиаторами и продуктами перекисного окисления липидов вследствие развития хронического воспалительного процесса в СОЖ и ДПК. 2. Инфицированность детей с хроническими воспалительными заболеваниями желудка и ДПК Helicobacter pylori, по данным гастроэнтерологического отделения ДОКБ г. Гродно, составила 78,9%. 3. Степень снижения ЭЗВД у детей с ХГДП зависела от наличия инфекции Helicobacter pylori , а также от степени бактериальной обсемененности слизистой оболочки антрального отдела желудка НР. Литература 1 . Вильчук, К.У. Функциональные пробы, применяемые в диагностике дисфункции эндотелия: методические рекомендации / К.У. Вильчук, Н.А. Максимович. – Гродно, 2001. – 19 с. 2 . Детская гастроэнтерология (избранные главы) / под ред. А.А. Баранова, Е.В. Климанской, Г.В. Римарчук. – М., 2002. – 591 с. 3 . Домарадский, И.В. Внежелудочные эффекты Helicobacter pylori: продолжение инфекционного «ренессанса»? / И.В. Домарадский, В.А. Исаков, А.А. Тамасаускас // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2000. – № 2. – С. 16-22. 4 . Использование набора ImmunoComb II Helicobacter pylori IgG для серологического контроля эффективности проводимого лечения / В.А. Максимов [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2002. – № 2. – С. 50-51. 5 . Корсунский, А.А. Инфекция Helicobacter pylori у детей / А.А. Корсунский // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1999. – №4. – С. 70-78. 6 . Макаренко, Е.В. Клиническое значение факторов патогенности Helicobacter pylori / Е.В. Макаренко // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2005. – №3. – С. 22-27. 7 . Марков, Х.М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста. / Х.М. Марков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2000. – №4. – С. 43-47. 8 . Угольник, Т.С. Сравнительный анализ выявления Helicobacter pylori в ротовой полости с помощью тест – зонда и полимеразной цепной реакции / Т.С. Угольник // Медицинские новости. – 2006. – №8. – С. 90-92. 9 . Хомерики, С.Г. Helicobacter pylori – участник окислительного стресса в слизистой оболочке желудка / С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2000. – № 2. – С. 91-93. 10 . Baer, F.M. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции: обзор / F.M. Baer // ТОП-медицина. – 2000. – №3. – С.1317 . 11 . Celermajer, D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S. Celermajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch // Lancet. – 1992.-Vol. 340, №7. – P. 1111-1115. 12 . Realdi, G. Extradigestive manifestations of Helicobacter pylori infection: fact and fiction / G. Reald, M.P. Dore, L. Fastame / / Dig. Dis. Sci. – 1999. – Vol. 44(2). – P. 229-236. 13 . Sica, D.A. Endothelial cell function: new considerations / D.A. Sica // Eur. Heart J. – 2000. – V. 2 – Suppl. B. – P. B13-B21. Поступила 12.12.07 38 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.65-006-018.2-037 МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОТЕНЦИАЛА РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ А.К. Гриб, С.А. Ляликов, В.А. Басинский, С.Э. Савицкий УО «Гродненский государственный медицинский университет» УЗО «Гродненская областная клиническая больница» Обнаружена тесная взаимосвязь между наличием отдаленных метастазов, степенью васкуляризации и лимфоидной инфильтрации опухолевой ткани, площадью, занимаемой гладкомышечным актином, экспрессией в цитоплазме эндотелиоцитов циклина В1, а также уровнем циклина D1 в цитоплазме опухолевых клеток. Связь интенсивности метастазирования с различными вариантами сочетаний уровня цитоплазматической экспрессии циклинов B1 и D1 отражает пролиферативную активность и антионкогенный потенциал опухолевой клетки. Ключевые слова: рак предстательной железы, циклины, гладкомышечный актин, метастазы. Close association between the presence of remote metastases, the degree of vascularization and lymphoid infiltration of the tumour tissue, the area of smooth muscles actin, cyclin Bl expression in endothelial cytoplasm, as well as the level of cyclin Dl in tumour cells cytoplasm has been revealed. The correlation of metastasis process intensity with different combinations of cyclins Bl and Dl cytoplasmic expression degree reflects the prolipherative activity and antioncogenic potential of a tumour cell. Key words: prostate cancer, cyclins, unstriated actin, metastases. Актуальность исследования Рак предстательной железы относится к числу наиболее частых онкоурологических заболеваний, встречающихся у мужчин пожилого возраста. Среди наиболее актуальных проблем новообразования остается поиск его прогностических критериев. Применяемый в настоящее время гистологический прогностический критерий рака с определением степени его дифференцировки по Глиссону не потерял своего значения, однако нуждается в совершенствовании, поскольку учитывает только микроскопическую структуру эпителиального компонента опухоли. Цель исследования: на основании гистологического и иммуногистохимического исследования архивного операционного материала дать оценку метастатического потенциала рака предстательной железы с различным иммуногистохимическим профилем. Материал и методы исследования Материалом данного исследования стали 111 наблюдений рака предстательной железы, полученные при трансуретральной резекции за период с 1996 по 2000 годы. Проведено гистологическое исследование наблюдений с определением дифференцировки опухоли по Глиссону и Грейду. В 47 наблюдениях иммуногистохимически определен уровень экспрессии СD31, гладкомышечного актина и циклинов В1 и D1. Полуколичественным методом проанализирована степень выраженности лимфоидно-клеточной инфильтрации стромы. Изуче- ны данные канцер-регистра областного онкодиспансера, амбулаторные карты больных с оценкой характера метастазирования новообразования и продолжительности жизни больных. Статистическая обработка результатов производилась с использованием пакета прикладных статистических программ Statistica 6.0 Результаты исследования С помощью непараметрического корреляционного анализа (метод Spearman) установлено, что наличие отдаленных метастазов высоко достоверно положительно связано с показателями, характеризующими степень прорастания сосудов в опухолевую ткань (количество сосудов – r=0,47; p=0,0009, суммарная площадь сосудов – r=0,48; p=0,0006, суммарная длина окружностей сосудов r=0,43; p=0,002), и отрицательно – с площадью, занимаемой актином (r=-0,38; p=0,008) и средней толщиной сосудистой стенки (r=-0,39; p=0,007). Кроме того, существенные положительные корреляционные связи были обнаружены между наличием метастазов и экспрессией в цитоплазме эндотелиоцитов циклина В1 (r=0,35; p=0,01), а также уровнем циклина D1 в цитоплазме опухолевых клеток (r=0,29; p=0,05). Следует заметить, что величина и достоверность коэффициента корреляции увеличивалась при использовании скорректированного показателя экспрессии циклина D1 – разности, полученной при вычитании величины экспрессии этого циклина опухолевыми и стромальными клетками в одном и том же образце (r=0,35; p=0,01). 39 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Коррекция величины экспрессии циклинов B1 и D1 проводилась с целью исключения влияния неспецифических ростовых факторов по формулам: D1коррект = D1опухоль – D1строма, В1коррект = В1опухоль – В1строма. Для того, чтобы установить связь между сочетанной экспрессией циклинов и склонностью к метастазированию все случаи были распределены на 5 групп, в зависимости от величины скорректированного уровня цитоплазматических B1 и D1 (таблица 1). Наиболее низкая выживаемость наблюдалась как при высокой, так и при низкой экспрессии обоих циклинов (5-я группа: M=26,27 месяцев, SD=±17,88, 1-я группа: M=36,27 месяцев, SD=±26,18,), самая высокая продолжительность жизни имела место в 3-й группе при низкой экспрессии циклина D1 и высокой – B1 (M=70,14 месяцев, SD=±35,84, по сравнению с 5-й группой p3-5=0,02, по сравнению с 1-й группой p3-1=0,04) (рисунок 2). Таблица 1 – Распределение на группы в зависимости от величины скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 и частота выявления отдаленных метастазов в этих группах Группы Величина‘D1 коррект Величина B1 коррект Количество случаев Частота выявления отдаленных метастазов, % Достоверность при сравнении частот в группах 1 1-3 1-2 11 2 1-3 3-4 8 27,27 12,50 p1-5 = 0,05 3 1-3 5-6 7 4 4-6 1-2 6 5 4-6 5-6 15 42,86 50,00 60,00 p2-5 = 0,02 p2-4 = 0,08 Оказалось, что наименьшая частота отдаленных метастазов определяется во 2-й и 1-й группах, характеризующихся низкой экспрессией циклина D1 и низкой и умеренной величиной В1коррект. Наиболее часто отдаленные метастазы определялись при высокой экспрессии обоих исследованных циклинов в цитоплазме опухолевых клеток. Распределение степени злокачественности опухолей по Gleason также высоко достоверно связано с характером экспрессии циклинов D1 и В1 (Kruskal-Wallis test: H =14.61 p =0.006). У 50% обследованных 2-й группы оценка по Gleason колебалась от 5 до 7,5, у половины больных 1-й группы – от 5 до 8, в 3-й группе – от 6 до 8 (25 и 75 перцентиль, соответственно), а в 5-й группе минимальная оценка составляла 7, и более чем у 50% равнялась, либо была больше 9 (рисунок 1). Рисунок 1 – Оценка опухоли по Gleason (в баллах) в зависимости от вариантов сочетаний величины скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 Рисунок 2 – Средняя продолжительность жизни (месяцев) в зависимости от вариантов сочетаний величины скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 Здесь и в прочих рисунках: М – среднее значение, SE – ошибка средней, SD – среднее квадратическое отклонение. Значимо различалась в указанных группах также суммарная площадь экспрессии актина в сосудистых стенках (Kruskal-Wallis test: H=12.60, p=0,01) и их толщина (Kruskal-Wallis test: H =18,43, p=0,001). Наибольшее количество актина было в стенках сосудов в образцах, полученных у представителей 1-й и 2-й групп, наименьшее – у больных 5-й группы (рисунок 3). Таким же образом различалась в группах толщина сосудистой стенки (рисунок 4). С помощью медианного теста (Median Test) было установлено наличие достоверной связи между степенью лимфоидной инфильтрации опухоли и вариантами сочетаний исследованных циклинов (Chi-Square = 10,93, p = 0,03). Оказалось, что наиболее высокая лимфоидная инфильтрация определяется в группах как с самой высокой, так и с самой низкой частотой выявления отдаленных метастазов (рисунок 5). При группировании обследованных в зависимости от сочетания уровня экспрессии циклинов B1 и D1 клетками эндотелия было установлено, что достоверно чаще отдаленные метастазы выявлялись в тех случаях, когда концентрация этих белков в цитоплазме эндотелиоцитов максимальна (таблица 2). 40 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Рисунок 3 – Площадь экспрессии актина в стенках сосудов (в условных единицах) в зависимости от вариантов сочетаний величины скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 Рисунок 6 – Удельное количество сосудов в зависимости от вариантов сочетаний величины экспрессии циклинов B1 и D1 в эндотелиоцитах Рисунок 4 – Толщина сосудистой стенки (в условных единицах) в зависимости от вариантов сочетаний величины скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 Рисунок 7 – Суммарный периметр сосудов (условные единицы) в зависимости от вариантов сочетаний величины экспрессии циклинов B1 и D1 в эндотелиоцитах Рисунок 5 – Степень лимфоидной инфильтрации опухоли (в баллах) в зависимости от вариантов сочетаний величины скорректированной экспрессии циклинов B1 и D1 Таблица 2 – Частота выявления отдаленных метастазов в зависимости от величины экспрессии циклинов B1 и D1 эндотелиоцитами Группы Величина экспрессии D1 в эндотелии Величина экспрессии B1 в эндотелии Количество случаев Частота выявления отдаленных метастазов Достоверность при сравнении частот в группах I II III 1 1 2-3 1 2-3 2-3 28 11 8 28,57% 45,45% 75,00% P1-3=0,01 P2-3=0,1 Рисунок 8 – Внутренняя площадь сечения сосудов (условные единицы) в зависимости от вариантов сочетаний величины экспрессии циклинов B1 и D1 в эндотелиоцитах От характера сочетания циклинов в эндотелии высоко достоверно зависел целый ряд параметров, характеризующих васкуляризацию опухолей. При максимальной экспрессии В1 и D1 (группа I) определялось самое большое количество сосудов на единицу площади препарата (Kruskal-Wallis test: H=10,89, p=0,004, рисунок 6), с наибольшим суммарным периметром сосудистой стенки (KruskalWallis test: H=6,57, p=0,04, рисунок 7) и внутренней 41 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Рисунок 9 – Толщина стенок сосудов (условные единицы) в зависимости от вариантов сочетаний величины экспрессии циклинов B1 и D1 в эндотелиоцитах площадью сечения (Kruskal-Wallis test: H=7,83, p=0,02, рисунок 8), но с наименьшей толщиной стенок этих сосудов (Kruskal-Wallis test: H=7,59, p =0,02, рисунок 9). Обсуждение полученных результатов Связь интенсивности метастазирования с различными вариантами сочетаний уровня цитоплазматической экспрессии циклинов B1 и D1 очевидно объясняется тем, что скорость продукции и величина накопления этих циклинов отражает пролиферативную активность и антионкогенный потенциал опухолевой клетки. Одновременно низкая экспрессия циклинов B и D опухолевыми клетками (1-я группа), вероятно, является результатом нарушения функции антионкогенных белков, вследствие чего не происходит остановка клеточного цикла в контрольных точках (check points) и блокируется запуск апоптоза. Этот вариант сопровождается низкой продолжительностью жизни, но метастазы выявляются относительно редко вследствие низкой пролиферативной активности. Средняя и высокая цитоплазматическая экспрессия циклина В на фоне низкой экспрессии циклина D (соответственно, 2 и 3 группы) с большой вероятностью является свидетельством остановки клеточного цикла в контрольной точке G2. В этом случае циклин В не поступает в ядро. Секвестрирование комплекса циклин B-Cdc2 в цитоплазме может происходить под влиянием продукта гена 14-3-3-s, транскрипцию которого стимулирует продукт одного из важнейших антионкогенов – белок р53. Уровень циклина D при этом невысокий, так как пролиферативная активность умеренная, а, кроме того, контрольную точку G1 клетка проходит беспрепятственно. Чем эффективнее работает р53, тем ниже злокачественность опухоли, выше выживаемость и реже наблюдается метастазирование. Высокая экспрессия циклина D в сочетании с низкой экспрессией циклина В (4-я группа) может быть обусловлена 2 причинами: 1-я – высокая пролиферативная активность опухоли как следствие высокой ее злокачественности, 2-я – остановка клеточного цикла в G1, что свидетельствует о наличии антионкогенной активности и, таким образом, более низкой злокачественности. Вероятно, в 3-ю группу вошли оба указанных варианта, поэтому продолжительность жизни представителей этой группы и оценка по Gleason имели самую большую по сравнению с остальными группами, вариабельность. Высокая экспрессия обоих исследованных циклинов (5-я группа) определяется в опухолевых клетках, обладающих высокой злокачественностью и, очевидно, свидетельствует о высокой пролиферативной активности и недостаточной функции антионкогенов, поэтому данное сочетание является плохим прогностическим признаком в плане продолжительности жизни и появления отдаленных метастазов. Выраженная экспрессия обоих исследованных циклинов в цитоплазме эндотелиоцитов однозначно свидетельствует о высокой пролиферативной активности этих клеток. Ключевую роль в неоангиогенезе играет VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), который стимулирует размножение и миграцию эндотелиоцитов. Экспрессия VEGF повышается под воздействием некоторых онкогенов, а также при гипоксии вследствие активации транскрипционного фактора HIF-1 (Hypoxia Inducing Factor 1). Под влиянием опухолевой стимуляции ускоряется пролиферация эндотелия, увеличивается число и калибр сосудов в опухолевой ткани, но уменьшается толщина сосудистой стенки. Основным супрессором, подавляющим транскрипцию генов VEGF и HIF-1, является р53 [3, 4]. Кроме того, р53 может активировать гены тромбоспондина-1 и -2 – белков, вызывающих апоптоз эндотелиоцитов [1, 2]. Полученные результаты наглядно демонстрируют, что способность опухоли стимулировать рост сосудов прямо пропорциональна ее склонности к метастазированию и, вероятно, связана с функцией белка р53. Клетки с активированным р53 хуже переносят гипоксию, перестают секретировать VEGF и начинают производить ингибиторы ангиогенеза, что препятствует образованию новых сосудов. Наряду с этим, белок р53 прямо активирует транскрипцию гена KAI1 [5] – трансмембранного белка, ингибирующего метастатические процессы [8, 9]. По данным литературы, потеря экспрессии белка KAI1 обнаруживается в 60-90% случаев рака предстательной, поджелудочной и молочной 42 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ желез, мелкоклеточного рака легкого, гепатоцеллюлярного рака и др. на поздних стадиях заболевания и закономерно сопровождается появлением отдаленных метастазов [6, 7]. Косвенно роль р53 подтверждается выраженностью экспрессии актина, мощным стимулятором синтеза которого сам р53 и является. Как было нами установлено, в образцах, полученных у больных 5-й группы, характеризующейся наибольшей частотой метастазирования, в стенках сосудов опухолей содержится меньше всего актина, вследствие чего эти сосуды имеют наиболее тонкие стенки. Еще одним фактором, лимитирующим возникновение отдаленных метастазов, является иммунная система. Лимфоциты, прежде всего, естественные киллеры и цитотоксичские Т-лимфоциты, инфильтрируют опухоль, сдерживая ее рост и препятствуя миграции атипичных клеток. Имеются данные, что антигеном, позволяющим иммуноцитам распознавать опухолевые клетки, может являться циклин В1. С этих позиций можно объяснить, почему склонность к метастазированию повышается при низком содержании циклина В в малигнизированных клетках – Т-киллеры плохо распознают эти клетки и не могут эффективно препятствовать их распространению. Таким образом, чем выше экспрессия циклина В, тем эффективнее работает иммунная система и, следовательно, меньше опасность появления отдаленных метастазов. По нашим данным, частота метастазирования во второй группе действительно ниже, чем в первой. Однако максимальная экспрессия циклина В сопровождается повышением частоты выявления метастазов. Наиболее часто они обнаруживались у больных в 5-й группе. Одним из механизмов ухода опухоли от иммунного возмездия является синтез цитокиноподобных факторов, индуцирующих толерантность лимфоцитов по отношению к опухолевым клеткам, очевидно, что опухоли, обладающие такими способностями, будут обладать большей злокачественнос- тью. Именно такой механизм, вероятно, имел место у представителей 5-й группы. Можно предположить, что высокая лимфоцитарная инфильтрация у них обусловлена хемокиновыми свойствами опухолевых цитокинов, но супрессорные эффекты последних делают иммунный ответ неэффективным. Все это обуславливает склонность к метастазированию, низкую продолжительность жизни и высокую злокачественность, что подтверждается оценкой по Gleason и катамнестическими наблюдениями. Напротив, у представителей 2-й группы лимфоцитарная инфильтрация является отражением сохранности (по крайней мере, частичной) адекватного иммунного ответа, препятствующего распространению метастазов. Литература 1 . Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 regulation of thrombospondin-1 / K.M. Dameron [et al.] // Science. – 1994. – Vol. 265. – P. 1582-1584. 2 . Adolf, K.W. Analysis of the promoter and transcription start sites of the human thrombospondin 2 gene / K.W. Adolf, D.J. Liska, P. Bornstein // Gene. – 1997. – Vol. 193. – P. 5-11. 3 . Enhanced expression of multiple forms of VEGF is associated with spontaneous immortalization of murine fibroblasts / T. Sugihara [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. – 1994. – Vol. 1224. – P. 365-370. 4 . Mukhopadhyay, D. Wild-type p53 and v-Src exert opposing influences on human vascular endothelial growth factor gene expression / D. Mukhopadhyay, L. Tsiokas, V.P. Sukhatme, //Cancer Res. – 1995. – Vol. 55. – P. 6161-6165. 5 . The expression of the KAI1 gene, a tumor metastasis suppressor, is directly activated by p53 / T. Mashimo [et al.] // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.- 1998.- Vol. 95.-P.11307-11311. 6 . Correlation of reduction in MRP-1/CD9 and KAI1/ CD82 expression with recurrences in breast cancer patients / C.I. Huang [et al.] //Am. J. Pathol. – 1998. – Vol. 153. – P. 973-983. 7 . KAI1/CD82 expression in nonsmall cell lung carcinoma is a novel, favourable prognostic factor / M. Higashiyama [et al.] // Cancer. – 1998. – Vol. 83. – P. 466-474. 8 . Suppression of invasive properties of colon cancer cells by a metastasis suppressor KAI1 gene / A. Takaoka [et al.] // Oncogene. – 1998. – Vol. 16. – P. 1443-1453. 9 . Reduced invasive and metastatic potentials of KAI1transfected melanoma cells / A. Takaoka [et al.] // Jpn. J. Cancer Res. – 1998. – Vol. 89. – P. 397-404. 43 Поступила 28.08.07 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.24-002.5-085.28.-065:612.017.1 ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ПРИ РАЗВИТИИ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ НА ПОЛИХИМИОТЕРАПИЮ С.Б. Вольф, к.м.н., доцент Кафедра фтизиатрии с курсом профпатологии УО «Гродненский государственный медицинский университет» У больных туберкулезом органов дыхания исходно имеются дисбаланс в системе клеточного иммунитета, угнетение фагоцитарной и комплементарной активности, протекающие на фоне выраженного интоксикационного синдрома. Развитие побочных реакций на ПТП негативно отражается на показателях иммунорезистентности. В период их появления усиливается дисбаланс в Т-звене иммунитета, угнетается фагоцитоз, усиливается интоксикационный синдром. Через 3 месяца лечения негативное влияние побочных реакций на показатели иммунорезистентности и интоксикации несколько нивелируется. Однако их значения остаются достоверно ниже таковых значений у больных контрольной группы и здоровых лиц. Ключевые слова: полихимиотерапия, туберкулез, побочные реакции, противотуберкулезные препараты, показатели иммунорезистентности. Patients with respiratory organs tuberculosis have primary imbalance in the system of cellular immunity, depression of phagocytic and complement activity, which are progressing at the background of intoxication syndrome. The development of adverse reactions to ATD has a negative effect on immunoresistance indexes. When they appear, the imbalance in Tlink immunity increases, the phagocytosis becomes depressed, the intoxication syndrome progresses. In 3 months of therapy, the negative effect of the adverse reactions on the immunoresistance and intoxication indices is evened out to some extent. But their rates are still reliably lower than the rates of the patients in the control group and intact people. Key words: polychemotherapy, tuberculosis, adverse reactions, antituberculosis drugs (ADT), immunoresistance indexes. Туберкулезный процесс возникает вследствие взаимодействия микобактерии туберкулеза с клетками и тканями иммунной системы восприимчивого человека. Нарушения в системе взаимодействия реакций иммунорезистентности повышают восприимчивость организма к туберкулезной инфекции. Развитие туберкулеза сопровождается иммунным дисбалансом, прежде всего в клеточном звене [8, 10]. Часто заболевание сопровождается интоксикационным синдромом [7, 9]. Успех в противотуберкулезной терапии во многом обусловлен способностью иммунной системы организма к перестройке и адекватному иммунному ответу. Главенствующая роль в борьбе с микобактериальной инфекцией принадлежит приобретенному клеточному иммунитету, в основе которого лежит эффективное взаимодействие макрофагов и лимфоцитов (СD4+ и СD8+). Значительную поддержку защитным силам организма в борьбе с МБТ оказывает этиотропная, антибактериальная терапия (полихимиотерапия), направленная на возбудитель туберкулеза. Однако применение 4-5 противотуберкулезных препаратов (ПТП) нередко способствует развитию побочных реакций (ПР) со стороны организма. При появлении таких негативных реакций страдают многие органы и системы организма, усиливая имеющиеся симптомы интокси- кации [3, 5]. Одновременно могут усугубляться и нарушения в иммунной системе [2]. Целью исследования явилось изучение влияния побочных реакций, связанных с ПТП, на некоторые показатели иммунорезистентности и эндогенной интоксикации у больных туберкулезом. Материалы и методы Под нашим наблюдением находилось 228 больных туберкулезом органов дыхания в возрасте от 20 до 65 лет. Все пациенты находились на стандартной схеме химиотерапии с применением 4-5 противотуберкулезных препаратов (ПТП). В дальнейшем, по мере появления побочных реакций на противотуберкулезную терапию, больные разделились на 2 группы. В контрольную группу вошло 154 пациента, у которых в процессе химиотерапии не выявлено ПР, в основную включены 74 больных, у которых были выявлены ПР на ПТП. Всем обследованным в динамике проводилось клиническое, рентгенологическое и бактериологическое обследование. Исследование показателей иммунорезистентности и интоксикации проводилось до начала лечения, а также в процессе лечения: через 1 месяц ( при появлении ПР) и через 3 месяца (при затихании ПР). При изучении иммунного статуса использовался метод фенотипирования лимфоцитов в местах розеткообразования с частицами, по- 44 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 крытыми моноклональными антителами [4]. Определялись в периферической крови уровни общих Тлимфоцитов (СD3+), Т-хелперов (СD4+), Т-супрессоров (СD8+), естественных киллеров (СD16+), Влимфоцитов (СD19+), иммуноглобулинов (А, М, G). По поглощению стафилококка оценивались показатели фагоцитоза: фагоцитарная активность и фагоцитарное число. О выраженности интоксикационного синдрома судили по результатам определения гематологического показателя интоксикации (ГПИ) [1] и спленоцитотоксического теста (СЦТ-тест) [6]. ГПИ вычисляли по формуле: ГПИ = ЛИИ • Кл • Кс, где ЛПИ – лейкоцитарный индекс интоксикации, предложенный Кальф-Калифом; Кл – поправочный коэффициент на количество лейкоцитов; Кс – поправочный коэффициент на скорость оседания эритроцитов. СЦП-тест основан на лизисе спленоцитов под действием токсического субстрата. Выявление иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови проводили методом дифференцированной преципитации с полиэтиленгликолем с последующим спектрофотометрическим измерением плотности преципитата. До лечения достоверных различий по течению туберкулеза, возрасту, полу и иммунному ответу между основной и контрольной группами не выявлено. Результаты исследования обрабатывались с помощью компьютерной программы «Statistica 6». Результаты и обсуждение В таблице 1 представлены показатели клеточного и гуморального звена иммунитета, а также показатели неспецифической иммунорезистентности у больных туберкулезом и здоровых лиц. Из таблицы видно, что у больных туберкулезом наблюдается достоверное снижение уровня общих Т-лимфоцитов (СD3+) в сравнении с таковым у здоровых лиц. Среди Т-лимфоцитов, уровень Т-лимфоцитов с хелперной активностью (СD4+) у больных туберкулезом составляет лишь 81,7% от уровня СD4+ у здоровых лиц (р<0,05). В то же время количество Т-лимфоцитов супрессоров (СD8+) у больных туберкулезом и здоровых лиц статистически значимо не различалось между собой. Имеющийся дисбаланс между СD4+ и СD8+ лимфоцитами у больных отразился на иммунорегуляторном индексе (СD4+/СD8+). Его значение у больных туберкулезом оказалось в 1,3 раза ниже значения, наблюдаемого у здоровых (р<0,05). Менее значимые различия между группами отмечены при анализе показателей гуморального звена иммунитета. Количество В-лимфоцитов (СD19+) у больных туберкулезом достоверно было ниже такового показателя у здоровых лиц. При этом уровень иммуноглобулина 45 Таблица 1 – Показатели иммунорезистентности и интоксикации у больных туберкулезом органов дыхания и здоровых лиц Наименование показателя СD3 (%) СD4 (%) СD8 (%) СD4/СD8 СD16 (%) СD19 (%) IgA (г/л) IgG (г/л) IgM (г/л) ФА (%) ФЧ Активность комплемента ЦИК (у.е.) ГПИ СЦТ-тест (%) Группы обследованных Группа больных Группа туберкулезом здоровых лиц n=228 n=35 40,94±1,63 57,09±1,83 26,41±1,31 32,31±1,87 21,13±1,42 20,11±1,78 1,24±0,08 1,61±0,11 18,46±1,14 20,46±1,96 17, 93±1,26 22,35±1,29 2,34±0,27 1,69±0,18 11,62±0,62 9,64±0,59 1,38±0,09 1,47±0,15 58,14±1,72 64,93±1,28 4,8±0,4 6,87±0,19 61,37±1,91 75,91±2,72 70,88±6,18 3,42±0,28 37,19±3,56 35,05±5,41 0,71±0,08 12,14±0,69 р <0,01 <0,05 >0,05 <0,05 >0,05 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05 <0,01 <0,05 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 р – достоверность различий между группами G, напротив, у больных оказался 1,23 раза выше показателя у здоровых лиц (р<0,05). Одновременно выше наблюдался у больных туберкулезом и уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Различий в уровне иммуноглобулинов А и М между группами не установлено. Туберкулезный процесс сопровождался депрессивными изменениями и в показателях неспецифической резистентности. Так, уровень фагоцитарной активности (ФА) нейтрофилов у больных туберкулезом составил 89% от уровня здоровых лиц (р<0,05). Одновременно снижалась и поглотительная способность нейтрофилов в группе больных туберкулезом. Показатель фагоцитарного числа (ФЧ) у них оказался достоверно ниже в сравнении со здоровыми. Активность комплемента у больных туберкулезом составила 80% от значения активности комплемента у здоровых лиц. Туберкулезный процесс сопровождался выраженной токсемией, что подтверждается её клиническими и лабораторными проявлениями. Показатели эндогенной интоксикации (ГПИ) и спленоцитотоксический (СЦТ) тест у больных статистически значимо превышали таковые показатели у здоровых. Антибактериальные препараты, применяемые в терапии туберкулеза, действуют как на микобактерию туберкулеза, так и на макроорганизм. Они могут изменять иммунологическую реактивность организма, состояние которой играет ведущую роль в исходе заболевания. В литературе имеются сообщения о том, что ряд противотуберкулезных препаратов (рифампицин, изониазид, пиразинамид) обладают иммунодепрессивными свойствами [10]. Нами были проанализированы в динамике показатели иммунорезистентности и интоксикации у больных туберкулезом основной и контрольной групп. При развитии побочных реакций у пациентов основной группы в иммунологи- ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Таблица 2 – Динамика показателей иммунорезистентности и интоксикации у больных основной группы до лечения и через 1 месяц химиотерапии Наименование показателя СD3 (%) СD4 (%) СD8 (%) СD4/СD8 СD16 (%) СD19 (%) IgA (г/л) IgG (г/л) IgM (г/л) ФА (%) ФЧ Активность комплемента ЦИК (у.е.) ГПИ СЦТ-тест (%) Таблица 3 – Показатели иммунорезистентности и интоксикации у больных туберкулезом основной и контрольной групп через 1 месяц химиотерапии Основная группа больных До лечения Через 1 месяц n=74 полихимиотерапии n= 74 41,19±1,61 38,21±1,52 26,24±1,34 22,23±1,43 21,29±1,46 22,33±1,64 1,34±0,11 0,99±0,08 18,07±1,25 17,33±1,31 19,45±1,28 22,84±1,43 2,41±0,29 1,96±0,23 12,77±0,66 17,32±0,94 1,38±0,09 1,77±0,12 57,51±1,68 52,61±1,64 4,8±0,4 4,3±0,3 63,12±1,94 58,23±1,98 >0,05 <0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,01 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05 72,33±5,12 3,39±0,31 38,91±3,77 <0,05 >0,05 <0,05 91,32±7,56 3,67±0,42 52,78±5,12 Наименование показателя р СD3 (%) СD4 (%) СD8 (%) СD4/СD8 СD16 (%) СD19 (%) IgA (г/л) IgG (г/л) IgM (г/л) ФА (%) ФЧ Активность комплемента ЦИК (у.е.) ГПИ СЦТ-тест (%) р – достоверность различий между группами Группы больных туберкулезом Основная Контрольная (больные с ПР (больные без ПР на ПТП) n=74 на ПТП) n=154 38,21±1,52 44,59±1,71 22,23±1,43 29,25±1,32 22,33±1,64 20,88±1,88 0,99±0,08 1,4±0,08 17,33±1,31 21,31±1,51 22,84±1,43 19,52±1,37 1,96±0,23 2,18±0,19 17,32±0,94 11,24±0,81 1,77±0,12 1,43±0,13 52,61±1,64 58,33±1,72 4,3±0,3 5,1±0,4 58,23±1,98 61,74±1,86 91,32±7,56 3,67±0,42 52,78±5,12 61,93±6,19 3,12±0,28 34,21±4,23 р <0,01 <0,01 >0,05 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05 <0,01 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 <0,05 р – достоверность различий между группами ческих показателях произошли определенные сдвиги, которые проявлялись развитием депрессии со стороны Т-клеточного звена иммунитета, угнетением фагоцитарной активности, ростом уровня иммуноглобулинов G и М, ЦИК и увеличением показателя спленоцитотоксического теста. Из представленных в таблице 2 данных видно, что возникновение побочных реакций на ПТП у больных туберкулезом способствует снижению уровня Т-хелперов (СD4+), одной из главных популяций лимфоцитов, определяющих иммунный ответ на размножение МБТ, с 26,24±1,34% до 22,24±1,43%, р<0,05. При этом содержание общих Т-лимфоцитов (СD3+) и Т-супрессоров (СD8+) сохранилось неизменным, что отразилось на значении иммунорегуляторного индекса, определяемого как отношение СD4 +/ СD8+. Его значение при развитии ПР на ПТП снизилось на 26% в сравнении с исходным значением, р<0,05. Напротив, развитие ПР на ПТП способствовало увеличению показателей гуморального звена иммунитета. Через один месяц лечения у больных основной группы наблюдалось достоверное повышение уровня иммуноглобулинов G и М, соответственно, на 36% и 29% в сравнении с исходными значениями, а также ЦИК. Рост уровня иммуноглобулинов G и М в крови больных при развитии побочных реакций на противотуберкулезные препараты, вероятнее всего, связан с тем, что среди развившихся побочных реакций 33,8% составляли реакции аллергического характера. Снижение уровня СD4+ в крови больных при развитии ПР на ПТП негативно отразился на фагоцитарной способности нейтрофилов. Их фагоцитарная активность снизилась в сравнении с показателем до лечения с 57,01±1,68% до 52,61±1,64% через 1 месяц лечения, р<0,05. Одновременно показатель интоксика- ции (СЦТ-тест) увеличился с 38,91±3,77% до 52,78±5,12%, р<0,05. При анализе вышеуказанных показателей у больных контрольной группы через 1 месяц терапии, где реакций на противотуберкулезные препараты не наблюдалось, статистически значимых различий в сравнении с исходными значениями не выявлено. В то же время при сравнительном анализе показателей иммунорезистентности между основной и контрольной группами через месяц лечения отмечались существенные различия (таблица 3). В крови больных основной группы наблюдается значимое снижение показателей СD3+ и СD4+ в сравнении с таковыми в крови больных контрольной группы, соответственно, на 15% и 24%, р<0,01. Различий в содержании уровня СD8+ у больных указанных групп не обнаружено. При этом показатель соотношения СD4+/СD8+ у больных основной группы оказался в 1,4 раза ниже такового у больных контрольной группы, р<0,05. У больных основной группы выявлено статистически значимое снижение уровня естественных киллеров (СD16+) и активности фагоцитоза в сравнении с таковыми значениями в крови больных контрольной группы. Напротив, содержание иммуноглобулина G и ЦИК у пациентов основной группы было достоверно выше их содержания у больных контрольной группы. Таким образом, развитие побочных реакций на ПТП негативно искажает иммунный ответ организма на микобактерию туберкулеза и проявляется в депрессивных изменениях клеточного звена иммунитета и снижении уровня фагоцитоза. В дальнейшем, на фоне проведения химиотерапии и лечения, направленного на устранение побочных реакций на ПТП, наблюдается снижение негативных тенденций в показателях иммунного от- 46 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Таблица 5 – Показатели иммунорезистентности и интоксикации у больных туберкулезом основной и контрольной групп через 3 месяца химиотерапии Таблица 4 – Динамика показателей иммунорезистентности и интоксикации у больных туберкулезом контрольной группы до лечения и через 3 месяца Наименование показателя СD3 (%) СD4 (%) СD8 (%) СD4/СD8 СD16 (%) СD19 (%) IgA (г/л) IgG (г/л) IgM (г/л) ФА (%) ФЧ Комплемент ЦИК (у.е.) ГПИ СЦТ-тест (%) Здоровые n=35 57,09±1,83 32,31±1,87 20,11±1,78 1,61±0,11 20,46±1,96 22,35±1,29 1,69±0,18 9,64±0,59 1,47±0,15 64,93±1,28 6,87±0,19 75,91±2,72 35,05±5,41 0,71±0,08 12,14±0,69 Контрольная группа больных До Через 3 месяца лечения химиотерапии n=154 n=140 40,52±1,64 55,19±1,71 26,89±1,22 33,56±1,57 20,64±1,34 19,73±1,69 1,3±0,09 1,7±0,11 19,88±1,05 20,41±1,62 16,22±1,12 21,84±1,58 2,25±0,23 2,09±0,22 12,31±0,54 11,78±0,77* 1,36±0,08 1,42±0,09 59,45±1,86 71,18±1,81* 5,4±0,3 6,1±0,4 59,97±1,78 73,71±2,18 68,44±6,78 44,39±5,27 3,43±0,38 1,19±0,12* 36,15±4,11 19,78±2,19* р <0,01 <0,01 >0,05 <0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 <0,01 <0,05 <0,01 <0,01 р – достоверность различий в контрольной группе * - достоверность различий со здоровыми, р<0,05 вета и интоксикационного синдрома. Через 3 месяца лечения практически все вышеуказанные показатели у больных основной группы вернулись к своим исходным значениям (до лечения). Исключение составили гематологический показатель интоксикации (ГПИ) и уровень иммуноглобулина М. Значение иммуноглобулина М после трехмесячной терапии статистически значимо превышало свой исходный показатель 1,71±0,11 г/л и 1,38±0,09 г/л, р<0,05. Значение ГПИ, напротив, уменьшилось с 3,39±0,31 до 2,31±0,36, р<0,05. Динамика показателей иммунорезистентности у больных контрольной группы (без ПР на ПТП) была иной. Трехмесячное лечение противотуберкулезными препаратами способствовало появлению выраженной положительной динамики в иммунных показателях и снижению интоксикационного синдрома. Из таблицы 4 следует, что через 3 месяца химиотерапии, уровень общих Т-лимфоцитов (СD3+) статистически значимо увеличился на 36% в сравнении со своим исходным значением и достоверно не отличался от такового показателя у здоровых лиц. Схожая динамика наблюдалась в показателях Т-хелперов (СD4+) и иммунорегуляторного индекса. Их значения достоверно возросли и сравнялись с таковыми показателями у здоровых лиц. Полихимиотерапия способствовала нормализации и показателей гуморального звена иммунитета. Уровень Влимфоцитов (СD19+) за этот период увеличился с 16,22±1,12% до 21,84±1,58% р<0,05 и так же, как содержание иммуноглобулинов А, М и ЦИК, не отличался от таковых показателей у здоровых лиц. Ликвидация дисбаланса в системе Т-звена иммунитета, нормализация его показателей, как и нормализация показателей В-звена, позитивно отразились на динамике показателей фагоцитоза и уров- Наименование показателя Здоровые n=35 СD3 (%) СD4 (%) СD8 (%) СD4/СD8 СD16 (%) СD19 (%) IgA (г/л) IgG (г/л) IgM (г/л) ФА (%) ФЧ Комплемент ЦИК (у.е.) ГПИ СЦТ-тест (%) 57,09±1,83 32,31±1,87 20,11±1,78 1,61±0,11 20,46±1,96 22,35±1,29 1,69±0,18 9,64±0,59 1,47±0,15 64,93±1,28 6,87±0,19 75,91±2,72 35,05±5,41 0,71±0,08 12,14±0,69 Группы больных туберкулезом Основная Контрольная (больные с (больные без ПР на ПТП) ПР на ПТП) n=69 n=140 40,29±1,71* 55,19±1,71 24,31±1,62* 33,56±1,57 20,24±1,32 19,73±1,69 1,2±0,12* 1,7±0,11 16,43±1,29 20,41±1,62 20,66±1,31 21,84±1,58 2,32±0,28 2,09±0,22 13,68±0,78* 11,78±0,77* 1,71±0,11 1,42±0,09 53,99±1,99* 71,18±1,81* 4,1±0,3* 6,1±0,4 57,99±2,1* 73,71±2,18 60,81±8,14* 44,39±5,27 2,31±0,36* 1,19±0,12* 31,83±3,97* 19,78±2,19* р <0,01 <0,01 >0,05 <0,01 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,05 <0,01 <0,05 <0,01 >0,05 <0,05 <0,05 р – достоверность различий между основной и контрольной группами * - достоверность различий со здоровыми, р<0,05 ня комплемента. Через 3 месяца лечения фагоцитарная активность в крови больных контрольной группы возросла на 20%, в сравнении с исходным значением и оказалась достоверно выше фагоцитарной активности у здоровых лиц. Комплементарная активность в те же сроки увеличилась с 59,97±1,78 СН50 до 73,71±2,18 СН50, р<0,01, и сравнялась со значением активности комплемента у здоровых лиц. Значимо снизились и показатели интоксикационного синдрома: ГПИ и СЦТ-тест. Проводя сравнительный анализ показателей иммунорезистентности между основной и контрольной группой через 3 месяца полихимиотерапии, были выявлены существенные различия (таблица 5). Так, уровень общих Т-лимфоцитов (СD3+) у больных основной группы составил 73% от показателя больных группы контроля, р<0,01. Содержание Т-хелперов (СD4+) в этой группе составило 24,31±1,62% против 33,56±1,57% у больных контрольной группы, р<0,01. Достоверно ниже у них было и значение иммунорегуляторного индекса (СD4+/СD8+), 1,2±0,12, против 1,7±0,11 в контроле. При этом указанные иммунологические показатели, значения ГПИ и СЦТ-теста статистически значимо различались не только с таковыми показателями у больных контрольной группы, но и с показателями у здоровых лиц. Менее выраженные различия между сравниваемыми группами наблюдались при анализе показателей гуморального звена. Достоверное различие обнаружено лишь в значениях иммуноглобулина М. Его уровень в крови больных основной группы в 1,2 раза превышал уровень иммуноглобулина М в крови больных контрольной группы, р<0,05. В то же время показатели фагоцитоза: фагоцитарная активность и фагоцитарное 47 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 число у больных основной группы оказались статистически значимо ниже, чем таковые у больных контрольной группы. Фагоцитарная активность у них составила 75% от таковой у больных контрольной группы, р<0,01, фагоцитарное число – 67%, соответственно, р<0,01. Достоверно ниже у больных основной группы определялся и уровень активности комплемента, 57,99±2,1 СН 50 против 73,71±2,18 СН50 в контроле. Показатели фагоцитоза и активности комплемента у больных основной группы через 3 месяца лечения были достоверно ниже таковых показателей у здоровых лиц. Выводы 1. У больных туберкулезом органов дыхания исходно имеется дисбаланс в системе клеточного (Т-звена) иммунитета и угнетение фагоцитарной и комплементарной активности, протекающие на фоне выраженного интоксикационного синдрома. 2. Развитие побочных реакций на ПТП негативно отражается на показателях иммунорезистентности, в первую очередь, на показателях клеточного звена и фагоцитоза, главных участников в процессе элиминации микобактерий туберкулеза. В период появления побочных реакций на ПТП усиливается дисбаланс в Т-звене иммунитета, угнетается фагоцитоз, усиливается интоксикационный синдром. 3. Через 3 месяца лечения негативное влияние побочных реакций на показатели иммунорезистентности и интоксикации несколько нивелируется. Однако их значения остаются достоверно ниже таковых значений у больных контрольной группы и здоровых лиц. Напротив, у больных контрольной группы исходные нарушения иммунорезистентности и интоксикационный синдром, сохраняющиеся на фоне месячной полихимиотерапии, в значительной степени устраняются к трем месяцам лечения. Через 3 месяца полихимиотерапии у больных контрольной группы (без развития ПР на ПТП) показатели иммунорезистентности, прежде всего, клеточного звена иммунитета и фагоцитоза нормализуются и значимо не отличаются от таковых у здоровых лиц. Литература 1 . Васильев, В.С. Критерии оценки тяжести болезни и выздоровления при скарлатине / В.С. Васильев, В.И. Комар // Здравоохранение Беларуси. – 1983. – № 2. – С. 38-40. 2 . Взаимосвязь лекарственной непереносимости и иммунологических нарушений у больных туберкулезом легких / М.Н. Ломако [и др.] // Проблемы туберкулеза. – 1991. – № 5. – С. 5154 . 3 . Дунтау, А.П. Механизмы эндотоксикоза при туберкулезе легких / А.П. Дунтау, А.В. Ефремов, В.В. Бакаев // Проблемы туберкулеза. – 1999. – № 1. – С. 37-39. 4 . Новиков, Д.К. Методы определения Т- и В-лимфоцитов диагностикумами на основе моноклональных антител / Д.К. Новиков, П.Д. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2000. – № 1. – С. 62-67. 5 . Пухлик, Б.М. Клинико-иммунологические особенности лекарственной аллергии у больных туберкулезом легких / Б.М. Пухлик, В. Мзайек, С.В. Зайков // Проблемы туберкулеза. – 1991. – № 6. – С. 46-47. 6 . Спленоцитотоксический тест- индикатор токсемии у онкологических больных / О.Б. Радикова [и др.] // Лабораторное дело. – 1991. – № 1. – С. 50-52. 7 . Стадникова, А.В. Клинико-лабораторные критерии эндогенной интоксикации у больных туберкулезом легких и эффективность детоксикационной терапии / А.В. Стадникова, П.И. Потейко // Проблемы туберкулеза. – 1993. – № 3. – С. 43-45. 8 . Ташпулатова, В.С. Профилактика побочных реакций противотуберкулезных препаратов при туберкулезе легких у больных с различным генетическим фоном / В.С. Ташпулатова // Проблемы туберкулеза. – 2003. – № 6. – С. 17-21. 9 . Характеристика эндогенной интоксикации у больных туберкулезом подростков / М.В. Павлова [и др.] // Проблемы туберкулеза. – 2002. – № 4. – С. 22-25. 10 . Частота, характер и диагностика побочных реакций у больных туберкулезом легких при химиотерапии основными препаратами / В.Ю.Мишин [и др.] // Проблемы туберкулеза. – 2002. – № 7. – С. 24-29. 48 Поступила 19.10.07 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.36-002.1-02:616.89-008.441.13]-08:616.89-008.19 СОСТОЯНИЕ ТРЕВОЖНОСТИ, КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ЭМОЦИОНАЛЬНОГО СТРЕССА У БОЛЬНЫХ С ПАТОЛОГИЕЙ ПЕЧЕНИ А.В. Васильев, к.м.н., доцент; В.С. Васильев, д.м.н., профессор; М.И. Богуцкий, к.м.н., доцент; В.М. Цыркунов, д.м.н., профессор; М.Н. Драгун УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье приводятся результаты изучения состояния тревожности у 843 больных с поражениями печени различной этиологии. В качестве нормы приводятся данные обследования 264 практически здоровых людей. Для оценки невротических нарушений использована шкала тревожности по Ж.Тейлор. Показано, что наличие самого заболевания является психотравмирующим фактором и степень тревожности наиболее ярко выражена в остром периоде болезни. Выявлены заметные различия в степени тревожности в группах женщин и мужчин. Различия в зависимости от нозологии более заметны при хронической патологии печени. Ключевые слова: состояние тревожности, патология печени, вирус, алкоголь. The article describes the results of anxiety assessment in 843 patients with liver impairments of different etiology. The findings of 246 healthy persons are given as the standard for comparison. To assess neurological disturbances Taylor Manifest Anxiety Scale was used. It is shown that the presence of the pathology itself is a psychotraumatic factor and the degree of anxiety is the most apparent in the acute stage of the disease. The distinct differences in the degree of anxiety are seen in male and female groups. The differences in the dependence from the nosology were marked more clearly in chronic liver pathology. Key words: anxiety, liver pathology, virus, alcohol. Введение Многоликость факторов воздействия на организм человека при различной патологии может приводить к эмоциональной напряженности, создавая постоянное чувство тревожности [2, 6, 8]. Именно это обусловило внимание к проблеме интернистов различного профиля [1, 3, 4, 5, 9, 12, 13]. Сравнительная оценка возможностей объективизации в определении эмоционального статуса человека в норме и при патологии требует в условиях клиники использования методических подходов, несложных по выполнению, но позволяющих быстро и достаточно точно оценить сиюминутное состояние у пациентов [7, 8, 10, 11]. Полагаем, что предшествующий опыт использования шкалы тревожности (MAS) по Ж. Тейлор (1953) является вполне удовлетворяющим указанным условиям, что нашло отражение в наших публикациях [1, 2, 3, 4]. Цель – оценить состояние тревожности у больных с поражениями печени различной этиологии. Материал и методы исследования Для оценки общего состояния невротических нарушений у больных использована шкала тревожности по Ж. Тейлор (1953), которая позволяет контролировать степень её проявления в зависимости от остроты заболевания, состояния соматической компенсации при выздоровлении. Шкала представляет собой перечень 40 утверждений, из которых здоровому или больному сугубо самостоятельно предлагается выбрать наиболее подходящие для себя. Выделяют высокий уровень тревожности (26-40 баллов), средний (16-25 баллов) и низкий (015 баллов). Результаты анализируются по указанным трем степеням с расчётом их относительной частоты в наблюдаемых группах, подвергшихся анкетированию. За норму нами взяты данные, полученные при добровольном анкетировании 264 практически здоровых людей в возрасте 17-28 лет (студенты, мужчины – 78, женщины – 186). Анкетирование у больных с гепатопатологией проводилось также на добровольных началах в динамике: при поступлении (2-3 день) и накануне выписки из стационара. Данному обследованию в указанные периоды подвергнуто 843 пациента в возрасте старше 15 лет. Все обследованные страдали различной гепатопатологией и находились на стационарном лечении в Республиканском гепатологическом центре на базе Гродненской областной инфекционной клинической больницы. Распределение больных по нозологии и возрастным группам представлено в таблице 1. Полученные данные были сгруппированы и подвергнуты статистическому анализу и представлены в таблицах по динамике болезни, нозологии, возрастному, а также у части больных с учетом особенностей медикаментозного воздействия, характер которого мог оказать влияние на состояние тревожности (преднизолон, фенобарбитал). Оценка состояния тревожности у здоровых позволила нам косвенно «снять» фоновую индивидуальную реакцию на экономические, социальные факторы воздействия у всей популяции. 49 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Таблица 1 – Распределение обследованных больных с гепатопатологией в возрастных группах Нозология ОВГА (n=334) ОВГВ (n=22) ХВГВ (n=92) ХВГС (n=13) ВГ, этиология не установлена (n=53) ХВГ-цирроз (n=73) ЦП-вирус. этиологии (n=123) ЦП-вирусной+алког. этиологии (n=133) Возрастные группы (годы) 15- 19- 26- 31- 41- 51- 61- ст. 18 25 30 40 50 60 70 70 250 45 39 9 13 7 21 16 14 11 20 3 7 6 53 36 17 92 13 18 97 36 7 13 Примечание: ОВГА – острый гепатит А, ОВГВ – острый гепатит В, ХВГВ – хронический гепатит В, ХВГС – хронический гепатит С, ХВГ – хронический вирусный гепатит, ЦП – цирроз печени. Результаты и обсуждение В связи с тем, что анкетирование проводилось у лиц старше 15 лет и на сугубо добровольных началах, нами сопоставлены данные повозрастного распределения населения в регионе в соответствующий период, среди всех госпитализированных больных с гепатопатологией, среди госпитализированных с гепатопатологией старше 15 лет и среди анкетированных (таблица 2). Как видно из приведенных данных, относительная частота среди госпитализированных в возрастной группе от 0 до 15 лет в 2,5 раза превышала относительную частоту данной группы в популяции здоровых, что свидетельствовало об особой её уязвимости и вовлеченности в эпидемиологический процесс. На деле оно обусловлено заметным преобладанием среди патологии больных ОГА. Вычислив из данной массы этот контингент и рассчитав относительную частоту среди других групп (без группы от 0 до 15 лет), мы получили показатели, которые фактически не отличались от частоты в идентичных возрастных группах среди анкетированных. Это даёт нам весомое доказательство в пользу репрезентативности материала, что позволяет сделать выводы более обоснованными. В дальнейшем анализе мы остановились на оценке степени и частоты тревожности в зависимости от пола, но без учета характера и нозологии гепатологических больных (таблица 3). Из представленных данных видно, что степень нарастания тревожности у больных при патологии печени в сравнении со здоровыми возрастает абсолютно (Р<0,001). В разгаре болезни отмечается преобладание у женщин более высоких степеней (Р<0,001) за счёт менее выраженной частоты средней степени тревожности (Р<0,001). В стадии выздоровления отмечается снижение частоты высокой степени тревожности как у мужчин, так и у женщин и возрастание средне-выраженных её показателей (Р<0,01), однако более выраженные показатели тревожности характерны для женщин (Р<0,001). В общем однотипное изменение повышения частоты и степени высокой тревожности можно объяснить самим фактом заболевания и переживанием за своё здоровье, результатом невротических сдвигов соматического характера. Вместе с тем большая выраженность этих изменений у женщин, связана и со свойственной им большей эмоциональной уязвимостью. Следует обратить внимание на сохранение высокой степени тревоги к моменту выписки из стационара, при клиническом выздоровлении, подтвержденным клиническими и биохимическими данными. Установлено, что в этот период кажущегося соматического «благополучия» остается существенно нарушенной эмоциональная составляющая самочувствия. Не исключено, что это может иметь неопределенные последствия и неполноценную реабилитацию, быть основанием её замедления в период диспансерного наблюдения, послужить одной из причин рецидива или хронизации. Полагаем, что обнаруженные нами факты являются весомым доказательством необходимости обязательного включения в комплекс лечебных Таблица 2 – Сравнительная частота возрастной группы среди популяции здоровых в регионе (статистические данные), среди госпитализированных с гепатопатологией и среди анкетированных (в %) Сравниваемые группы Население области Госпитализированные с гепатопатологией Госпитализированные с гепатопатологией старше 15 лет Анкетированные с гепатопатологией 0-15 16,5± 0,001 41,1± 1,3 16-18 8,5± 0,001 21,7± 1,1 36,9± 1,9 37,6± 1,6 19-25 7,9± 0,001 5,9± 0,6 10,1± 1,2 10,1± 1,0 Возрастные группы 26-30 31-40 41-50 7,1± 14,1± 16,2± 0,001 0,001 0,001 4,5± 4,5± 15,8± 0,6 0,6 0,6 7,6± 7,6± 26,9± 1,1 1,1 1,8 8,9± 6,6± 26,2± 0,9 0,8 1,4 51-60 10,8± 0,001 4,5± 0,6 7,6± 1,1 7,9± 0,9 61-70 9,5± 0,001 1,5± 0,3 2,6± 0,6 1,9± 0,5 ст 70 9,4± 0,001 0,5± 0,2 0,8± 0,3 0,8± 0,3 Таблица 3 – С тепень частоты тревожности у мужчин и женщин здоровых и с гепатопатологией в динамике болезни (в %) Степень тревожности Низкая Средняя Высокая Здоровые (n=264) средняя n=264 89,8±1,86 237 6,8±1,55 18 3,4±1,11 9 мужчины n=78 88,5±3,61 69 7,7±3,01 6 3,8±2,16 3 женщины n=186 90,3±2,17 168 6,5±1,8 12 3,2±1,29 6 Больные с гепатопатологией (n=843) разгар болезни выздоровление средняя мужчины женщины средняя мужчины n=843 n=401 n=442 n=843 n=401 21,1±1,41 22,9±2,01 19,5±1,88 24,3±1,48 25,2±2,17 178 92 86 205 101 37,6±1,67 45,2±2,48 30,7±2,19 44,5±1,71 53,4±2,49 317 181 136 375 214 41,3±1,69 31,9±2,33 49,8±2,37 31,2±1,59 21,4±2,05 348 128 220 263 86 50 женщины n=442 23,5±2,02 104 36,4±2,29 161 40,1±2,33 177 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ мероприятий психотерапевтического и, не исключено, психофармакотерапевтического воздействия в период стационарного пребывания. Нами сделана попытка сопоставить частоту и степень тревожности в разгар заболевания в зависимости от характера нозологии у мужчин и женщин (таблица 4). Из наших данных видно, что ОГА оказывает меньшее психотравмирующее действие, чем хроническая патология. Эта тенденция отчетливо прослеживается как в отношении мужчин, так и женщин. Вместе с тем, видно, что более выраженная интенсивность тревоги отмечается все же у женщин. При циррозе печени более выраженная тревожность отмечена при чисто вирусной его природе у мужчин в сравнении с циррозами печени смешанной этиологии (вирус+алкоголь). У женщин в обеих группах степень тревоги выражена одинаково. У мужчин при циррозе печени смешанной этиологии более низкая степень тревожности была в 2 раза чаще, чем в группе с «чисто» вирусным циррозом. Возможно, это отражает особенности деградирующего действия алкоголя у мужчин и потерей больными способности объективной самооценки своего состояния. Особое место занимает ОГА, при котором фактически, нет полового различия в частоте степеней тревожности. Полагаем, что это можно объяснить возрастным составом больных (см. табл. 1), возрастной показатель которых среди анкетируемых от 15 до 25 лет составил более 85%. Кроме этого, обращает на себя внимание группа этиоло- гически неверифицированных вирусных гепатитов с преобладанием мужского состава, среди которых практически все были лица призывного возраста, обследованные по направлению военных комиссариатов. У этой группы больных более чем у 50 % была высокая степень тревожности, что можно объяснить актуальностью для них самого факта заболевания, которое в какой-то степени приводит к переживанию вынужденной ситуации (служба в армии). В продолжении оценки влияния возраста на степень тревожности при патологии печени у мужчин и женщин в динамике болезни нами обследована группа (80 человек) лиц старше 50 лет (таблица 5). Как видно из представленных данных, в разгаре заболевания отмечена высокая степень тревожности у мужчин и женщин, однако более резко это было выражено у женщин (Р<0,001). Это заметно на динамике частоты средней тревожности, которая чаще встречалась у мужчин (Р<0,001), тем самым иллюстрируя глубину психологической напряженности женщин. В стадии выздоровления у мужчин отмечался сдвиг в сторону увеличения низкой степени тревожности, в меньшей степени средней тревожности, однако высокая степень тревожности встречалась все же у 1/3 всех анкетируемых. Степень тревожности у женщин, в основном, была значительно высокая – почти ѕ обследуемых, средняя – у 1/5. Этим иллюстрируются не только влияние возраста, но и сохранение у большинства уязвимости психологического статуса у женщин, страдающих патологией печени. Таблица 4 – Состояние тревожности у мужчин и женщин в острый период болезни в зависимости от характера гепатопатологии Нозология и число наблюдений n ОВГА (n=334) 107 ОВГВ (n=22) 10 ВГ неустановленной этиологии (n=53) ХВГВ (n=92) 34 ХВГС (n=13) 3 ХВГ с исходом в ЦП (n=73) 42 ЦП (вирусный) (n=123) 56 ЦП (вирусный+алкоголь) (n=133) 106 43 Мужчины (n=401) Степень тревожности низкая средняя высокая 27,1±4,29 47,7±4,82 25,2±4,19 29 51 27 20,0±12,64 60,0±15,49 20,0±12,64 2 6 2 14,7±6,07 29,4±7,81 55,9±8,52 5 10 19 13,9±5,27 27,9±6,84 58,2±7,52 6 12 25 33,1 66,7 1 2 19,0±6,05 38,1±7,49 42,9±7,64 8 16 18 19,6±5,3 32,2±6,24 48,2±6,68 11 18 27 40,6±4,77 30,2±4,46 29,2±4,41 43 32 31 n 227 12 19 49 10 31 67 27 Женщины (n=442) Степень тревожности низкая средняя высокая 20,3±2,67 53,3±3,31 26,4±2,92 46 121 60 33,3±13,6 66,7±13,6 4 8 15,8±8,37 36,8±11,06 47,4±11,45 3 7 9 6,1±3,42 24,5±6,14 69,4±6,58 3 12 34 10,0 90,0 1 9 6,5±4,92 19,4±7,5 74,1±7,87 2 6 23 10,5±1,45 29,8±2,18 59,7±2,33 7 20 40 22,2±1,97 14,8±1,69 63,0±2,29 6 4 17 Примечание: ОВГА – острый гепатит А, ОВГВ –острый гепатит В, ХВГВ – хронический гепатит В, ХВГС – хронический гепатит С, ХВГ – хронический вирусный гепатит, ЦП – цирроз печени. Таблица 5 – Частота степеней тревожности у лиц старше 50 лет с гепатопатологией в динамике наблюдения (в %,n) Степень тревожности Низкая n 11 Средняя 20 Высокая 49 Средняя + высокая 69 Разгар мужчины 16,4±4,14 10 31,2±5,18 19 52,4±5,58 32 83,6±4,14 51 51 женщины 5,3±2,50 1 5,3±2,50 1 89,4±3,44 17 94,7±2,50 18 n 18 27 35 62 Выздоровление мужчины 27,9±5,01 17 37,7±5,41 23 34,4±5,31 21 72,1±5,01 44 женщины 5,3±2,50 1 21,1±4,56 4 73,6±4,93 14 94,7±2,50 18 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 6 – Состояние тревожности у больных с гепатопатологией на фоне преднизолонотерапии (в %, n) Уровень тревожности Низкая Средняя Высокая Средняя + высокая Разгар болезни Независимо от пола (45) Муж. (18) 13,3±5,06 11,1±4,7 6 2 20,0±8,0 27,8±6,6 9 5 66,7±7,02 61,1±7,3 30 11 86,7±5,06 88,9±5,01 39 16 Жен. (27) 14,8±5,3 4 14,8±5,3 4 70,4±6,8 19 85,2±5,07 23 Таблица 7 – Состояние тревожности у больных с гепатопатологией на фоне применения фенобарбитала (в %/, n) Уровень тревожности Низкая Средняя Высокая Разгар (n=37) 29,8±7,5 11 35,1±7,84 13 35,1±7,84 13 Выздоровление (n=37) 35,1±7,84 13 37,8±7,89 14 27,1±7,31 10 В таблицах 6 и 7 представлены данные о динамике степени тревожности у больных, леченных преднизолоном (45 пациентов) и фенобарбиталом (37 пациентов). Как видно из представленных данных, прием стероидов и фенобарбитала не отразился на динамике уровня тревожности, препараты не оказывали антистрессорное (стероид) и седативное (фенобарбитал) действие. Заключение Из представленных данных можно сделать, прежде всего, вывод о том, что наличие самого заболевания является психотравмирующим фактором, проявление и интенсивность которого в виде тревожности отражается наиболее ярко в остром периоде болезни. Различия в зависимости от нозологии более заметны в случае наличия у больных хронического поражения печени, в то время как острая патология (ОГА) вызывает менее интенсивное влияние на организм больного. Это можно объяснить тем, что ОГА поражает, в основном, молодой возраст (до 25 лет), при котором компенсаторные реакции организма более надежны. После 50 лет при гепатопатологии отмечаются наиболее резкие проявления тревожности. Отмечены заметные различия в степени выраженности тревожности в группах женщин и мужчин. Женщины более уязвимы и сохранение тревожности у них остается более заметным в сравнении с мужчинами даже в периоде выздоровления. Фактически, несмотря на кажущееся полное выздоровление, общепринятые критерии его оценки (клинические, биохимические, стойкое улучшение состояния при хронической патологии) не имеют идентичного параллелизма с компенсацией тревожности. Все это убеждает нас в признании факта необходимости активной психотерапевтической помощи всем гепатологическим больным. Если учесть, что некоторые лекарственные препараты (преднизолон, фенобарбитал) не оказали существенного положительного влияния на исчезновение тревожности, то не исключается необходимость не только психо- Выздоровление Независимо от пола (45) Муж. (18) 13,3±5,06 16,7±5,5 6 3 28,9±6,76 33,3±7,0 13 6 57,8±7,36 50,0±7,4 26 9 86,7±5,06 83,3±5,5 39 15 Ж ен. (27) 11,1±4,7 3 25,9±6,5 7 70,0±6,8 17 88,9±5,01 24 терапевтической помощи, но и использование комбинирования ее видов. Отмеченный нами факт «кажущегося» улучшения состояния больных мужчин, страдающих циррозом печени смешанной природы (вирус+алкоголь), скорее всего, объясняется развитием состояния снижения контроля над своим здоровьем и ущербную самооценку состояния в связи с алкогольной деградацией (хроническая субклиническая энцефалопатия). Думается, что работа в избранном нами направлении должна быть продолжена с исследованием других показателей, отражающих состояния эмоционально-волевых характеристик личности, включая самоконтроль, компенсацию тревожности, самооценку функционального и эмоционального состояния. Литература 1 . Васильев, А.В. Инфекционные болезни. Медико–социальные и медико-психологические проблемы / А.В. Васильев, В.С. Васильев. – Гродно: Изд-во ГрГМУ, 2001. – 101 с. 2 . Васильев, А.В. Эколого–эпидемиологическое благополучие, как одно из условий психологического здоровья населения / А.В. Васильев, В.С. Васильев // Эколого– профилактические проблемы здоровья населения: материалы Междунар. науч.-практ. конф.- Гродно, 2002.- С. 174-178 3 . Васильев, А.В. Феномен тревожности у гепатологических больных: этиологические, возрастные, половые и терапевтические аспекты / А.В. Васильев [и др.]; // Актуальные вопросы психического здоровья: материалы Междунар. конф., посвящ. 10летию каф. медицинской психологии и психотерапии ГрГМУ.Гродно, 2005.- С. 27-29 4 . Васильев, В.С. Синдром тревоги в оценке психологического статуса гепатологических больных / В.С. Васильев [и др.]; / / Актуальные вопросы гепатологии: тезисы докл. 4-го симпозиума гепатологов Беларуси. – Гродно, 2000. – С. 157. 5 . Васильев, В.С. Объективизация оценки психического статуса больных при вирусных гепатитах и смежных гепатопатиях / В.С. Васильев [и др.]; // Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика: тезисы докл. VI Российско-Итальянской науч. конф. – Санкт-Петербург, 2000. – С. 43-44. 6 . Wasiliev, W. Psychologiczne aspekty kierowania pieleqgniarkami / W.Wasiliev, H. Piecewicz, M.Piatkiewicz //Radzenia solie i pomoc innym w zdrowiu i chorobie – Kolobrzeg, 1996, s. 104. 7 . Вассерман, Л.И. Методика для психологической диагностики типов отношения к болезни: методические рекомендации / Л.И. Вассерман [и др. ]. – Л., 1987. – 23 с. 8 . Губачёв, Ю.М. Эмоциональный стресс в условиях норм и патологии человека./ Ю.М. Губачёв, Б.В. Иовлев, Б.Д. Карварский. – Л., 1976. – 223 с. 9 . Драгун, О.В. Лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки с учетом соматических и психологических факторов: дис. канд. мед. наук.:14.00.05 / О.В. Драгун – Витебск, 1995. – 158 л. 10 . Конончук, Н.В. Профилактика эмоционального стресса / Н.В. Конончук, В.К. Мягер //Эмоциональный стресс и пограничные нервно-психические расстройства.– Л., 1977. – С. 140-146. 11 . Нокаридзе, В.Г. Методы исследования характера личности./ В.Г. Нокаридзе. – Тбилиси, 1989.– 156 с. 12 . Станько, Э.П. Ранние психоорганические расстройства у больных хроническими заболеваниями печени алкогольного генеза: дис. канд. мед. наук.: 14.00.18 / Э.П. Станько. – Гродно, 2003. – 120 л. 13 . Субайхи, Т.Х. Психологическое тестирование и оценка качества жизни больных псориазом / Т.Х. Субайхи // Здравоохранение. – 2006. – № 12. – С. 66-67. 52 Поступила 17.09.07 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.89-008.441.13:312.2 ОБЩАЯ СМЕРТНОСТЬ И ОСТРЫЕ АЛКОГОЛЬНЫЕ ОТРАВЛЕНИЯ В РОССИИ В 1956-2005 ГОДЫ Ю.Е. Разводовский УО «Гродненский государственный медицинский университет» В настоящей работе в сравнительном аспекте анализируется динамика уровня смертности в результате острых алкогольных отравлений и уровня общей смертности в России в период с 1956 по 2005 годы. Согласно результатам анализа временных серий, проведенного в рамках настоящего исследования, между изучаемыми показателями существует статистически значимая взаимосвязь на популяционном уровне. Результаты настоящего исследования подтверждают гипотезу, согласно которой интоксикационно-ориентированный паттерн потребления алкоголя является фактором риска смертности. Ключевые слова: общая смертность, острые алкогольные отравления, Россия, 1956-2005 годы. This article deals with comparative analysis of trends in alcohol poisoning mortality and total mortality rates in Russia in 1956-2005. The results of the time series analysis suggest a close relationship between the fatal alcohol poisoning and total mortality rates at the population level. This study supports the hypothesis that an intoxicationoriented drinking pattern (binge drinking) is a risk factor for mortality. Key words: total mortality, fatal alcohol poisoning, Russia, 1956-2005. Актуальной темой, которая активно обсуждается специалистами в области общественного здравоохранения и клинической эпидемиологии в последнее время является растущее различие в уровне общей смертности между странами Западной Европы и бывшими республиками Советского Союза. В странах Западной Европы в период после окончания Второй Мировой Войны и до настоящего времени отмечалась устойчивая тенденция снижения общей смертности, в то время как в бывших советских республиках наблюдается обратная тенденция [2, 4]. Уровень общей смертности является интегральным показателем, характеризующим состояние здоровья населения. Взаимосвязь между общей смертностью и алкоголем на популяционном уровне была показана в многочисленных исследованиях. Так, в России в период с 1965 по 1999 годы уровень общей смертности тесно коррелировал с общим уровнем потребления алкоголя на душу населения [5]. При этом было установлено, что изменения общего уровня потребления алкоголя на 1 литр сопровождаются изменением уровня смертности на 3,6% среди общей популяции (на 5,9% среди мужчин и 1,9% среди женщин). В кросс-секционном анализе данных из 25 стран Европы за период с 1980 по 1990 годы также было показано существование позитивной взаимосвязи между уровнем потребления алкоголя на душу населения и уровнем общей смертности [3]. Была выявлена закономерность, согласно которой повышение уровня потребления алкоголя на 1 литр сопровождается ростом уровня смертности среди мужчин на 1%. В более позднем анализе временных серий, основанном на данных из 14 стран Западной Европы за период с 1950 по 1995 годы статистически значи- мая взаимосвязь между уровнем потребления алкоголя и уровнем общей смертности была установлена для 8 стран [6]. Согласно результатам данного исследования, повышение общего уровня потребления алкоголя на 1 литр ассоциируется с ростом уровня общей смертности на 1% в странах Южной Европы и на 3% в странах Северной Европы. Более тесная взаимосвязь между алкоголем и смертностью на популяционном уровне в странах Северной Европы объясняется негативными последствиями интоксикационно-ориентированного паттерна потребления алкоголя, преобладающего в этих странах. Косвенным подтверждением данной гипотезы являются результаты исследования, в котором было показано, что уровень общей смертности тесно взаимосвязан с уровнем потребления крепких алкогольных напитков на душу населения [8]. В свете вышеизложенного представляется актуальным оценить влияние алкогольного фактора на уровень общей смертности в стране, где преобладает интоксикационно-ориентированный паттерн потребления алкоголя. С этой целью в рамках настоящего исследования был проведен сравнительный анализ динамики уровня смертности в результате острых алкогольных отравлений и уровня общей смертности в России в период с 1956 по 2005 годы. Материалы и методы Уровень общей смертности, а также уровень смертности в результате острых алкогольных отравлений взяты из отчетов Госкомстата России и представлены в расчете на 1 миллион населения. Смертность в результате острых алкогольных отравлений является классическим индикатором уровня связанных с алкоголем проблем в обществах, где преобладает интоксикационно-ориенти- 53 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ рованный паттерн потребления алкоголя [2,4]. Поскольку определение реального уровня потребления алкоголя представляет собой достаточно сложную в методологическом плане задачу, в эпидемиологических исследованиях в качестве показателя приблизительного уровня потребления алкоголя часто используется уровень смертности от острых алкогольных отравлений [7]. Данный подход реализован и в настоящем исследовании с целью оценки степени влияния алкогольного фактора на уровень общей смертности. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного пакета «STATISTICA 6» в модуле «Анализ временных рядов». Следует отметить, что анализ социологических временных рядов имеет определенные сложности, поскольку статистические предпосылки регрессионного анализа выполняются не полностью. В частности, для таких рядов характерна взаимная зависимость его членов, т.е. их коррелированность. Поэтому сравнительный анализ динамики «сырых» временных серий может привести к обнаружению ложной корреляции между ними [7]. В этой связи прикладной анализ временного ряда предполагает исключение из него тренда и других закономерных составляющих, для того чтобы остатки не отличались от процесса «белого шума». Процесс удаления детерминированной составляющей временного ряда называется «выбеливанием». Для оценки и удаления тренда из временного ряда обычно используется метод простых разностных операторов, суть которого заключается в переходе от исходного ряда к ряду разностей соседних значений ряда. В общем виде дифференцирование выглядит следующим образом: xt = xt – xt-1 Этот метод сведения временного ряда к стационарному виду является частным случаем общего метода, предложенного Боксом и Дженкинсом и получившим название АРПСС (авторегрессии – проинтегрированного скользящего среднего) [1]. После того, как исходный ряд приближен к стационарному, подбирается его модель. Далее, с целью проверки адекватности модели проводится анализ остатков. Модель считается подобранной, если остаточная компонента ряда является процессом типа «белого шума». Следующий этап предполагает исследование кросс корреляционной функции между двумя «выбеленными» сериями. Анализ временных лагов использовался в настоящей работе для того, чтобы установить наличие временного запаздывания между динамикой уровня общей смертности (зависимая переменная) и уровнем смертности в результате острых алкогольных отравлений (независимая переменная). Рисунок 1 - Динамика уровня общей смертности, а также смертности в результате острых алкогольных отравлений среди мужчин в России в период с 1956 по 2005 годы Рисунок 2 - Динамика уровня общей смертности, а также смертности в результате острых алкогольных отравлений среди мужчин в России в период с 1956 по 2005 годы после удаления тренда Результаты и их обсуждение В период с 1956 по 2005 годы уровень общей смертности среди мужчин вырос на 40,7% (с 17423,2 до 24511,5 на 1 млн. населения), а среди женщин на 16% (с 10862,4 до 12602,7 на 1 млн. населения). Динамика половых коэффициентов общей смертности, а также смертности в результате острых алкогольных отравлений представлена на рис. 1, 4. Уровень общей смертности среди мужчин снижался в период с 1956 по 1964 годы, демонстрировал тенденцию роста в период с 1964 по 1980 годы, несколько снизился в период с 1980 по 1982 годы, значительно снизился (на 16,6%) в период с 1984 по 1988 годы, затем резко вырос (на 47,3%) в период с 1988 по 1994 годы, снизился в период с 1994 по 1998 годы, после чего снова стал расти, вплоть до 2003 года. В последние годы рассматриваемого периода наметилась тенденция к снижению уровня общей смертности среди мужчин. 54 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Рисунок 5 - Динамика уровня общей смертности, а также смертности в результате острых алкогольных отравлений среди женщин в России в период с 1956 по 2005 годы после удаления тренда Рисунок 3 - Кросс-коррелограмма «выбеленных» временных серий для мужчин Рисунок 4 - Динамика уровня общей смертности, а также смертности в результате острых алкогольных отравлений среди женщин в России в период с 1956 по 2005 годы Рисунок 6 - Кросс-коррелограмма «выбеленных» временных серий для женщин Что касается уровня общей смертности среди женщин, то в целом динамика этого показателя схожа с динамикой уровня смертности среди мужчин. В период с 1984 по 1989 годы уровень общей смертности среди женщин снизился на 14%, а в период с 1989 по 1994 годы вырос на 31,5%. Визуальные данные свидетельствуют о том, что динамика уровня общей смертности как среди мужчин, так и среди женщин схожа с динамикой уровня смертности в результате острых алкогольных отравлений. Характерно то, что амплитуда колебаний уровня общей смертности среди мужчин во второй половине 80-х и первой половине 90-х годов прошлого века была более значительной, чем амплитуда колебаний уровня женской смертности. Данный факт может косвенно свидетельствовать в пользу гипотезы, согласно которой алкоголь является ключевым фактором, определявшим изменения в динамике уровня общей смертности в рассматриваемый период, поскольку уровень алкоголь- ных проблем среди мужчин значительно выше, чем среди женщин [5]. Согласно результатам корреляционного анализа Спирмана, уровень общей смертности сильно коррелирует с уровнем смертности в результате острых алкогольных отравлений как среди мужчин (r = 0,91; p = 0,000), так и среди женщин (r = 0,81; p = 0,000). Статистически значимая сильная корреляция также существует межу динамикой половых коэффициентов общей смертности (r = 0,88; p = 0,000), а также смертности в результате острых алкогольных отравлений (r = 0,88; p = 0,000). Анализ графических данных свидетельствует о том, что изучаемые временные ряды не являются стационарными, поскольку имеют выраженный линейный тренд. Этот тренд, очевидно, обусловлен влиянием каких-то долговременных факторов, эффект которых постепенно накапливался. Поэтому следующим этапом было удаление линейного тренда с помощью дифференцирования. Ана- 55 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ лиз рядов, полученных с помощью простого разностного оператора первого порядка, свидетельствует о том, что их можно рассматривать как стационарные (рисунки 2, 5). После удаления детерминированной составляющей мы можем оценить взаимосвязь между двумя «выбеленными» временными сериями. Кросс-корреляционная функция свидетельствует о существовании статистически значимой взаимосвязи между динамикой уровня смертности в результате острых алкогольных отравлений и динамикой уровня общей смертности на нулевом лаге как среди мужчин (r = 0,81; SE = 0,14) (рисунок 3), так и среди женщин (r = 0,59; SE = 0,14) (рисунок 6). Анализ распределенных лагов преобразованных временных рядов уровня общей смертности и уровня смертности в результате острых алкогольных отравлений показал, что между ними существует статистически значимая взаимосвязь на нулевом лаге как для мужчин (таблица 1), так и для женщин (таблица 2). Таким образом, результаты анализа временных серий свидетельствуют о существовании тесной взаимосвязи между динамикой уровней общей смертности и смертности в результате острых алкогольных отравлений на нулевом лаге. На этом основании мы можем говорить о том, что независимая переменная (смертность в результате острых алкогольных отравлений как приблизительный показатель уровня потребления алкоголя, а также индикатор интоксикационно-ориентированного паттерна потребления алкоголя) влияет на зависимую (общая смертность) при отсутствии эффекта временного запаздывания. Согласно результатам анализа временных серий, взаимосвязь между уровнем смертности в результате острых алкогольных отравлений и уровнем общей смертности более выражена для мужчин, нежели для женщин, что соответствует эпидемиологическим данным, свидетельствующим о гораздо более высоком уровне алкогольных проблем среди мужчин по сравнению с женщинами [5]. Анализируя динамику уровня общей смертности в России за последние 50 лет, необходимо отдельно рассматривать несколько периодов, которые характеризуются специфическими социальноэкономическими условиями. Первый период длился с середины 50-х до начала 80-х годов и характеризовался относительной социально-экономической стабильностью. Второй период соответствует второй половине 80-х годов и характеризуется проведением антиалкогольной кампании, а также началом радикальных социально-экономических реформ. Третий период относится к первой половине 90-х годов прошлого века и характеризуется социально-экономическим кризисом переходного периода. В период с 1995 по 1998 годы наблюдалась Таблица 1 – Характеристики лаговых коэффициентов регрессии анализа распределенных лагов для мужчин Lag 0 1 2 3 Regres Coeff 14,0 2,31 -1,94 1,61 Standard Error 1,97 2,54 2,54 1,98 t 7,10 0,90 -0,76 0,81 p 0,000 0,368 0,449 0,421 Таблица 2 – Характеристики лаговых коэффициентов регрессии анализа распределенных лагов для женщин Lag 0 1 2 3 Regres Coeff 19,82 2,08 -3,72 4,98 Standard Error 4,56 5,62 5,61 4,57 t 4,34 0,37 -0,66 1,08 p 0,000 0,712 0,510 0,282 относительная социально-экономическая стабилизация, которая сменилась очередным кризисом, спровоцированным дефолтом в 1998 году. В последние несколько лет рассматриваемого периода социально-экономическая ситуация в России, стабилизировалась. Для каждого из этих периодов имеются как общие, так и специфические факторы, оказавшие влияние на уровень смертности. Одним из объяснений негативной динамики уровня общей смертности, которая отмечалась с середины 60-х годов прошлого века в России является то, что после Карибского кризиса произошел сдвиг приоритетов в распределении государственного бюджета в сторону военного сектора, в результате чего значительно снизилось финансирование социальных программ [2]. По мнению некоторых авторов, рост уровня связанных с алкоголем проблем и, соответственно, уровня различных видов смертности в бывшем Советском Союзе в 6070-х годах прошлого века был обусловлен «застойными» явлениями в жизни общества, экономической стагнацией и, как следствие этого, состоянием фрустрации населения [2]. Некоторое снижение уровня смертности в результате острых алкогольных отравлений, а также уровня общей смертности в начале 80-х годах, очевидно, было вызвано ограничением продажи алкоголя в период Андроповский кампании по укреплению трудовой дисциплины, а резкое снижение в середине 80-х годов ассоциируется со снижением доступности алкоголя в период антиалкогольной кампании 1985-1988 годов. Последующий резкий рост уровня смертности в результате острых алкогольных отравлений, а также уровня общей смертности в первой половине 90-х годов был обусловлен сочетанным влиянием алкогольного фактора и фактора психосоциального дистресса. Есть основания полагать, что рост уровня потребления алкоголя, обусловленный отходом от ограничительных мероприятий и либерализацией алкогольного рынка, явился ключевым фактором роста уровня смертности в данный период. Так, 7 июня 1992 года указом президента России была отменена государственная монопо- 56 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ лия на производство и торговлю крепкими алкогольными напитками, в результате чего алкогольный рынок захлестнула волна фальсифицированной водки и спирта низкого качества. Однако резкий рост уровня связанных с алкоголем проблем, а также потери государственного бюджета в результате отмены монополии были столь ощутимы, что уже через год, 11 июня 1993 года, был подписан указ «О восстановлении государственной монополи на производство, хранение и розничную продажу алкогольной продукции». С целью объяснения феномена резкого роста уровня смертности в первой половине 90-х годов прошлого века и последующего снижения была предложена гипотеза переноса риска, согласно которой в этот период вымирала часть популяции алкоголиков, которые выжили, благодаря антиалкогольным мероприятиям 1985-1988 годов [5]. Важную роль в сокращении потребления алкоголя в России в период с 1994 по 1998 годы сыграли государственные мероприятия, направленные на сокращение импорта алкоголя, а также усиление борьбы с производством фальсифицированных алкогольных напитков. Кроме того, в период с 1994 по 1998 годы отмечался относительный рост цен на алкогольные напитки по сравнению с ценами на продукты питания [5]. Снижение покупательной способности населения в этот период еще более снизило доступность алкоголя. Начиная с 1998 года, снова началось отставание роста цен на алкогольные напитки по отношению к продуктам питания, что обусловило рост уровня потребления алкоголя, и, соответственно, рост уровня связанной с алкоголем смертности. Таким образом, результаты анализа временных серий, проведенного в рамках настоящего исследования, подтверждают существование тесной взаимосвязи между смертностью в результате острых алкогольных отравлений и общей смертностью на популяционном уровне, что, в свою очередь, свидетельствует в пользу гипотезы относи- тельно влияния паттерна потребления алкоголя на уровень смертности. Это значит, что интоксикационно-ориентированный паттерн потребления алкоголя является фактором риска смертности. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что алкоголь является ключевым фактором, определявшим колебания уровня общей смертности в России в период с 1956 по 2005 годы. В этой связи адекватная государственная алкогольная политика должна предусматривать, с одной стороны, снижение общего уровня потребления алкоголя, а с другой – формирование более умеренного паттерна потребления алкоголя. Настоящее исследование выполнено при поддержке Белорусского Фонда Фундаментальных Исследований. Грант Г06Р-026. Литература 1 . Box, G.E.P. Time Series Analysis: forecasting and control. / G.E.P., Box, G.M., Jenkins. – London: Holden-Day Inc., 1976. – P. 35 6. 2 . Cockerham, W.C. Health lifestyles in Russia / W.C. Cockerham // Social Science and Medicine. – 2000. – Vol. 51. – P. 1313–1324. 3 . Her, M. Alcohol and all-cause mortality in Europe 19821990: a pooled cross-section time-series analysis / M. Her, J. Rehm / / Addiction. – 1997. – Vol. 93. – P. 1353–1340. 4 . McKee, M. Understanding the foll of premature death among men in Eastern Europe / M. McKee, V. Shkolnikov // BMJ. – 2001. – Vol. 323. – P. 1051–1055. 5 . Nemtsov, A.V. Alcohol-related human losses in Russia in the 1980s and 1990s / A.V. Nemtsov // Addiction. – 2002. – Vol. 97. –P. 1413–1425. 6 . Norstrom, T. Per capita alcohol consumption and all-cause mortality in 14 European countries / T. Norstrom // Addiction. – 2001. – Vol. 96(Suppl. 1). – P. 113–128. 7 . Norstrom, T. Alcohol and mortality: methodological and analytical issue in aggregate analysis / T. Norstrom, O. J. Skog // Addiction. – 2001. – Vol. 96. – P. 5–17. 8 . Razvodovsky, Yu.E. Aggregate level association between alcohol consumption and al-cause mortality / Yu.E. Razvodovsky // Alcoholism. – 2002. – Vol. 38, N. 1/2. – P. 17–26. 57 Поступила 19.09.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.831-005:313.13 (476.6) АНАЛИЗ ТЕНДЕНЦИЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫМИ БОЛЕЗНЯМИ ЖИТЕЛЕЙ ГРОДНЕНСКОЙ ОБЛАСТИ В 2001-2005 ГОДЫ С.Д. Кулеш, М.С. Шумскас, А.В. Григелевич, С.А. Гришкевич, А.В. Костусева УО «Гродненский государственный медицинский университет» УОЗ «Гродненская областная клиническая больница» Проанализированы тенденции заболеваемости населения Гродненской области цереброваскулярными болезнями (ЦВБ) за 2001-2005 годы на основе использования данных государственной медицинской статистики. Установлены высокие уровни заболеваемости ЦВБ без тенденции устойчивого роста показателей. Отмечены значительные биполярные отклонения региональных уровней заболеваемости ЦВБ по сравнению со средними областными показателями и выраженная разнонаправленность внутрирайонной динамики заболеваемости, что требует совершенствования лечебно-диагностического процесса и статистического учета при ЦВБ. Ключевые слова: цереброваскулярные болезни, инсульт, заболеваемость, тенденции. The incidence trends of cerebrovascular diseases (CVD) in the Grodno Region over 2001-2005 years have been analysed on the basis of the state medical statistics data. The high levels of CVD incidence without a trend towards persistent growth have been established. The considerable bipolar deviations of district CVD incidence levels in comparison with mean regional rates, and significant different-direction of district incidence trends have been noted that requires the improvement of diagnostic and treatment process as well as statistical measurement in CVD. Key words: cerebrovascular diseases, stroke, incidence, trend. В 2007 году принята Национальная программа демографической безопасности Республики Беларусь на 2007-2010 годы, направленная на повышение рождаемости и снижения смертности в Республике Беларусь. Сосудистые заболевания головного мозга в значительной мере определяют среднюю продолжительность жизни и показатели смертности населения [3]. В Национальной программе демографической безопасности поставлена задача ежегодного снижения смертности от цереброваскулярных болезней (ЦВБ) на 1,5%. Достижение указанной задачи требует внедрения инновационных технологий диагностики и лечения, а также четкой работы и дальнейшего совершенствования системы статистического учета. Достоверные данные об уровнях заболеваемости в различных регионах и их динамике могут обеспечить совершенствование организационно-методического управления службой и эффективное использование имеющихся резервов [1]. Целью работы было провести анализ тенденций заболеваемости ЦВБ населения Гродненской области в 2001-2005 гг. на основе использования данных государственной медицинской статистики. Материалы и методы Сведения о количестве новых случаев заболеваний ЦВБ у жителей Гродненской области были получены в Организационно-методическом отделе Учреждения охраны здоровья «Гродненская областная клиническая больница» на основе ежегодных данных Отчетной формы № 12 «Отчет о числе заболеваний, зарегистрированных у больных в возрасте 15 лет и старше, проживающих в райо- не обслуживания организации здравоохранения, оказывающей лечебно-профилактическую помощь». Следует отметить, что до 2002 г. указанная форма составлялась на основе Международной классификации болезней (МКБ) 9 пересмотра, при этом сведения о количестве случаев инсульта не выделялись в отдельную строку. Данные о среднегодовой численности населения районов области и г. Гродно за 2001-2005 гг. были получены в областном управлении статистики. Рассчитывались следующие показатели здоровья. Заболеваемость (первичная) ЦВБ – количество впервые зарегистрированных случаев болезней по кодам 430 - 438 МКБ 9 пересмотра (для данных 2001 г.) у жителей определенного района (или г. Гродно) за год в пересчете на 100 000 жителей. Заболеваемость ЦВБ за 2002-2005 гг. определялась как количество впервые зарегистрированных случаев болезней по кодам I60-I69 МКБ 10 пересмотра у жителей определенного района (или г. Гродно) за год в пересчете на 100 000 жителей. Заболеваемость мозговым инсультом за 2002-2005 гг. определялась как количество впервые зарегистрированных случаев болезней (в том числе повторных инсультов) по кодам I60, I61, I63, I64 МКБ 10 пересмотра у жителей определенного района (или г. Гродно) за год в пересчете на 100 000 жителей. Кроме того, определялась относительная частота (удельный вес в процентах от всех случаев) каждого из четырех типов инсульта: субарахноидального кровоизлияния (САК); внутримозгового кровоизлияния (ВМК); инфаркта мозга (ИМ); инсульта, не уточненного как кровоизлияние или инфаркт (ИНУ). 58 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Республиканские показатели заболеваемости ЦВБ были получены в Организационно-методическом отделе РНПЦ неврологии и нейрохирургии, а также в статистических сборниках МЗ РБ [4, 5]. Случаи на 100 000 населения Результаты и обсуждение Первичная заболеваемость ЦВБ в Гродненской области в 2001-2005 гг. варьировала в пределах 514,6-589,0 на 100 000 жителей с синусоидальным характером изменения значений и отсутствием роста в 2005 г. по сравнению с 2001 г. (рис.1). Заболеваемость ЦВБ в отдельных районах колебалась в значительно больших пределах – от 118,8 в Волковысском районе (2001 г.) до 2770,7 в Вороновском районе (также 2001 г.), т.е. показатели отличались в 23 раза (табл. 1). Динамика показателей в течение пяти лет в большинстве районов носила разнонаправленный характер, за исключением Лидского района, где отмечался устойчивый рост заболеваемости ЦВБ с 374,2 до 683,2 на 100 000 населения. Средняя заболеваемость инсультом по области в 2002-2005 гг. варьировала незначительно (250,8-262,2), при этом отмечался пиковый рост 600 500 400 300 200 100 0 2001 2002 2003 ЦВБ 2004 2005 Инсульт Рисунок 1 – Заболеваемость ЦВБ и мозговым инсультом в Гродненской области в 2001-2005 гг. показателя в 2004 г. до 342,3 (на 31%) с последующим снижением в 2005 г. несколько ниже уровня 2003 г. Отмечался незначительный рост заболеваемости инсультом в 2005 г. по сравнению с 2002 г. (на 4%). Заболеваемость мозговым инсультом в районах колебалась в широких пределах – от 50,2 в Зельвенском районе в 2002 г. до 589,9 в Ошмянском районе в 2003 г., т.е. показатели отличались в 12 раз. Динамика показателей в течение четырех лет в ряде районов (Вороновский, Дятловский, Кореличский, Мостовский) носила разнонаправленный характер. В Берестовицком, Волковысском, Гродненском и Зельвенском районах отмечался устойчивый рост заболеваемости в 2002-2005 гг. В Ивьевском, Островецком и Слонимском районах, напротив, отмечалось снижение заболеваемости мозговым инсультом в течение указанного периода (в первом районе – на 40%). Удельная частота типов мозгового инсульта в среднем по области варьировала в 2002-2005 гг. в следующих пределах: САК 3,5-5,1%, ВМК 11,517,2,% ИМ 65,7-77,7%, ИНУ 6,2-12,1% (рис. 2). Указанный характер распределения не выходит за рамки соответствующих данных по частоте типов первого инсульта в 13 регионах мира, приведенных в недавнем обзоре по эпидемиологии инсульта (САК 2,5-9,9%, ВМК 6,3-26,6,% ИМ 53,6-84,1%, ИНУ 2,2-17,4%) [6]. Кроме того, в течение всех лет периода 2002-2005 гг. сохранялось соотношение удельных частот типов инсульта [ИМ] > [ВМК] > [САК], характерное для подавляющего большинства опубликованных в последнее десятилетие данных по эпидемиологии инсульта (табл. 2). Следует, тем не менее, отметить существенные колебания частоты ВМК (различия за период 2002-2005 гг. достигали 1,5 раза), а также частоты ИНУ (показатели различались в 2 раза). Удельный вес типов инсульта в отдельных районах варьировал значительно больше, превышая Таблица 1 – Заболеваемость мозговым инсультом (ИНС) и цереброваскулярными болезнями (ЦВБ) в районах Гродненской области и г. Гродно за 2001-2005 годы (количество впервые зарегистрированных случаев болезней за год в пересчете на 100 000 жителей) Район Берестовицкий Волковысский Вороновский Гродненский Дятловский Зельвенский Ивьевский Кореличский Лидский Мостовский Новогрудский Островецкий Ошмянский Свислочский Слонимский Сморгонский Щучинский Гродно Гродненская область Республика Беларусь 2001 ЦВБ 227,5 118,8 2770,7 307,8 135,1 1158,5 1103,0 412,3 374,2 1159,1 308,9 766,6 501,4 546,2 344,6 288,8 2562,7 280,4 575,7 392,8 ИНС 173,0 101,6 264,0 170,0 272,7 50,2 529,7 383,3 228,8 141,0 37,2 395,8 450,0 371,9 418,8 163,6 100,5 301,7 250,8 254,8 2002 ЦВБ 524,0 145,8 2713,5 393,0 311,3 1184,1 1422,1 560,0 364,4 1069,2 319,1 961,1 450,0 590,9 547,1 245,4 517,7 310,1 514,6 424,0 ИНС 282,9 238,6 88,6 197,9 131,7 103,9 489,9 447,1 182,9 389,0 269,0 394,3 589,9 288,1 386,5 199,7 211,4 255,3 262,2 252,9 59 2003 ЦВБ 526,8 249,4 674,3 368,1 221,3 1385,3 1333,3 675,8 476,6 932,1 269,0 1075,3 592,7 652,5 634,1 316,4 1129,7 363,7 532,0 489,9 ИНС 267,3 233,0 273,3 255,8 114,3 142,9 477,7 447,6 225,6 319,0 247,3 312,7 458,5 378,3 394,2 193,2 206,9 513,8 342,3 268,3 2004 ЦВБ 237,6 337,4 907,0 409,3 220,0 674,1 1400,6 769,2 556,6 809,7 461,5 1236,4 487,1 547,8 462,0 312,8 1557,2 481,2 589,0 668,3 ИНС 336,7 246,6 216,6 238,6 325,6 256,9 318,0 291,4 262,8 418,7 250,0 292,6 430,2 376,7 339,4 174,7 122,7 229,8 261,0 281,1 2005 ЦВБ 623,1 267,4 934,7 383,0 523,3 646,8 960,2 838,1 683,2 1159,8 516,8 766,7 470,9 645,7 530,7 337,4 1323,4 314,1 550,9 552,4 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 2 – Распределение частоты типов мозгового инсульта в процентах от всех случаев Район Берестовицкий Волковысский Вороновский Гродненский Дятловский Зельвенский Ивьевский Кореличский Лидский Мостовский Новогрудский Островецкий Ошмянский Свислочский Слонимский Сморгонский Щучинский Гродно Гродненская область 2002 САК 13,9 3,5 10,6 5,4 2,0 0 1,6 16,5 7,9 23,6 0 2,7 4,9 0 2,9 4,1 13,8 3,2 5,1 ВМК 0 9,4 4,3 1,8 10,1 33,3 16,5 15,7 12,5 12,7 9,5 8,9 7,3 14,4 12,4 7,1 10,3 28,9 17,2 ИМ 61,1 72,9 63,8 91,1 74,7 25,0 81,9 22,6 68,7 60,0 57,1 74,1 77,8 84,4 76,5 73,5 53,4 54,8 65,7 ИНУ 25,0 14,1 21,3 1,8 13,1 41,7 0 45,2 10,9 3,6 33,3 14,3 0 1,1 8,1 15,3 22,4 13,1 12,1 2003 САК 6,9 3,0 6,5 5,4 0 0 6,5 2,3 3,8 12,8 3,4 3,6 1,4 5,9 5,7 7,6 11,8 4,2 4,9 ВМК 13,8 16,7 22,6 10,9 27,7 0 17,8 9,9 4,6 6,0 22,1 18,2 14,3 8,8 12,5 5,1 1,7 10,9 11,8 ИМ 70,7 65,7 35,5 77,5 59,6 30,0 69,8 62,6 72,7 64,1 74,5 64,5 81,4 79,4 71,9 77,1 69,7 83,5 74,0 ИНУ 8,6 14,6 35,5 6,2 12,8 70,0 5,9 25,2 18,8 17,1 0 13,6 2,9 5,9 10,0 10,2 16,8 1,4 9,3 2004 САК 7,4 2,6 8,5 2,4 2,5 0 5,6 4,7 2,5 10,1 3,0 1,2 0,6 6,9 3,2 6,2 6,1 2,7 3,5 ВМК 11,1 6,3 9,6 23,6 7,5 0 13,0 24,2 2,5 13,4 21,5 10,5 29,4 11,5 15,1 6,2 0,9 17 14,5 ИМ 79,6 77,1 74,5 66,7 70,0 59,4 79,5 65,6 83,0 57,1 74,1 82,6 70,0 79,3 71,2 72,6 93,0 77,4 75,8 ИНУ 1,9 14,1 7,4 7,3 20,0 40,6 1,9 5,5 12,0 19,3 1,5 5,8 0 2,3 10,5 15,0 0 2,9 6,2 2005 САК 10,4 2,5 5,5 3,9 6,3 5,4 7,7 3,7 2,5 7,5 3,0 2,5 0,7 4,8 3,7 5,0 4,5 3,8 4,4 ВМК 7,5 5,9 6,8 21,1 16,1 7,1 10,6 11,1 6,0 11,6 14,9 12,7 28,4 20,2 14,8 2,0 9,1 9,7 11,5 ИМ 71,6 76,7 78,1 55,3 75,0 64,3 77,9 81,5 78,9 80,8 80,6 83,5 70,9 75 80,2 88,1 80,3 81,0 77,7 ИНУ 10,4 14,9 9,6 19,7 2,7 23,2 3,8 3,7 9,9 0 1,5 1,3 0 0 1,2 5,0 6,1 5,5 6,4 САК - субарахноидальное кровоизлияние; ВМК - внутримозговое кровоизлияние; ИМ - инфаркт мозга; ИНУ – инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт ИМ 65,7-77,7% ИНУ САК 6,2-12,1% 3,5-5,1% ВМК 11,5-17,2% Рисунок 2 – Удельный вес типов мозгового инсульта в Гродненской области в 2002-2005 гг. САК – субарахноидальное кровоизлияние; ВМК – внутримозговое кровоизлияние; ИМ – инфаркт мозга; ИНУ – инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт указанные выше пределы обзорных данных, при этом в определенные годы в ряде районов некоторые типы инсульта вообще не регистрировались (табл. 2). Относительная частота САК колебалась в пределах от 0% (Зельвенский район, 2002-2004 гг.; Новогрудский и Свислочский районы, 2002 г.; Дятловский район, 2003 г.) до 23,6% (Мостовский район, 2002 г.). Частота ВМК варьировала от 0% (Берестовицкий район, 2002 г.; Зельвенский район, 2003-2004 гг.) до 33,3% (Зельвенский район, 2002 г.). ИМ регистрировали с относительной частотой от 25,0% (Зельвенский район, 2002 г.) до 93,0% (Щучинский район, 2004 г.). Частота ИНУ колебалась в пределах от 0% (Ивьевский район, 2002 г.; Мостовский район, 2005 г.; Новогрудский район, 2003 г.; Ошмянский район, 2002, 2004, 2005 гг.; Свислочский район, 2005 г.) до 70,0% (Зельвенский район, 2003 г.). Лишь в нескольких районах (Волковысский, Ивьевский, Лидский, Слонимский) отмечалась умеренная динамика показателей удельного веса типов мозгового инсульта в течение четырех лет, при этом сохранялось соотношение частот типов инсульта [ИМ] > [ВМК] > [САК]. В остальных районах отмечались выраженные колебания дан- ных показателей в 2002-2005 гг. Так, в Берестовицком районе удельный вес ВМК вырос с 0% в 2002 г. до 13,8% в 2003 г., а удельный вес ИНУ сократился с 25,0% в 2002 г. до 1,9% в 2004 г. В Вороновском районе в 2003 г. частота как ИМ, так и ИНУ составила 35,5%, а в следующем году частота ИМ выросла до 74,5% при сокращении частоты ИНУ до 7,4%. В Кореличском районе в 2002 г. удельный вес ИМ и ИНУ составлял 22,6% и 45,2%, соответственно, а в 2005 г. – 81,5% и 3,7%, соответственно. Самые грубые разнонаправленные колебания относительной частоты типов инсульта отмечались в Зельвенском районе (табл. 2). Анализ представленных выше показателей демонстрирует, что, согласно данным государственной медицинской статистики, в 2001-2005 гг. в Гродненской области отмечался высокий уровень заболеваемости ЦВБ, который превышал соответствующий республиканский показатель в 1,2-1,5 раза. Тенденции устойчивого роста заболеваемости ЦВБ в указанный период не прослеживалось, наблюдалось волнообразное изменение показателя. Во многих районах отмечались значительные биполярные отклонения уровней заболеваемости ЦВБ по сравнению со средними областными показателями, при этом динамика заболеваемости в течение 5 лет в большинстве районов была разнонаправленной. Заболеваемость мозговым инсультом в Гродненской области в 2002-2005 гг. находилась на уровне республиканских показателей с незначительным (на 4%) ростом показателя в 2005 г. по сравнению с 2002 г. В 2004 г. наблюдался пиковый рост областного показателя с превышением соответствующего республиканского уровня на 28%. В отдельных районах отмечалось существенное варьирование заболеваемости инсультом, достигавшее 12-кратных различий. За указанный период в различных регионах наблюдались как рост, так и снижение заболеваемости инсультом, а так- 60 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ же разнонаправленные колебания показателя в отдельные годы. В 2002-2005 гг. удельная частота типов мозгового инсульта в среднем по области находилась в рамках значений, представленных в обзорных работах [6, 8], однако отмечались существенные колебания частоты ВМК и ИНУ в отдельные годы, достигавшие полуторной и двукратной величин, соответственно. Районные показатели удельного веса типов инсульта значительно варьировали: максимальный разброс значений для ИНУ был от 0% до 70%. Указанные особенности данных государственной медицинской статистики за 2001-2005 гг. свидетельствуют о необходимости совершенствования системы статистического учета заболеваемости ЦВБ. Ведущие специалисты в области организации здравоохранения также отмечают, что имеется высокая зависимость регистрируемой по данным обращаемости части заболеваемости от доступности квалифицированной медицинской помощи, обеспеченности медперсоналом и диагностическим оборудованием, самолечения населения [3, 7]. Следует отметить, что даже при абсолютной точности данные государственной медицинской статистики позволяют определить лишь ограниченное число показателей здоровья, характеризующих медико-социальные последствия мозгового инсульта и других ЦВБ – грубые (нестандартизированные) показатели заболеваемости. Детальный анализ проблемы сосудистых поражений мозга требует наличия расширенного объема данных (возрастной, половой и социальный состав больных, количество первых и повторных инсультов, распространенность факторов риска, и др.) [8]. С этой целью эксперты в области ангионеврологии рекомендуют использовать метод популяционного регистра [2]. Выводы 1. Согласно данным государственной медицинской статистики, в 2001-2005 гг. в Гродненской области отмечался высокий уровень заболеваемости ЦВБ без тенденции устойчивого роста показателей. 2. Значительные биполярные отклонения региональных уровней заболеваемости ЦВБ, по сравнению со средними областными показателями, выраженная разнонаправленность внутрирайонной динамики заболеваемости свидетельствуют о необходимости совершенствования лечебно-диагностического процесса и статистического учета при ЦВБ, а также ограничивают использование рутинных статистических данных для анализа проблемы инсульта и других ЦВБ. 3. Данные государственной медицинской статистики позволяют определить лишь ограниченное число показателей здоровья, характеризующих медико-социальные последствия мозгового инсульта и других ЦВБ – грубые (нестандартизированные) показатели заболеваемости. Несмотря на их высокую значимость, углубленный и сравнительный анализ проблемы сосудистых поражений мозга требует наличия расширенного объема персонифицированных данных. Это позволяет вычислять стандартизированные по возрасту и полу показатели, проводить раздельный учет первых и повторных случаев инсульта, определять распространенность основных факторов риска ЦВБ у населения. Популяционный регистр является методом выбора для комплексного эпидемиологического изучения инсульта и других ЦВБ. Литература 1. Астапенко, А.В. Анализ заболеваемости цереброваскулярными болезнями в Республике Беларусь и ее регионах за 19952000 гг. / А.В. Астапенко // Сб. науч. тр. / НИИННФ МЗ РБ. – Мн.: Белорусская наука, 2003. – Вып. 5: Актуальные проблемы неврологии и нейрохирургии. – С. 7-13. 2. Верещагин, Н.В. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы / Н.В. Верещагин, Ю.А. Варакин // Журнал неврологии и психиатрии: Инсульт (приложение к журналу). – 2001. – Вып. 1. – С. 34-40. 3. Жарко, В.И. Состояние здоровья населения Республики Беларусь и стратегия развития здравоохранения / В.И. Жарко, В.З. Черепков, А.К. Цыбин // Здравоохранение. – 2007. – № 1. – С. 4-13. 4. Здравоохранение в Республике Беларусь: Офиц. стат. сб. за 2002 г. – Минск: ГУ РНМБ, 2003. – 356 с. 5. Здравоохранение в Республике Беларусь: Офиц. стат. сб. за 2003 г. – Минск: ГУ РНМБ, 2004. – 312 с. 6. Кулеш, С.Д. Эпидемиология инсульта в различных регионах мира / С.Д. Кулеш, С.А. Лихачев // Здравоохранение. – 2007. – № 12. – С. 16-20. 7. Медик, В.А. Современные подходы к изучению заболеваемости населения / В.А. Медик // Пробл. соц. гиг., здравоохр. и истории мед. – 2004. – № 1. – С. 6-9. 8. Stroke epidemiology: a review of population-based studies of incidence, prevalence, and case-fatality in the late 20th century / V.L. Feigin [et al.] // Lancet Neurol. – 2003. – Vol. 2. – P. 43-53. 61 Поступила 30.01.08 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 611.814.1:575.332)-092.9 ИЗМЕНЕНИЯ В РАСПРЕДЕЛЕНИИ НЕЙРОНОВ, СОДЕРЖАЩИХ СИНТАЗУ NO В ГИПОТАЛАМУСЕ И ПРОДОЛГОВАТОМ МОЗГЕ В ПОСТНАТАЛЬНОМ ОНТОГЕНЕЗЕ У ЗРЕЛОРОЖДАЮЩИХСЯ МЛЕКОПИТАЮЩИХ В.И. Дунай, к.б.н. Кафедра психофизиологии гуманитарного факультета УО «Белорусский государственный университет» Установлено, что у морских свинок к двадцатому дню постнатального развития формируются основные черты в распределении предполагаемых NO-синтезирующих нервных клеток, характерные для взрослого организма. Ключевые слова: онтогенез, NO-синтаза, гипоталамус. It has been found out that in guinea-pigs the basic features in the distribution of probable NO-synthesizing nerve cells have been formed by the twentieth day of the postnatal development. These features are typical of the adult organism. Keywords: ontogenesis, NO-synthesis, hypothalamus. Оксид азота (NO) является одним из наиболее важных биологических медиаторов, который вовлечен во множество физиологических и патофизиологических процессов. Он представляет собой уникальный по своей природе и механизмам действия вторичный мессенджер в большинстве клеток организма. В частности, оксид азота участвует в реализации многих физиологических функций, таких как вазодилатация, нейротрансмиссия, снижение агрегации тромбоцитов, реакции иммунной системы, регуляция тонуса гладких мышц, состояние памяти и др., а также некоторых патологических процессов [1-4]. В организме NO синтезируется клетками из аминокислоты L-аргинин [5, 6]. Этот процесс представляет собой комплексную окислительную реакцию, катализируемую ферментом синтазой NO (СNO), которая присоединяет молекулярный кислород к конечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина. Данные литературы свидетельствуют, что NOсинтезирующие нейроны широко распространены в ЦНС млекопитающих [7]. Имеются предположения о том, что NO может являться одним из важнейших факторов, участвующих в развитии структуры и функции центральной нервной системы, являясь молекулой, вызывающей гибель определенных клеточных структур, а также играя важную роль в механизмах роста нервных окончаний и формирования синапсов [8]. Получены доказательства участия NO в центральных механизмах терморегуляции при перегревании и экспериментальной лихорадке [9]. Несмотря на обилие фактов, свидетельствующих об участии NO в регуляции различных физио- логических функций, а также в развитии центральной нервной системы, становление центральных NO-ергических систем в онтогенезе остается совершенно неизученным. Целью данной работы явилось изучение созревания NO-ергических систем мозга в раннем постнатальном онтогенезе у морских свинок, как представителей зрелорождающихся млекопитающих. Материалы и методы исследования. Эксперименты выполнены на 32 морских свинках. Первая группа – животные в возрасте 1 дня, вторая группа – в возрасте 3 дней, третья группа – в возрасте 10 дней, четвертая – в возрасте 20 дней. Специальными исследованиями было доказано, что нейронная синтаза NO является никотинамидадениндинуклеотидфосфат-диафоразой (НАДФНд) [10]. Во-первых, локализация в центральной и периферической нервной системе НАДФН-д-содержащих нейронов, окрашенных гистохимически, соответствует локализации нервных клеток, содержащих CNO, окрашенных с применением методов иммуногистохимии. Во-вторых, CNO и НАДФНд обнаруживают сходные иммунохимические и биохимические свойства. В-третьих, НАДФН-д активность выявляется de novo у клеток с трансформированной кДНК к CNO. Использование гистохимической реакции для идентификации CNOсодержащих нейронов возможно только при условии, что исследуемая ткань проходит фиксацию в параформальдегиде. Установлено [10], что при фиксации с использованием параформальдегида инактивируются все НАДФН-зависимые ферменты-окислители, за исключением CNO. Таким об- 62 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ разом, при условии фиксации ткани в параформальдегиде, использование гистохимической реакции на НАДФН-д для идентификации NO-синтезирующих нервных клеток является адекватным методом и широко используется в настоящее время. В работе использован метод идентификации НАДФН-д-содержащих нейронов, разработанный Scherer-Singler et al. [11], в модификации Hope и Vincent [12]. Для выделения гипоталамуса у животных целиком извлекали головной мозг. Отделяли гипоталамус и продолговатый мозг и дополнительно фиксировали, согласно рекомендации Matsumoto et al. [13] 90 минут в 4% параформальдегиде на фосфатном буфере (0.1M, pH 7.4). Участки мозга шесть раз по 30 мин. отмывали на холоде с использованием 0,1 М раствора Трис-НСl (pH 8,0) и инкубировали в 10% и 25% растворах сахарозы на Трис-НСl (0,1M, pH8,0) в течение 1,5 и 12 часов, соответственно. Объекты помещали на охлажденные металлические блоки, которые ставили в криостат (–25oC) на 20 минут для замораживания. Из замороженной ткани готовили серийные срезы толщиной 25 мкм, которые наклеивали на предметные стекла, предварительно подвергшиеся хром-желатиновой обработке, и высушивали. Срезы отмывали от сахарозы в 0,1 М растворе Трис-НСl (pH 8.0) в течение 5 мин. Гистохимическая процедура заключалась в инкубации срезов в растворе 0,1 М Трис-HCI (рН 8,0), содержащем НАДФН (1 мМ), нитросиний тетразолий (0.5 мМ), Тритон X-100 (0,3 %) и дикумарол (0,1мМ) на протяжении 1-2 ч. при 22оC и относительной влажности 95-100 %. По окончании гистохимической реакции срезы промывали в растворе Трис-НСl в течение 5 минут, обезвоживали в этаноле, заключали в канадский бальзам и накрывали покровными стеклами. Специфичность гистохимической реакции проверялась инкубацией нескольких срезов в растворах, не содержащих нитросиний тетразолий или НАДФН, а также в растворе, содержащем НАДФ вместо НАДФН. Химическая основа реакции заключается в образовании преципитата формазана при восстановлении солей тетразолия НАДФНдиафоразой в присутствии НАДФН. Таким образом, гистохимическая реакция не должна наблюдаться в случае отсутствия в инкубационной среде любого из основных компонентов (нитросиний тетразолий, НАДФН), а также в случае использования НАДФ вместо НАДФН. Результаты Опыты показали, что у морских свинок в первые дни после рождения в гипоталамической об- ласти происходят значительные изменения в распределении нервных клеток, содержащих НАДФНд/СNO (таблица). Таблица. Распределение нервных клеток, содержащих НАДФНд/СNO, в структурах гипоталамуса у морских свинок в разные сроки постнатального онтогенеза № п/п 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Структура Medial preoptic area Lateral preoptic area Supraoptic nucleus Paraventricular nucleus Periventricular nucleus Lateral hypothalamic area Medial mammillary nucleus Supramammillary nucleus 1 день + + + + 3 день + + + + + + 10 день + + + + + + + 20 день + + + + + + + + «+» - структура содержит НАДФН-д/СNO-позитивные нервные клетки; «-» - структура не содержит НАДФН-д/СNO-позитивные нервные клетки. При изучении серийных срезов гипоталамуса морских свинок в возрасте одного дня после рождения обнаружены НАДФН-д/СNO-позитивные нейроны в латеральной преоптической области, паравентрикулярном ядре, латеральной гипоталамической области и в супрамаммилярном ядре. У морских свинок в возрасте одного дня после рождения не обнаружены НАДФН-д/СNO-позитивные нейроны в ряде структур гипоталамуса, содержащих такие нейроны у взрослых организмов. Так, не обнаружены НАДФН-д/СNO-позитивные нейроны в медиальной преоптической области, супраоптическом ядре, перивентрикулярном ядре и медиальном маммилярном ядре. У морских свинок в возрасте трех дней после рождения так же, как и у однодневных морских свинок, гипоталамус не содержит НАДФН-д/СNOпозитивных нейронов в супраоптическом ядре и перивентрикулярном ядре. Гипоталамическая область трехдневных морских свинок содержит НАДФН-д/СNO-позитивные нейроны в тех же структурах, что и у однодневных (в латеральной преоптической области, паравентрикулярном ядре, латеральной гипоталамической области и в супрамаммилярном ядре). Кроме того, названные нейроны обнаружены в медиальной преоптической области и медиальном маммилярном ядре. В период между третьим и десятым днем формируются основные черты в распределении НАДФН-д/СNO-позитивных нейронов гипоталамической области, характерные для взрослого организма. Так, у десятидневных морских свинок выявляются НАДФН-д/СNO-позитивные нейроны почти во всех структурах гипоталамуса, содержащих такие нервные клетки у взрослых животных. В отличие от третьего дня, к 10-му дню развития НАДФН-д/СNO-позитивные нейроны появляются в перивентрикулярном ядре. Обнаружено, что ги- 63 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Обсуждение результатов В ходе выполненных экспериментов установлено, что в первые дни после рождения у морских свинок в гипоталамической области происходят значительные изменения в распределении НАДФН-д/СNO-позитивных нервных клеток. Полученные данные свидетельствуют о том, что, повидимому, между десятым и двадцатым днем после рождения происходит окончательное структурное формирование NO-зависимых систем нервных центров гипоталамуса зрелорождающихся млекопитающих. Литература Рисунок – НАДФН-д-позитивные нервные клетки в переднем гипоталамусе морской свинки. Микрофото (х100) поталамус десятидневного животного не содержит НАДФН-д/СNO-позитивных клеток в супраоптическом ядре. Крупные, интенсивно окрашенные НАДФН-д/ СNO-позитивные нейроны появляются в супраоптическом ядре в период между десятым и двадцатым днем после рождения. Таким образом, не существует различий в распределении НАДФН-д/ СNO-позитивных нейронов в гипоталамусе 20дневного животного по сравнению с взрослыми животными (рисунок). Полученные данные свидетельствуют о том, что, по-видимому, между десятым и двадцатым днем после рождения происходит окончательное структурное формирование NO-зависимых систем нервных центров гипоталамуса морских свинок. При изучении серийных срезов продолговатого мозга, окрашенных на НАДФН-д, у морских свинок в разные сроки после рождения, НАДФН-д/ СNO-позитивные нервные клетки обнаружены во всех изучаемых структурах. По-видимому, еще до рождения завершается формирование NO-зависимых систем нервных центров продолговатого мозга, структурное и функциональное развитие которых должно обеспечивать в первые дни жизни важнейшие вегетативные функции (дыхание, кровообращение). 1 . Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messengers. Ann. intern.Med. – 1994. – Vol. 120. – P . 227-237. 2 . Moncada S., Higgs A. Mechanisms of disease: the L-arginine - nitric oxide pathway. New Engl.J.Med. – 1993. – Vol. 329. – P. 2002-2012. 3 . Nakaki T. Physiological and clinical significance of NO (nitric oxide) - a review. Keio J.Med. – 1994. – Vol. 43. – P. 15-26. 4 . Snyder S.H. Janus faces of nitric oxide. Nature. – 1993. – Vol. 364. – P. 577. 5 . Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells. FASEB J – 1992. – Vol. 6. – P. 3051-3064. 6 . Wang Y., Marsden P.A. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation. Curr.Opin.Nephrol.Hypertens. – 1995. – Vol. 4. – P. 12-22. 7 . Dawson T. M., Hwang P. M., Snyder S. H. Nitric oxide synthase and neuronal NADPH diaphorase are identical in brain and peripheral tissues// Proc. Natl. Acad. Sci USA. – 1991. – Vol. 88, N.17. – P. 7797–7801. 8 . Gourine A. V. Role of nitric oxide in lipopolysaccharideinduced fever in conscious rabbits// J.Physiol. – 1994. – Vol. 475. – P.2 8 . 9 . Dunai V. I., Gourine A. V. Effect of the NO synthase inhibitor, L-NAME, on body temperature in birds in different periods of postnatal ontogenesis// Recent advances in thermal biology. Edited by V. N. Gourine. –Minsk.–1999. – P.18–19. 10 . Pasqualotto B. A., Hope B. T., Vincent S. R. Citrulline in the rat brain - immunohistochemistry and coexistence with NADPHdiapho-rase// Neurosci.Lett. –1991. – Vol. 128, N.2. – P. 155–160. 11 . Scherer-Singler U., Vincent S. R., Kimura H., McGeer E. G. Demonstration of a unique population of neurons with NADPHdiaphorase histochemistry// J.Neurosci.Methods.–1983.–Vol.9,N.3.– P.2 29–2 34. 12 . Hope B. T., Vincent S.R. Histochemical characterization of neuronal NADPH-diaphorase //J.Histochem.Cytochem.–1989. – Vol.37. – P.653–661. 13 . Matsumoto T., Kuk J. E., Forstermann U. A correlation between soluble brain nitric oxide synthase and NADPH-diaphorase activity is nly seen after exposure of the tissue to fixative// Neurosci.Lett. – 1993. – Vol. 155, N.1. – P. 61–64. 64 Поступила 27.08.07 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК616.127-005.8:616.153.478.6-008.61:577.164.17:546.23 ПОКАЗАТЕЛИ ФОЛАТ-ГОМОЦИСТЕИНОВОГО МЕТАБОЛИЗМА И ЭЛЕМЕНТОВ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫХ С ПЕРЕНЕСЕННЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА А.В. Пырочкин1, А.Г. Мойсеенок2 1 2 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» - Институт фармакологии и биохимии НАН Беларуси, г. Гродно Проведено исследование уровней гомоцистеина, фолата, аскорбиновой кислоты, микроэлемента антиоксидантной защиты селена в плазме крови больных, перенесших инфаркт миокарда. У обследованных больных можно констатировать сочетание гипергомоцистеинемии с дефицитом фолата и гипоселенемии на фоне сниженной концентрации аскорбиновой кислоты, что является чрезвычайно неблагоприятным фактором возникновения ИБС, развития инфаркта миокарда, отягощающим качество жизни больных и предрасполагающим к осложнениям течения заболевания. Ключевые слова: гипергомоцистеинемия, фолиевая кислота, селен, аскорбиновая кислота, антиоксиданты, инфаркт миокарда. The levels of total plasma homocysteine, folate, ascorbic acid and microelement of antioxidant protection selenium were measured in patients with myocardial infarction. The assessed patients show the low level of folic acid, combined with moderate hyperhomocysteinemia and extremely low level of plasma selenium together with ascorbic acid deficiency. It is associated with increased risk of the progressing of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. Key words: hyperhomocysteinemia, folic acid, selenium, antioxidants, myocardial infarction. Введение В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности и ранней инвалидизации населения Республики Беларусь. Среди модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистой патологии, ее тромбоэмболических осложнений в последние годы исключительное место занимает гипергомоцистеинемия (ГГЦ) [5, 6]. ГГЦ предопределяет широкий круг нарушений: повреждение сосудов, ослабление когнитивных функций, психиатрические и неврологические осложнения, врожденные пороки развития плода, осложнения беременности и неопластические процессы. Предполагаемыми основными патогенетическими механизмами являются оксидативное повреждение эндотелия сосудов, подавление выработки эндотелийзависимого релаксирующего фактора (ЭЗРФ) оксида азота (NO) [20], повышение уровня ассиметричного диметиларгинина (АДМА) и ухудшение процесса метилирования нуклеиновых кислот [12], пролиферация гладкой мускулатуры сосудистой стенки [18], содействие активации и агрегации тромбоцитов [14] и нарушение нормального прокоагулянтно-антикоагулянтного баланса, приводящего к тромбозу [16]. Помимо генетически детерминируемых причин, обуславливающих дефект (полиморфизм) ферментов метаболизма гомоцистеина (ГЦ), к его увеличению в плазме крови приводят эссенциальные факторы. Среди них дефицит фолиевой кислоты (ФК), витаминов В6 и В12, участвующих в своих коферментных формах в процессе метаболизма ГЦ и, тем самым, поддерживающих нормальный уровень гомоцистеинемии. Комитет по питанию Американской ассоциации кардиологов недавно рекомендовал рассматривать в качестве нормальных значений для лиц с повышенным риском преждевременного развития сердечно-сосудистых заболеваний уровни ГЦ в плазме крови не выше 10 мкмоль/л [10]. При повышении уровня ГЦ до 14 мкмоль/л рекомендуется проведение первичной профилактики, а при уровне 11 мкмоль/л и наличии сердечно-сосудистой патологии – вторичной профилактики [19]. На данный момент все еще до конца неясна первопричина ГГЦ (недостаточность В12-зависимой метионинсинтетазы или бетаин-гомоцистеинметил-трансферазы, а также В6-зависимых путей утилизации ГЦ в цистеин) [4,17]. При этом основным модулирующим гомоцистеинемию фактором остается пищевой фолат, превращение которого в субстрат метионинсинтетазы – метилентетрагидрофолат, чрезвычайно сильно подвержено полиморфизму. Этот полиморфизм, ассоциированный с ТТгенотипом метилен-тетра-гидро-фолат-редуктазы (МТГФР), является одной из безусловных причин, порождающих ГГЦ [21]. Однако назначение витамина может стимулировать связанную с ним биохимическую реакцию только в том случае, если ее активность снижена из-за недостатка этого витамина, и не может интенсифицировать ее свыше предела, определяемого концентрацией соответствующего белка-апофер- 65 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 мента, синтез которого не зависит от поступления витамина, а регулируется контрольными, в том числе генетическими, механизмами самого организма [7]. Существует немало доказательств патогенетического влияния ГЦ и ФК на функциональное состояние эндотелия. Так, 5-метилтетрагидрофолат, активная циркулирующая форма ФК в крови, напрямую улучшает функцию эндотелия сосудов и снижает продукцию супероксида [8]. Описано также, что ГЦ непосредственно реагирует с ЭЗРФ, воздействуя на биосинтез NO-синтетазы и глутатиопероксидазы с образованием S-нитрозогомоцистеина [4]. Продукты аутоокисления последнего, как и самого ГЦ, активно реагируют со свободными радикалами, инициируя каскад перекисного окисления липидов. Предполагается, что гиперкоагуляционное состояние, характерное для ГГЦ, является прямым следствием оксидативного стресса, инициированного ГЦ. Патофизиологический механизм включает свободнорадикальный процесс, который может быть увеличен или уменьшен за счет окислительного стресса, благодаря регулированию в диете таких антиоксидантов как - и каротиноидов, -криптоксантина, ликопина, лютеин/зеаксантина, ретинола, - и -токоферолов, аскорбиновой кислоты и других веществ, обладающих антиоксидантными свойствами. Важнейшим протектором описанного хода событий является селено-протеин Р (Se-Pt P)- фактор, продуцируемый клетками эндотелия. Следует также заметить, что витамины-антиоксиданты осуществляют свои функции не изолированно, а в качестве взаимосвязанных и взаимозависимых участников сложной системы антиоксидантной защиты организма. В этой системе каждый из антиоксидантов занимает свое место и выполняет свою функцию наряду с ферментами, инактивирующими активные формы кислорода (супероксиддисмутаза, каталаза) и репарирующими нанесенные повреждения (глутатионпероксидаза и др.) Недостаток любого компонента неизбежно будет нарушать работу этой сложной системы [1, 2]. Se-Pt P, как и вышеупомянутая глутатионпероксидаза(зы), равно как и тиоредоксинредуктазы, являются селено-цистеин-содержащими белками, синтез которых детерминируется поступлением в организм микроэлемента селена [3,11]. Таким образом, в риске развития, а также в патогенезе дисфункции эндотелия, возникновении ИБС и инфаркта миокарда (ИМ), могут быть взаимосвязаны разбалансировка фолат-гомоцистеинового метаболизма, что особенно убедительно показано в работе Voutilainen [22], а также звеньев антиоксидантной защиты, в том числе, гипоселенемия. Существование последней вполне вероятно у населения Беларуси, проживающего в селеновой провинции и получающего пищу, обедненную данным микроэлементом [1, 2]. Материалы и методы В настоящей работе осуществлено исследова- ние уровней ГЦ, ФК, аскорбиновой кислоты и селена в плазме крови больных, перенесших ИМ. Обследовано 20 практически здоровых лиц в возрасте от 38 до 54 лет (средний возраст 44±0,68 лет), а также 70 больных, перенесших ИМ (средний возраст 50,5±0,64 года). У 2-х больных перенесен мелкоочаговый ИМ (без зубца Q), у 68 – крупноочаговый (с зубцом Q). 45% – локализация в передней стенке левого желудочка, 55% – задняя локализация ИМ. У 45% ИМ развился внезапно, без предшествующей клиники стенокардии. 76% из обследованных больных страдают артериальной гипертензией I-II степени по классификации, принятой в Республике Беларусь в 2006 г. Образцы крови обследованных лиц стабилизировали ЭДТА и после получения плазмы крови замораживали при -70°С. Общий ГЦ плазмы определяли SBD-F-реагентом (ammonium-7-fluorobenzo-2-oxa-1,3-diazole-4-sulfonate) и сепарацией на высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с небольшими модификациями [10]. Точность определения между сериями (n=6) составляла 5,5%, а среднее смещение было 4% в программе контроля качества [14]. Содержание ФК в плазме определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА), используя QuantaPhase II kit (BioRad, Hercules, CA). Селен плазмы определяли методом электротермической атомной абсорбционной спектрофотометрии на приборе Perkin-Elmer 600. К 25 мкл плазмы добавлялось 125 мкл восстановительного раствора. 4 мкл раствора, содержащего 0,79 ммоль Pd/л, и 15 мкл разведенного образца вводились в графитовую трубку. Метод стандартизировался вторичной сывороткой [11,15]. Для определения восстановленной формы аскорбиновой кислоты использовали ВЭЖХ. Результаты и обсуждение Полученные результаты представлены в таблице 1. Таблица 1 – Биохимические показатели в плазме больных ИМ Показатель Гомоцистеин, мкмоль/л Фолат, ммоль/л Аскорбиновая кислота, мг/л Селен, мкмоль/л Число обследованных Здоровые лица 7,98 ± 0,38 19,3 ± 3,8 4,30 ± 0,699 66,1 ± 2,55 20 Больные инфарктом миокарда 12,8 ± 0,386* 8,9 ± 0,46* 3,2 ± 0,367* 58,2 ± 1,44* 70 * - достоверное отличие (p < 0,05) по отношению к соответствующему контролю. Результаты исследований свидетельствуют о том, что уровень ГЦ у больных, перенесших ИМ, достоверно выше, чем у здоровых лиц (р<0,05), в то время как уровень фолацина крови меньше в 2 раза. Обращает на себя внимание, что, как у группы обследованных больных, так и в контрольной группе, выявлен чрезвычайно низкий уровень селенемии. В качестве критериев обеспеченности селеном приняты следующие значения содержания селена в сыворотке крови: 120-130 мкг/л – оптимальная обеспеченность; 90-120 мкг/л – субоптимальная обеспеченность; 70-90 мкг/л – легкая форма недостаточности; менее 70 мкг/л – глубо- 66 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ кая недостаточность [17]. Выявлена достоверно более низкая концентрация селена (58,2 против 66,1 мкг/л, p<0,05) в анализируемой группе пациентов, что совместно с недостаточностью аскорбиновой кислоты служит патогенетической основой развития окислительного стресса, поскольку снижает антиоксидантный потенциал. Проведенный математический анализ показал, что в группе больных появляется высокодостоверная (p<0,01) положительная корреляция между содержанием селена и витамина С (табл. 1). Роль диетических факторов в предупреждении ИБС и ее осложнений достаточно хорошо известна [22]. Доминирующую роль, по всей вероятности, занимает потребление ФК, а также некоторых функционально связанных витаминов, призванных обеспечить оптимальное соотношение в метаболическом факторе риска ИБС, ИМ: фолацин > гомоцистеин [22]. Это предполагает возможность модулирования эффектов ГГЦ другими метаболическими факторами риска сердечно-сосудистой патологии, как, например, АДМА, причастным к механизмам возникновения эндотелиальной дисфункции [22]. Еще более значимым фактором коррекции последней может быть и является биосинтез и поступление в просвет сосуда Se-Pt P, специфическими функциями которого определены как протекция эндотелиальных клеток к действию продуктов свободно-радикального окисления, так и транспорт селено-цистеина в клеточные структуры, подверженные окислительному стрессу. Известно также, что Se-Pt P является антагонистом пероксинитрита, задерживает провоспалительную активность, поражение ДНК, нитрацию тирозиновых остатков белков, активацию процессов ПОЛ [11]. На важность функции Se-Pt P указывает и его высокий уровень в плазме крови, достигающий 5,3±0,9 мг/л [9]. Можно полагать, что в условиях Беларуси существенную роль в первичной и вторичной профилактике ИБС, ИМ могут играть критические алиментарные факторы – ФК (фолат) и селен, а, точнее, сочетанное и сбалансированное их поступление с диетой лицам, подверженным риску сердечно-сосудистой патологии. Выводы У обследованных больных можно констатировать сочетание ГГЦ с дефицитом фолатов и гипоселенемии на фоне сниженной концентрации аскорбиновой кислоты, что является чрезвычайно неблагоприятным фактором возникновения ИБС, развития ИМ, отягощающим качество жизни больных и предрасполагающим к осложнениям течения заболевания. Литература 1. Витамины и ионизирующая радиация (часть I) / А. И. Кондрусев [и др.] // Хим.- фарм. журнал. – 1990. – № 2. – С. 4-12. 2. Витамины и ионизирующая радиация (часть II) / А. И. Кондрусев [и др.] // Хим.- фарм. журнал. – 1990. – № 3. – С. 4-11. 3 . Голубкина, Н. А. Селен в медицине и экологии / Н.А. Голубкина [и др.] – Москва: КМК, 2002. – 134 с. 4 . Дербенева, С. А. Гомоцистеин как фактор коронарного риска / С. А. Дербенева, А. В. Погожева // Вопросы питания. – 2003. – № 5. – С. 43-48. 5 . Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции / Сидоренко Г.И. [и др.] // Кардиология. – 2001. – Т. 41, № 3. – С. 56 – 61. 6 . Сидоренко, Г. И. Современные технологии профилактической кардиологии, связанные с вопросами питания / Г. И. Сидоренко [и др.] // Вес. Нац. акад. навук Беларусi. Сер. мед. навук. – 2006. – № 2. – С. 13 – 18. 7 . Спиричев, В. Б. Биологически активные добавки как дополнительный источник витаминов в питании здорового и больного человека / Здравоохранение. – 2006. – № 10. – С. 46 – 52. 8 . 5-methyltetrahydrofolate rapidly improves endothelial function and decreases superoxide production in human vessels: effects on vascular tetrahydrobiopterin availability and endothelial nitric oxide synthase coupling / C. Antoniades [et al.] // Circulation. – 2006. – Vol. 114, № 11. – P. 1193 – 1201. 9 . Burk, R. F. Selenium requirements and recommendations / Burk, R. F. // Proceedings «Twenty Years of Selenium Fertilization», Helsinki, September 8-9 2005. / Ed. M. Eurola – Helsinki, 2005. P. 36 – 38. 10 . Clarke, R. Homocysteine and cardiovascular disease. Overview // J. Cardiovasc. Risk. – 1998. – Vol. 4, № 5. – P. 213 – 215. 11 . Direct determination of selenium in human blood serum and plasma by electrothermal atomic absorption spectrometry / P. H. Gardiner [et al.] // J. Trace Elem. Med. Biol. – l995. – Vol. 9. – P. 74 – 81. 12 . Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia: role of asymmetric dimethylarginine // M. C. Stuhlinger [et al.] // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 933 – 938. 13 . External quality assessment of methylmalonic acid and total homocysteine / J. Moller [et al.] // Clin. Chem. – 1999. – Vol. 45, № 9. – P. 1536 – 1542. 14 . Homocysteine and hemostasis: pathogenetic mechanisms predisposing to thrombosis / P. Harpel [et al.] // J. Nutr. – 1996. – Vol. 126. – P. 1285 – 1289. 15 . Jacobson, В. E. Direct determination of selenium in serum by graphite-furnace atomic absorption spectrometry with deuterium background correction and a reduced palladium modifier: age-specific reference ranges / В. E. Jacobson, G. Lockitch // Clin. Chem. – 1988. – Vol. 34. – P. 709 – 714. 16 . Lentz, S. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine / S. Lentz, J. J. Sadler // Clin. Invest. – 1991. – Vol. 88. – P. 1906 – 1914. 17 . Pietrzik, К. Vitamins B12, B6 and folate as determinants of homocysteine concentration in the healthy population / K. Pietrzik, A. Brцnstrup // Eur. J. Pediat. -1998. – Vol. 157. – № 2. – P. 135 – 13 8. 18 . Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis / J. Tsai [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. – 1994. – Vol. 91. – P. 6369 – 6373. 19 . Recent data are not in conflict with homocysteine as a cardiovascular risk factor / H. Refsum [et al.] // Curr. Opin. Lipidol. – 1998. – Vol. 6, №9. – P. 533 – 539. 20 . Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocyst(e)inemia in humans / Kanani P. M. [et al.] // Circulation. – 1999. – Vol. 100. – P. 1161 – 1168. 21 . Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary disease / Kang S-S. [et al.] // Am. J. Hum. Genet. – 1991. – Vol. 48. – P. 536 – 545. 22 . Voutilainen, S. Association of folate and homocysteine with atherosclerosis and the risk of acute coronary events. Epidemiologic evidence: Doctoral Dissertation / Kuopio. – 2000. – 69 p. Поступила 18.01.08 67 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.61-008.331.1:616.12-008.331-085.217.2 СУТОЧНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ПОЧЕЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И ВЛИЯНИЕ НА НИХ -БЛОКАТОРА ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ НЕБИВОЛОЛА (НЕБИЛЕТА) А.М. Жигальцов УО «Гродненский государственный медицинский университет» У 52 больных симптоматической почечной артериальной гипертензией по данным суточного мониторирования АД изучены некоторые показатели АД и влияние на них двухнедельного курса приема небиволола. У большинства больных выявлено значительное повышение средних значений систолического, диастолического и пульсового АД в течение суток, нарушение суточного ритма АД, высокая вариабельность АД. Лечение небилетом достоверно снижает АД, в том числе пульсового, днем и в ночные часы, у большинства больных нормализует суточный ритм и вариабельность АД. Ключевые слова: почечная артериальная гипертензия, суточное мониторирование АД, вариабельность АД, небиволол. Some arterial pressure parameters and the influence of two-week course of treatment with nebivolol were studied in 52 patients with symptomatic renal arterial hypertension by daily blood pressure monitoring. Significant growth mean values of systolic, diastolic and pulse arterial pressure during 24 hours, blood pressure rhythm disturbances, high arterial pressure variability were revealed in the majority of patients. Treatment with nebilet reliably lowers systolic, diastolic and pulse blood pressure during the day and night, sets normal daily blood pressure variations and arterial pressure variability. Key words: renal arterial hypertension, 24-hour arterial pressure monitoring, arterial pressure variability, nebivolol. При хронических прогрессирующих заболеваниях почек активируются ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) и другие прессорные гормональные системы, в результате чего не только повышается системное артериальное давление (АД), но и происходит дизрегуляция внутрипочечной гемодинамики, срыв компенсаторных механизмов, предотвращающих передачу системной артериальной гипертензии (АГ) на почечные клубочки, их гемодинамическую перегрузку и повреждение [13]. Все это приводит к тому, что при заболеваниях почек повреждающее действие АГ на почки происходит быстрее и при меньшей степени повышения АД, чем у больных без патологии почек [12]. Высокий уровень АД, недостаточное его снижения ночью, быстрый и значительный подъем в утренние часы, чрезмерные колебания в течение суток являются неблагополучными прогностическими признаками, с точки зрения прогрессирования почечного заболевания, развития и прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН), развития осложнений АГ [2]. Роль высокой вариабельности АД у больных АГ в поражении органов-мишеней продолжает изучаться, но уже сегодня имеется достаточно оснований считать высокую вариабельность самостоятельным фактором риска поражения органов-мишеней, т. к. имеется корреляция ее с аномальной геометрией и гипертрофией левого желудочка, уровнем креатинина сыворотки крови, наличием ретинопатии [7,14]. У больных почечной артериальной гипертензией (ПАГ) в ранее опубликованных нами работах [4, 5] показана высокая выявляемость, помимо высокого систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД), дополнительных самостоятельных факторов риска поражения органов-мишеней. С развитием АГ больным с хроническими заболеваниями почек, помимо немедикаментозных мероприятий, в обязательном порядке должна проводиться фармакологическая антигипертензивная терапия. Медикаментозное лечение гипертензии у больных с заболеваниями почек практически не отличается от общепринятого лечения эссенциальной АГ и используются те же классы препаратов [10]. Большинство авторов [1, 3, 8, 9, 16] в качестве приоритетных групп препаратов рассматривают ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотезина-II (АТ1-блокаторы), недигидропиридиновые антагонисты кальция. В отношении БАБ в последнее время значительно расширились показания в связи с появлением на рынках «новых» препаратов, которые не обладают побочными эффектами, присущими «старым» (неселективным) -адреноблокаторам. К одним из таких «новых» -адреноблокаторов относится небиволол («Небилет», фирма «БерлинХеми», Германия). Небиволол является кардиоселективным 1-адреноблокатором, обладающим наряду с -адреноблокирующими свойствами способностью вызывать вазодилатацию путем стимулирования выработки оксида азота (NO) эндотелием. 68 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель настоящего исследования заключается в изучении показателей АД в дневные и ночные часы у больных ПАГ в зависимости от степени нарушения функции почек и влияния на них высокоселективного -блокатора небиволола (небилета). Материалы и методы Обследовано 52 больных ПАГ ( 27 мужчин и 25 женщин). Средний возраст больных составил 45,32±8,44 лет. ПАГ развилась на фоне хронического нефрита у 28 пациентов, на фоне хронического пиелонефрита – у 24 человек). Длительность основного заболевания была 11,05 ± 4,98 лет, продолжительность АГ составила 5,67±1,24 лет. Все больные были разделены на 3 группы. Первую группу составили больные без нарушения функции почек (18 пациентов), вторую (16) – с нарушением функции почек (хроническая почечная недостаточность I–III степени), третью группу (18) – больные с терминальной стадией ХПН, находящиеся на лечении хроническим гемодиализом. Исходное и контрольное СМАД у больных 3-й группы проводилось в сутки, предшествующие сеансу гемодиализа. Всем больным на фоне отмены предшествующей антигипертензивной терапии было проведено СМАД. При необходимости в «отмывочный» период (4-7 дней) допускалось использование клофелина или короткодействующего нифедипина под язык. СМАД и ЭКГ проводилось с помощью портативной системы «Кардиотехника 4000 АД» (фирма «ИНКАРТ», г. Санкт-Петербург). 24-часовое мониторирование ЭКГ и АД выполнялось с интервалом днем 15-20 минут и ночью 30-40 минут. В дни проведения СМАД двигательный и эмоциональный режим обследуемых был максимально приближен к естественным условиям. Все пациенты вели индивидуальный дневник, где отражали самочувствие, физическую и умственную активность, время и качество сна. Регистрация АД осуществлялась автоматически путем определения тонов Короткова и/или осциллометрическим методом. Для изучения полученных результатов учитывались следующие показатели: 1. Средние значения систолического и диастолического АД днем, ночью и за сутки (ср.САДдн., ср.САДн., ср.САДсут., ср.ДАДдн., ср.ДАДн., ср.ДАДсут.), средняя частота сердечных сокращений (ЧСС) днем и ночью, циркадный индекс ЧСС. За нормативные показатели указанных параметров брались данные, приведенные в литературе [6, 7]. 2. Суточный индекс (степень ночного снижения) АД (СИ). СИ АД рассчитывали как разницу средних значений АД за периоды бодрствования и сна, по отношению к среднему дневному АД, выраженную в процентах. В зависимости от величины СИ АД выделены следующие типы больных: с нормальным СИ АД (10-20%) – «диппер» (Д); с низким СИ АД (менее 10%) – «нон-диппер» (НД); с высоким СИ АД (более 20%) – «овер-диппер» (ОД); с устойчивым повышением ночного АД, СИ имеет отрицательные значения – «найтпикер» (НП). Суточный индекс отдельно считали для САД и ДАД. 3. Пульсовое артериальное давление (ПАД) – разница между систолическим и диастолическим АД днем, ночью и среднее суточное. 4. Вариабельность АД (ВАД). Мы подсчитывали этот показатель как стандартное отклонение от среднего значения систолического и диастолического АД, соответственно, за день и за ночь. Максимально допустимыми отклонениями считали для систолического АД – 15,5/14,8 мм рт. ст., для диастолического – 13,3/11,3 мм рт. ст. (день, ночь) [6]. Вариабельность считали повышенной, если она превышала нормальные показатели во время одного и более измерений хотя бы за один промежуток времени. После предварительного обследования всем больным на 14 дней в виде монотерапии с антигипертензивной целью назначали небилет в дозе 5 мг внутрь 1 раз в день утром. Через две недели всем больным проводилось контрольное СМАД с изучением вышеуказанных показателей АД. Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием программного обеспечения Microsoft Exсel. Результаты и обсуждение Средние показатели систолического и диастолического АД днем, ночью и за сутки, ЧСС в дневное и ночное время, показатели суточного профиля, вариабельности и пульсового АД до и после лечения небилетом в группах обследованных больных приведены в таблицах 1-3. После 2-недельной монотерапии небилетом во всех трех группах больных отмечено достоверное снижение показателей САД и ДАД в дневное время, ночью и в целом за сутки по результатам СМАД (см. табл. 1). Однако целевой уровень АД (130/80 мм рт.ст. днем и 120/80 мм рт.ст. ночью, Рекомендации Экспертов ВОЗ и Международного Общества Артериальной Гипертензии, 2003 г.) достигнут лишь по ДАД в ночное время в 1-й и 2-й группах больных. Полученные результаты созвучны с рекомендациями VII доклада Объединенной комиссии по выявлению и лечению артериальной гипертонии при поддержке Национального института патологии сердца, легких и крови (май 2003 г.) о том, что для достижения целевого уровня АД большинству больных АГ требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов. В то же время следует отметить хороший эффект лечения небилетом в плане снижения диастолического АД. Полученный результат, по всей видимости, можно объяснить наличием дополнительного вазодилатирующего действия у небилета. Обращают на себя 69 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Таблица 1 – Динамика показателей САД, ДАД, ПАД и ЧСС у больных ПАГ на фоне лечения небилетом Показатели САД ср.сут ДАД ср.сут САД дн ДАД дн САД н ДАД н ЧССср.дн ЧСС ср.н ЦИ ЧСС ПАД ср.сут ПАД дн ПАД н. 1-я группа, n=18 Исходно Через 2 нед. 147,92±13,59 129,58±9,26* 89,32±6,77 78,23±5,21* 152,89±16,54 136,44±10,1* 92,56±8,44 82,39±5,46* 136,22±12,58 121,22±8,16* 80,89±9,01 72,94±5,19* 75,83±6,91 66,33±3,74* 61,17±4,65 56,94±3,62 1,24±0,09 1,16±0,06 57,49±12,16 50,22±6,79 60,25±13,51 53,30±7,67 56,20±12,3 47,03±6,54 2-я группа, n=16 Исходно Через 2 нед. 156,89±19,51 128,98±15,6* 100,24±8,81 82,78±6,11* 158,75±17,5 133,94±16,0* 101,06±7,59 84,88±6,63* 150,25±22,34 123,38±13,6* 96,0±10,88 79,81±6,19* 78,94±8,81 69,31±6,44* 65,75±8,25 61,31±5,56 1,2±0,04 1,12±0,06 55,72±10,59 45,82±8,93* 57,69±10,31 43,9±13,4* 54,25±11,47 43,89±8,03* 3-я группа, n=18 Исходно Через 2 нед. 162,13±14,46 135,21±10,9* 95,16±10,75 86,04±8,68* 165,39±16,28 141,56±11,6* 96,56±11,7 87,5±9,17* 154,61±14,43 131,72±14,4* 91,39±11,86 80,94±8,28* 81,72±8,33 75,28±5,44* 72,83±10,2 64,94±4,4* 1,13±0,07 1,16±0,08 67,52±9,01 52,55±10,08* 68,83±9,83 53,83±9,28* 63,00±9,33 50,89±11,1* Примечание: * - достоверность различия показателей (р < 0,05 ) Таблица 2 – Динамика показателей СИ у больных ПАГ на фоне лечения небилетом Показатели 1-я группа, n=18 Исходно Через 2 нед. Д НД НП ОД 7 (38,9) 7 (38,9) 2 (11,1) 2 (11,1) 10 (55,6) 8 (44,4) 0 0 Д НД НП ОД 7 (38,9) 5 (27,8) 2 (11,1) 4 (22,2) 11 (61,1) 5 (27,8) 1 (5,5) 1 (5,5) 2-я группа, n=16 Исходно Через 2 нед. Суточный индекс САД 3 (18,7) 6 (37,5) 10 (62,5) 10 (62,5) 3 (18,7) 0 0 0 Суточный индекс ДАД 0 6 (37,5) 13 (81,3) 8 (50,0) 3 (18,7) 2(12,5) 0 0 3-я группа, n=18 Исходно Через 2 нед. 4 (22,2) 11 (61,1) 3 (16,7) 0 5 (27,8) 8 (44,4) 3 (16,7) 2 (11,1) 2 (11,1) 12 (66,7) 4 (22,2) 0 8 (44,4) 9 (50,0) 1 (5,6) 0 Примечания: 1. Указано абсолютное количество пациентов, в скобках приведены проценты. 2. Д - диппер; НД – нон-диппер; НП – найт-пикер; ОД – овер-диппер. Таблица 3 – Динамика показателей вариабельности САД и ДАД у больных ПАГ на фоне лечения небилетом Показатели ВСАДдн ВСАДн ВДАДдн ВДАДн ВСАДдн ВСАДн ВДАДдн ВДАДн 1-я группа, n=18 Исходно Через 2 нед. 2-я группа, n=16 3-я группа, n=18 Исходно Через 2 нед. Исходно Через 2 нед. В мм рт.ст. 14,32±3,15 12,79±2,13 14,31±3,9 13,21±2,42 14,58±1,91 12,80±1,96* 13,06±2,22 11,73±2,48 11,56±3,11 10,49±2,21 12,39±3,21 10,46±3,43 11,46±3,17 9,91±1,6 11,67±2,65 11,64±2,02 9,23±1,75 9,31±1,34 10,05±2,51 9,13±1,44 10,24±2,8 9,50±2,48 10,18±3,64 8,55±1,54 Абсолютное количество больных (в процентах), у которых показатели ВАД превышают норму 7 (38,9) 3 (16,7) 6 (37,5) 3 (18,8) 6 (33,3) 2 (11,1) 7 (38,9) 2 (11,1) 2 (12,5) 2 (12,5) 4 (22,2) 3 (16,7) 5 (27,8) 2 (11,1) 5 (31,3) 3 (18,8) 1 (5,5) 1 (5,5) 6 (33,3) 3 (16,7) 5 (31,3) 2 (12,5) 8 (44,4) 1 (5,5) Примечание: * - достоверность различия показателей (р < 0,05 ) внимание полученные хорошие результаты по снижению АД в группе больных с терминальной почечной недостаточностью (3-я группа). Однако следует подчеркнуть, что лечение в этой группе проводилось на фоне заместительной терапии гемодиализом (по 3-4 часа 3 раза в неделю). У больных с нарушенной функцией почек и особенно у больных с терминальной почечной недостаточностью при исходном мониторировании ЧСС имеется значительное снижение ЦИ ЧСС (норма 1,22 – 1,45). Данный факт можно объяснить повышенной активностью симпатической нервной системы ночью у этой категории больных. На фоне лечения небилетом этот показатель не нормализовался, а у больных 2-й группы даже снизился (см. табл. 1). Однако это не следует расценивать как отрицательное действие препарата, так как имеет место более выраженное подавление симпатической стимуляции в дневное время. Это действие небилета, по всей видимости, следует считать как кардиопротективный эффект препарата. Повышение пульсового АД является независимым маркером кардио- и цереброваскулярных событий: с увеличением ПАД увеличивается их риск [6]. По данным исследования «PIUMA», последнее наблюдается в группе пациентов со средним за сутки значением ПАД более 53 мм рт.ст. [8]. Во всех группах наблюдаемых нами больных отмечено исходное увеличение этого показателя. В процессе 2-недельной терапии небилетом ПАД практически нормализовалось, однако достоверное различие достигнуто только во 2-й и 3-й группах (см. табл.1). Нормализацию ПАД на фоне лечения следует расценивать как положительное влияние на один из независимых предикторов сердечно-сосудистых осложнений у больных ПАГ. Недостаточное или чрезмерное снижение АД («нон-диппер» или «овер-диппер»), а также его по- 70 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ вышение в ночное время («найт-пикер») является дополнительным фактором риска кардиальных и цереброваскулярных осложнений [6, 7, 11]. Таким образом, единственным нормальным «поведением» ночного АД является его снижение в пределах 10-20% от дневного («диппер»). У большинства больных ПАГ исходно отмечались неблагоприятные показатели суточного индекса (см. табл. 2). В результате лечения небилетом количество больных с нормальным СИ САД выросло в 1-й группе с 38,9% до 55,6%, во 2-й группе – с 18,7% до 37,5%, в 3-й группе – с 22,2% до 27,8% (см. табл. 2). Более значимые изменения количества больных с нормальным СИ отмечены по ДАД: в 1-й группе с 38,9% до 61,1%, во 2-й группе – с 0% до 37,5%, в 3-й группе – с 11,1% до 44,4% (см. табл. 2). Это указывает на положительное влияние небилета на суточный индекс. По данным нашего исследования, в целом во всех группах показатели вариабельности САД и ДАД в дневное и ночное время не превысили нормальные значения. Однако у определенной категории больных вариабельность АД оказалась выше нормы. В процессе лечения небилетом число больных с повышенной вариабельностью уменьшилось, что может свидетельствовать о благоприятном влиянии небилета на этот показатель и о его плавном постоянном действии в течение суток. Выводы 1. У больных почечной артериальной гипертензией по результатам СМАД выявлен ряд независимых факторов риска кардиоваскулярных осложнений: высокие средние значения САД и ДАД в течение суток, нарушение циркадного индекса ЧСС и суточного ритма АД, высокое пульсовое АД, повышенная вариабельность АД. 2. Двухнедельный курс лечения небилетом достоверно снижает среднее САД и ДАД в дневные и ночные часы у всех исследуемых групп. 3. Достоверное снижение пульсового АД отмечено у больных с нарушенной функцией почек и терминальной почечной недостаточностью. 4. Снижение вариабельности САД в дневное время наблюдалось лишь у больных с терминальной почечной недостаточностью. 5. Двухнедельный курс лечения небилетом улучшает показатели суточного ритма АД у больных всех исследуемых групп. Литература 1 . Антипротеинурическое действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при хроническом гломерулонефрите и диабетической нефропатии / И.М.Кутырина [и др.] // Тер. архив. – 1994. – Т. 66, № 6. – С. 19 – 22. 2 . Блокаторы рецепторов ангиотензина II в кардиологии / Е.П. Свищенко [и др.]. - К: Инфо; 2002. – 127с. 3 . Есаян, А.М. Современные принципы антигипертензивной терапии при заболеваниях почек / А.М. Есаян // Нефрология. – 2000. – Т.4, №2. – С.80–81. 4 . Жигальцов, А.М. Антигипертензивная эффективность небилета у больных почечной артериальной гипертензией / А.М. Жигальцов // Медицинские новости. - 2007. - №5. – С. 79 – 82. 5 . Жигальцов, А.М. Характеристика утреннего подъема артериального давления у больных почечной артериальной гипертензиецй / А.М. Жигальцов //Современные аспекты профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертензии : материалы IV Международной научно-практической конференции, Витебск, 24-25 мая / Витебск. гос. мед. ун-т, Белорус. обществ. объед-е по арт. гипертонии; редкол.: В.П. Подпалов [и др.]. – Витебск,2007. – С. 183 – 187. 6 . Иванов, С.Ю. Комбинированное суточное мониторирование электрокардиограммы и артериального давления: методические возможности и клинические преимущества / С.Ю. Иванов, И.С. Киреенков. – С.Пб.: ИНКАРТ, 2006. - 128 с. 7 . Кобалава, Ж.Д. Секреты артериальной гипертонии: ответы на ваши вопросы / Ж.Д. Кобалава, К.М. Гудков. - Москва, 2004. – 243 с. 8 . Лечение артериальной гипертонии у больных с заболеваниями почек [Электронный ресурс] / Г.Н. Соболев // Русск. мед. журн. – Москва, 2003. – Режим доступа: http:// www.rmj.ru.25.01.2005. 9 . Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хронической почечной недостаточности / И.М. Кутырина [и др.] // Тер. архив. – 2002. - №6. – С. 34 – 39. 10 . Свищенко, Е.П. Артериальная гипертензия и патология почек / Е.П. Свищенко // Мистецтво Лiкування. - 2005. - №4. – С.24 – 27. 11 . Суточное мониторирование артериального давления: методические вопросы / А.Н. Рогоза [и др.]; под ред. Г.Г. Арабидзе, О.Ю. Атькова. - М., 1997. – 44с. 12 . Швецов, М. Целевое артериальное давление у больных с хроническими прогрессирующими заболеваниями почек: от рекомендаций экспертов к клинической практике / М.Швецов, С.Мартынов // Врач. - 2004. - №6. – C.13-18. 13 . Dworkin, L.D. Hypertension in renal parenchimal disease: role in progression/ L.D.Dworkin, M.R.Weir ; ed. El Nahas A.M., Harris K.P.G // Mechanisms and clinical management of chronic renal failure. – 2000. - 2 nd edition. Oxford University Press.- P.173-210. 14 . Prognostic value of 24-hour pressure variability / A. Fratolla [et al.] // J. Hypertens. - 1993. – Т. 11. – Р.1133 – 7. 15 . Behavioral determinants of 24 hour blood pressure patterns in borderline hypertension / Th. Pickering [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol . – 1986. – Vol. 8 (Suppl. 5). – P. 589 – 92. 16 . Blood-pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic chronic renal disease (REIN 2): multicentre, randomized controlled trial / P.Ruggenenti [et al.] // Lancet. – 2005. – Vol. 365 (9463). – P. 939 – 946. Поступила 15.11.07 71 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 616.132.2-008.64-08:615.224 ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ КЛОПИДОГРЕЛЯ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ В.А. Снежицкий УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье приводятся данные крупных рандомизированных клинических испытаний клопидогреля для лечения больных с острым коронарным синдромом. В большинстве исследований показан положительный клинический эффект. Ключевые слова: острый коронарный синдром, антитромбоцитарная терапия, клопидогрель, аспирин. In the article the results of big clinical trials on clopidogrel for treatment of the patients with an acute coronary syndrome are discussed. In the majority of researches the positive clinical effect has been shown. Key words: an acute coronary syndrome, antithrombocytic therapy, clopidogrel, aspirin. Результаты анализа крупнейших исследований клопидогреля в лечении больных с атеротромботическими событиями или с угрозой их развития имеют для практического врача огромное значение. Недавно опубликованные результаты двух анализов данных исследований CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) [7] и CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [2], проведенных методом стратификации риска, продемонстрировали постоянное преимущество применения антагониста АДФ рецепторов клопидогреля у больных со всеми категориями риска, участвовавших в данных исследованиях. Первое исследование, проведенное методом стратификации показателей риска тромбоза при инфаркте миокарда (TIMI), выявило, что применение клопидогреля (по сравнению с плацебо) в сочетании со стандартной терапией, которая включала аспирин, давало лучшие результаты у больных острым коронарным синдромом (ОКС) без повышения сегмента ST в группах низкого, среднего и высокого риска [7]. Результаты этого анализа методом стратификации риска у больных, получавших клопидогрель в дополнение к стандартной терапии с аспирином, по сравнению со стандартной терапией с аспирином, выявили 29%-е снижение относительного риска (ОР) в группе низкого риска, 15%-е снижение в группе среднего риска и 27%-е снижение в группе высокого риска. В исследовании CURE больные, госпитализированные по поводу нестабильной стенокардии (боль в сердце) или мелкоочагового (без зубца Q) инфаркта миокарда, получали курс лечения продолжительностью до 1 года клопидогрелем или плацебо в сочетании со стандартной терапией, которая включала аспирин. Первичным комбинированным критерием результата в исследовании CURE были инфаркт миокарда (ИМ), инсульт или смерть от сердечно-сосудистого нарушения. До- полнительным первичным комбинированным критерием результата были ИМ, инсульт, смерть от сердечно-сосудистого нарушения или рефрактерная ишемия. Ретроспективный анализ проведен для пациентов, участвовавших в исследовании CURE, методом стратификации по уровню риска TIMI на основе семи независимых предикторов. Взаимосвязь показателя риска с осложнениями, связанными с кровотечением, не оценивалась. Однако анализ показал, что увеличение числа событий, связанных с кровотечением, в случаях применения клопидогреля (по сравнению с плацебо) в дополнение к стандартной терапии с аспирином, было одинаковым для всех категорий риска. Выявлено также преимущество по дополнительному первичному критерию результата (смерть от сердечно-сосудистых нарушений, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Исследование CURE, показало, что применение клопидогреля в дополнение к стандартной терапии, включающей аспирин, при продолжительности приема клопидогреля до 1 года значительно (на 20%, p = 0,00009) снижало риск наступления комбинированного конечного события (ИМ, инсульт или смерть от сердечно-сосудистых нарушений) у больных с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q по сравнению с группой, получающей плацебо в дополнение к стандартной терапии с аспирином. Анализ дополнительного первичного комбинированного критерия (ИМ, смерть от сердечно-сосудистых нарушений или рефрактерная ишемия) выявил 14%-е снижение ОР (p = 0,0005). Второе исследование под названием «Эффективность клопидогреля в сравнении с аспирином для предупреждения острого инфаркта миокарда у больных с атеротромбозом, сопровождающимся клиническими проявлениями (исследование CAPRIE)», показало, что клопидогрель значительно снижает частоту острого ИМ у больных с любым уровнем риска, исследованных в CAPRIE. В исследовании CAPRIE больные, недавно перенесшие 72 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ИМ, инсульт или имеющие выраженное поражение периферических артерий, получали клопидогрель или аспирин с продолжительностью курса до 3 лет. Первичным комбинированным критерием результата в исследовании CAPRIE были ИМ, инсульт или смерть от сердечно-сосудистого нарушения. Результаты исследования CAPRIE, показали, что длительное (до 3 лет) применение клопидогреля приводило к 8,7%-му снижению относительного риска ИМ, инсульта или смерти от сердечнососудистого нарушения по сравнению с аспирином (p = 0,043) у больных, недавно перенесших ИМ или инсульт, либо имеющих выраженное поражение периферических артерий. Результаты анализа, показали, что в целом клопидогрель давал 19,2%-е СОР для ОИМ. Когда больных ИМ, участвовавших в исследовании CAPRIE, стратифицировали по числу факторов риска, было обнаружено одинаковое снижение риска во всех группах, независимо от его исходного уровня. Однако абсолютные разности частот событий были самыми большими у больных, имеющих более 5 факторов риска. Дополнительная польза назначения клопидогреля больным, уже получающим аспирин, продемонстрирована при выполнении чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) и острых коронарных синдромах (ОКС) без подъема сегмента ST [3,56]. Продолжительность приема плавикса после ЧКВ составляет 9-12 месяцев. Клопидогрель в дополнение к стандартной терапии инфаркта миокарда. Данные испытания COMMIT. В журнале Тhe Lancet опубликованы первые результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого испытания COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) [4], посвященного оценке эффективности добавления клопидогреля и метопролола у больных ОКС с подъемом ST. В испытание COMMIT, называемое также вторым китайским сердечным исследованием Second Chinese Cardiac Study (CCS-2) [4], с августа 1999 г. по февраль 2005 г. включено 45 852 пациента, поступивших в 1250 госпиталей Китая с клиникой ИМ в пределах 24 часов от начала симптомов и подъемом ST/блокадой левой ножки пучка Гиса (93% участников) или депрессией ST (7%). Исключались больные, направленные на первичное ЧКВ, пациенты, имеющие терминальные заболевания либо высокий риск развития побочных реакций на терапию антиагрегантами (аллергия на аспирин, активное кровотечение, геморрагические диатезы) или -блокатором (артериальное давление < 100 мм рт.ст., частота пульса < 50 в минуту, высокая степень блокады сердца, кардиогенный шок). На прием клопидогреля (75 мг/сутки) был ран- домизирован 22 961 пациент, на прием плацебо – 22 891. Клопидогрель/плацебо вместе с аспирином (162 мг) давались немедленно после рандомизации. Вмешательство продолжалось 28 суток или до выписки из стационара (для выживших средняя продолжительность терапии клопидогрелем составила 15 суток). На этот же срок было запланировано наблюдение за исходами. Первичными объектами наблюдения была комбинация смерти от любой причины, рецидива ИМ (ре-ИМ) и инсульта, а также отдельно смерть от любой причины. Все данные анализировались международным координационным центром в Оксфорде (Великобритания). Результаты Диагноз ИМ был подтвержден местными исследователями в 95,8% случаев. В остальных случаях установлен окончательный диагноз возможного ИМ (1,8%), нестабильной стенокардии (1,3%) или другого заболевания (1,1%). Тем не менее, все рандомизированные пациенты были включены в анализ, согласно намеченному лечению (intentionto-treat). Группы вмешательства и контроля были сходны по базовым характеристикам и проведенной основной терапии. Средний возраст пациентов составил 61 год (из них 26% в возрасте 70 лет). Среднее время от начала симптомов до рандомизации было 10 часов (для 34% случаев 6 часов). Перенесенный ИМ отмечен у 8% больных, артериальная гипертония – у 43%. Аспирин до госпитализации получали 18% пациентов. Тромболитическая терапия (ТЛТ) была проведена у 54% участников, в большинстве случаев непосредственно перед рандомизацией. Гепаринотерапию получили 75% больных, а антиагреганты, не предусмотренные испытанием – 10%. Основными причинами прекращения вмешательства были кровотечения (2,4% в группе клопидогреля против 2,2% в группе плацебо) и выполнение ЧКВ (3,0% против 3,1%, соответственно) без достоверных межгрупповых различий. Частота обеих предусмотренных первичных точек при приеме клопидогреля оказалась достоверно ниже, чем в контроле. Для комбинации смертности, ИМ и инсульта это снижение составило 9% (9,2% против 10,1%; р=0,002), для общей смертности – 7% (7,5% против 8,1%; р=0,03). В переводе на абсолютные цифры эта польза составила 9 предотвращенных событий на 1000 пролеченных в течение 2 недель. Терапия клопидогрелем привела к уменьшению риска фатального и нефатального ре-ИМ на 14% (р=0,02) без существенного влияния на частоту инсультов любого типа (0,9% против 1,1% в контроле; р=0,11), в том числе ишемического/неизвестного (0,7% против 0,8%, соответственно; р=0,10) 73 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ и геморрагического (0,2% против 0,2%; р=0,90). Не отмечено связи между лечением клопидогрелем и риском таких основных клинических событий, как кардиогенный шок, сердечная недостаточность, разрывы сердца, фибрилляция желудочков или асистолия, легочная эмболия. При анализе сроков наступления эффекта вмешательства оказалось, что, несмотря на отсутствие первой нагрузочной дозы, польза от терапии клопидогрелем появилась уже в первые сутки (11% редукция риска комбинированной первичной точки; р=0,014) за счет, главным образом, снижения частоты общей смертности на 11% (р=0,019). Кроме того, эффект вмешательства был выше при более раннем поступлении пациентов: в первые 6 часов – 16%; от 6 до 13 часов – 10%; от 13 до 24 часов – -1% (р для тренда 0,02). Эффективность клопидогреля проявилась в различных возрастных группах: снижение риска на 7% – в возрасте <60 лет, на 10% – в возрасте 60-69 лет и на 9% – в возрасте 70 лет. Однако, поскольку частота событий у престарелых была выше, абсолютная польза вмешательства у тех, кому было за 70 лет, оказалась больше (13 предотвращенных событий на 1000 пролеченных), чем у лиц моложе 60 лет (4 предотвращенных события на 1000 получивших лечение). Польза клопидогреля отмечена как у пациентов, получивших ТЛТ (11% редукция риска), так и у не лечившихся фибринолитиком (7%; р=0,4). Терапия клопидогрелем не привела к повышению риска жизнеугрожающих (требующих трансфузии, фатальных и церебральных) кровотечений – 0,58% против 0,55% в контроле (р=0,59), в том числе у пациентов, которым проводилась ТЛТ – 0,65% против 0,63% (р=0,88), и у тех, чей возраст был старше 70 лет – 0,84% против 0,72% (р=0,48). Тем не менее, вмешательство было связано с увеличением частоты малых кровотечений (3,6% против 3,1% в контроле или на 4,7 случая на 1000 пролеченных; р=0,005). Выводы исследования COMMIT. У больных ИМ добавление клопидогреля в дозе 75 мг/сутки к стандартной терапии привело к умеренному, но достоверному, снижению риска основных сердечно-сосудистых событий. С учетом безопасности такого вмешательства, полагают авторы испытания, клопидогрель должен быть назначен всем пациентам с ИМ при отсутствии явных противопоказаний, возможно с применения нагрузочной дозы. Более продолжительное применение клопидогреля после выписки из стационара изучалось в испытании CHARISMA. Международный коллектив исследователей под общим руководством Сердечно-сосудистого Координационного Центра Клиники Кливленда (США) [1] провел первое крупное испытание долговремен- ного профилактического использования двойной антитромбоцитарной терапии у больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Исследование CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) было проведено в 32 странах, включая Россию, как проспективное многоцентровое (768 центров) рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое испытание эффективности и безопасности терапии клопидогрелем (75 мг/сутки) плюс аспирин (75-162 мг/ сутки) против терапии аспирином плюс плацебо для предотвращения сердечно-сосудистых событий. Было включено 15603 пациента в возрасте 45 лет и старше (средний возраст 64 года; мужчин 70%), которые имели множественные факторы риска атеротромбоза – около 20% участников (диабет, диабетическую нефропатию, асимптоматичный стеноз сонных артерий 70% просвета, артериальную гипертензию, гиперхолестеринемию, курение, возраст старше 65 лет для мужчин и 70 лет для женщин), или документированную коронарную болезнь сердца – около 50% участников, или документированную цереброваскулярную болезнь – около 35% участников, или документированную симптоматическую болезнь периферических артерий – около 23% популяции. Исключались больные, принимающие пероральные антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства на длительной основе, имеющие установленные показания к приему клопидогреля (например, недавно перенесенные ОКС или реваскуляризация миокарда). Контрольное наблюдение выполнялось через 1, 3, 6 месяцев после рандомизации и далее, каждые 6 месяцев, до окончания испытания, которое продолжалось с медианой 28 месяцев. Первичной точкой эффективности была комбинация первых клинических событий: инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистой причины. Вторичные точки дополнительно включали другие ишемические события: госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, транзиторные ишемические атаки, реваскуляризации любой локализации. Первичной точкой безопасности служила частота тяжелых кровотечений по градации GUSTO, включающие смертельные и внутричерепные геморрагии, кровотечения, приводящие к гемодинамической нестабильности при необходимости заместительной трансфузионной терапии, инотропной поддержки или хирургического вмешательства. В результате 7802 пациента получали клопидогрель плюс аспирин (группа вмешательства) и 7801 – плацебо плюс аспирин (группа контроля), однако прием препаратов досрочно прекратили, соответственно, 20,4% и 18,2% участников (p<0,001), в том числе 4,8% и 4,9% – из-за 74 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ побочного действия. Более трех четвертей пациентов популяции имели установленную сердечнососудистую патологию, две трети принимали статины, две трети – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, более половины – -блокаторы и около четверти – блокаторы рецепторов ангиотензина II. Частота первичной конечной точки отмечена у 6,8% пациентов группы вмешательства против 7,3% в группе контроля без достижения значимости статистических различий (ОР – 0,93; 95%; доверительный интервал [ДИ] 0,83-1,05; р=0,22). Различия в частоте вторичной конечной точки, включавшей комбинацию всех атеротромботических событий и реваскуляризаций, оказались на пограничном уровне – 16,7% против 17,9% в контроле (ОР 0,92; 95% ДИ 0,86-0,995; р=0,04). Хотя риск тяжелых кровотечений в группе клопидогреля имел только тренд к увеличению: 1,7% против 1,3% в контроле (ОР 1,25; р=0,09), частота умеренных геморрагий в группе вмешательства была значительно выше: 2,1% против 1,3% (ОР 1,62; р<0,001). При подгрупповом анализе среди 3284 асимптоматичных пациентов в группе вмешательства отмечено недостоверное 20% увеличение ОР первичной точки (6,6% против 5,5% в контроле; р=0,20), однако выявлено значимое повышение уровня смерти от любой причины (5,4% против 3,8% в контроле; р=0,04) и от сердечно-сосудистых причин (3,9% против 2,2%; р=0,01). Среди 12153 симптоматичных больных, напротив, терапия клопидогрелем выглядела несколько более эффективной: ОР первичной точки снизился на 12% (6,9% против 7,9%; р=0,046), однако без влияния на риск сердечно-сосудистой смертности. Частота тяжелых кровотечений в указанных подгруппах участников достоверно не различалась, но с трендом в пользу плацебо. Уровень умеренных геморрагий был значительно реже в контрольной группе, но только среди симптоматичных пациентов (1,3% против 2,1% в группе клопидогреля; р<0,001). Комбинация клопидогрель плюс аспирин у бессимптомных больных с факторами риска не должна использоваться из-за повышения общей и сердечно-сосудистой смертности в этой подгруппе участников. Выводы на основании полученных результатов испытания CHARISMA следующие: Общие результаты исследования необходимо расценивать с точки зрения деления всех пациен- тов, принявших участие в наблюдении, на две подгруппы: 1. У пациентов с множественными факторами риска и со стабильной сердечно-сосудистой патологией долговременное применение комбинации клопидогрель плюс аспирин не оказалось более эффективным, чем один аспирин, в снижении риска инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности. 2. У пациентов с диагностированными атеротромботическими сердечно-сосудистыми заболеваниями получен позитивный результат комбинированной терапии (снижению на 12% первичной конечной точки). Таким образом, убедительная польза применения клопидогреля продемонстрирована в исследованиях CAPRIE (преимущество монотерапии клопидогреля у пациентов с недавним ИМ или ОНМК в сравнении с аспирином), CURE, CREDO, COMMIT (доказана польза двойной клопидогрель + аспирин терапии у пациентов с ОКС и PCI). Результаты исследования CHARISMA для назначения длительной двойной терапии (клопидогрель + аспирин) требуют выделения подгруппы симптомных больных высокого риска. Литература 1 . Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events / D.L. Bhatt [et al.] // N Engl J Med. – 2006 – Vol. 354, N 20. – P. 1706-1717. 2 . CAPRIE Steering Committee: A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. – 1996. – Vol. 348. – P. 1329-1339. 3 . Eriksson, P. Long-term clopidogrel therapy after percutaneous coronary intervention in PCI-CURE and CREDO: the «Emperor’s New Clothes» revisited / P. Eriksson // Eur. Heart J. – 2004. Vol. 25. – P. 720-722. 4 . Garton, M. COMMIT/CCS-2 studies / M. Garton // Lancet. – 2006. – Vol. 368(9536), N 19. – P.642. 5 . Effects of pre-treatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study / S. Mehta [et al.] // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 527-533. 6 . For the CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation: early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomised controlled trial / S.R. Steinhubl [et al.] // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2411–2420. 7 . Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. The CURE study / S. Yusuf [et al.] // N Engl J Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 494-502. 75 Поступила 20.11.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК:615.225.2:616.12-008.331.1-08 ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ, КАСАЮЩИЕСЯ ПРИМЕНЕНИЯ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У АМБУЛАТОРНЫХ БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В.П. Вдовиченко1, Г.М. Бронская2, Т.А. Коршак1, Р.М. Салмин1, М.В. Качук1, Е.С. Груцан1 1 2 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» - УО «Гомельский государственный медицинский университет» Целью данной работы на первом этапе исследования было получение фармакоэпидемиологических данных, касающихся перечня и широты амбулаторного применения бета-адреноблокаторов, применяемых для лечения артериальной гиперетензии (АГ). Для этого проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 664 больных (гг. Гродно, Кобрин, Щучин) и проведено анкетирование 118 врачей поликлиник (гг. Гродно, Гомель, Жлобин). Согласно анализу амбулаторных карт, подавляющее большинство врачей использовали недорогие препараты пропранолола, атенолола и метопролола. В то же время список -адреноблокаторов, предпочтительных для назначения, согласно анкетированию врачей, включает и более дорогостоящие препараты метопролола, а также небидет, бисопролол (конкор) и бетаксолол (локрен). Среди лучших антигипертензивных веществ, имеющихся в наших аптеках из бета-адреноблокаторов, в анкетах упоминались, прежде всего, эгилок (метопролол) и небилет (небиволол). На втором этапе исследования проведена оценка полученного перечня препаратов с помощью стандартной фармакоэкономической методики «минимизации затрат» (cost-minimization analysis). Обнаружено, что при АГ наиболее обоснованным экономически из бета-адреноблокаторов является назначение не только препаратов широко известного среди врачей атенолола, но и ряда препаратов метопролола, карведилола и бисопролола. Ключевые слова: фармакоэпидемиология, фармакоэкономика, артериальная гипертензия, бета-адреноблокаторы, поликлиника. The aim at the first stage of the given research was to obtain some pharmacoepidemiological data concerning the list and spread of out-patient administration of -blockers used for treatment of arterial hypertension (AH). For this purpose the retrospective analysis of 664 out-patients’ cards (Grodno, Kobrin, Shchuchin) has been made and the questionnaire of 118 doctors of polyclinics (Grodno, Gomel, Zhlobin) has been carried out. The review of the out-patients’ cards has shown that the inexpensive preparations of propranolol, atenolol and metoprolol have been used by the overwhelming majority of the doctors. At the same time the list of the preferable -blockers, made according to the questionnaire, includes some more expensive drugs such as metoprolol, nebilet, besoprolol (concor) and betaxolol (lokren). Egilok (metoprolol) and nebilet (nebivolol) have also been mentioned among the best antihypertensive drugs. At the second stage of the research the evaluation of the obtained list of the preparations has been carried out by means of a standard pharmacoeconomic method of cost-minimization analysis. It has been found out that among the -blockers the most economically proved for AH treatment are not only the preparations of atenolol which are widely known among the doctors, but some preparations of metoprolol, carvedilol and bisoprolol. Key words: pharmacoepidemiology, pharmacoeconomy, arterial hypertension, -blockers, outpatient hospital. Введение Как известно, за последнее десятилетие антигипертензивная терапия претерпела существенные изменения. В частности, опираясь на данные контролируемых клинических исследований, пересмотрена и уточнена роль в мировой клинической практике лечения артериальной гипертензии практически всех известных фармакологических групп гипотензивных веществ. Бета-адреноблокаторы (АБ), однако, сохранили и даже упрочили своё значение для лечения артериальной гипертензии (АГ) [6, 13. 20]. Не в последнюю очередь их популярность объясняется и фармакоэкономическими факторами. Так, например, некоторые препараты таких известных среди практических врачей -адреноблокаторов, как атенолол, пропранолол и метопролол относятся к сравнительно недорогим гипотензивным препаратам [4]. Мы решили проверить, насколько совпадают мировые тенденции и имеющиеся реалии назначения отдельных представителей в-адренергических антагонистов в условиях отечественной поликлиники. Материалы и методы На первом этапе данного исследования ретроспективному анализу в 1998-2004 гг. подвергнуты амбулаторные карты 664 больных с АГ I – II степени, обращавшихся в два лечебных учреждения г. Гродно (поликлиники № 1, № 2), территориальное медицинское объединение г. Кобрина и Щучинскую ЦРБ (группы I, II, III и IV, соответственно). Для обработки результатов отобраны только те пациенты, у которых диагноз АГ являлся основным. В г. Кобрине (Брестская область) и Щучинской ЦРБ просмотрены все амбулаторные карты пациентов с АГ, имеющиеся на момент исследо- 76 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ вания. В поликлиниках № 1 и № 2 производился случайный (рандомизированный) отбор заранее фиксированного числа (250 и 150, соответственно) амбулаторных карт. Изучались перечень и дозирование бета-адреноблокаторов (включая как международные (generic name), так и торговые названия, а также комбинированные препараты, включающие в качестве составного компонента бетаадреноблокатор), применяемые для лечения АГ в амбулаторных условиях. Данная работа ставила своей целью изучить перечень основных лекарств (включая торговые названия лекарств) и широту их применения в амбулаторных условиях. Поскольку лекарственное лечение и, как следствие, взгляды врачей на фармакотерапию претерпевают изменения, то полученные данные были дополнены анкетированием участковых врачей. Результаты анкетирования по поводу врачебных предпочтений в лечении АГ разделены на 2 группы (А и В). Анкетирование проведено в III квартале 2005 г. среди 64 участковых врачей 4-х поликлиник г. Гродно (группа А) и в III квартале 2006 г. среди 54 участковых врачей 3-х поликлиник гг. Гомеля и Жлобина (группа В). На заключительном этапе исследования предпринят анализ лечения АГ диуретиками и т. н. «традиционными» гипотензивными средствами с помощью стандартной фармакоэкономической методики «минимизации затрат» (costminimization analysis) [1]. (лидеры в двух группах, каждый). Эти данные практически идентичны таковым, полученным в России, поскольку атенолол также лидировал согласно данным российского исследования предпочтений врачей в назначении -адреноблокаторов: атенолол (51.2%), пропранолол (24.3%), метопролол (15.8%), бетаксолол (7.3%), бисопролол (1.4%) [3]. Аналогичные тенденции в назначениях отмечены и в других работах [2,7]. Для наглядности мы свели данные по препаратамлидерам в таблицу (см. таблицу 3). Следует при этом учитывать, что все прочие бета-адреноблокаторы (бисопролол, небиволол и др.), приведенные в таблице под условным названием «новые» -адреноблокаторы, представляют не одно вещество, а сумму отдельных представителей данной группы). Результаты и обсуждение Согласно данным амбулаторных карт, бета-адреноблокаторы, наряду с ингибиторами АПФ, являются лидерами врачебных назначений в группах I-III (см. табл. 1). Лишь в группе IV бета-адреноблокаторы уступают всем другим гипотензивным средствам, особенно ингибиторам АПФ. Согласно результатам анализа амбулаторных карт, наиболее популярным веществом был атенолол. Он лидировал в группах I-III и был вторым (после метопролола) в группе IV (см. таблицу 2). Пропранолол занимал второе место в назначениях врачей в группах I и III, метопролол был вторым в группе II и первым в группе IV. Таким образом, в общем, лидером был атенолол (первый в трёх группах), на втором месте – пропранолол и метпролол Из таблицы видно, что данные по двум препаратам – лидерам по частоте назначений (пропранололу и атенололу) близки к предпочтениям российских врачей. Чётко видна обратная зависимость между предпочтениями врачей к назначению наиболее старого представителя группы – пропранолола, с одной стороны, и более новых представителей группы («прочие»), с другой стороны. Согласно результатам, собранным в поликлинике, наши врачи более консервативны, чем российские, поскольку у них был наибольший процент назначения пропранолола и наименьший – «новых» -адреноблокаторов. Другими словами, наши врачи «запаздывают» с расширением арсенала новых препаратов этой группы. Хотя, согласно современным данным бета-адреноблокаторы достаточно гетерогенная группа и вся терапия АГ не может быть построена на одном или даже трёх представителях этой группы. Так, существенные фармакокинетические и фармакодинамические различия между отдельными –АБ позволяют полагать, что более современные 1–селективные липофильные –АБ могут быть гораздо эффективнее атенолола [5]. В частности, бисопролол не только не уступает по своему антигипертензивному действию другим –АБ, но по ряду показателей превосходит их. Так, в двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET было показано, что бисопролол сопоставим с метопрололом по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД и ЧСС при физической нагрузке. Таким образом, бисопролол оказался предпочтительнее метопролола при лечении АГ, в особенности, у пациентов с гипер- Таблица 1 – Врачебные предпочтения основных фармакологических групп (в %) при лечении АГ Классы веществ Диуретики Бета-адреноблокаторы Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ Прочие (включая «традиционные» средства)* I 11 70.3 14.8 41.3 48.1 Группы больных II III 27.5 70.6 81.9 72.7 40.1 39 75 89 30.6 44 IV 31 21 26 37 27 Примечание: * гипотензивные средства разных химических групп (ГСРХГ). Структура назначений (в %) внутри основных классов антигипертензивных веществ. Таблица 2 – Структура назначений в группе бета-адреноблокаторов Вещества Пропранолол Атенолол Метопролол I 6.8 29.6 0.5 Группы больных II III 13 48.5 43 24.2 16.7 - IV 4 7 10 Примечание: * данные по структуре антагонистов кальция группы IV даны по поликлинике №2. Таблица 3 – Лидеры предпочтений врачебных назначений среди β-адреноблокаторов Источник (год исследования) Исследование Хохлов и Данные нашего Вещество* ПИФАГОР [2] соавт. [8] исследования (2002 г.)** (2003 г.)** (1998-2004 гг.) 1.Пропранолол 20 (4) 24.3 (2) 18.1 (2) 2. Атенолол 31 (1) 51.2 (1) 25.9 (1) 3. Метопролол 26 (2) 15.8 (3) 6.8 (3) Прочие («новые» β23 (3) 8.7 (4) 0.5 (4) адреноблокаторы) Примечания: * включая все торговые названия; ** в процентах; *** в скобках указано место, согласно популярности по количеству групп. 77 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 симпатикотонией [5, 16]. В исследовании BIMS сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола у курильщиков. Бисопролол и атенолол оказались эффективными в 80 и 52% случаев, соответственно [5, 9]. Согласно результатам предпочтений основных классов антигипертензивных веществ, в анкетах группы А процент врачей, предпочитающих данный класс был следующий: ингибиторы АПФ (67.2) > -адреноблокаторы (29.7) > диуретики (1.6) > антагонисты кальция (1.5). Практически те же результаты получены в группе В: ингибиторы АПФ (81.5) > -адреноблокаторы (33.3) > диуретики (29.6) > антагонисты кальция (20.4). Таким образом, согласно анкетированию, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ, несомненно, являются двумя наиболее популярными, как в амбулаторных назначениях, так и в представлениях врачей, классами антигипертензивных средств. Бета-адреноблокаторы, как класс антигипертензивных веществ, уступая в анкетировании ингибиторам АПФ – лидерам предпочтений врачей обоих групп (соответственно, 29.7% и 33.3 %), опережали диуретики (1.6% и 29.6%, соответственно) и антагонисты кальция (1.5% и 20.4%, соответственно). Эти результаты практически идентичны одному из последних российских фармакоэпидемиологичеких исследований, где ингибиторы АПФ также наиболее часто использовались больными (50%); доля –адреноблокаторов – 26%; диуретиков – 34%; антагонистов кальция – 24% [3]. При ответе на вопрос о трёх наиболее часто прописываемых вещества при АГ отмечены 19 представителей всех четырёх основных классов антигипертензивных веществ, однако препараты ингибиторов АПФ также лидируют в группах А и В (соответственно, 27.1% и 66.6%). В группе анкетируемых А упомянуты 3 представителя бета-адреноблокаторов (в скобках отмечен процент врачей, выбравших препарат): эгилок = атенолол (19.4%) и метопролол (16.7%). В группе В отмечены 4 вещества, но бесспорный лидер – метопролол (37.8%) и его препараты эгилок (7.4%) и корвитол (2.7%). С огромным отрывом второе место занимает атенолол (7.4%). Упомянуты также небилет (небиволол) и бисопролол (по 2.7%). При этом вопрос о препаратах из группы бета-адреноблокаторов, предпочтительных для назначения, дал принципиально сходную картину в обеих группах анкетируемых – лидерство препаратов метопролола и атенолола (см. таблицу 4). В первую десятку своеобразных «золотых стандартов» антигипертензивного лечения, имеющихся в наших аптеках, в группе А вошли (в скобках указан процент врачей, отметивших препарат): эгилок (26.6), небилет (10.9), конкор (7.8). В группе В в десятке лидеров были эгилок (29.6) и метопролол (11.1). Таким образом, в последние годы проявилась положительная тенденция расширения списка -адреноблокаторов. Можно предположить, что этой тенденции противостоит, кроме присущего многим врачам консерватизма в назначениях лекарств, также и опасение, что «новые» -адреноб- Таблица 4 – Структура врачебных предпочтений среди бетаадреноблокаторов в группах А и В* -адреноблокаторы под международным под конкретным торговым названием названием* Группа А Группа В Группа А Группа В 12.5% 55.4% 87.5% (44.6%) Атенолол** 33.3% 17.6% Метопролол** 25% 32.4% Небилет 15.3% 12.2% Эгилок 12.8% 17.6% Сердол 10.2% 13.5% Бисопролол** 4.1% Локрен 1.7% Конкор 1.7% Пропранолол** 2.7% Анаприлин 1.3% Карведилол 1.3% Примечания: * т. е. врач ориентировался сугубо на международное название вещество и не выделял какой-либо отдельный препарат; ** название препарата совпадает с международным названием. локаторы излишне дорогостоящи. Для выяснения обоснованности подобных опасений мы провели оценку лечения АГ всеми доступными в РБ в настоящее время препаратами бета-адреноблокаторов с помощью фармакоэкономической методики «минимизации затрат» (см. таблицу 5). Как известно, фармакоэкономические методы исследования являются обязательным и чрезвычайно важным (учитывая пожизненность лечения) компонентом комплексного подхода к фармакотерапии АГ за рубежом [4, 10-12,17]. Приведенные в таблице 5 данные для удобства анализа их можно чисто условно подразделить на три группы: 1) «дешёвые» (стоимость лечения – до 5$ в месяц); 2) «средней ценовой категории» (510$); 3) «дорогостоящие» (свыше 10$). В соответствии с таким делением в первую категорию («дешёвые») попадают все препараты пропранолола и атенолола, два из трёх, имеющихся на рынке препарата бисопролола, два из шести препаратов карведилола и четыре из шести препаратов метопролола. Во вторую категорию вошли различные препараты карведилола, метопролола, бисопролола, бетаксолола и небиволола, кроме карведила (карведилол), дилатренда (карведилол) и небилета (небиволол), которые относятся к категории «дорогостоящие» (см. таблицу 5). Данные таблицы объясняют необычайную популярность атенолола. Причина очевидна – рекордная дешевизна лечения АГ атенололом, особенно препаратами белорусского производства (всего 0.3-0.4$ в месяц). Препараты пропранолола проигрывают атенололу и по цене, и по удобству применения (атенолол, в отличие от пропранолола, назначается 1 раз в день). Обращает на себя внимание, что в настоящее время существует реальная альтернатива пропранололу и атенололу, т. к. ряд препаратов метопролола, карведилола и бисопролола вполне приемлемы для пациента по ценовому фактору (см. таблицу 5). Даже препарат одного из самых новых и дорогостоящих бета-адреноблокаторов, а именно, небиволола – небикард вполне приемлем по цене для многих пациентов, поскольку стоимость лечения им меньше широко известного врачам небилета в три раза. 78 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ние приверженности врачей к назначению гипотензивных леСодержание Число Цена Число Цена одной Стоимость карственных средств / вещества таблеток упаковки таблеток в таблетки курса лечения О. А. Захаревич, М. В. ЛеоноПрепарат* (мг) в одной содержащее (US$)*** упаковке (US$)*** на месяц (30 ва // Качественная клиническая практика. – 2001. - № 1. – С. таблетке СТД** дней) 61-64. Анаприлин (Борисовский 40 6 0.2 50 0.004 0.72 3. Леонова, М. В. Первое ЗМП РУП) (пропранолол) российское фармакоэпидемиоАнаприлин (Здоровье) 40 6 0.3 50 0.006 1.08 логическое исследование арте(пропранолол) риальной гипертонии (ПИФАГОР)/ М. В. Леонова, Д. Ю. Анаприлин (Лексредства 40 6 0.2 30 0.006 1.08 Белоусов // Качественная клиОАО) (пропранолол) ническая практика. – 2002. Атенолол (Maxpharma) 50 1 0.5 28 0.02 0.6 №3. – С. 1- 9. Атенолол (Intas) 100 0.5 0.4 14 0.03 0.45 4. Остроумова, О. Д. ФарАтенолол (Labormed) 100 0.5 0.8 20 0.04 0.6 макоэкономические аспекты леАтенолол (Oxford) 100 0.5 0.6 28 0.02 0.3 чения артериальной гипертонии / О. Д. Остроумова, В. И. Атенолол (Balkanpharma) 50 1 0.7 30 0.02 0.7 Мамаев // Артериальная гиперАтенолол (Фармлэнд) 100 0.5 0.8 20 0.04 0.6 тензия. – 2002. – № 6. – С. 1Атенолол (Борисовский 100 0.5 0.8 30 0.03 0.4 21 . ЗМП РУП) 5. Подзолков, В. И. Бета-адАтенолол (Синтез ОАО) 100 0.5 0.5 30 0.02 0.3 реноблокаторы: взгляд XXI века / В. И. Подзолков, К. К. ОсадАтенолол (Nycomed) 50 1 1.2 30 0.04 1.2 чий // Русский медицинский Бисокард (бисопролол) 10 1 4.9 30 0.2 4.9 журнал. – 2006. – т. 14. -№ 10 Бисопролол (Maxpharma) 10 1 3.5 28 0.13 3.8 – С. 737-742. Дилатренд (карведилол) 25 1 18.1 30 0.6 18.1 6. Профилактика, диагносКарведилол-МИК 25 1 3.1 30 0.1 3.1 тика и лечение артериальной (карведилол) гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр)/ Карведилол (карвидил) 25 4 5.3 28 0.2 24.0 / Кардиоваскулярная терапия и Кардивас (карведилол) 25 1 5.7 30 0.2 5.7 профилактика. - 2004 (прилоКарвелэнд (карведилол) 25 1 4.0 30 0.13 4.0 жение). – C. 1–19. Конкор (бисопролол) 10 1 13.4 50 0.3 8.0 7. Шварц, Ю. Г. АмбулаЛокрен (бетаксолол) 20 1 8.0 28 0.3 8.0 торное лечение артериальной Метокард (метопролол) 100 2 1.5 30 0.05 3.0 гипертонии. Мнения врачей, назначения и реальное потреб100 2 1.1 30 0.03 1.8 Метопролол ление антигипертензивных пре(Киевмедпрепараты) паратов / Ю. Г. Шварц, Е. А. Метопролол (Polfa) 50 4 1.3 30 0.04 5.2 Наумова // Клиническая фармаМетопролол (Новамедика) 50 4 1.3 30 0.04 5.2 кология и терапия. – 2000. - № Небикард (небиволол) 5 1 11.0 50 0.2 6.7 4. – С. 19-21. 8. Brunton, L. Laurence. Небилет (небиволол) 5 1 10.2 14 0.7 21.9 Goodman & Gilman’s The Сердол (метопролол) 100 2 0.9 20 0.04 2.4 Pharmacological Basis of Таллитон (карведилол) 25 1 8.4 28 0.3 9.1 Therapeutics / L. Laurence Эгилок (метопролол) 100 2 3.3 60 0.06 3.3 Brunton, John S. Lazo, Keith L. Примечания: * препараты, присутствующие на 1. 01. 2008 года на фармацевтическом рынке Беларуси; ** СТД – средняя Parker. - 11 th Ed. – N. Y.: терапевтическая доза, согласно международным стандартам лечения АГ [8, 14, 15, 18, 19]; *** указана средняя отпускная цена McGraw-Hill, 2006. – 2021 P. упаковки [Тематический выпуск для фармацевтов, провизоров и руководителей медицинских учреждений №251]; расчёт сделан 9. Buhtel, F. R. Smoking согласно курсу Национального банка РБ (1 US$ =2150 BY руб.) на 19.10.2007 г. status and cardioselective beta– blockade antihypertensive therapy: the Bisoprolol International Выводы Study (BIMS)/ F. R. [et al.] // J. Hypertens. - 1986. - №4. 1. Согласно данным анализа амбулаторных карт Multicentre –P.144–1 46. врачи поликлиник предпочитали назначать наибо10 . Bulpitt, C. J. Cost-effectiveness of the treatment of лее дешёвые представители -адреноблокаторов, hypertension / C.J. Bulpitt, A.E. Fletcher // Clin. Exp. Hypertens. – 15, № 6. – P. 1131–46. в частности, препараты пропранолола и атеноло- 1993.11–Vol. . Long-term cost-effectiveness of various initial monotherapies ла. for mild to moderate hypertension / J.T. Edelson [et al] // JAMA. – 2. Согласно данным анкетирования врачей, из- 1990, № 19. – P. 407–13. 12 . Еlliott, W. J. Cost-effectiveness of arterial hypertension / W. вестностью пользовались и другие -адренобло- J. Еlliott // Postgrad. Med. – 1996, № 99. – P. 241–52. 13 . 2003 European Society of Hypertension –European Society каторы, причём лучшими считались препараты of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. метопролола и небиволола (небилет). Guidelines Committee // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 2, № 6. – P. 3. Для лечения АГ фармакоэкономическая ме- 1011–53. 14 . Gerd, Herold. Medycyna wewnetrzna. Herold Gerd [et al] – тодика «минимизации затрат» позволяет отнести th –Warszawa: Wydawnictwo lekarskie PZWL, 2007. – 1169 S. ряд препаратов метопролола, карведилола и бисоп- 4 Ed. 15 . Green, G.B. The Washington Manual™ of Medical ролола к вполне приемлемым для пациента по це- Therapeutics / G.B.Green [et al] - 31st Ed. – N.Y.: Lippincott Williams & Wilkins, 2004. – 766 P. новому фактору. 16 . Haasis, R. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 4. Наиболее выгодными, с точки зрения мето- and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized дики «минимизации затрат», из группы -адренобdouble–blind study (BISOMET)/ R. Haasis, H. Bethge // локаторов были препараты атенолола производства multicentre Eur. Heart. J. – 1987 - № 8. - 103–113. РБ. 17 . Hilleman, D. E. Cost-minimization analysis of initial 5. Сравнительно недорогой препарат небиволо- antihypertensive therapy in patients with mild-to-moderate essential hypertension / D. E. Hilleman [et al.] // Clin. Ther. - 1994, ла – небикард может быть фармакоэкономически diastolic Vol. 16, № 1. – P. 88–102. оправданной альтернативой небилету. 18 . Moser, M. Clinical Management of Hypertension / M. Moser. - 2nd ed. – N. Y.: PCI, 1997. –192 P. Литература 19 . Monthly Prescribing Reference. - N.Y: 2007 - № 4. - P. 3-33. 1. Авксентьева, М. В. Экономическая оценка эффективности 20 . The Seventh Report of the Joint National Committee on лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ) / М. В. Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Авксентьева [и др.]; - Москва: Ньюдиамед, – 2000. – 80 с. Pressure // Hypertension. – 2003. – Vol. 42 – P. 1206–1252 2. Захаревич, О. А. Фармакоэпидемиологическое исследоваПоступила 24.01.08 Таблица 5 – Оценка бета-адреноблокаторов* с помощью методики «минимизации затрат» 79 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК:616.12-008.331.1-08:616.225.2 ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДИКИ «МИНИМИЗАЦИИ ЗАТРАТ» ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ АМБУЛАТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ В.П. Вдовиченко1, Т.А. Коршак1, Г.М. Бронская2, В.В. Сидорук1, М.М. Чирко1 1 2 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» - УО «Гомельский государственный медицинский университет» Фармакотерапия является одним из наиболее быстрорастущих областей общественного здравоохранения, требующим всё больше и больше материальных ресурсов. В связи с этим является актуальным внедрение фармакоэкономических критериев в повседневную клиническую практику для оптимизации лекарственного лечения. Естественно, что экономический эффект от подобных мероприятий наиболее ощутим при лечении наиболее часто встречающихся болезней, например, артериальной гипертензии (АГ). АГ является наиболее распространённой в мире сердечно-сосудистой патологией, лечение которой необходимо проводить длительное время, а в ряде случаев и пожизненно. По этой причине интерес к фармакоэкономически обоснованному лечению АГ всегда был большим. В данной работе предпринят анализ лечения АГ с точки зрения методики «минимизации затрат» (cost-minimization analysis). С этой целью проведено ретроспективное исследования амбулаторных карт 532 больных, получавших амбулаторное антигипертензивное лечение в 4-х лечебных учреждениях г. Гродно и г. Кобрина, а также анализа 64 анкет врачей 4-х поликлиник г. Гродно и 54 участковых врачей 3-х поликлиник гг. Гомеля и Жлобина. Обнаружено, что наиболее известными и популярными антагонистами кальция являлись препараты амлодипина и нифедипина. Минимальную стоимость лечения (2.5 US$ в месяц) и, одновременно, хорошую комплаэнтность (1 таблетка в день) предоставляет применение амлодипина производства РБ (Минскинтеркапс РУП/ Верофарм). Лишь длительнодействующие препараты нифедипина обеспечивают хорошую комплаэнтность при лечении АГ. Из них оптимальным (наименее затратным, согласно методике «минимизации затрат»), является назначение препарата кордафлекс – ретард. Ключевые слова: артериальная гипертензия, антагонисты кальция, поликлиника, фармакоэкономика, методика «минимизации затрат». Pharmacotherapy is one of the most fast-growing areas of public health services demanding more and more material resources. In this connection, the introduction of pharmacoeconomic criteria in daily clinical practice for optimization of medicinal treatment is necessary. It is natural that economic benefit of similar actions is the most notable in treatment of the most common illnesses, for example, arterial hypertension (AH). AH is the most widespread cardiovascular pathology in the world and its treatment takes much time, and in some cases it is long-life. For this reason the interest to pharmacoeconomically proved treatment of AH has always been high. In the present work the analysis of AH treatment from the point of view of ”cost-minimization analysis” technique is undertaken. For this purpose the retrospective reviews of out-patient cards of 532 patients having received out-patient antihypertensive treatment in 4 medical institutions in Grodno and Kobrin, and also the analysis of 64 questionnaires of doctors of 4 polyclinics in Grodno and 54 doctors of 3 polyclinics in Gomel and Zhlobin were carried out. It has been revealed that the most known and popular antagonists of calcium were preparations of amlodipine and nifedipine. The minimum cost of treatment (2.5 US $ in a month) and, simultaneously a good compliance (1 tablet daily) allow to administer amlodipine manufactured in Bel arus (Minskinterkaps RUP/Verofarm). Only long-acting preparations of nifedipine provide a good compliance with treatment of AH. Of these (the least costly according to the method of ”cost-minimisation analysis”) the optimal preparation is cordaflex-retard. Key words: arterial hypertension, calcium channel antagonists, polyclinic, pharmacoeconomy, method of ”costminimization analysis”. Введение Определение экономической эффективности гипотензивной терапии является одной из важнейших задач современной кардиологии. Это обусловлено высокой частотой осложнений АГ, лечение которых требует значительных материальных затрат. Имеются данные, что исходно более высокий уровень диастолического АД, пожилой и старческий возраст, адекватная приверженность пациентов к гипотензивной терапии, а также использование суточного мониторирования АД для диагностики АГ и контроля проводимого лечения повышает рентабельность лечения [3]. Показатели экономической оценки эффективности различных гипотензивных медикаментов являются не только критериями более рационального использования тех, далеко не беспредельных ресурсов, выделяе- мых на здравоохранение, но и в каждой конкретной клинической ситуации помогают выбрать тот препарат, который обеспечит больному наиболее приемлемое качество жизни с учетом реальных финансовых возможностей данного пациента [3]. Экономическая рентабельность антигипертензивного лечения зависит от цены конкретных препаратов, их влияния на сопутствующие факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и частоты побочных эффектов [1, 3]. Одним из основных факторов, обусловливающих рентабельность применения конкретного гипотензивного препарата, является его цена [6, 7, 11]. Хотя определение стоимости гипотензивных медикаментов является достаточно простой задачей, она осложняется тем, что в каждой группе препаратов имеется значительный диапазон цен. Показатели эконо- 80 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ мической оценки эффективности различных гипотензивных медикаментов являются не только критериями более рационального использования ограниченных ресурсов, выделяемых на здравоохранение, но и в каждой конкретной клинической ситуации помогают выбрать тот препарат, который обеспечит больному наиболее приемлемое КЖ с учетом реальных финансовых возможностей [1]. В связи с тем, что участковый врач в силу специфики своей работы лишён возможности проводить углублённый фармакоэкономический анализ антигипертензивного лечения, представляется полезным провести анализ лечения АГ с точки зрения методики «минимизации затрат» (cost-minimization analysis). Для данного фармакоэкономического исследования выбрана группа антагонистов кальция, разнообразные препараты которой являются одним из стандартов антигипертензивного лечения [4, 5]. Материалы и методы На первом этапе ретроспективному анализу подвергнуты амбулаторные карты 532 больных, получавших амбулаторное антигипертензивное лечение в лечебных учреждениях г. Гродно – поликлиники №1 (250 больных); № 2 (150 больных) и № 4 (50 больных), ТМО г. Кобрина Брестской обл. (82 больных). Для удобства обсуждения результатов данные, полученные из материалов амбулаторных карт, разбиты на примерно пятилетние периоды наблюдений. Они образуют четыре группы: 1-я и 2-я – по результатам, полученным в ТМО г. Кобрина; 3-я и 4-я – по результатам, полученным в поликлиниках г. Гродно. Все результаты обработки амбулаторных карт из г. Кобрина были разбиты на две группы: I группа – данные, полученные до конца 1998 г. и II – данные, полученные с начала 1999 г. до середины 2003 г. Третью группу составили результаты лечения 250 больных с АГ I – III степени, обратившиеся в поликлинику №1 1-го ТМО до первого квартала 2003 г. Четвёртую группу – результаты лечения 200 больных с АГ II – III степени, обратившиеся в поликлинику № 2 ТМО №2 и № 4 ТМО №1 до середины 2004 г. Для обработки результатов отобраны только те амбулаторные карты, где диагноз АГ является основным. Исследование ставило целью изучить перечень основных лекарств (включая торговые названия лекарств) и широту их применения в амбулаторных условиях. Результаты анкетирования по поводу врачебных предпочтений в лечении АГ разделены на 2 группы (А и В). Анкетирование проведено в III квартале 2005 г. среди 64 участковых врачей 4-х поликлиник г. Гродно (группа А) и в III квартале 2006 г. среди 54 участковых врачей 3-х поликлиник гг. Гомеля и Жлобина (группа В). На втором этапе предпринят анализ лечения АГ антагонистами кальция с точки зрения методики «минимизации затрат» (cost-minimization analysis). Результаты и обсуждение На первом этапе, как указывалось выше, задача данной работы состояла в получении перечня антагонистов кальция, реально используемых в амбулаторной практике и (или) считающихся врачами эффективными антигипертензивными лекарствами по результатам анкетирования. Согласно ретроспективному исследованию амбулаторных карт, антагонисты кальция уступают в популярности таким антигипертензивным средствам, как ингибиторы АПФ и бета-адреноблокаторы (см. таблицу 1). В целом, блокаторы кальциевых каналов имели относительно низкий уровень в назначениях врачей. Так, в группах I-IV они занимали, соответственно, четвёртое (предпоследнее), третье, четвёртое (предпоследнее) и пятое (последнее) места. Лидером врачебных предпочтений из антагонистов кальция был и остаётся нифедипин, причём его достаточно высокая популярность прослеживается во всех четырёх группах (см. таблицу 2). В группе IV отмечено даже относительное увеличение назначений этого вещества по сравнению с группами I-III. На стабильном, однако невысоком уровне в группах II-IV сохраняется интерес врачей к прописыванию больным обоих недегидропиридиновых антагонистов кальция (верапамила и дилтиазема). Лишь в самое последнее время (группа IV) из новых дигидропиридиновых производных антагонистов кальция стал назначаться представитель третьего поколения дигидропиридинов – амлодипин. Анализ результатов анкетирования показывает некоторые наметившиеся в последние годы тенденции к изменению описанной выше ситуации с назначением антагонистов кальция. Так, при оценке результатов анкетирования врачей обеих групп в отношении антагонистов кальция обращает на себя внимание наличие достаточно обширного перечня препаратов амлодипина. Среди них есть как более дорогостоящие (норваск), так и более доступные среднестатическому пациенту по цене препараты (калчек, амлодин, нормодипин). Осознание преимуществ в лечении АГ длительнодействующих препаратов дигидропиридинов и, соответственно, их широкая известность среди участковых врачей, является практически важным для перехода к общепризнанным в мире стандартам лечения АГ. 81 Таблица 1 – Предпочтения основных фармакологических групп (в %) при лечении АГ Классы веществ Группы больных I II III IV 11 27.5 29.6 70.6 70.3 81.9 36.8 72.7 14.8 40.1 28.6 39 41.3 75 60.4 89 48.1 30.6 3.6 44 Диуретики Бета-адреноблокаторы Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ Прочие («традиционные» средства)* Примечание: * традиционные средства – клонидин, адельфан, трирезид К, папазол, дибазол. Таблица 2 – Структура назначений (в %) внутри основных классов антигипертензивных веществ Вещества I ДИУРЕТИКИ Фуросемид Гидрохлортиазид Индапамид Спиронолактон БЕТААДРЕНОБЛОКАТОРЫ Пропранолол Атенолол Метопролол АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ* Нифедипин Амлодипин Верапамил Дилтиазем ИНГИБИТОРЫ АПФ Каптоприл Эналаприл Группы больных II III IV 7.4 3.6 - 19.4 18.1 - 21.4 7.5 0.7 - 33.2 25.4 0.9 11.1 51.8 18.5 - 48.6 33.3 - 6.8 29.6 0.5 13 43 16.7 14.8 - 28.9 8.3 2.7 19.8 4.0 4.8 36.2 0.9 11.3 9.5 7.4 33.9 7.7 67. 3 9.3 51.1 34.4 55.6 Примечание: * данные по структуре антагонистов кальция группы IV даны по материалам, полученным в поликлинике № 2. ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Препаратами–лидерами Таблица 3 – Структура врачебных предпочтений среди бета-блокаторов, диуретиков и антагонистов являются пролонгирован- кальция в группах А и В* ные формы нифедипина – β-адреноблокаторы Диуретики Антагонисты кальция кордафлекс-ретард (обе Под междуна- Конкретное Под междуна- Конкретное Под междуКонкретное группы), коринфар-ретард родным торговое родным торговое народным торговое название названием название названием название (группа В) и препараты названием амлодипина (группа В), при- 12.5% (55.4%) 87.5% (44.6%) 23.4% (26.2%) 76.6% (73.8%) 10% (38.5%) 90 % (61.5%) Атенолол 33.3% Гипотиазид Амлодипин 61% (14.2%) чём, в группе В доминиру(17.6%) 60% (65.6%) ют пролонгированные преМетопролол Фуросемид Кордафлекс-ретард параты дигидропиридинов 25% (32.4%) 10% (11.5%) 12.9% (11.8%) (см. таблицу 4). Этот поНебилет 15.3% Индапамид Коринфар-ретард – зитивный факт указывает (12.2%) (-11.4%) (11.8%) на тенденцию постепенноЭгилок 12.8% Индап 3.3% Калчек 9.7% (1.8%) го вытеснения из схем ле(17.6%) (3.3%) чения артериальной гиперСердол 10.2% Арифон Фенигидин 3.2% (1.8%) тензии короткодействую(13.5) (4.9%) Бисопролол Верошпирон Коринфар 3.2% (-) щих препаратов нифедипи(4.1%) 3.3% (-) на. Тем не менее, присутЛокрен 1.7% (-) Нифедипин – (8.9%) ствие короткодействующих Конкор 1.7% (-) Кордафен – (2.9%) препаратов нифедина остаПропранолол Кордипин – (0.6%) ётся значительным в обе(2.7%) их группах анкетированных Анаприлин Норваск 4.2% (8.8%) (см. таблицы 3 и 4). При(1.3%) мечательно, что, если в Карведилол Нормодипин, амлодин, группе А анкетируемые (1.3%) кардилопин, стамло – респонденты всегда указы(по 1.2% каждый) Верапамил – (8.8%) вали конкретное торговое Верапамил Мик – (5.3%) название нифедипина, то в Изоптин, финоптин – группе В 8.9% врачей не де(по 0.6% каждый) тализировали свой ответ Дилтиазем – (6.5%) (см. таблицу 3). Алтиазем РР- (11.2%) На втором этапе мы Примечание: * в скобках указаны показатели группы В. провели анализ «минимизаТаблица 4 – Предпочтения врачей среди препаратов дигидропиции затрат», включив в исследование весь переридина (ДГП)* чень блокаторов кальциевых каналов, полученный % врачей групп А и (в скобках) В, в ходе первого этапа исследования. Результаты приПрепарат предпочитающих данный препарат ведены в табл. 5. при лечении АГ Как следует из таблицы 5, все блокаторы кальПрепараты нифедипина (ДГП I поколения) циевых каналов возможно условно подразделить 1.Кордафлекс-ретард 33.9 (37.1) по стоимости на три группы: низшая ценовая кате2. Коринфар – ретард 11.7 (37.1) гория, стоимость лечения которыми в месяц со3. Нифедипин 4.5 (27.8) ставляет менее 5 US$ (НЦК); средняя ценовая 4. Фенигидин 2.7 (5.5) категория – 5-10 US$ (СЦК); высшая ценовая ка5. Фенамон 2.7 (-) тегория – более 10 US$ (ВЦК). В НЦК вошли дил6. Кордафен 1.7 (9.3) тиазем, все препараты нифедипина (кордафен, корПрепараты амлодипина (ДГП III поколения) дафлекс-ретард, кордипин-ретард, коринфар, корин1. Амлодипин - (44.4) 2. Калчек 19.2 (5.5) фар-ретард, нифедипин, фенигидин), большая часть 3. Норваск 8.3 (27.8) препаратов амлодипина (амлодипин, амлодин, кал4. Нормодипин 1.7 (3.7) чек, стамло) и верапамил–Мик (65%). К СЦК от5. Амлодин 4.5 (3.7) носятся изоптин, два препарата амлодипина (кар6. Кардилопин - (3.7) дилопин, нормодипин) и финоптин (20%). К ВЦК 7. Стамло - (3.7) (15%) относится по одному представителю дилПримечание: * 9.1 % анкетируемых врачей группы А не высказала предпочтиазема, амлодипина и верапамила (алтиазем РР, тения какому-либо препарату дигидропиридинов. В группе В 35.2% респондентов не назначали препаратов нифедипина, а 18.5% респондентов не назначали норваск и верапамил, соответственно). Это позвопрепараты амлодипина. ляет подбирать блокаторы кальциевых каналов, исходя из финансовых возможностей пациента. цене являлся амлодипин производства РБ (МинсМетодика «минимизации затрат» позволяет обна- кинтеркапс РУП/Верофарм), фенигидин (Белмедруживать препараты, которые при небольшой сто- препараты), дилтиазем (Фармлэнд ООО) и вераимости одной упаковки (и ценовой привлекатель- памил Мик (Минскинтеркапс РУП). Следует приности, связанной с этим), обладают высокой ценой нять во внимание, однако, что низкая стоимость курсового лечения. Так, верапамил (Белмедпрепа- препарата не всегда сопровождается хорошей комраты) при цене упаковки 1.8 US$ имел девятикрат- плаэнтностью пациентов. Приверженность к предно большую стоимость (16.4 US$) при назначении писанному доктором лечению (ком-плаэнтность) его в средней терапевтической дозе в течение при лечении АГ повышает максимальная простомесяца. Тем не менее, за исключением вышеука- та дозирования (т. е. приём одной таблетки один занного вещества, ценовыми преимуществами сре- раз в день). Это является одним из основных факди каждого вида антагонистов кальция обладали торов, влияющих на экономическую эффективность препараты, произведенные в РБ. Так, из препара- гипотензивной терапии [8]. В ряде исследований тов амлодипина наиболее предпочтительным по показано, что низкая комплаэнтность приводит к 82 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ analysis) позволяет реально индивидуализировать амбулаторную теСодержание Число табЦена Число таб- Цена одСтоимость рапию блокаторами вещества леток, со- упаковки леток в ной табкурса лечения Препарат* кальциевых каналов с (мг) в одной держащее (US$)** упаковке летки на месяц (30 точки зрения фармакоэтаблетке СТД* (US$)** дней) 1.Алтиазем РР 180 1 7.2 20 0.4 10.7 кономики, т. е. назна2.Амлодин 5 1 3.1 28 0.1 3.3 чить препарат, соответ3.Амлодипин 5 1 2.5 30 0.08 2.5 ствующий финансовым 4.Верапамил 80 3 1.8 10 0.2 16.4 возможностям каждого 5.Верапамил-Мик 40 6 1.1 50 0.02 3.8 конкретного пациента. 6.Дилтиазем 60 3 1.3 30 0.04 4.0 2.Минимальная сто7. Изоптин 40 6 5.0 100 0.05 9.1 имость лечения (2.5 8. Калчек 5 1 3.7 30 0.12 3.7 US$ в месяц) и, одно9. Кардилопин 5 1 7.7 30 0.3 7.7 временно, хорошую ком10. Кордафен 10 6 1.0 50 0.02 3.6 плаэнтность (1 таблет11. Кордафлекс-ретард 20 2 2.5 60 0.04 2.5 ка в день) предоставля12.Кордипин-ретард 20 2 1.9 30 0.06 3.7 ет применение амлоди13.Коринфар 10 6 2.2 100 0.02 3.9 14. Коринфар-ретард 20 2 1.9 30 0.06 3.6 пина производства РБ 15.Нифедипин 10 6 0.7 50 0.01 2.4 (Минскинтеркапс РУП/ 16. Норваск 5 1 14.5 30 0.5 14.5 Верофарм). 17. Нормодипин 5 1 9.3 30 0.3 9.3 3. Лишь длительно18. Стамло 5 1 2.7 20 0.13 4.0 действующие препара19.Фенигидин 10 6 0.3 50 0.01 1.2 ты нифедипина обеспе20.Финоптин 80 3 2.5 30 0.08 7.5 чивают хорошую компПримечания: * СТД (средняя терапевтическая доза), согласно международным стандартам лечения АГ [5, 10, 13, 16]; ** указана средняя отпускная цена упаковки [Тематический выпуск для фармацевтов, провизоров и руководителей медицинских учре- лаэнтность при лечении ждений №251]; расчёт сделан согласно курсу Национального банка РБ (1 US$ =2150 BY руб.) на 19.10.2007 г. АГ. Из них оптимальувеличению частоты госпитализаций, их длитель- ным (наименее затратным, согласно методике «миности, и, следовательно, увеличению расходов [12, нимизации затрат») является назначение препара14]. Так, от 16 до 50% больных с вновь установ- та кордафлекс – ретард. ленным диагнозом АГ в течение года прекращаЛитература ют прием гипотензивных препаратов, а среди тех, 1 . Экономическая оценка эффективности лекарственной текто продолжает терапию, значительная часть не- рапии (фармакоэкономический анализ) / М. В. Авксентьева [и др.]; редко пропускает прием очередной дозы медика- - Москва: Ньюдиамед, – 2000. – 80 с. 2 . Некоторые фармакоэкономические показатели берлипримента [9, 15]. С этой точки зрения из белорусских при лечении артериальной гипертензии / В. П. Вдовиченко [и препаратов только амлодипин соответствует это- ла др.] // Медицинская панорама. – 2004. - № 4. – С. 51-53. му стандарту (т. е. 1 таблетка 1 раз в день). Ос3 . Остроумова, О. Д. Фармакоэкономические аспекты лечетальные препараты не соответствуют этому кри- ния артериальной гипертонии / О. Д. Остроумова, В. И. Мамаев терию, поскольку они представлены в виде лекар- // Артериальная гипертензия. – 2002. – № 6. – С. 1-21. 4 . Шварц, Ю. Г. Амбулаторное лечение артериальной гиственных форм с низким содержанием действую- пертонии. Мнения врачей, назначения и реальное потребление щего вещества (сравните дневные дозы: 3 таблетки антигипертензивных препаратов / Ю. Г. Шварц, Е. А. Наумова // дилтиазема против одной алтиазема РР, 6 табле- Клиническая фармакология и терапия. – 2000. - № 4. – С. 19-21. 5 . Brunton, L. Laurence. Goodman & Gilman’s The ток верапамил- Мик против трёх финоптина, 6 таб/ L. Laurence Brunton, John леток нифедипина против одной кордафлекс-ре- Pharmacological Basis of Therapeutics Lazo, Keith L. Parker. - 11 th Ed. – N. Y.: McGraw-Hill, 2006. – тард). Среди ретардных (т. е. длительного дей- S. 2021 P. ствия) форм нифедипина нет ни одного ретардного 6 . Bulpitt, C. J. Cost-effectiveness of the treatment of препарата. Это также препятствует хорошей ком- hypertension / C.J. Bulpitt, A.E. Fletcher // Clin. Exp. Hypertens. – плаэнтности при лечении отечественными препа- 1993. –Vol. 15, № 6. – P. 1131–46. 7 . Long-term cost-effectiveness of various initial monotherapies ратами нифедипина. Согласно данным таблицы 5, for mild to moderate hypertension / J.T. Edelson [et al] // JAMA. – недигидропиридиновые антагонисты кальция про- 1990, № 19. – P. 407–13. игрывают препаратам амлодипина и нифедипина 8 . Еlliott, W. J. Cost-effectiveness of arterial hypertension / W. или по цене, или (и) по критерию комплаэнтности. J. Еlliott // Postgrad. Med. – 1996, № 99. – P. 241–52. . Cost effectiveness of speciality care for patients with advanced Очевидно также, что клиническая эффективность heart9 failure C. Fonarow [et al] // J. Heart Failure. – 1996, Vol. 3, различных представителей блокаторов кальциевых № 1 (Abstr.)./ G. - P. 149. каналов из одной ценовой категории может отли10 . Green, G.B. The Washington Manual™ of Medical чаться в худшую или лучшую сторону в силу осо- Therapeutics / G.B.Green [et al] - 31st Ed. – N.Y.: Lippincott Williams бенностей производства данной лекарственной фор- & Wilkins, 2004. – 766 P. 11 . Hilleman, D. E. Cost-minimization analysis of initial мы. Поэтому при решении вопроса закупок ле- antihypertensive therapy in patients with mild-to-moderate essential карств для стационаров и необходимости выбора diastolic hypertension / D. E. Hilleman [et al] // Clin. Ther. - 1994, между препаратами, близким по критерию «ми- Vol. 16, № 1. – P. 88–102. 12 . Meredith, PA. Theraputic implication of drug «holidays»/ P. нимизации затрат», представляется необходимым // Eur. Heart J. – 1996, Vol. 17 (Suppl. A) – P. 21–4. провести также и другие фармакоэкономические A. Meredith 13 . Moser, M. Clinical Management of Hypertension / M. Moser. исследования, например, относительно несложное - 2nd ed. – N. Y.: PCI, 1997. –192 P. фармакоэкономическое исследование «затраты/эф14 . Nelson, E. C. Identification of the noncompliant hypertensive patient / E. C. Nelson [ et al.] // Prev. Med. – 1980. – P. 504–17. фективность» [2]. 15 . Skaer, T.L Effect of pharmaceutical formulation for antihypertensive therapy on health service utilization/ T. L. Scaer [et al.] Выводы 1. При амбулаторном лечении АГ методика // Clin. Ther. – 1993, Vol. 15. - P. 715–25. 16 . Tarascon Pocket Pharmacopoeia. Loma Linda: TP, 2006. «минимизации затрат» (cost-minimization P. 86. Таблица 5 – Анализ «минимизации затрат» для оптимизации амбулаторного лечения артериальной гипертензии антагонистами кальция 83 Поступила 26.11.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 617.586.-089.873:616.13-002.2 ДИСТАЛЬНЫЕ АМПУТАЦИИ СТОПЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ С.М. Смотрин, д.м.н., доцент; А.Г. Кузнецов Кафедра хирургических болезней №2 с курсом урологии УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье представлен опыт дистальных ампутаций стопы у больных с гнойно-некротическими осложнениями окклюзионных заболеваний артерий нижних конечностей. Проанализированы причины послеоперационных осложнений и неудовлетворительных исходов при классических подходах и их модификациях. Установлено, что применение усовершенствованной техники дистальных ампутаций стопы позволяет уменьшить число местных послеоперационных осложнений в 2 раза, а число ампутаций на уровне бедра в 3 раза. Ключевые слова: окклюзионные заболевания артерий нижних конечностей, гнойно-некротические поражения стоп, ампутация. The article represents the experience of distal foot amputations in patients with the complications of pyonecrotic lower limb arteries occlusive diseases. The causes for postoperative complications and unfavorable outcomes in classical approaches and their modifications have been analyzed. It has been estimated, that the use of the advanced distal foot amputation technique allows to reduce 2 folds the number of local postoperative complications and 3 folds the number of femoral amputations. Key words: occlusive disease of the lower limb arteries, pyonecrotic lesions of the feet, amputation. Введение Гнойно-некротические поражения стопы (ГНПС) – наиболее тяжелые осложнения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (ОАНК) и сахарного диабета (СД) [20, 31]. Актуальность этой проблемы обусловлена несколькими причинами. Во-первых, повсеместное старение населения приводит к ежегодному увеличению числа этих больных на 7-12% [16, 22, 30]. Во-вторых, количество проксимальных ампутаций нижней конечности у них достигает 80%, несмотря на то, что в 55-60% случаях патологический процесс локализуется только на стопе [10, 17, 25]. Такой исход заболевания, несомненно, приводит не только к стойкой утрате трудоспособности, но и резкому снижению качества жизни больных [3, 27]. Поэтому абсолютно оправдан наметившийся в последние годы курс на выполнение органосохраняющих операций, даже у пациентов с «критической» ишемией нижних конечностей [5, 12, 24]. Однако проблема успешности ампутаций на уровне стопы, выполняемых по поводу гнойно-некротических изменений, далека от решения. Отмечено, что после выполнения ампутации пальцев и сегментов стопы некроз кожи лоскутов, гангрена основания соседних пальцев, нагноение ран может встречаться у 40-75% больных [4, 19, 28]. Это приводит к образованию обширных, долго не заживающих дефектов на стопах. В основном такое течение процесса заканчивается «высокой» ампутацией нижних конечностей (ВАНК) [28]. Обращают на себя внимание трудоемкость и высокая стоимость лечения данной категории больных. Это связано не только с применением разнообразных и весьма дорогостоящих лекарственных средств, но и со значительными затратами на выполнение трудоемких многоэтапных оперативных вмешательств, а также многократного анестезиологического пособия [6, 13, 15]. При этом средние сроки госпитализации составляют от 30-40 дней до 2-х и более месяцев, в случае возникновения осложнений [7, 21, 29]. В литературе широко обсуждаются, и достаточно полно освещены вопросы патогенеза, морфологии синдрома диабетической стопы (СДС) [1, 2, 26, 32]; уделяется значительное внимание диагностике, консервативному лечению, реконструктивной хирургии окклюзионных заболеваний артерий нижних конечностей (ОЗАНК) в целом [5, 9, 11, 19], но один из аспектов этой многогранной проблемы освещен недостаточно. Это касается особенностей техники разноуровневых ампутаций стопы в условиях хронической артериальной недостаточности (ХАН) нижних конечностей. В связи с этим, целью нашего исследования явилось изучение причин неудовлетворительных результатов дистальных ампутаций стопы (ДАС) у больных с ХАН, осложненной ГНПС при традиционных хирургических подходах и оценка эффективности предлагаемых модификаций оперативной техники, направленных на снижение послеоперационных осложнений. Материалы и методы Проведен анализ результатов лечения 100 больных, находившихся на лечении в хирургическом отделении УКБ ст. Гродно с 1996 по 2006 гг. Все пациенты были разделены на две группы. Контрольная группа – 40 человек. Этим больным ДАС выполнялись по методикам, описанным в классических руководствах по оперативной хирургии [8, 14, 18]. Среди них мужчин было – 23 (57,5%), женщин – 17 (42,5%), в возрасте от 44 до 82 лет. Средний возраст больных составил 65,2 года. Причиной ГНПС явились у 13 (32,5%) человек – ОААНК, 84 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 у 27 (67,5%) человек – СД, из них у 9 (33,3%) пациентов диагностирована ишемическая форма СДС, у 18 (66,6%) – нейроишемическая. У 20 (74,1%) больных был II тип СД, а такие осложнения, как диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия встречались у 59,3% пациентов. В структуре сопутствующих заболеваний преобладала ишемическая болезнь сердца (ИБС) – у 35 (87,5%) человек, в том числе 5 (12,5%) больных ранее перенесли острый инфаркт миокарда. Артериальная гипертензия (АГ) выявлена у 17 (42,5%) человек. Поражения сосудов головного мозга с ранее перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) – у 6 (15%). В связи с осложнениями ОЗАНК ранее оперированы 13 (32,5%) больных. Из них ампутации на уровне бедра перенесли 2 человека, ампутации на уровне стопы – 10 больных, аорто-бедренное шунтирование – 1 пациент. Все пациенты имели IV степень ХАН (по классификации Покровского – Фонтейна) [23]. Окклюзия подвздошно-бедренного сегмента зарегистрирована у 2 (5%) человек, окклюзия бедренно-подколенного сегмента – у 7 (17,5%), поражение артерий голени и стопы – у 31 (77,5%) больного. Местно были выявлены следующие морфологические изменения: гангрена пальцев стопы – в 31 (77,5%) случае (в 9 – гангрена носила «влажный» характер, а у 1 больного сочеталась с явлениями флегмоны мягких тканей стопы); гнойно-некротические язвы пальцев с разрушением межфаланговых и плюснефаланговых суставов – в 9 (22,5%) случаях. При этом у 32 человек изменения затрагивали один палец, а у 8 – два и более пальца. После предоперационной подготовки пациенты контрольной группы были оперированы. Характер оперативных вмешательств представлен в таблице 1. дали больные с СД II типа – 32 (88,9%) человека. У 17 (44,7%) пациентов диагностирована ишемическая форма СДС, у 21 (55,3%) – нейроишемическая. Из сопутствующих заболеваний ИБС диагностирована у 51 (85%) больных, в том числе 13 (21,7%) больных ранее перенесли ОИМ. АГ страдали 28 (46,7%) больных. Поражения сосудов головного мозга, в том числе с ОНМК или его последствиями, выявлены у 7 (11,5%) пациентов. Более 30% больных СД имели такие осложнения, как диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия. Ранее ампутации нижних конечностей перенесли 18 (30%) пациентов. Из них 2 на уровне бедра и 16 на уровне стопы. Окклюзия подвздошно-бедренного сегмента определялась у 1 (1,7%) больного, окклюзия бедренно-подколенного сегмента – у 8 (13,3%), поражение артерий голени и стопы – у 51 (85%). Гнойно-некротические язвы пальцев и дистальных отделов стопы с разрушением межфаланговых и плюснефаланговых суставов были у 11 (18,3%) больных; гангрена пальцев у – 49 (81,7%); из них у 10 «влажная», а у 4 в сочетании с флегмоной стопы. При этом поражение одного пальца выявлено у 40 человек, а двух и более пальцев у 20 больных. В 7 случаях деструктивные изменения одного или двух пальцев сочетались с декомпенсированной ишемией остальных пальцев стопы. Характер первичных оперативных вмешательств у пациентов основной группы представлен в таблице 2. Таблица 2 – Характеристика первичных операций у больных основной группы Название операции Ампутация 1-го пальца Ампутация блока пальцев Ампутация стопы: - по Шарпу - по Лисфранку - по Шопару Всего Таблица 1 – Характеристика первичных операций у больных контрольной группы Название операции Ампутация 1-го пальца Ампутация блока пальцев Ампутация стопы: - по Шарпу - по Лисфранку - по Шопару Всего OAАНК 11 1 СДС 21 6 Всего 32 7 1 13 27 1 40 После ампутации пальцев стопы 32 больным раны были ушиты отдельными чрескожными узловыми швами, в 8 случаях раны не ушивались и велись открытым способом из-за наличия признаков воспаления. Резекция головок плюсневых костей проводилась с помощью костных кусачек. Сухожилия сгибателей пальцев при ампутации стопы удаляли на всем протяжении. Возникающее кровотечение останавливали с применением электрокоагуляции. В основную группу вошли 60 больных с IV стадией ХАН (по Покровскому – Фонтейну). Из них мужчин было – 46 (76,7%), женщин – 14 (23.3%), в возрасте от 47 до 91 года. Средний возраст составил 67,2 года. ОААНК послужил причиной ГНПС у 22 (36,7%) человек, СД – у 38 (63,3%). Преобла- ОААНК 11 3 СДС 22 10 Всего 33 13 1 4 3 22 3 1 2 38 4 5 5 60 В данной группе нами изменены подходы к технике ампутации пальцев и сегментов стопы. Так, резекция головок плюсневых костей в случае ампутации пальцев, и резекции суставных поверхностей костей предплюсны при ампутации сегментов стопы стала обязательной. Выделение головок плюсневых костей осуществляли субпериостально с применением специально разработанного нами распатора (патент № 4067). При таком выделении головки всегда сохраняется ветвь артерии, питающей часть соседнего пальца. Для пересечения плюсневых костей не стали использовать костные кусачки. Применение кусачек часто приводит к образованию трещин кости и мелких костных отломков, которые в условиях ХАН, как правило, секвестрируются. В связи с этим кость пересекали пилой, но следует отметить, что применение пилы Джигли в ограниченном пространстве может приводить к повреждению межпальцевых артерий. Для предупреждения данного осложнения нами разработан специальный инструмент для защиты мягких тканей и артерий от механического повреждения пилой Джигли (патент № 3811). 85 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 При ампутациях стопы зону культи закрывали полнослойными кожно-фасциальными лоскутами, без натяжения, так, чтобы кость не оказывала давления на мягкие ткани. Это может быть достигнуто за счет более высокого пересечения костных структур. Особое место уделяли выкраиванию подошвенного лоскута, так как именно за счет его в основном осуществляется формирование культи стопы. Важным моментом данного этапа операции является отказ от выделения сухожилий из влагалищ. На наш взгляд, стремление к максимально высокому выделению и удалению сухожилий подошвенного лоскута при ХАН может существенно нарушить микроциркуляцию. Гемостаз осуществляли исключительно лигированием сосудов. По нашим данным, в условиях ХАН использование чрескожных узловых швов при ушивании ран на стопе часто приводит к краевым некрозам кожи. В связи с этим, мы отказались от использования чрескожных швов. В данной группе больных раны ушивались отдельными узловыми внутрикожными швами по разработанной нами методике (инструкция по применению № 81-0601, утверждена Министерством здравоохранения 25.01.2002). Дренаж ран осуществлялся с помощью резиновых выпускников. У больных обеих групп проводилось гистологическое исследование препаратов – ампутированные пальцы, биоптаты с краёв трофических язв. Наряду с некротическими, деструктивными и воспалительными изменениями костей и мягких тканей стопы, выявлены также и изменения со стороны мелких артерий в виде склероза и гиалиноза стенок с резким сужением просвета, утолщением и деформацией стенки с полной утратой дифференцировки на слои, со смешанными тромбами в просвете. Кроме того, с раневой поверхности производили забор отделяемого и направляли на посев для определения флоры и чувствительности к антибиотикам. Учитывая сложность лечебно-диагностических мероприятий, лечение и обследование больных проводили в сотрудничестве с другими специалистами – терапевтом, эндокринологом, ангиохирургом, нефрологом, офтальмологом, невропатологом. С момента поступления, а также в послеоперационном периоде пациентам обеих подгрупп проводилась комплексная интенсивная терапия, включающая: 1) адекватное обезболивание, 2) антибактериальную терапию препаратами широкого спектра действия, 3) применение препаратов, улучшающих микроциркуляцию, 4) дезинтоксикационную терапию, 5) коррекцию уровня гликемии инсулинами короткого действия, 6) иммунокоррекцию, 7) лечение сопутствующих заболеваний, 8) весь комплекс физиолечения. Консервативная терапия дополнялась полной разгрузкой конечности. Результаты и обсуждение Результаты лечения больных обеих групп оценивались по характеру и количеству местных послеоперационных осложнений, количеству повторных операций, уровню ампутаций конечности. В послеоперационном периоде нами отмечены сле- дующие осложнения: некроз кожно-фасциальных лоскутов различной глубины и протяженности, гангрена основания смежных пальцев, нагноение послеоперационной раны. На наш взгляд, данные осложнения явились следствием не столько прогрессирования основного заболевания, сколько результатом ишемических нарушений, вызванных техникой оперативного вмешательства. В контрольной группе указанные осложнения развились у 31 (77,5%) больного. При этом у 12 (30%) человек вследствие распространения гнойно-некротических изменений на всю стопу мы вынуждены были выполнить ВАНК. У 28 (70%) пациентов конечность была сохранена. Тем не менее, у 19 (67,9%) из них также наблюдались гнойно-некротические осложнения, носившие локальный характер. Среди них краевые некрозы кожи отмечены у 12 (42,9%) больных, гангрена смежного пальца – у 4 (14,3%), нагноение послеоперационной раны – у 3 (10,7%). В основной группе местные послеоперационные осложнения возникли у 25 (41,7%) больных. Особенно следует отметить снижение почти в 3 раза количества обширных некрозов с захватом проксимальных отделов стопы – 7 (11,7%) больных. В 2 раза уменьшилось число локальных гнойно-некротических осложнений у пациентов с сохраненной конечностью. При этом краевые некрозы кожи зарегистрированы у 13 (24,5%) больных, гангрена смежного пальца – у 1 (1,9%), нагноение раны – у 4 (7,5 %). Возникшие осложнения потребовали дополнительных операций у 35 больных, которым выполнено 51 вмешательство. Количество и характер повторных операций приведены в таблице 3. Таблица 3 – Характер повторных операций у больных контрольной и основной групп Название операции Контрольная группа Основная группа ОААНК СДС Всего ОААНК СДС Всего Некрэктомия 3 7 10 4 8 12 Ампутация пальцев 2 2 Ампутация стопы: - по Шарпу - по Лисфранку 1 1 - по Шопару 2 2 1 1 2 Ампутация бедра 6 6 12 4 3 7 Аутодермопластика 2 2 1 1 Всего 9 19 28 9 14 23 Важным, с экономической точки зрения, является снижение числа повторно выполненных операций, что нашло отражение в уменьшении таких показателей, как среднее количество операций на одного больного (с 1,7 до 1,38), и процент повторно оперированных больных (с 45% до 28,3%). Отмечено также уменьшение сроков лечения: койко-день снизился с 50,2 у больных контрольной группы до 39,4 у больных основной группы. Показатели эффективности лечения и его исходы отражены в таблице 4. Сравнительный анализ непосредственных исходов лечения в обеих группах показал снижение частоты высоких ампутаций конечности с 30% в контрольной группе до 11,7% в основной группе. Благодаря совершенствованию оперативной техники ДАС, показатель сохранения конечности удалось повысить до 88,3%. Процент больных с пер- 86 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Таблица 4 – Сравнительная характеристика непосредственных исходов лечения больных контрольной и основной групп Исходы лечения Повторно оперированные больные Ампутация бедра Сохранённая конечность - первичное заживление - вторичное заживление - гранулирующая рана OAАНК абс. % 7 53,9 6 46,1 7 53,9 1 7,7 1 7,7 5 38,5 Контрольная группа СДС Всего абс. % абс. % 11 40,7 18 45,0 6 22,2 12 30,0 21 77,8 28 70,0 6 22,2 7 17,5 13 48,2 14 35,0 2 7,4 7 17,5 вично зажившей послеоперационной раной стопы, и, соответственно, не требующих в последующем длительного амбулаторного лечения, увеличился в 3 раза. Выводы Дистальные ампутации стопы при ХАН, осложненной гнойно-некротическими поражениями мягких тканей, требуют усовершенствования техники хирургического лечения. Предлагаемая методика ампутаций стопы, включающая субпериостальное выделение головок плюсневых костей, защиту межпальцевых артерий от повреждения и ушивание ран отдельными внутрикожными узловыми швами, позволяет уменьшить число осложнений, ограничить распространение гнойно-некротического процесса на проксимальные отделы, снизить количество ВАНК, сократить сроки лечения и существенно улучшить социальную и трудовую реабилитацию данной категории больных. Литература 1 . Ангельский, Л.Л. Диагностика нарушений метаболизма в тактике предоперационной терапии гнойных процессов нижних конечностей на фоне сахарного диабета / Л.Л. Ангельский, И.М. Ярулин, С.В. Куснерж // I Белорусский международный конгресс хирургов: Тезисы докладов. – Витебск, 1996. – С.360—361 2 . Афанасьев, А.Н. Взаимосвязь процессов ПОЛ-АОЗ и иммунитета у больных диабетической гнойной остеоартропатией / А.Н. Афанасьев // I Белорусский международный конгресс хирургов: Тезисы докладов. – Витебск, 1996. – С.363—365 3 . Батрашов, В.А. Частота возникновения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей у больных сахарным диабетом I и II типа / В.А. Батрашов, А. К. Сидоров // Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом: труды научно-практической конференции, Москва, 1996. – С.38-41 4 . Бенсман, В.М. Выбор уровня и способа хирургического лечения осложненной диабетической ангиопатии нижних конечностей / В.М. Бенсман, С.К. Мехта // Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом: труды научно-практической конференции, Москва, 1996. – С.17 – 24 5 . Биэд, Дж. Д. Ампутация или реконструкция при критической ишемии нижних конечностей / Дж. Д. Биэд // Ангиология и сосудистая хирургия. – 1998. – Т.1. – № 4. – С.72-82 6 . Блатун, Л.А. Современные возможности местного медикаментозного лечения гнойных ран мягких тканей у больных сахарным диабетом / Л.А. Блатун, Н.Л. Ляпунов // Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом: труды научно-практической конференции, Москва, 1996. – С.24 – 29 7 . Лечение осложнений «диабетической стопы» / Б.С. Брискин [и др.] // Хирургия. – 1999. – №10. – С.53-56 8 . Войно-Ясенецкиий, В.Ф. Очерки гнойной хирургии / В.Ф. Войно-Ясенецкиий. – Москва: Медгиз, 1956. – С. 274-277 9 . Волкова, Э.Г. Руководство по коррекции липидных нарушений и атеросклероза у больных сахарным диабетом / Э.Г. Волкова, О.Ф. Калев. -Челябинск, 1995. – 53с. 10 . Газетов, Б.М. Хирургические заболевания у больных с сахарным диабетом / Б.М. Газетов, А.П. Калинин. – Москва: Медицина,1991. – 256 с. 11 . Гришин, И.Н. Клиническая ангиология и ангиохирургия / И.Н. Гришин, А.Н. Савченко. – Минск: Вышэйшая школа, 1980. – Т.1. – 200с. (т.2. – 216с.) 12 . Гулевский, Б.А. Тактика лечения гнойно-некротических осложнений при диабетических ангиопатиях / Б.А. Гулевский, А.А.Наумов, А.С. Наумов // Материалы 3-го Всероссийского симпозиума по хирургической эндокринологии. – Самара, 1994. – С.336-341. ОААНК абс. % 8 36,6 4 18,2 18 81,8 11 50,0 5 22,7 2 9,1 Основная группа СДС Всего абс. % абс. % 9 23,7 17 28,3 3 7,9 7 11,7 35 92,1 53 88,3 20 52,6 31 51,7 15 39,5 20 33,3 2 3,3 13 . Синдром диабетической стопы. Клиника, диагностика, лечение и профилактика / Дедов И.И. [и др.]. – Москва: Универсум паблишинг,1998. – 143с. 14 . Елизаровский, С.И. Оперативная хирургия и топографическая анатомия / С.И. Елизаровский, Р.Н. Калашников. – Москва: Медицина, 1967. – С. 378-380 15 . Ефимов, А.С. Диабетические ангиопатии / А.С. Ефимов. – Москва: Медицина, 1989. – 287с. 16 . Заверный Л.Г. Гнойно-некротические поражения стопы и голени у больных сахарным диабетом в пожилом и старческом возрасте / Л.Г Заверный., Ю.Ф Малиновский, А.В.Серов // I Белорусский международный конгресс хирургов: тезисы докладов. – Витебск,1996. – С.398-400 17 . Обоснование и варианты тактики комплексного хирургического лечении гнойно-некротических форм «диабетической стопы» / А.Б. Земляной [и др.] // Хирургия. – 1999. – №10. – С.44-48 18 . Кованов, В.В. Практическое руководство по топографической анатомии / В.В. Кованов, Ю.М. Бомаш. – Москва: Медицина, 1964. – 392с. 19 . Коков, Л.С. Ангиографическая диагностика, баллонная ангиопластика и стентирование у больных с диабетической стопой / Л.С. Коков, М.А. Зеленов, А.Е. Удовиченко // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2002. – Т.8. – № 4. – С.25-32 20 . Мартов, Ю.Б. Комплексное лечение больных с хирургическими осложнениями диабетической ангиопатии нижних конечностей / Ю.Б. Мартов, С.Г. Подолинский // I Белорусский международный конгресс хирургов: тезисы докладов. – Витебск,1996. – С.433-435 21 . Нарчаев, Ж.А. Лечение гнойных осложнений после высоких ампутаций нижней конечности у больных сахарным диабетом / Ж.А. Нарчаев, Р.К. Рахманов, Т.Х. Каюмов // Вестник хирургии. – 2002. – №2. – С.90-91 22 . Павлов, Ю.И. Распространенность гнойно-некротических осложнений синдрома диабетической стопы и преимущества специализированной помощи / Ю.И. Павлов // Вестник хирургии. – 2005. – №5. – С. 19-21. 23 . Покровский, А.В. Заболевания аорты и ее ветвей / А.В. Покровский. – Москва: Медицина, 1979. – 324с. 24 . Прохоров, А.В. Патогенетический подход к лечению поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом: автореф. дис. …канд. мед. наук: 14.00.27 / А.В. Прохоров; – Минск, 1989. – 19с. 25 . Ромашов, Д.В. Хирургическая тактика у больных с диабетической ангиопатией нижних конечностей в стадии гангрены / Д.В. Ромашов, Ю.П. Атанов, И.А. Бутившенко // I Белорусский международный конгресс хирургов: тезисы докладов. – Витебск,1996. – С.451-454 26 . Периферическая макрогемодинамика при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей и сахарном диабете 2 типа / В.С. Савельев [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2003. – Т. 9. – № 1. – С.9-20 27 . Чумаков, А.А. Профилактика и лечение гнойно-некротических осложнений после ампутации при атеросклеротической и диабетической гангрене / А.А. Чумаков, А.В. Плюта, В.Н. Шадрина // Первый конгресс ассоциации хирургов им. Н.И. Пирогова. – Ташкент,1996. – С.54-55 28 . Чур, Н.Н Синдром диабетической стопы. Патогенез, клиника и лечение: автореф. дис. … док. мед. наук: 14.00.27 / Н.Н. Чур; – Минск, 1998. – 39с. 29 . Шапошников, В.И. Комбинированное лечение гнойнонекротических поражений нижних конечностей при сахарном диабете / В.И. Шапошников, В.В. Зорик // Хирургия. – 2001. – №2. – С. 46-49. 30 . Amos, A.F. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to year 2010 / A.F. Amos, D.J. McCarty, P. Zimmet // Diabet Medicine. – 1997. – V.14. – S.5. – P. 1-85. 31 . Arlart, I.P. The diabetic foot – current possibilities of vascular reconstruction / I.P. Arlart // Aktuelle radiology. – 1992. – V.2. – S.3. – P.141-147. 32 . Wagner, F.W. The diabetic foot / F.W. Wagner // Ortopedics. – 1987. – №10. – Р.163-171. 87 Поступила 29.12.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.13–004.6: 6 17.58–089.873 МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ АМПУТАЦИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ ОБЛИТЕРИРУЮЩИМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ АРТЕРИЙ ПОДВЗДОШНО-БЕДРЕННО-ПОДКОЛЕННО-БЕРЦОВОГО СЕГМЕНТА Н.Н. Иоскевич, В.Н. Чмель УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье приведен анализ литературы по состоянию проблемы ампутации нижних конечностей у больных облитерирующим атеросклерозом аорто-берцового сегмента. Анализируются частота, сроки развития гангрены ног при данном заболевании, послеоперационные осложнения ампутации. Приводятся данные о социальных и экономических последствиях операции. Делаются выводы о способах и методах улучшения исходов ампутации ног при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей. Ключевые слова: облитерирующий атеросклероз, гангрена нижних конечностей, ампутация нижних конечностей. The results of literature review on the lower limbs amputation in the patients with obliterating atherosclerosis of the arteries of the iliac-femoral-popliteal segment are analyzed in this article. The incidence, the periods of the development of the lower limbs gangrene in this disease as well as postoperative complications of amputation are evaluated. The findings on social and economic consequences of such operations are presented. The methods of improvement of the lower limbs amputation outcomes in the patients with obliterating atherosclerosis of the arteries of the iliac-femoralpopliteal segment are proposed. Key words: obliterating atherosclerosis, gangrene of lower limbs, amputation of lower limbs. В настоящее время одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний является облитерирующий атеросклероз (ОА) и, прежде всего, нижних конечностей. Как проявление общего атеросклероза, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей (ОАНК) составляет 35-50% от всей сердечно-сосудистой патологии [6, 33]. Имеют атеросклеротические поражения нижних конечностей около 20-25% людей старше 50 лет [31]. Особенностью ОАНК является тенденция к неуклонному прогрессированию [12]. В возрастной группе 35-44 года хроническая недостаточность артериального кровообращения нижних конечностей встречается у 0,6% пациентов, в возрастной группе старше 70 лет – у 5-7% [14, 21]. Средняя продолжительность заболевания ОАНК колеблется от 1 до 29 лет [4, 19]. Постепенно развиваясь, ОА приводит к окклюзионно-стенотическому поражению артерий нижних конечностей, что является причиной их хронических или острых ишемий с исходом вначале в постоянный болевой синдром, а затем и в гангрену [12, 32]. Гангрена нижних конечности является наиболее грозным осложнением недостаточности артериального кровообращения по подвздошно-берцовому сегменту. Ее тяжесть определяется как психической травмой, обусловленной перспективой неизбежной потери ноги и инвалидизации, так и реальной опасностью гибели больного, поскольку летальность при этом осложнении до настоящего времени остается чрезвычайно высокой [11, 16]. Единственный метод лечения гангрены нижней конечности – это выполнение ее ампутации. Вместе с тем, следует учесть, что ампутация нижней конечности для большинства больных с ОАНК – это лишение независимости от окружающих, необходимость активного постоянного постороннего внимания и помощи. В этой связи проблема ампутации нижней конечности у больных с ОА имеет важное медицинское, социальное и экономическое значение. Сроки развития гангрены нижних конечностей при ОАНК дисскутабельны. R. Zettler [цит. по 25], проследив судьбу больных с ОАНК, показывает, что через 8 лет после появления первых симптомов заболевания умерло 1/3 пациентов. При этом у половины из них была произведена ампутация ног. Еще у 1/3 больных также была произведена ампутация, но в более отдаленном периоде. У оставшихся лиц наступило резкое ухудшение общего состояния [25]. По данным объединенной группы исследования сосудов (Великобритания), в течение первого года после развития критической ишемии нижней конечности ее первичную ампутацию выполняют в 2025% случаев, а через год – в 45% [3, 11, 18]. Частота ампутаций нижней конечности по поводу ее критической ишемии у больных пожилого и старческого возраста доходит до 37-50% [5]. В Европе количество ампутаций, выполняемых ежегодно больным с критической ишемией нижних конечностей, колеблется от 180 до 250 на 1 млн. населения. Одновременно растет число ампутации ног среди трудоспособного населения в возрасте до 60 88 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 лет [8,]. В целом, недостаточная эффективность лечебных мероприятий обуславливает выполнение ампутации нижних конечностей при хроническом нарушении артериального кровоообращения нижних конечностей в 15,5-68% случаев [32]. У 10-14% больных, госпитализированных в стационар с хронической критической ишемией нижних конечностей, гангрена ноги развилась в течение 3-5 лет от начала первых признаков хронического нарушения артериального кровообращения в ногах [24]. При поражении сосудов нижних конечностей консервативное лечение у 23-47% больных заканчивается ампутацией нижней конечностей [20, 34]. Так, в США только по поводу синдрома Лериша ежегодно выполняется 30 000-40 000 ампутаций [34]. У 7-45,9% больных производятся реампутации с летальностью 4-18,4% [20, 34]. Ампутация нижней конечности у больных ОАНК должна выполняться по строгим показаниям. Показания к первичной ампутации нижней конечности ставятся при невозможности восстановления магистрального кровотока или улучшения коллатерального кровообращения в ней, т.е. у больных с распространенным окклюзионно-стенотическим поражением артерий, имеющих окклюзию дистального русла и неразвитую коллатеральную сеть, декомпенсацию артериального кровообращения в конечности и выраженный болевой синдром. При появлении признаков интоксикации операция приобретает неотложный характер. Подобная тактика применяется, прежде всего, у больных, у которых, во-первых, некробиотический процесс не ограничивается пределами стопы, а быстро распространяется на мягкие ткани голени и бедра [13], и, во-вторых, при гангрене или обширных некротических язвах с признаками прогрессирования инфекции в сочетании с изнурительными болями при отсутствии эффекта от консервативного лечения [20]. Решение вопроса об ампутации нижней конечности всегда сопряжено с рядом специфических особенностей [20]. Так, С.Ф. Годунов [9] считает, что, в соответствии с принципом сберегательного лечения, в интересах протезирования предпочтение должно отдаваться ампутациям на уровне стопы или голени. Однако изучение даже ближайших результатов ампутаций при ОАНК показывает, что «малые ампутации» и ампутации голени часто сопряжены с необходимостью повторных операций, вследствие прогрессирования гангрены, образования длительно незаживающих трофических язв [9]. Частота вторичного заживления и реампутации оказывается в 1,5 раза выше при ампутациях ниже колена, по сравнению с ампутациями на уровне бедра [2]. Нагноение раны культи у 4,5-47,4% больных отмечается из-за неадекватно выбранного уровня ампутации [7]. По данным J. Harris et al. [37], первичное заживление ампутационной раны на голени отмечается в 75% наблюдений, а на бедре – в 93%. Стремление многих хирургов в практически бесперспективных ситуациях сохранить коленный сустав и произвести ампутацию на уровне голени зачастую приводит к некрозу культи, нагноению и необходимости реампутации на более высоком уровне в 4-60% наблюдений [2]. Поэтому хирурги нередко производят сразу ампутацию бедра в средней трети или, реже, в нижней трети, так как после усечения нижней конечности на этих уровнях операционная рана культи в большинстве случаев заживает первичным натяжением [7]. Исходя из этого, подавляющее число ампутаций выполняется именно на бедре (54,7-97,8%) и реже (1,2%-3,13%) на уровне голени [7]. Реампутация культи на более высоком уровне производится 12,2% больным [7]. У 13,47% пациентов выполняются ампутации обеих нижних конечностей [7]. В то же время ряд авторов отмечают, что уровень послеоперационных осложнений и летальности после ампутаций ниже коленного сустава оказывается значительно меньше, чем при ампутациях на уровне бедра [26, 35]. Это связано с тем, что при сохранении коленного сустава у больных с ОАНК менее выражено искривление позвоночника и с меньшей нагрузкой функционирует контралатеральная конечность. Отмеченные факторы немаловажны, учитывая практически всегда двусторонний характер поражения, и тот факт, что у 17-50% пациентов, в связи с прогрессированием основного заболевания, возникает необходимость в ампутации единственной ноги [2]. Примечателен тот факт, что в 1965 г. отношение ампутаций выше колена к ампутациям ниже колена составляло 70:30. В 1980 г. значение сохранения коленного сустава возросло и было оценено, как отношение ампутаций выше колена к ампутациям ниже колена 30:70 [36]. В литературе дискуссируется вопрос о том на основании каких показателей можно точно предсказать благоприятный исход ампутации ноги ниже колена. Однако он окончательно не решен. Одновременно с выбором уровня ампутации нижней конечности решаются вопросы ее протезирования, последующей адаптации больного к социальной среде, комфортного использования протеза. Так, чем выше уровень ампутации нижней конечности, тем больше расходуется сил при ходьбе [36]. Это связано с тем, что при перемещении уровня ампутации проксимально, скорость ходьбы уменьшается и увеличивается потребление кислорода. Для большинства людей, которые перенесли ампутацию на голени, затраты энергии при ходьбе оказываются не намного больше, чем у здоровых лиц. У больных, перенесших ампутацию на бедре, требуется энергии на 50-65% больше, чем не у оперированных больных [36]. Вместе с тем, после ампутации нижней конечности на уровне голени ходят на протезе через 2 года лишь 69,4% больных, а ампутации на бедре – всего 30,3% [19]. С целью снижения уровня ампутации и создания лучших условий для заживления культи, ампу- 89 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 тации нередко предшествует реконструктивная артериальная операция или поясничная симпатэктомия (ПС). По данным М.Д. Князева и др. [13], из 112 наблюдавшихся больных, перенесших ампутацию нижней конечности, в 31 случае, в целях уменьшения ишемии, предварительно была произведена восстановительная операция на артериях бедренно-берцового сегмента. После ее выполнения ампутацию ниже коленного сустава перенесли 22 пациента (70,9%), а выше коленного сустава – 9(29,1%). У больных, которым не выполнялась предварительная реконструктивная артериальная операция, эти показатели составили 20(38,7%) и 32 (61,3%) случая, соответственно. Одновременно количество осложнений в группе больных, которым производилась первичная ампутация, превалировало над таковым в группе больных с предшествовавшей ампутации артериальной реконструкцией [13]. Таким образом, очевидно, что реконструктивная операция на артериях у больных с гангреной нижней конечности, конечно, не ликвидирует уже необратимые процессы в гангренозно-измененных тканях, но она в большинстве наблюдений позволяет устранить ишемию близлежащих жизнеспособных тканей и дать возможность выполнить ампутацию на более дистальном уровне [13]. ПС снижает количество ампутаций, выполняемых на уровне бедра, до 34,5%, по сравнению с 61,3% в группе больных, которым ПС не производилась [2, 13]. Относительно сроков выполнения ПС и ампутации нижней конечности существуют различные мнения. Некоторые авторы рекомендуют выполнять ампутацию одновременно с ПС [2]. Другие, наоборот, считают, что результаты операции лучше, когда ПС предшествует ампутации или их разделяет срок, необходимый для перестройки микроциркуляторных механизмов компенсации кровообращения и трофики тканей ишемизированных ног [2]. В течение 5 лет после ампутации нижней конечности умирают 50% больных [10]. У 40% оставшихся в живых больных производят ампутацию единственной нижней конечности [10]. В связи с этим спасение нижней конечности от ампутации и реабилитация прооперированных больных является чрезвычайно важной социальной и медицинской проблемой [10]. Задержка выполнения ампутации нижней конечности, зачастую из-за отказа больного, приводит к тому, что операция производится при крайне тяжелом его состоянии, когда из-за функциональных нарушений жизненно важных систем организма, обусловленных, прежде всего, интоксикацией, шансы на успех становятся сомнительными. Кроме того, при поздних сроках выполнения ампутации нижней конечности в связи с ее гангреной, при ОАНК увеличивается частота осложнений операции. Наиболее часто послеоперационные осложнения и высокая летальность развиваются после «высоких» ампутаций ног (10,2-67%) [1]. Все осложнения после ампутаций нижних конечностей можно разделить на 2 группы: со стороны раны (культи), и со стороны других органов и систем, и организма в целом. К первой группе относятся: 1) нагноение раны культи и некроз культи (встречается в 4-21% случаев) [1, 29]. Они, как правило, развиваются на 3-5 сутки после операции. Вызванный данным осложнением сепсис становится причиной смерти 1,3% больных [1]. Нередко к нагноению раны культи и некрозу культи присоединяются пролежни [7]. Частота развития нагноения и некроза раны культи зависит от уровня ампутации. После ампутаций в верхней трети бедра краевой некроз культи, нагноение раны возникает у 36,460% больных, тотальный некроз – у 9,1%. Летальность достигает 9,1% [1, 7, 17, 22, 23]. После ампутаций в средней трети бедра краевой некроз культи, нагноение раны культи отмечается у 8,3– 53,1% больных, тотальный некроз – у 8,3%. Летальность составляет 4,7%. Реампутация производится в 4,7% случаев [1, 7, 17, 22, 23]. После ампутаций в нижней трети бедра краевой некроз культи, нагноение раны культи возникает в 7,719,5% случаев, а тотальный некроз – в 3,9%. Реампутацию переносят 3,9% больных [1, 7, 17, 22, 23]. После ампутаций в верхней трети голени краевой некроз культи, нагноение раны культи отмечается у 24,8–58,3% больных, тотальный некроз – у 0,9%. Реампутация производится в 0,9% случаев [1, 7, 17, 22, 23]. Следует отметить, что, по данным А.В. Береснева [7], раны культи заживают первичным натяжением при выполнении ампутации на уровне верхней трети голени в 41,7% случаев, на уровне нижней трети бедра – в 80,5% случаев, на уровне средней трети бедра – в 46,9%, верхней трети бедра – в 40%. Ко второй группе осложнений относятся: 1) сердечно-сосудистые осложнения, развиваются у 18,924,5% больных (острый инфаркт миокарда – у 9,616,9% с летальностью 1,2-2,1%; сердечно-сосудистая недостаточность – у 6,4-8,1% с летальностью 3,5-27,6%; острое нарушение мозгового кровообращения – у 2,1-3,5%; тромбоз глубоких вен нижних конечностей – у 11–14,3%) [2]; 2) легочные осложнения, возникают чаще в впервые 5 суток после ампутации нижней конечности (острая пневмония – у 5,3-25,2% больных с летальностью 2,1-2,3%; тромбоэмболия легочной артерии – у 4,39,3% больных с летальностью 76,7-100%) [2, 17]; 3) острая почечная недостаточность, диагностируется у 15,1% больных; 4) желудочно-кишечные осложнения (перфорация гастродуоденальной язвы – у 3,5% больных с летальностью 3,5-4,2% [7, 17, 23]; желудочно-кишечные кровотечения – у 2,14,6% больных с летальностью 1,2-1,6% [7, 17]). Один из факторов, подчеркивающих всю слож- 90 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ность операции ампутации – послеоперационная летальность. Необходимо отметить, что ампутации по поводу гангрены, вследствие острых артериальных окклюзий, характеризуются в наши дни практически такой же летальностью, как и в XIX веке. Так, например, если ампутации, выполненные более 100 лет назад (в 1860—1867 гг.) выдающимся хирургом Т. Бильротом, сопровождались летальностью в 42%, то и сейчас она составляет 26,759% [7, 20, 22, 29, 30]. Летальность наиболее высокая после ампутаций нижних конечностей на уровне верхней трети бедра (до 67%) и при гангрене, возникшей вследствие острой артериальной непроходимости у пациентов пожилого возраста, страдающих тяжелыми сопутствующими заболеваниями (39,5-46,8%) [2, 5, 20, 22, 23]. Летальность при ампутации ног при ОАНК зависит от ряда факторов: 1) возраста больных; послеоперационная летальность с возрастом больных увеличивается; у больных среднего возраста она составляет 16,7%, пожилого – 23,5%, старческого – 38,2% [7]; 2) гнойно-септических осложнений [7, 19, 29]; 3) от уровня ампутации: летальность при ампутациях ниже коленного сустава составляет 5-10%, выше коленного сустава – 15-20% [19]; по данным Абышова Н.С. [1], после ампутации в верхней трети бедра умерло 16,6% больных, в средней трети –14,8%, в нижней трети – 8,8%, нижней трети голени – 1,7%, соответственно; 4) осложнений со стороны сердечно-сосудистой, легочной, мочевыделительной систем, желудочнокишечного тракта. Наличие высокой частоты развития послеоперационных осложнений и летальности у больных ОАНК, перенесших ампутацию ног, обуславливает разработку методов их снижения. Одним из них является перевод влажной гангрены в сухую, что у 86,8% больных позволяет расширить показания к «малым» ампутациям (ампутациям ниже уровня коленного сустава) с уменьшением количества высоких ампутаций с 56,2% до 35,8%, а общей летальности с 10,2% до 4,4% [28]. Следует отметить, что устранение анемии у больных с гангреной ног снижает риск развития послеоперационных гнойных осложнений в 1,3 раза, и уменьшает послеоперационную летальность в 2,3 раза [7]. Ампутация нижних конечностей, помимо медицинской и социальной проблем, связана и с экономическими аспектами лечения больных. Отмечено, что стоимость операции успешного артериального шунтирования на нижних конечностях в 3 раза дешевле первичной ампутации, произведенной без предшествующей артериальной реконструкции [5]. Затраты на консервативную терапию больных по своим размерам вполне сопоставимы с затратами на лечение, включающими реконструктивную операцию [5]. Однако их результаты существенно различаются, и не в пользу консервативного метода лечения. Исходя из этого, выполнение реконструктивных артериальных операций при ишемиях ниж- них конечностей на сегодняшний день является предпочтительным, по сравнению с ампутациями, и с экономической точки зрения [5]. Так, в Российской Федерации [15] средний койко-день больного, перенесшего ампутацию нижней конечности, оказывается больше среднего койко-дня больного, перенесшего реконструктивную операцию: 27,85 ± 5,17 койко-дней, против 18,09 ± 2,12 койко-дней. Стоимость лечения одного больного, по тарифам Фонда Обязательного Медицинского страхования, с ампутациями и реконструктивными операциями составила, соответственно, 11969,54 ± 2222,72 и 7477,68 ± 1876,32 российских рублей. Ампутация нижней конечности оказывается «дороже» артериальной реконструкции бедренно-берцового сегмента на 4491,86 российских рублей в расчете на 1 больного. В США на лечение больных с критической ишемией нижних конечностей требуется около $15 млн. долларов. Лишь $1,5 млн. долларов тратится на реконструктивные операции, остальное же – на обеспечение инвалидов после ампутации нижней конечности [27]. Таким образом, очевидно, что ампутировать нижнюю конечность оказывается намного дороже, чем ее сохранять, выполняя реконструктивные артериальные операции. Когда исчерпаны все виды консервативного лечения, для спасения такой конечности хороши все хирургические методы: от создания паравазатов из аутокрови по П.Ф.Бытка до артериализации вен стопы или реваскуляризующей трепанации костей нижних конечностей [27]. Однако количество выполняемых артериальных реконструкций на нижних конечностях в мире еще недостаточно. Так, согласно исследованиям А.В. Покровского, количество артериальных реконструкций в 118 сосудистых специализированных отделениях России за 2003 г. составило 17 970 операций [15]. В то же время потребность в реконструктивных операциях на артериальной системе нижних конечностей в России составляет 930 на 1 млн. населения. Ежегодно выполняется не более 22% от необходимого количества [12]. Соответственно, 78% больных с ОАНК попадает в группу риска по ампутации нижней конечности [12]. Вместе с тем, настораживают данные ряда исследователей о том, что и после реконструктивных операций на магистральных артериях «большие» ампутации нижних конечностей приходится выполнять через 1 год у 16-27% больных, а через 5 лет – у 28-43% [2]. Исходя из анализа литературы, нельзя сказать, что ампутация ног у больных с ОАНК способствует продлению их жизни. В течение первого года с момента выполнения ампутации нижней конечности умирает 20-32,6% больных. Двухлетняя выживаемость больных, перенесших ампутацию, составляет 33,7%, трехлетняя – 50%. В течение последующих 5 лет погибают 40-75% пациентов от прогрессирования основного заболевания [5, 7, 19, 30, 36, 38]. 91 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Следует иметь в виду, что выполнение ампутации на одной ноге не решает проблемы сохранения второй нижней конечности. Между ампутациями нижних конечностей проходит, в среднем, 15,3 мес. [7]. В течение последующих 3 лет после ампутации одной ноги ампутацию контралатеральной нижней конечности переносят 15-28% больных [36]. Таким образом, проблема ампутаций нижних конечностей у больных облитерирующим атеросклерозом при гангрене ног требует разрешения ряда задач. Основными из них являются поиск способов и методов снижения уровня ампутации, сохранение контрлатеральной нижней конечности, продление жизни оперированных больных. Литература 1. Абышов, Н.С. Ближайшие результаты «больших» ампутаций у больных с окклюзионными заболеваниями артерий нижних конечностей / Н.С. Абышов, Э.Д. Закирджаев // Хирургия. – 2005. – № 11. – C. 15-19. 2. Абышов, Н.С. «Большие» ампутации у больных с окклюзионными заболеваниями артерий нижних конечностей / Н.С. Абышов, Э.Д. Закирджаев // Хирургия. – 2005. – № 12. – С. 59-64. 3. Алуханян, О.А. Особенности хирургической тактики при критической ишемией нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста / О.А. Алуханян, Х.Г. Мартиросян, А.М. Мохамед Каллоб // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2003. – № 4. – С. 106-110. 4. Применение ксенногенных биопротезов в реконструкции артерий инфраренальной локализации / А.Д. Асланов [и др.] // Вестник хирургии. – 2003. – Т.162. – № 3. – С. 85-87. 5. Сравнительная оценка различных способов лечения хронической критической ишемии нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста / А.Д. Асланов [и др.] // Вестник хирургии. – 2003. – Т.162. – № 4. – С. 83-86. 6. Атеросклероз // MedBookAide [Электронный ресурс]. – 2006.– Режим доступа: http://medbookaide.ru/books/fold9001/ book2048/p19.php#head148. – Дата доступа: 15.09.2007. 7. Береснев, А.В. Осложнения и летальность после ампутации конечности по поводу атеросклеротической гангрены / А.В Береснев, В.А. Сипливый, К.А. Губский // Вестник хирургии. – 1987. – № 7. – С. 13-14. 8. Гавриленко, А.В Хирургическое лечение больных с критической ишемией при поражениях артерий бедренно-подколенного-берцового сегмента / А.В. Гавриленко, С.И. Скрылев // Хирургия. – 2004. – № 8. – С. 22-26. 9. Гордунов, С.Ф. Способы и техника ампутаций / С.Ф. Гордунов. – Ленинград, 1967. – 176 с. 10. Хирургическое лечение больных пожилого и старческого возраста с хронической ишемией при дистальных окклюзиях / М.Д. Дибиров [и др.] // Вестник хирургии. – 2000. – Т. 159. – № 4. – С. 85-88. 11. Дортланд, Р.В. Ампутации при атеросклеротическом поражении сосудов нижних конечностей / Р.В. Дортланд, Б.К. Экельбаум // Ангиология и сосудистая хирургия. – 1997. – № 4. – С. 3242 . 12. Облитерирующие заболевания аорты и артерий нижних конечностей / И.И. Затевахин [и др.] // Мед. библиотека сервера [Электронный ресурс]. – 2006. – Режим доступа: http: // www.medlinks.ru – Дата доступа: 15.09.2007. 13. Ампутации при сосудистых заболеваниях / М.Д. Князев [и др.] // Хирургия. – 1983. – № 5. – С. 41-44. 14. Ковыршин, А.В. Спинально-эпидуральная анестезия в сочетании с внутрисосудистым лазерным облучением крови при реконструктивных операциях на брюшном отделе аорты и артериальных сосудах нижних конечностей: автореф. дис. канд. мед. наук:14.00.37;08.03.06 / А.В. Ковыршин, – Иркутск, 2006. – 29 с. 15. Комаров, Р.Н. Критическая ишемия нижних конечностей. Что делать? / Р.Н. Комаров, Н.В.Комаров // Вестник хирургии. – 2005. – Т. 164. – № 6. – С. 95-97. 16. Кошкин, В.М. Стратегия и тактика консервативной терапии больных хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей / В.М. Кошкин, Ю.М. Стойко // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2005.– № 1. – С. 132-135. 17. Лисин, С.В. Особенности предоперационной подготовки больных с 4 стадией хронической артериальной недостаточности нижней конечности атеросклеротической этиологии / С.В. Лисин // Хирургия. – 2007. – № 1. – С. 10-13. 18. Хирургическое лечение больных с критической ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза / Р.З. Лосев [и др.] // Вестник хирургии. – 1999. – Т. 158. – № 4. – С. 42-44. 19. Лохвицкий, С.В. Осложнения ампутаций нижних конечностей при диабетической и ишемической гангрене / С.В. Лохвицкий, Е.С. Морозов, Р.Д. Пайкидзе // Посольство медицины [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.medicus.ru/ hsurgery/spec/?cont=article&art_id=1822 – Дата доступа: 13.10.2006. 20. Лыткин, М.И. Морфологические критерии определения уровня ампутации конечности при облитерирующих поражениях сосудов / М.И. Лыткин, В.С. Баранов, И.А. Чалисов // Вестник хирургии. – 1983. – № 3. – С.81-84. 21. Макаров, И.В. Влияние гравитационных нагрузок небольших величин на течение облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей / И.В. Макаров // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2003. – № 4. – С.31-35. 22. Замораживание остро омертвевшей конечности с целью подготовки больного к ампутации / Ю.И. Малышев [и др.] // Вестник хирургии. – 1984 .– № 8. – С. 59-62. 23. Предампутационное замораживание конечности при ее острой ишемической гангрене / Ю.И. Малышев [и др.] // Клиническая хирургия. – 1991. – № 7. – С. 27-30. 24. Назарова, Е.С. Отдаленные результаты консервативного лечения больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей / Е.С. Назарова, А.В. Марченко // Вестник хирургии. – 2006. – Т. 165. – № 4. – С. 74-76. 25. Покровский, А.В. Заболевание аорты и ее ветвей / А.В. Покровский. – Москва: Медицина, 1979. – С. 162-199. 26. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболитических осложнений / В.С. Савельев [и др.] // Анестезиология и реаниматология. – 2000. – № 4. – С. 68-71. 27. Хирургическое лечение больных в терминальных стадиях окклюзирующих заболеваниях переферических артерий нижних конечностей / В.Г. Самодай [и др.] // Вестник хирургии. – 1999. – Т. 158. – № 5. – С. 25-29. 28. Светухин А.М. Современное состояние проблемы использования антибактериальной терапии в комплексном хирургическом лечении больных с синдромом диабетической стопы / А.М. Светухин, М.В. Прокудина // Русский медицинский журнал [Электронный ресурс]. – 1997. – №7. – Режим доступа: http://hptt.rmj.ru/ rmj/t5/n24/7.htm. – Дата доступа: 13.10.2007. 29. Определение уровня ампутации при гангрене нижней конечности методом ультразвуковой допплерографии / Н.В. Степанов [и др.] // Хирургия. – 1988. – № 12. – С. 94-97. 30. Степанов, Я.В. Ампутация конечности у больных с острой артериальной непроходимостью / Я.В. Степанов, Н.А. Жильцова // Вестник хирургии. – 1987. – № 4. – С. 145-147. 31. Тун Цзяи, Ультразвуковая абляция атеросклеротических бляшек/ Тун Цзяи, А.Г. Мрочек, В.И. Стельмашонок // Здравохранение. – 2005. – № 3. – С. 56-58. 32. Метод внешнего болевого воздействия в лечении облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей / Ф.Г. Углов [и др.] // Вестник хирургии. – 1997. – Т. 156. – № 2. – С.4446 . 33. Внутрисосудистое лазерное облучение крови в комплексном лечении облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей у больных пожилого и старческого возраста / Н.А. Яицкий [и др.] // Вестник хирургии. – 2006. – Т. 165. – № 4. – С. 34-37. 34. Яльницкий, П.А. Лериша синдром / П.А. Яльницкий // Энциклопедия мед. [Электронный ресурс].– Режим доступа: http:/ /www.kb83.ru/angio/lessons/7. – Дата доступа:13.10.2007. 35. Anaesthesia and analgesia for major lower limb amputation for vascular disease / W.B. Campbell [et al.] // Ann. R. Coll. Surg. Engl. – 2001. – Vol.83. – N5. – P.309–314. 36. Janos, P.E. Amputations of the Lower Extremity Last Updated / P.E. Janos // Ememedicine [Electronic resourse]. – 2006. – Mode of access: http: //www. emedicine.com. /orthoped/topic9.htm.– Date of access:15.04.2007. 37. Is the outlook for the vascular amputee improved by striving to preserve the knee? / J.P Harris //J. Cardiovascular. Surg. – 1988. – N29. – P.741–745. 38. Wasiak, K. Surgical Results of Leg Amputation According to Ghormley’s Technique in the Treatment of Chronic Lower Limb Ischaemia / K. Wasiak, P. M. Paczkowski, J. M. Garlicki // Acta chir. belg. [Electronic resourse] – 2006. – 106–52-54. – Mode of access: www.belsurg.org/imgupload/RBSS/wasiak.pdf/. – Date of access:13.09.2006. 92 Поступила 13.11.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.65-007.61-08 ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ В.А. Филиппович УО «Гродненский государственный медицинский университет» На основании литературных данных приведены последние представления об эпидемиологии, этиологии и патогенезе доброкачественной гиперплазии предстательной железы, группах препаратов для лечения этого заболевания и принципах их применения. Выделено несколько групп пациентов, требующих различного подхода к лечению. Ключевые слова: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, этиопатогенез, виды лечения, медикаментозная терапия. On the basis of literature data the latest conceptions on epidemiology, etiology and pathogenesis of prostate benign hyperplasia as well as the groups of preparations for medical treatment of this disease and the principles of their administration have been shown in the article. Key words: prostate benign hyperplasia, etiopathogenesis, types of treatment, medical therapy. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) – самое частое урологическое заболевание в пожилом и старческом возрасте. До 40 лет почти у 20% мужчин при микроскопическом исследовании обнаруживается гиперплазия парауретральных желез. После 40 лет этот показатель достигает 40%, а к 80 годам – 90% [1, 2]. Прогрессирующее развитие гиперплазии предстательной железы лежит в основе возникновения клинических симптомов нижних мочевых путей (СНМП), обусловленных инфравезикальной обструкцией, острой или хронической задержкой мочеиспускания, камнями мочевого пузыря, пузырно-мочеточниковыми рефлюксами, инфекцией мочевыводящих путей, двусторонним уретерогидронефрозом и хронической почечной недостаточностью. При наличии вышеуказанных проявлений приходится прибегать к хирургическому лечению. Но есть и другая группа мужчин, более многочисленная, у которых есть симптомы заболевания, но нет показаний к операции. Представленные в 2001 году в Женеве в материалах Европейской урологической ассоциации данные опроса пациентов, имеющих симптомы нижних мочевых путей при ДГПЖ, свидетельствуют, что 58% мужчин умышленно снижают потребление жидкости в вечерние часы; 41% избегает посещения мест, где отсутствует туалет; 31% отказывается от поездок на дальние расстояния; 20% стараются реже выходить из дома. Наличие различной степени выраженности СНМП, ухудшающих качество жизни пациентов и требующих лечения, определяет важность данной медицинской проблемы. Давно понятно, что рациональная лечебная тактика при ДГПЖ влияет на прогноз заболевания, а хирургическое вмешательство, выполненное без достаточных показаний, может не привести к желаемому результату. Широкое внедрение медикаментозных средств в клиническую практику для лечения ДГПЖ позволяет рассматривать консер- вативную терапию как альтернативу хирургической операции [3, 4]. Однако правильное применение препаратов, разных по механизму действия, требует не только большого опыта, но и знаний фармакологии. Уролог, работая с больным, должен представлять патогенез расстройств мочеиспускания у лиц пожилого возраста и роль увеличенной простаты в этом процессе. Основное внимание должно быть обращено на правильное использование предложенных методов лечения с учетом клинического состояния пациента и функции его основных органов и систем. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы макроскопически представляет собой четко очерченный, отграниченный капсулой узел, расположенный в толще органа. Микроскопически состоит из эпителиальной паренхимы и соединительнотканной стромы. Эпителий в узле нередко сохраняет способность продуцировать секрет, в результате накопления которого могут образовываться кистозные полости. Гистологическое исследование предстательной железы часто показывает, наряду с разрастанием железистой ткани, наличие фиброаденомы (фиброзное разрастание) и адемиомы (разрастание мышечных волокон). В весовом отношении это сопровождается увеличением массы железы от 30 до 200 и более граммов. Интраоперационно обычно определяется 2 или 3 доли (средняя и две боковых), не имеющих ничего общего с атрофированной собственно простатой. В зависимости от направления роста узлов различают 3 формы заболевания: 1) внутрипузырная форма, когда рост направлен в просвет мочевого пузыря; 2) подпузырная форма (встречается наиболее часто) – рост направлен в сторону прямой кишки; 3) ретротригональная форма (редкая), когда рост направлен под мочепузырный треугольник. Причинами нарушения мочеиспускания являются инфравезикальная обструкция и ухудшение фун- 93 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 кции детрузора. В основе обструкции лежит увеличение предстательной железы с постепенным сужением просвета мочеиспускательного канала (механический компонент) и повышением тонуса гладкомышечных волокон простаты и задней уретры (динамический компонент). Ранее существовало мнение, что размер предстательной железы не определяет степень выраженности симптомов заболевания. Однако последние исследования установили существование полезной корреляции между этими показателями. Показано, что вероятность умеренных и тяжёлых симптомов нижних мочевых путей в 1.5 раза выше при размере предстательной железы > 30 мл и в 3.5 раза выше при размере предстательной железы > 50 мл [16]. Почему предстательная железа склонна к доброкачественной гиперплазии? До настоящего времени нет объяснений природы данного явления, хотя значительное количество исследовательских групп занимаются изучением клеточной и молекулярной биологии предстательной железы для ответа на этот вопрос [5]. Если объединить работы ученых, то можно констатировать, что наибольшее распространение получила теория гормонального дисбаланса, напрямую связанная с возрастными изменениями, происходящими в организме мужчин, шагнувших за черту пятого десятка лет. Согласно данной теории эстрогенно-андрогенного дисбаланса, гиперплазия развивается постепенно из периуретральных желез и приводит к увеличению предстательной железы и гиперплазии железистого эпителия. Одни авторы больше высказываются в пользу значения в развитии аденомы за счет эстрогенов, другие – андрогенов; есть мнения и о том, что гиперплазия начинается с краниальной зоны собственно предстательной железы и лишь потом поражает периуретральные железы [5]. Весьма интересна роль биомикроэлемента цинка в возможном развитии гиперплазии предстательной железы за счет участия в регуляции обмена тестостерона. Активно изучается роль простатического специфического антигена. Основная масса данного антигена синтезируется в клетках железистого эпителия простаты и далее экскретируется через протоки в простатическую часть уретры, смешиваясь с компонентами семенной жидкости при эякуляции или секреции. В настоящее время обнаружены различия в структуре РНК-транскриптов и простатического специфического антигена в нормальной и патологически измененной ткани простаты. Вероятное биологическое значение продукции простатического специфического антигена в простате может быть следующим. Во-первых, высокая протеолитическая активность сока простаты и смешанной семенной жидкости, обусловленная, в основном, данным антигеном, обеспечивает после эякуляции расщепление высокомолекулярного белка семенной жидкости – семиногелина. Это снижает вязкость семенной жидкости и, возможно, повышает подвижность сперматозоидов, хотя последнее не доказано. Во- вторых, происходит протеолиз фибронектина, входящего в состав семенной жидкости, и, возможно, являющегося ингибитором факторов роста клеток простаты. В-третьих, известно, что в стромальных клетках простаты образуются инсулиноподобные факторы роста (ИПФР), которые действуют паракринно на соседние эпителиальные клетки, имеющие соответствующие рецепторы, и стимулируют их размножение. Митогенный эффект ИПФР ограничивают особые белки, связывающие ИПФР. В семенной жидкости человека найдено несколько таких белков. Данные белки, находясь в стромальных клетках, вероятно, уменьшают митогенную активность ИПФР в отношении эпителиальных клеток простаты. Активный простатический специфический антиген в ткани простаты катализирует протеолиз вышеуказанных особых белков и, таким образом, усиливает пролиферацию этих клеток. Следовательно, простатический специфический антиген, косвенно активируя ИПФР, может регулировать и ускорять размножение эпителиальных клеток как в здоровой, так и в патологически измененной предстательной железе. Очень важен и до конца не выяснен вопрос о взаимоотношениях в норме и при патологии между простатическим специфическим антигеном, андрогенами, пептидными факторами роста, а также рецепторами андрогенов и факторов роста. В настоящее время установлено, что в стромальных клетках простаты из тестостерона синтезируется дигидротестостерон (ДТС), который, усиливая транскрипцию в этих же клетках, индуцирует в них синтез разных пептидных факторов роста (ПФР), их рецепторов и 5-альфаредуктазы. Образовавшиеся ПФР и ДТС действуют аутокринно на стромальную клетку, а также паракринным путем достигают эпителиальных клеток простаты, усиливая в них синтез РНК, белков, в том числе ПФР и простатического специфического антигена. Все это в совокупности приводит к ускоренной пролиферации эпителиальных клеток. С возрастом у мужчин выработка ДТС в предстательной железе увеличивается, что до сих пор не получило убедительного объяснения. Повышенное содержание ДТС в простате, вызванное возрастными или другими факторами, может быть одним из пусковых механизмов доброкачественных или злокачественных гиперпластических процессов. В последние десятилетия благодаря многочисленным исследованиям в теории патогенеза ДПГЖ произошли значительные изменения. Выявлена роль гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в контроле роста, развития и функции предстательной железы. Одним из основных положений теории патогенеза ДГПЖ является роль фермента 5--редуктазы и дигидротестостерона (ДГТ) [15, 16]. При ДГПЖ отмечается повышение активности 5--редуктазы и нарушение гормонального равновесия, связанного с ДГТ. Выяснена также роль других ферментов, восстанавливающих ДГТ в ан- 94 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 дростандиолы и 17--гидроксистероидоксидоредуктазы, трансформирующей ДГТ в андростандион. Нарушение ферментативного баланса приводит к потере контроля за течением внутриклеточных обменных процессов и способствует развитию ДГПЖ, которая проявляется в виде разрастания гиперплазированной ткани простаты (механический фактор); повышением активности и тонуса 1-адренорецепторов предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, ведущими к гипертонусу (спазму) их гладкомышечных структур (динамический компонент); нарушением метаболических процессов в ткани простаты, ведущим к возникновению расстройств кровообращения этих органов и асептическому воспалению. В работах последнего времени подчеркивается значение стромы и стромально-эпителиальных взаимоотношений в индуцировании гиперпластического роста при ДГПЖ. Развитие, дифференциация, пролиферация и поддержание жизнеспособности простатических клеток регулируется тонкими взаимодействиями стимулирующих и ингибирующих факторов роста. Исследованиями Лорана О.Б. и Вишневского Е.Л. была показана роль нарушения кровообращения стенки мочевого пузыря, ишемии детрузора и истощения его энергетических возможностей в патогенезе расстройств мочеиспускания. Степень выраженности морфологических изменений стенки мочевого пузыря (выраженность склеротических процессов, атрофия мышечных волокон детрузора) также играет важную роль в генезе ДГПЖ. В мочевом пузыре обнаружены оба типа -адренорецепторов, но повышение тонуса гладкой мускулатуры шейки, уретры, простаты связано с 1-адренорецепторами, имеющими здесь высокую плотность. Подтипы 1-адренорецепторов (А, В, D) в последнее время обнаружены в нижних отделах мочевых путей и в простате. У здоровых людей в простате 69,3% 1-адренорецепторов относится к подтипу А, тогда как при ДГПЖ их значительно больше – до 85%. При ДГПЖ отмечается повышенная активность 1-адренорецепторов, приводящая к спастическому состоянию основания мочевого пузыря, задней уретры и гладкомышечных элементов простаты, поэтому имеется возможность существенного уменьшения уретрального сопротивления у больных ДГПЖ при нарушении взаимодействия медиатора симпатической нервной системы с 1-адренорецепторами. Клиническая симптоматика и диагностика ДГП При ДГПЖ отмечаются нарушения мочеиспускания: его учащение, вначале преимущественно ночью, вялость струи мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, прерывистость струи мочи. Под влиянием различных факторов может наступать острая задержка мочеиспускания. Клинические проявления нарушения мочеиспускания при ДГПЖ делятся на две группы. Обструктивные симптомы обусловлены разрастани- ем гиперплазированной ткани предстательной железы, ирритативные – повышением активности 1адренорецепторов предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры, нарушением метаболических процессов в ткани простаты, ведущим к возникновению расстройств кровообращения этих органов и асептическому воспалению. Обструктивные симптомы (симптомы опорожнения) 1. Ослабление струи мочи. 2. Прерывистое мочеиспускание. 3. Затрудненное мочеиспускание. 4. Ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря. 5. Задержка мочи. Ирритативные симптомы (симптомы наполнения) 1. Императивные позывы. 2. Учащенное дневное и ночное мочеиспускание. 3. Невозможность удержать мочу при возникновении позыва. Целью обследования пациентов с симптомами нижних мочевых путей является определение заболевания, вызывающего их. Если этим заболеванием является ДГПЖ, то врач должен получить данные, позволяющие выбрать оптимальный для данного пациента метод лечения. Аденомэктомия и трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы, несмотря на высокие положительные результаты, могут сопровождаться осложнениями и не всегда приводят к исчезновению симптомов. Поэтому усилия по отбору больных для нехирургических методов и, в частности, для медикаментозного лечения с использованием препаратов с патогенетически направленным механизмом действия оправданы. Согласно рекомендациям 4-й Международной консультации по ДГПЖ [17], минимальный перечень необходимых обследований включает в себя сбор анамнеза; измерение суммарного балла по международной системе суммарной оценки симптомов при заболеваниях предстательной железы по 35-балльной шкале (IPSS); оценка качества жизни по 6-балльной шкале (QOL); пальцевое ректальное исследование (ПРИ); общий анализ мочи; определение мочевины и креатинина сыворотки крови; оценка морфофункционального состояния почек и верхних мочевых путей с помощью рентгеновских или радиоизотопных методов обследования; ультразвуковое исследование предстательной железы, абдоминальное (АУС) и трансректальное ультразвуковое сканирование (ТРУС); уродинамическое исследование (урофлоуметрия); определение наличия и количества остаточной мочи (RV); определение уровня простатоспецифического антигена сыворотки крови (ПСА). Ректальное пальцевое исследование позволяет определить размеры предстательной железы, оценить ее консистенцию, которая должна быть 95 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 гладкой, эластичной, безболезненность, сглаженность междолевой бороздки, четкость контуров железы и свободную окружающую клетчатку. Ультразвуковое исследование (УЗИ) предстательной железы является неинвазивным скрининг-методом, позволяющим определить размеры ДГП в миллиметрах, ее консистенцию, наличие камней в мочевом пузыре и предстательной железе, остаточную мочу в мочевом пузыре, состояние верхних мочевых путей, наличие дилатации мочеточников и лоханок. УЗИ предстательной железы можно проводить как линейным датчиком, так и ректальным. Последний дает возможность получить информацию о структуре предстательной железы, ее однородности, наличии очагов фиброза, жидкостных образований, наличии средней доли и ее размерах и т.д. Это связано с тем, что парауретральные железы, локализующиеся в промежуточной зоне, в связи с высоким содержанием соединительнотканных и мышечных элементов имеют более гиперэхогенную структуру, чем остальные участки железы. Поэтому аденоматозные узлы имеют более гомогенную, по сравнению с другими периферическими зонами, структуру. При увеличении промежуточной зоны простаты в результате ее доброкачественной гиперплазии отмечается сдавление периферической зоны и формирование на границе между ними хорошо визуализированной хирургической капсулы. В ряде случаев необходимо сочетать линейную и ректальную эхографию для определения истинных размеров предстательной железы, особенно при ее ретротригональном росте. Измерение железы дает возможность по формулам определить ее массу и объем. В новых аппаратах имеется компьютер, который автоматически определяет объем ДГП, что очень важно для выработки тактики лечения. Сопоставление результатов УЗИ с данными, полученными при простатэктомии, показывает, что наиболее достоверную информацию получают при массе железы 45-75 г. Хотя большинство исследований, проводимых на базе больниц, выявили недостаточное соотношение между объемом предстательной железы и как симптомами, так и скоростью потока мочи, последние исследования, проводимые на базе сообществ врачей, установили существование полезной корреляции между этими показателями. Оказалось, что вероятность умеренных и тяжёлых симптомов нижних мочевых путей (СНМП) была в 1.5 раза выше при размере предстательной железы > 30 мл и в 3.5 раза выше при размере предстательной железы > 50 мл. Данный факт в настоящее время учитывается при выборе метода лечения больных ДГП. Функциональные методы исследования позволяют получить объективные данные и определить показания к рациональной терапии. Основным из них является урофлоуметрия. Возможность количественной оценки зависимости объемной скорости потока мочи от времени в процессе мочеиспускания без каких-либо воздействий на больного максимально приближает это исследование к естественным физиологическим условиям. Выявляемые у больных с ДГП уменьшение максимальной и средней скорости потока мочи, увеличение времени мочеиспускания, снижение урофлоуметрического индекса позволяют диагностировать нарушение мочеиспускания и объективно, в количественном выражении, оценить их тяжесть. Однако эти изменения могут встречаться не только при ДГП, но и при других заболеваниях мочевого пузыря и предстательной железы. Максимальная скорость потока мочи менее 15 мл/с является показателем нарушенного мочеиспускания, вызванного ДГП. Лабораторная диагностика включает в себя клинические анализы крови и мочи, определение содержания креатинина в сыворотке крови и мочевины в крови. В настоящее время большое значение придается определению уровня простатспецифического антигена (ПСА), которое используется в дифференциальной диагностике ДГП и рака предстательной железы. По своей природе ПСА – гликопротеин, вырабатываемый секреторным эпителием простаты. Исследованиями доказано, что секреция ПСА 1 г ДГП составляет 0,36 нг/мл и в норме уровень ПСА не должен превышать 3-4 нг/мл. Уровень ПСА более 4 нг/мл является поводом для исключения рака предстательной железы. Рентгенологическая диагностика заключается в экскреторной урографии с нисходящей цистографией, что позволяет оценить функцию почек, наличие или отсутствие нарушения оттока мочи из верхних мочевых путей, визуализировать ДГПЖ, диагностировать камни в мочевом пузыре, дивертикулы мочевого пузыря, остаточную мочу и провести дифференциальную диагностику со склерозом шейки мочевого пузыря. Рентгеновская компьютерная томография и магнитно-резонансная томография также могут быть включены в комплекс обследования при ДГПЖ, особенно в неясных ситуациях. Эндоскопическое исследование у больных с ДГПЖ (цистоскопия) проводят с целью выявить гиперплазированную предстательную железу, источники кровотечения в случаях гематурии, определить камни мочевого пузыря, дивертикулы, наличие средней доли, а также выбрать метод хирургического лечения (трансуретральная резекция или открытая операция). Морфологическое исследование предстательной железы посредством ее биопсии ректальным или промежностным путем в сомнительных случаях дает возможность установить окончательный диагноз ДГПЖ. Алгоритм отбора больных для хирургического и медикаментозного лечения После анализа полученных в ходе первичного обследования данных, исключения рака предстательной железы и постановки диагноза ДГП пе- 96 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Пациент с жалобами на расстройство мочеиспускания Предварительное обследование, сбор анамнеза, PSS, CCL, ПРИ, анализы крови и мочи, УЗИ, ПСА, урофлоуметрия Есть ли подозрение на рак предстательной железы ДА НЕТ Дифференциальный диагноз ДГПЖ и рака простаты Наличие показаний к оперативному лечению НЕТ ДА Наличие показаний к медикаментозной терапии ДА Медикаментозная терапия Оперативное лечение НЕТ Наблюдение ред врачом встает вопрос о выборе метода лечения: оперативное вмешательство, медикаментозная терапия или динамическое наблюдение. Указанный вопрос решается согласно приведенному ниже алгоритму[6]. Последний позволяет разделить больных на группы для различных видов лечения. Хирургическое лечение. Единственным радикальным методом удаления гиперплазированной ткани предстательной железы (аденомы) является хирургический. Однако даже самый «золотой стандарт» – трансуретральная аденомэктомия (ТУР) не лишена осложнений. Наиболее грозным из них является кровотечение. В 8% при ТУР возникает необходимость в переливании крови. Эта величина может возрастать до 20% при объемах гиперплазированной простаты более 100 см3. Показаниями к оперативному лечению являются повторяющаяся острая задержка мочеиспускания; формирование камней мочевого пузыря; прогрессирование хронической почечной недостаточности вследствие инфравезикальной обструкции; рецидивирующие гнойно-воспалительные процессы мочевых путей; повторяющаяся макрогематурия, а также отсутствие эффекта от медикаментозного лечения. Лекарственная терапия показана пациентам, у которых превалирует ирритативная симптоматика. Наибольшее применение получили ингибиторы 5--редуктазы, альфа-1-адреноблокаторы и препараты растительного происхождения. Неправомочно отдавать предпочтение какому-либо из них, без учета клинических проявлений заболевания, объема гиперплазированной простаты, выраженности и особенностей расстройств мочеиспускания и нарушений функционального состояния мочевого пузыря, возможности возникновения и характера побочных реакций. Современные препараты способны достоверно уменьшить симптомы заболевания и улучшить показатели мочеиспуска- ния. Это, в первую очередь, относится к препаратам с доказанной эффективностью и безопасностью. При выборе стратегии лечения необходимо учитывать у больного наличие факторов риска прогрессирования ДГПЖ. Прогрессирование определяется как ухудшение заболевания с течением времени. Степень прогрессирования определяется по степени изменения основных симптомов болезни и отсутствию эффекта от проводимого лечения. Исследование по специальному протоколу MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms), которое включало более 3000 пациентов с ДГП, наблюдавшихся от 4-х до 6-ти лет, показало, что, у 17% больных с ДГПЖ имеют место признаки прогрессирования заболевания, что проявляется увеличением IPSS > 4, появлением острой задержки мочеиспускания, недержания мочи, почечной недостаточности или рецидивирующей инфекции мочевых путей. Установлено, что наиболее значимыми в отношении прогресса гиперплазии простаты критериями являются уровень простатического специфического антигена (ПСА) сыворотки крови более 1,4 нг/мл; объем гиперплазированной простаты, превышающий 40 см3; показатель балла симптомов по шкале IPSS более 7 и снижение максимальной объемной скорости потока мочи менее 10 мл/с. При отсутствии адекватного лечения каждый из указанных критериев повышает риск острой задержки мочеиспускания или оперативного вмешательства в 3-4 раза. Важное значение в качестве прогностических факторов может также принадлежать направлению роста гиперплазированной простаты, ее морфологическому строению, кровообращению предстательной железы и детрузора, функциональному состоянию и резервным возможностям мочевого пузыря. Кроме того, возраст больного и наличие сопутствующих заболеваний играют значительную роль в выборе тактики лечения. Такое многообразие факторов, влияющих на 97 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 прогноз, течение и выбор терапии гиперплазии простаты, приводят к тому, что решение о необходимости и виде лечения принимается в каждом случае индивидуально, по мере поступления информации в процессе обследования [10]. Динамическое наблюдение [11] допустимо у пациентов с мягкой симптоматикой ДГПЖ (IPSS < 8), а также у пациентов, качество жизни которых существенно не страдает из-за имеющихся симптомов. Наблюдение за такими пациентами включает в себя объяснение им необходимости контроля за образом жизни, регулярную сдачу анализов крови и мочи, контроль PSA, УЗИ и урофлоуметрии. Как правильно подобрать препарат? Показания к монотерапии и комбинированной терапии ДГП препаратами разных групп и ее клиническая эффетивность После принятия решения о необходимости проведения медикаментозной терапии ДГП перед врачом встает вопрос о выборе препарата. На основании накопленного опыта медикаментозной терапии предложено выделять четыре категории пациентов [7]. 1. Пациенты со значительно выраженной инфравезикальной обструкцией (Qmax <10 мл/сек) при незначительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты <50 см3). 2. Пациенты с умеренно выраженной инфравезикальной обструкцией (Qmax >10 мл/сек) при незначительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты <50 см3). 3. Пациенты с незначительно выраженной инфравезикальной обструкцией (Qmax >10 мл/сек) при значительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты >50 см3). 4. Пациенты со значительно выраженной инфравезикальной обструкцией (Qmax<10 мл/сек) при значительном увеличении предстательной железы в размерах (объем простаты >50 см3). Первой категории пациентов, у которых симптоматика инфравезикальной обструкции превалирует над фактическим увеличением предстательной железы в размерах, показана терапия альфа–адреноблокаторами. С момента опубликования материалов об эффективности альфа-адреноблокаторов [12] при лечении ДГП, в мире исследовано более 20 различных лекарственных средств. Наибольшее распостранение имеют препараты: Альфузозин, Доксазозин, Празозин, Тамсулозин, Теразозин. Альфа-адреноблокаторы вызывают быстрое наступление лечебного действия. Их лечебный эффект не зависит от размеров предстательной железы, кроме того, антагонистам альфа-адренорецепторов не свойственно воздействие на уровень ПСА. Механизм действия альфа-адреноблокаторов обусловлен блокадой альфа-1-адренорецепторов предстательной железы, мочевого пузыря и простатической части уретры, что приводит к рас- слаблению гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря и задней уретры с последующим уменьшением внутриуретрального сопротивления и динамического компонента инфравезикальной обструкции. Доказана способность препаратов этой группы значительно увеличивать максимальную скорость мочеиспускания и снижать балл IPSS, не уменьшая объем предстательной железы. При сравнительном анализе результатов лечения различными альфа-1-адреноблокаторами доказано, что их эффективность в отношении симптомов нарушения мочеиспускания идентична. На фоне лечения препаратами этой группы зафиксировано улучшение уродинамических показателей: увеличение максимальной скорости мочеиспускания в среднем на 1,5-3,5 мл/с, или на 30-47%, уменьшение максимального давления детрузора и давления открытия, а также снижение количества остаточной мочи в среднем на 50%. Изменения указанных уродинамических показателей свидетельствуют об объективном уменьшении инфравезикальной обструкции и ирритативной симптоматики при лечении альфа-1-адреноблокаторами. Наиболее частые побочные эффекты при лечении альфа-1-адреноблокаторами – снижение артериального давления и, как следствие этого, головокружение, ортостатическая гипотензия, головная боль, возникающие у 4-10% больных. Это связано с взаимодействием препарата с рецепторами, расположенными не только в ткани предстательной железы (альфа-1а), но и в гладких мышцах сосудов (альфа-1в). Клинически значимое снижение системного АД отсутствует при применении препаратов, взаимодействующих преимущественно с альфа-1а рецепторами (тамсулозин), находящихся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. У второй категории пациентов незначительное увеличение предстательной железы в размерах сочетается с умеренными признаками инфравезикальной обструкции. Если объективные и субъективные показатели качества мочеиспускания не позволяют рекомендовать этим пациентам тактику динамического наблюдения, им показана терапия препаратами растительного происхождения, которые, улучшая субъективную оценку пациентами качества мочеиспускания, умеренно воздействуют на объективные параметры и при этом имеют минимальный уровень осложнений и побочных эффектов [8]. Механизм действия этих веществ до конца не известен и нет качественных длительных плацебо-контролируемых исследований, подтверждающих их эффективность. Для приготовления фитотерапевтических препаратов наиболее часто используются Serenoa repens (Sabal serrulata), Pygeum africanum, Hypoxis rooperi, Cucurbita pero, Populus tremula, Echinacea purpurea, Secale cereale. При этом первые два растения являются основой для производства подавляющего большинства торговых марок. В Европе на их основе создано около 20 препаратов для 98 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ лечения ДГПЖ (Пермиксон, Простагут, Простаплаит, Простасерен, Простесс, Серпенс, ПростессУно, Простамол-уно, Аурита, Пепонен, Туриплекс, Тыквсол, Таденан, Трианол). Некоторые препараты были подвергнуты серьезным клиническим испытаниям и с позиций доказательной медицины подтвердили свою эффективность и безопасность. По данным последних исследований, их эффективность определяется содержанием в них фитостеролов, наиболее важными из которых считаются ситостеролы. Имеющиеся данные по применению фитотерапевтических агентов при лечении ДГП позволяют констатировать, что указанные препараты могут оказывать существенное позитивное влияние на субъективные и объективные проявления заболевания. Между тем, многие исследователи сходятся во мнении, что одним из основных механизмов является «эффект плацебо». Следует помнить, что при длительной терапии этими препаратами их эффективность заметно снижается, что является одним из аргументов теории, объясняющей действие препаратов растительного происхождения «эффектом плацебо». Препараты растительного происхождения приобрели широкую популярность и распространение во многих странах мира из-за своей безопасности и минимальной выраженности побочных реакций а также из-за низкой цены. Растительные экстракты уменьшают выраженность ирритативных и обструктивных симптомов, особенно при объеме простаты менее 50 см3 , с начальными и умеренно выраженными признаками заболевания и расстройствами мочеиспускания. Считается, что эти препараты подходят для профилактики развития минимально выраженных симптомов нижних мочевых путей. Однако их широкое применение не привело к существенному снижению количества оперативных вмешательств у больных гиперплазией предстательной железы. Третья категория пациентов характеризуется значительным увеличением в размерах предстательной железы при умеренной выраженности обструктивной симптоматики. Этим пациентам с успехом может быть назначена терапия блокаторами 5––редуктазы, действие которых обусловлено уменьшением предстательной железы в размерах и менее выраженном воздействии на ирритативную симптоматику. Классическим представителем этой фармакологической группы является финастерид [5, 9]. Важнейшее значение в патогенезе развития ДГП придают метаболизму тестостерона в 5-дигидротестостерон (ДГТ) в клетках предстательной железы. Известно, что ДГП не развивается у мужчин с врожденным дефицитом 5--редуктазы, фермента, который превращает тестостерон в ДГТ. Это образование 5--дигидротестостерона происходит под воздействием фермента 5--редуктазы. В цитоплазме клетки 5--дигидротестостерон связывается с андрогенным белковым рецептором и этот комплекс проникает в клеточное ядро, активируя ДНК, что приводит к про- лиферации клеток предстательной железы. По мере активации андрогенно-рецепторного комплекса уменьшается и образование 5--андростандиола, что приводит к росту числа и активности 1адренергических рецепторов простаты с активацией замыкательного механизма шейки мочевого пузыря. Установление роли 5--дигидротестостерона и 5--редуктазы в патогенезе ДГП привело к созданию препарата финастерида – ингибитора 5-редуктазы. Финастерид специфически игибирует изоэнзим 5--редуктазы второго типа, уменьшая концентрацию 5--дигидротестостерона в предстательной железе (>90%) и в системном кровотоке приблизительно на 70%, что разрывает патогенетическую цепь развития ДГП. Уменьшение концентрации 5--дегидротестостерона в клетках предстательной железы вызывает снижение активности тканевых факторов роста и, следовательно, уменьшение темпов роста простаты. В последнее время получены данные о новом механизме лечебного эффекта финастерида – его способности ускорять апоптоз стромы и эпителия простаты. Существует прямая взаимосвязь между низким апоптозом в строме простаты и развитием ДГП. Финастерид является тем препаратом, который, помимо ингибирования 5--редуктазы, ускоряет апоптоз эпителия и стромы простаты, что приводит к уменьшению её объема. Обусловленные действием препарата гистологические изменения в предстательной железе отмечались уже через шесть месяцев от начала лечения. Железистые элементы тканей предстательной железы наиболее чувствительны к финастериду. На фоне терапии финастеридом предстательная железа не только не увеличивается, но и постепенно уменьшается в объеме. На сегодня финастерид является единственным препаратом, способным эффективно уменьшать объем простаты при ДГП, снижая, тем самым, степень механического компонента обструкции. Серией морфологических исследований было продемонстрировано, что финастерид приводит к атрофическим процессам в железистой и стромальной тканях предстательной железы, терапия финастеридом на 50% уменьшает долю железистой ткани и эпителиально-стромальное соотношение. Это единственный препарат, влияние которого на ткани доказано морфологически. Финастерид значительно снижает уровень простатического специфического антигена (ПСА) плазмы на 41-71% у пациентов с симптомами ДГП. Уровень ПСА понижается уже в течение первых трех месяцев примерно на 50% и стабилизируется, оставаясь стабильно низким на протяжении всего последующего времени приема препарата. Эти изменения необходимо учитывать при дифференциальной диагностике рака простаты и ДГП у больных, длительное время принимающих финастерид. Возрастная норма ПСА для этих пациентов должна быть снижена вдвое. При этом соотношение свободного и общего ПСА не изменяется, и может применяться для дифференциальной диагностики рака простаты. 99 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 В журнале The New England Journal of Medicine [14] в 1992 году опубликованы результаты исследования PLESS – Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study – длительное исследование эффективности и безопасности финастерида). В этом исследовании принимали участие 3040 мужчин в возрасте от 45-ти до 78-ми лет с клиническим диагнозом доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), поставленным на основании умеренной и тяжелой симптоматики и увеличенной предстательной железы. Девяносто пять исследовательских центров в США принимали участие в этом клиническом исследовании, проведенном двойным слепым плацебо контролируемым методом (1524 мужчины получали финастерид 5 мг, 1516 мужчин – плацебо), целью которого было определить воздействие финастерида 5 мг на течение ДГПЖ и на частоту возникновения показаний к проведению хирургического вмешательства. За четыре года исследования результаты были следующими: В целом, наблюдалось снижение риска развития острой задержки мочи или хирургического вмешательства на 51% при применении финастерида 5 мг; 199 мужчин (13,2%) в группе плацебо перенесли одну или более хирургических операций для лечения ДГПЖ (к примеру, ТУРП), либо катетеризацию при острой задержке мочи (p<0,001), по сравнению с 100 пациентами (6,6%) в группе принимающих финастерид 5 мг (р<0,001). Если говорить только об острой задержке мочи, то при лечении финастеридом 5 мг наблюдалось снижение риска развития острой задержки мочи на 57%; 99 мужчин (6,6%) в группе плацебо, по сравнению с 42 мужчинами (2,8%) в группе принимавших финастерид, испытывали острую задержку мочи и нуждались в катетеризации (р<0,001) [7]. Относительно хирургических вмешательств: финастерид снизил число хирургических операций на 55% ; 152 мужчины (10,1%) в группе плацебо, по сравнению с 68 мужчинами (4,6%) в группе принимавших финастерид, подвергались хирургической операции на предстательной железе или другому хирургическому вмешательству, связанному с ДГП (р<0,001). На настоящий момент результаты исследования PLESS являются наиболее убедительным доказательством того, что лечение ДГПЖ финастеридом 5 мг приводит к продолжительному улучшению мочевой симптоматики и снижает вероятность хирургического лечения в будущем. Достоверное снижение вероятности острой задержки мочеиспускания и оперативного лечения отмечается уже через 4 месяца от начала лечения и сохраняется весь период наблюдения. Благотворное действие финастерида было подтверждено также исследованием MTOPS [16]: за 5.5 лет число случаев применения инвазивной терапии в отношении доброкачественной гиперплазии предстательной железы сократилось на 64%, а распространённость острой задержки мочи – на 67%. К концу 4-го года терапии максимальная скорость тока мочи увеличивается на 2,5 мл/с против естественного ожидаемого снижения на 0,8-1 мл/с. Данные по естественному течению ДГПЖ свидетельствуют о том, что такой эффект финастерида равнозначен предупреждению 10-летнего прогрессирования болезни. Применение же финастерида в течение только 6 месяцев приводило к возврату клинических симптомов ДГП у всех больных в течение 3-4 месяцев после отмены. Таким образом, эффект лечения напрямую зависит от длительности применения препарата. Полученные в исследовании данные показывали, что финастерид более эффективен при объеме предстательной железы выше 55см3 [14, 15]. Действие финастерида направлено на устранение механического компонента обструкции и связано с уменьшением объема предстательной железы. Достоверное уменьшение объема предстательной железы у больных с ДГП происходит за счет атрофии железистого эпителия простаты под влиянием финастерида к концу первого года лечения. McConnell было показано, что в течение 4-х лет лечения объем простаты уменьшился на 18 % в группе мужчин, получавших финастерид 5 мг/сутки, по сравнению с увеличением объема простаты на 14 % в группе больных, получавших плацебо. Финастерид не связывается с андрогенными рецепторами и не влияет на выработку тестостерона, не дает побочных эффектов, обычно свойственных гормональным препаратам. Финастерид хорошо переносится больными. Количество пациентов, предъявляющих жалобы на нарушение сексуальной функции, снижение либидо, уменьшение объема эякуляции при длительном применении препарата снижается. В течение первого года лечения снижение либидо наблюдалось у 6,4%, импотенция у 8,1%, расстройства эякуляции у 0,8%, уменьшение объема эякулята у 3,7%, гинекомастия у 0,5% и тяжесть в области грудных желез у 0,4% больных. В группе плацебо эти же показатели составили 3.4%, 3.7%, 0.1%, 0.8%, 0.1% и 0.1%, соответственно. Не получено данных, свидетельствующих об увеличении количества побочных эффектов при увеличении длительности лечения финастеридом, наоборот, частота возникновения связанных с половой функцией побочных эффектов уменьшалась в процессе лечения. Через 2-4 года лечения финастеридом снижение либидо наблюдалось у 2,6%, импотенция у 5,1%, расстройства эякуляции у 0,2%, уменьшение объема эякулята у 1,5%, гинекомастия у 1,8% и тяжесть в области грудных желез у 0,7% больных. В группе плацебо эти же показатели составили, соответственно, 2.6%, 5.1%, 0.1%, 0.5%, 1.1% и 0.3%. Отсюда видно, что с течением времени побочные эффекты финастерида сравнимы с таковыми у плацебо. Финастерид обладает свойством, важным для тех пациентов, которым медикаментозная терапия не принесла ожидаемого эффекта и которым не 100 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ удалось избежать операции. Ингибируя васкулогенный эндотелиальный фактор роста, финастерид препятствует неоангиогенезу в ткани простаты и вызывает ее ишемизацию. Его прием в дозе 5 мг на протяжении 3-4 месяцев до операции позволяет уменьшить выраженность кровотечения во время ее проведения и раннем послеоперационном периоде, что применяют в качестве предоперационной подготовки, особенно при больших обьемах гиперплазии. У четвертой категории пациентов существенное увеличение предстательной железы в размерах сочетается с выраженностью симптомов нижних мочевых путей, однако эти показатели не настолько велики, чтобы рекомендовать больным оперативный путь лечения. Сокращение гладких мышц интерстиция простаты и аденоматозной ткани может составить 40% величины препятствия оттоку мочи. Эта группа пациентов является наиболее тяжелой. Им показана комбинированная терапия – блокатор 5--редуктазы в сочетании с -адреноблокатором. Подобная терапия за счет двойного механизма действия уменьшает объем предстательной железы (результат действия ингибиторов 5--редуктазы), увеличивает максимальную скорость потока мочи и значительно снижает выраженность симптоматики (результат действия -адреноблокаторов). Эффективность подобного лечения – 95,5% . Известно, что ДГПЖ приводит к увеличению активности симпатической нервной системы, что вызывает повышение тонуса гладкомышечных структур основания мочевого пузыря и предстательной железы. Адреноблокаторы вызывают расслабление гладкой мускулатуры перечисленных структур путем блокады 1-адренорецепторов, вследствие чего уменьшается выраженность динамического компонента симптомов нижних мочевых путей. Комбинированная терапия финастеридом, тормозящим клеточную пролиферацию на гормональном уровне и -адреноблокаторами, влияющими на гладкомышечный компонент стромы простаты, позволяет воздействовать на все компоненты обструкции при ДГПЖ, что существенно улучшает результаты терапии. Поэтому финастерид с -адреноблокаторами является идеальной комбинацией при сочетании острых нарушений мочеиспускания с большими размерами простаты у больных ДГПЖ. В случае применения данной комбинации проявляются положительные качества каждого препарата, взаимодополняющие друг друга. Так, -адреноблокаторы обеспечивают быстрый эффект лечения, в то время как финастерид обеспечивает 25% уменьшение предстательной железы в размерах к концу курса лечения. Частота инвазивных вмешательств при лечении финастеридом и при комбинированной терапии достоверно снижается на 64 и 67 % в сравнении с плацебо [13]. Таким образом, приведенные данные говорят об эффективности медикаментозной терапии, спо- собности ее не только облегчать страдания больных, но и в ряде случаев избежать операции или создать лучшие условия для хирургического лечения. Безусловно, в связи с разными вариантами клинического течения заболевания, преобладанием ирритативных или обструктивных симптомов необходимо дифференцированно подходить к вопросу лечения ДГПЖ, выбирая монотерапию альфа-адреноблокаторами, ингибиторами 5--редуктазы или комбинированную терапию. Необходимо оценивать эффект проведенного лечения с помощью методов клинической и аппаратной уродинамики. Возможности фармакологической коррекции акта мочеиспускания достаточно велики. Поиск оптимальных комбинаций препаратов и технологии применения, безусловно, даст свои результаты. Литература 1. Гориловский, Л.М. Эпидемиология и факторы риска развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы / Л.М.Гориловский // Доброкачественная гиперплазия предстательной железы/ Н.А. Лопаткин [и др.]; под ред. Лопаткина Н.А. – М., 1997. – С. 10-18. 2. Савченко, Н.Е., Нехирургические методы лечения доброкачественной гиперплазии простаты / Н.Е. Савченко, А.В.Строцкий, П.П. Жлоба. – Минск, 1988. – С. 1-29. 3. Сивков, А.В. Медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы/ А.В.Сивков// Доброкачественная гиперплазия предстательной железы/ Н.А. Лопаткин [и др.]; под ред. Лопаткина Н.А. – М, 1997. – С. 67-83. 4. Пытель, Ю.А. Медикаментозная терапия гиперплазии простаты/ Ю.А.Пытель // Пленум Всероссийского общества урологов: тез. докл. – Саратов, 1994. – С. 5-19. 5. Лопаткин, Н.А. Длительное лечение больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы проскаром / Н.А. Лопаткин, П.Дж. Ройланс, Э. Стонер // Урол. и нефрол. – 1996. – №1. – С. 2-4. 6. Пушкарь, Д.Ю. Алгоритм обследования и лечения больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы/ Д.Ю. Пушкарь, П.И. Раснер// РМЖ. – 2002. – Т. 10. – № 26. – С. 42-47. 7. Опыт применения финастерида и теразозина у больных с доброкачественной гиперплазией простаты / Д.Ю.Пушкарь [и др.]. // Урол. и нефрол. – 1995. – № 4. – С. 32-35. 8. Гориловский, Л. М. Лечение пермиксоном больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы / Л.М. Гориловский // Клиническая геронтология. – 1997. – № 3. – С. 40-42. 9.Степанов, В.Н. Лечение больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы проскаром MSD (финастерид) / В.Н. Степанов, А.В. Серегин // II Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». – 1995. – 274 с. 10. History of 7 093 Patients with Lower Urinary Tract Symptoms Related to Benign Prosattic Hyperplasia Treated with Alfuzosin in General Practice up to 3 Years / B.Lukacs [et al.] / //Eur. Urol. – 2000. – Vol. 37. – P. 183-190 . 11. Berry, S.J. The development of human prostatic hyperplasia with age / S.J. Berry, D.S. Coffey, P.C. Walsh // J. Urol. – 1984. – Vol. 132. – P. 474-479. 12. A three-month double-blind study of doxazosin as treatment for benign prostatic obstruction / C.R. Chappee [et. al.] // Br. J. Urol. – 1994. – Vol. 74. – P. 50-56. 13. The effects of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia./ McConnell [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 338. – P. 557-563. 14. Gormley, G.J. The effect of finesteride in men with benign prostatic hyperplasia / G.J. Gormley, E.M. Stoner, R.C. Bruskewitz / / N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 1185-1191. 15. Boyle, P.C. Prostate volume predicts outcomes of treatment of benign prostatic hyperplasia with finasteride: meta-analysis of randomized clinical trials / P.C. Boyle // Urology. – 1996. – Vol. 48. – P. 398-405. 16. Lepor, H. For the Veterans Affairs Cooperative Studies Benign Prostatic Hyperplasia Study Group. The impact of medical therapy оп bother due to symptoms, quality of life and global outcome, and factors predicting response / H. Lepor // J. Urol. – 1998. – Vol. 160. – P. 1358-1367. 17. The 4th International Consultation on BPH. Proceedings/ Ed. A. Cockett [et al.] // S.C.I. – Paris, 1997. – P. 13-24. 101 Поступила 24.10.07 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 614.2:613.861.9-053.7-084 МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОЦЕНКИ СОЦИАЛЬНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ (на примере охраны репродуктивного здоровья молодежи) М.Ю. Сурмач, Е.М. Тищенко УО «Гродненский государственный медицинский университет» Рассмотрена концепция первичности социальной эффективности системы здравоохранения как фактора, определяющего экономическую эффективность, и как категории общественного прогресса. Введено понятие социальной результативности системы здравоохранения в сфере охраны репродуктивного здоровья молодёжи, предложена методика её оценки по удовлетворённости потребителей медицинской помощью (в шести аспектах по пяти направлениям), «качеству» рождений, поведению молодёжи при потреблении услуг медицинского назначения, медико-гигиенической грамотности молодёжи. Ключевые слова: социальная эффективность, система здравоохранения, охрана репродуктивного здоровья, удовлетворённость медицинской помощью, медико-гигиеническая грамотность, поведение при потреблении услуг медицинского назначения. The priority conception of social efficiency of public health as a factor determining economical efficiency and as a category of social progress has been studied. The concept of social effectiveness of public health in the field of reproductive health protection of young people has been introduced, the technique of its assessment by satisfaction of users with medical service (in six aspects by five approaches), the «quality» of birth, behaviour of young people while seeking medical aid, medicohygienic literacy of young people has been proposed. Key words: social efficiency, public health, reproductive health protection, satisfaction with medical care, medicohygienic literacy, behavior while seeking medical aid. Здравоохранение относится к отраслям социальной сферы. Тем не менее, длительное время роль системы здравоохранения в охране здоровья населения рассматривалась с узко клинической точки зрения. Институциональные изменения последних десятилетий явились причиной трансформирования научных взглядов на понятие индивидуального и общественного здоровья от категорий клинических, исходящих из принципа «противоположности нездоровью», к категориям медико-социальным, проистекающим из принципа наивысшей социальной ценности качества жизни, обусловленного биологическим и социальным единством здоровья. Причины столь радикального перехода, вероятно, кроются в подсознательной сути сопротивления общества тому факту, что количественное превышение нездоровья над здоровьем становится социальной «нормой», противоречащей человеческой природе. Парадигма результативности системы здравоохранения, длительно базировавшаяся на приоритете медико-экономического результата, также вынуждена модифицироваться. Постепенное осознание обществом и профессионалами здравоохранения того факта, что роль общественного института здравоохранения состоит не только в восстановлении здоровья (выявлять и лечить больных, осуществлять мониторинг факторов риска и разрабатывать механизмы по предотвращению их воздействия на население), но и в том, чтобы вли- ять на здоровьеформирующие социальные сферы, – причина медленного, но облигатного процесса, ведущего к признанию первичности социальной эффективности (и, следовательно, социальной результативности) системы здравоохранения. Если ранее социальная эффективность системы здравоохранения рассматривалась только в качестве следствия медицинской и экономической эффективности медико-организационных, профилактических и лечебных мероприятий, то в настоящее время правомочно утверждать, что социальная эффективность системы здравоохранения является достаточно обособленным фактором, способным влиять на медицинскую и экономическую эффективность. Охрана здоровья матери и ребёнка в Беларуси имеет лучшие результаты в СНГ, отражая высокую медицинскую эффективность отрасли [18]. Реорганизационные мероприятия позволили значительно снизить младенческую и материнскую смертность, способствовали рациональному использованию ресурсов. Тем не менее, состояние репродуктивного здоровья населения Беларуси, и в том числе наиболее важной, с позиций демографической безопасности, его группы – молодёжи, можно охарактеризовать как кризисное [14, 24]. Несмотря на наметившуюся тенденцию изменения поведения населения Беларуси в сторону здорового образа жизни [23], самосохранительные установки молодёжи по отношению к репродуктив- 102 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ному здоровью пока недостаточно сформированы [25, 26, 29]. В последние годы наметились положительные сдвиги в динамике показателей рождаемости, брачности и разводимости [10]; тем не менее, за период времени, прошедший после переписи населения, ожидаемого роста рождаемости пока не наблюдается [33]. Согласно полученным данным [28], среднее планируемое (ожидаемое) молодыми людьми количество детей в семье составляет 164-168 детей на 200 родителей (100 молодых пар). Реализация идеальных установок (224 ребёнка на 200 родителей) позволила бы увеличить рождаемость на 1 ребёнка на каждую молодую пару; однако даже эти числа значительно ниже демографических критериев эффективного воспроизводства. Прогнозная численность населения Беларуси к 2030 году составит 8 млн. 765 тыс. чел. [22]. Особенно быстрые темпы депопуляционных изменений прогнозируются для сельского населения [11]. Положение усугубляют полученные в последние годы тревожные тенденции роста в разрыве значений показателей младенческой смертности и смертности детей первых пяти лет жизни между городским и сельским населением [5]. Высокие медицинская и экономическая эффективность системы здравоохранения в сфере репродуктивного здоровья контрастирует с недостаточной социальной эффективностью, несмотря на то, что ожидаемый социальный эффект должен соответствовать медико-экономическому. Рост потребности населения в медицинском обслуживании приводит к увеличению расходов на систему здравоохранения, но не всегда – к должному увеличению её эффективности [31, 32]. Корни данного противоречия кроются в недооценке многоаспектности социальной роли системы здравоохранения, недостаточном учёте взаимосвязи общественного института здравоохранения с деятельностью других социальных институтов, и недостаточной реализации данного взаимодействия в формировании здоровья молодёжи. Социальная эффективность системы здравоохранения может выступать в качестве основной категории общественного прогресса, обусловленной успешным институциональным взаимодействием системы здравоохранения с другими социальными институтами, и прямо пропорциональной её социальной приемлемости. Расширение сферы влияния неизбежно связано с расширением сферы ответственности. Тем не менее, современное видение системы здравоохранения исходит из того, что здравоохранение не только способно, но и должно влиять на управляемые социальные сферы. Оценка вклада системы здравоохранения в формирование здоровья общества достигает 35% объёма определяющих здоровье факторов [31]. Особенно важной представляется роль системы здравоохранения в отношении формирования репродуктивного здоровья, социальную обусловленность которого подчёркивают результаты исследований последних десятилетий. Логично утверждать, что повышение социальной эффективности системы здравоохранения, в том числе в сфере охраны репродуктивного здоровья, может быть достигнуто за счёт обеспечения высокого качества медицинской помощи. Фундаментальной функцией руководителя здравоохранения становится контроль качества медицинской деятельности [8; 20]. В то же время, в рамках идеологии всеобщего управления качеством (TQM), под качеством медицинских услуг понимается не столько достижение уровня каких-либо их частных характеристик, сколько соответствие услуг нуждам и ожиданиям потребителей [12]. Следовательно, оценка качества медицинской деятельности невозможна без данных социального маркетинга. Отсутствие достаточного медико-социологического контроля, характерное для последних десятилетий, привело к тому, что в настоящее время здравоохранение Беларуси, ориентируясь, прежде всего, на медицинскую результативность, получает лишь запоздалую информацию от потребителей услуг медицинского назначения в виде негативных показателей общественного здоровья. При наличии объективной потребности молодёжи в услугах медицинского назначения социальной нормой являются неадекватные модели поведения при потреблении медицинской помощи (самолечение, бездействие, отсутствие посещений с профилактической целью). Исследования мнения населения свидетельствуют о высоком уровне неудовлетворительных субъективных оценок доступности медицинской помощи, её качества, и об отрицательной оценке пациентами отношений врач-пациент [1, 27, 30]. Как известно [3, 9], социальная эффективность отражает результат деятельности системы здравоохранения по укреплению здоровья населения, измеряемый по снижению инвалидности, росту продолжительности жизни, повышению рождаемости, и оцениваемый, применительно к репродуктивному здоровью, по методикам оценки стоимости сохранённой жизни и экономического эффекта от снижения частоты абортов [34, с. 846]. Социальная эффективность напрямую связана с качеством медицинского обслуживания и удовлетворением потребностей населения в услугах медицинского назначения, и может быть оценена также как соотношение числа случаев удовлетворённости пациентов медицинской помощью к общему числу оцениваемых случаев. Удовлетворённость пациентов – ключевой индикатор социальной эффективности системы здравоохранения. Она отражает социальную приемлемость системы здравоохранения и влияет на здоровье населения [6]. Оценивая удовлетворённость пациентов, многие авторы рассматривают отдельные характеристики медицинской помощи. Базовой является классификация, предложенная J. Ware, включающая 8 измерений: межличностные взаимоотношения врача и пациента, квалификация врача, удобство и своевременность предоставления 103 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 помощи, стоимость услуг, медицинская результативность, непрерывность, комфортабельность учреждений, обеспеченность персоналом и оборудованием [19]. Несмотря на важность данного индикатора, очевидно, что измерение удовлетворённости пациентов не может выступать единственным критерием социальной эффективности системы здравоохранения, так как большинство из измерений, характеризующих медицинскую помощь, связаны с её доступностью, и нередко оказывается, что субъективная оценка низкой доступности, высказываемая потребителями медицинских услуг, обусловлена недостаточной активностью самих пациентов, что особенно актуально в отношении молодёжи. Разграничение сфер – «где заканчивается проблема доступности и начинается сфера самосохранительной активности», – сложная проблема [17]. Следовательно, вместе с оценкой удовлетворённости потребителей (которая может рассматриваться как субъективный критерий), необходима и оценка поведения потребителей по отношению к услугам медицинского назначения (являющегося объективным показателем). Разработанная методика оценки социальной результативности системы здравоохранения в сфере охраны репродуктивного здоровья молодёжи основана на сопоставлении и сравнительном анализе данных репрезентативного республиканского социологического опроса молодёжи и данных медико-статистического исследования, включающего выкопировку и анализ сведений первичной медицинской документации; то есть представляет собой аналитическое исследование объективной и субъективной оценки качества медицинской помощи в сфере охраны репродуктивного здоровья. В оценку включены следующие факторы, формирующие социальную результативность системы здравоохранения в сфере охраны репродуктивного здоровья молодёжи: 1) удовлетворённость потребителей (молодёжи) медицинской помощью; 2) «качество» рождений; 3) поведение молодёжи при потреблении услуг медицинского назначения; 4) медико-гигиеническая грамотность молодёжи в сфере репродуктивного здоровья. Для оценки удовлетворённости молодёжи медицинской помощью в сфере охраны репродуктивного здоровья исследуются шесть аспектов: организационный, коммуникативный, квалификационный, информационный, стоимостный, этический. Оценка в каждом аспекте производится на основе комплексного анализа: а) результатов самооценки потребителями удовлетворённости аспектом, б) результатов субъективной оценки потребителями недостатков, в) результатов субъективной оценки доступности медицинской помощи, г) установок и поведения потребителей по отношению к теневому и легальному рынку медицинской помощи, д) неудовлетворённых потребностей в услугах медицинского назначения в сфере охраны репродуктивного здоровья. «Качество» рождений – условное понятие, характеризующее степень осознанности поведения молодёжи по отношению к беременности, оканчивающейся родами. Одновременно «качество» рождений – основной показатель результативности системы здравоохранения по созданию оптимальных условий для воспроизводства. Оценка «качества рождений», согласно предложенной методике, производится посредством сопоставления данных медицинской документации и социологических данных при помощи расчёта показателей, свидетельствующих о качестве преконцептивной подготовки пар (охват, полнота подготовки) и показателя, характеризующего репродуктивное поведение молодёжи – коэффициента запланированности беременностей (частоты запланированных беременностей среди всех беременностей, наступивших в данной группе населения). Поведение молодёжи при потреблении услуг медицинского назначения рассматривается с трёх позиций: 1) потребление медицинской помощи с лечебно-диагностической целью – оценивается по наличию или отсутствию пассивных (бездеятельность) и алогичных типов поведения (самолечение, криминальные варианты), приводящих к появлению нерегистрируемой распространённости патологических состояний. Может быть оценено на примере моделей поведения молодёжи при наличии клинических симптомов ИППП и при незапланированной беременности, являющихся наиболее частыми причинами обращения пациентов данной возрастной категории за медицинской помощью в сфере охраны репродуктивного здоровья; 2) потребление медицинской помощи с профилактической целью – оценивается по доле посещений с профилактической целью, а также по востребованности системы здравоохранения как информационного источника в областях, имеющих отношение к формированию и охране здоровья; 3) потребление медицинской помощи с целью реабилитации: социальный эффект можно считать полным при сочетании отсутствия пассивного типа взаимодействия со стороны пациентов и выполнения стандартов медицинской помощи со стороны системы здравоохранения. Медико-гигиеническая грамотность молодёжи наиболее адекватно характеризует результативность профилактической деятельности системы здравоохранения, несмотря на то, что для обеспечения её высокого уровня необходимо комплексное взаимодействие целого ряда общественных институтов. Основой первичной медицинской профилактики в любой области является знание населением факторов риска и его реализация посредством профилактически направленного поведения. Важность медико-гигиенической грамотности населения как фактора, рекомендованного ВОЗ в качестве одного из критериев, используемых для оценки общественного здоровья, – критерия, его формирующего, признана. Уровень медико-гигие- 104 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 нической грамотности населения также может служить индикатором эффективности работы профилактического компонента системы здравоохранения. Тем не менее, унифицированных методик исследования, оценки, а также чётких механизмов практического применения результатов изучения уровня медико-гигиенической грамотности населения, в том числе медико-гигиенической грамотности в сфере репродуктивного здоровья пока не существует. Данные проводимых в Беларуси и России исследований медицинской информированности основываются, преимущественно, на самооценке молодёжью уровня знаний в тех или иных сферах [2, 7, 13], в том числе на самооценке знаний в области репродуктивного здоровья [4, 14, 16, 21]. В то же время, зачастую самооценка информированности и объективная оценка грамотности не совпадают, а в некоторых случаях даже прямо противоположны [26, 29]. Согласно методике национального мониторинга в области ВИЧ/СПИД [15], уровень информированности населения в области ВИЧ определяется как доля лиц, правильно указавших все пути передачи ВИЧ-инфекции. Однако данная методика не может быть применена для оценки уровня медико-гигиенической грамотности населения в области репродуктивного здоровья, поскольку рассматривает только один аспект репродукции и не учитывает частично правильные ответы респондентов. Для оценки медико-гигиенической грамотности молодёжи в сфере репродуктивного здоровья нами разработан и апробирован опросник, включающий вопросы тестового типа, позволяющие оценить знания молодёжи в следующих областях репродуктивного здоровья: контрацепция, прерывание беременности, ИППП/ВИЧ, прегравидарная (преконцептивная) подготовка, основы сексологии и основы генетики. Ответы на вопросы тестового типа оценивались по принципу трёхпунктной системы: «Знания достаточные» (коэффициент 1); «Знания недостаточные» (коэффициент 0,5); «Знаний нет или неверно» (коэффициент 0). Трёхпунктная система позволяет получить только ориентировочную характеристику уровня знаний; тем не менее, она даёт возможность учесть вклад частично положительно информированных посредством присвоенного им коэффициента. При последующем использовании не исключается применение более подробных шкал и коэффициентов. Для оценки уровня информированности в молодёжной среде в сфере репродуктивного здоровья введены показатели: уровень положительной информированности (УПИ, на 100 опрошенных) – характеризует уровень положительно информированных (с коэффициентом 1), с учётом уровня частично положительно информированных (с коэффициентом 0,5) в данной конкретной области репродуктивного здоровья респондентов и интегральный показатель медицинской грамотности (ИПГ, на 100 опрошенных) – уровень положительно информированных (с коэффициентом 1), с учётом уровня частично положительно информированных (с коэффициентом 0,5) в сфере репродуктивного здоровья в целом. Максимальное значение УПИ и ИПГ совокупности – 100 на 100 опрошенных; при оценке полученных значений использована трёхинтервальная шкала: неудовлетворительный уровень (0-33,3), средний (33,4-66,6), высокий уровень знаний (66,7100). На основании результатов апробации методики оценки социальной эффективности системы здравоохранения в сфере репродуктивного здоровья выделены критерии макро- и микросоциальной результативности системы здравоохранения в сфере охраны репродуктивного здоровья молодёжи (таблица 1), которые дополнят существующие показатели оценки социальной эффективности, и могут быть использованы для оперативного и стратегического управления системой здравоохранения. Социальная результативность системы здравоохранения в сфере охраны репродуктивного здоровья молодёжи является недостаточной. Необходим республиканский комплексный мониторинг репродуктивного здоровья молодёжи, основанный на принципе неразрывности медицинских и социальных данных, и разработка по его результатам мер по повышению социальной эффективности системы здравоохранения. Таблица 1 – Критерии социальной результативности системы здравоохранения в сфере охраны репродуктивного здоровья молодёжи Критерии социальной результативности макросоциальные микросоциальные 1. Коэффициент запланированности первой беременности. 1. Эффективность прегравидарной подготовки: 1) охват молодых женщин; 2. Интегральный показатель медико-гигиенической (медицинской) 2) полнота подготовки; грамотности молодёжи (отдельно - подростков). 3) выявляемость ИППП у молодых женщин во время обследований в связи с беременностью и планируемыми родами. 3. Обращаемость молодёжи за медицинской помощью в сфере 2. Удовлетворённость молодёжи как потребителя услуг охраны репродуктивного здоровья, в том числе: медицинского назначения (аспекты: организационный, - процент профилактических посещений; коммуникативный, этический, стоимостный, квалификационный, - распространённость неадекватного поведения. информационно-профилактический). 4. Нерегистрируемая распространённость клинических симптомов 3. Охват молодых женщин реабилитацией после прерывания ИППП среди молодёжи. беременности любой этиологии; полнота реабилитации. 5. Удельный вес беременностей у женщин, не достигших 18 лет. 6. Коэффициент информационной востребованности системы здравоохранения как источника знаний молодёжи в сфере репродуктивного здоровья. 105 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Литература 1 . Антипова, С.И. Изучение мнения населения об оказании медицинской помощи в Беларуси /С.И. Антипова, Е.В. Горячева / / Медицинские новости. – 2005. – № 2. – С. 54–56. 2 . Белов, В.Б. Уровень образования и самооценка здоровья населением / В.Б. Белов // Проблемы соц. гигиены, здравоохранения и истории медицины. – 2003. – № 1. – С. 14–19. 3 . Вальчук, Э.А. Основы организационно-методической службы и статистического анализа в здравоохранении / Э.А. Вальчук, Н.И. Гулицкая, Ф.П. Царук. – Минск: БЕЛМАПО, 2003. – 381 с. 4 . Вареник, А.А. Репродуктивное поведение и информированность современных девушек-подростков по вопросам репродуктивного здоровья / А.А. Вареник, Н.П.Жукова // Беларусь: 10 лет после Каирской международной конференции по народонаселению и развитию: тезисы Респ. науч.-практ. конф., Минск, 27- 29 ноября 2003 г. / ЮНФПА, Мин. труда и соц. защиты РБ. – Минск, 2003. – С. 171–172. 5 . Гулицкая, Н.И. Медико-демографические проблемы здоровья сельского населения Республики Беларусь / Н.И. Гулицкая, Л.Н. Ломать // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. – 2006. – № 1. – С. 27-32. 6 . Ефименко, С.А. Социальные аспекты взаимоотношений врача и пациента / С.А. Ефименко // Социология медицины. – 2006. – № 1. – С. 9–14. 7 . Журавлева, И.В. Здоровье подростков: социологический анализ / И.В. Журавлёва. – М.: Изд-во ИС РАН, 2002. – 240 с. 8 . Изучение здоровья населения на современном этапе развития общества / О.П. Щепин [и др.] // Проблемы соц. гигиены, здравоохранения и истории медицины. – 2005. – № 5. – С. 3–6. 9 . Инструкция по применению методики расчёта эффективности медицинских технологий в здравоохранении: утв. Министерством здравоохранения Респ. Беларусь 31.12.2003. – Минск, 2003. – 23 с. 10 . Калинина, Т.В. О демографической безопасности Республики Беларусь / Т.В. Калинина // «Здоровье населения – основа благополучия страны»: материалы V Республиканского съезда организаторов здравоохранения РБ, Минск, 11 – 12 мая 2006 г. / Министерство здравоохранения РБ, Белор. ассоциация социалгигиенистов и организаторов здравоохранения; ред. совет: В.П. Руденко [и др.] – Минск, 2006. – С. 183–186. 11 . Лихачёв, Н.Е. Демографические проблемы современного Белорусского села: социологический анализ / Н.Е. Лихачёв // Беларусь: 10 лет после Каирской международной конференции по народонаселению и развитию: тезисы Респ. науч.-практ. конф., Минск, 27- 29 ноября 2003 г. / ЮНФПА, Мин. труда и соц. защиты РБ. – Минск, 2003. – С. 22–24. 12 . Лукашев, А.М. Реформирование здравоохранения и медико-демографический прогноз / А.М. Лукашев, А.С. Акопян, Ю.В. Шиленко; под ред. Н.Ф. Герасименко. – М.: Изд-во «Оверлей», 2001. – 96 с. 13 . Медик, В.А. Университетское студенчество: образ жизни и здоровье / В.А. Медик, А.М. Осипов. – М.: Логос, 2003. – 200 с. 14 . Можейко, Л.Ф. Медико-социальные аспекты репродуктивного здоровья девочек-подростков / Л.Ф. Можейко, М.В. Буйко // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. – 2005. – № 4. – С. 50–52. 15 . Мониторинг и оценка в области ВИЧ/СПИД / С.И. Бруцкая [и др.]; под общ. ред. М.И. Римжи. – Минск: Тесей, 2006. – 176 с. 16 . Мороз, И.Н. Некоторые медико-социальные аспекты репродуктивного здоровья мужчин / И.Н. Мороз, Л.П. Плахотя // Беларусь: 10 лет после Каирской международной конференции по народонаселению и развитию: тезисы Респ. науч.-практ. конф., Минск, 27- 29 ноября 2003 г. / ЮНФПА, Мин. труда и соц. защиты РБ. – Минск, 2003. – С. 145–146. 17 . Назарова, И.Б. Доступность системы здравоохранения (медицинской помощи) и самосохранительная активность граждан / И.Б. Назарова // Социология медицины. – 2006. – № 2. – С. 43-53. 18 . Пересада, О.А. Направления улучшения репродуктивного здоровья женщин и снижения материнской смертности в Республике Беларусь / О.А. Пересада // «Здоровье населения – основа благополучия страны»: материалы V Республиканского съезда организаторов здравоохранения РБ, Минск, 11 – 12 мая 2006 г. / Министерство здравоохранения РБ, Белор. ассоциация социалгигиенистов и организаторов здравоохранения; ред. совет: В.П. Руденко [и др.] – Минск, 2006. – С. 15–18. 19 . Предикторы удовлетворённости потребителей услугами первичного здравоохранения / Н.Л. Русинова [и др.] // Социология медицины. – 2006. – № 2. – С. 24–31. 20 . Решетников, А.В. Медико-социологический подход к исследованию качества медицинской помощи / А.В. Решетников, Л.М. Астафьев // Социология медицины. – 2005. – № 1 (6). – С. 32–38. 21 . Севковская, З.А. Репродуктивное здоровье и сексуальное поведение молодёжи Беларуси: сборник / З.А. Севковская, Д.Г. Ротман, Т.И. Гапличник. – Минск: «Юнипак», 2000. – 40 с. 22 . Современные тенденции и прогноз демографической ситуации и воспроизводства населения в Республике Беларусь / Л.Н. Ломать [и др.] // «Здоровье населения – основа благополучия страны»: материалы V Республиканского съезда организаторов здравоохранения РБ, Минск, 11 – 12 мая 2006 г. / Министерство здравоохранения РБ, Белор. ассоциация социал-гигиенистов и организаторов здравоохранения; ред. совет: В.П. Руденко [и др.] – Минск, 2006. – С. 174–176. 23 . Современные тенденции изменения поведения населения Беларуси в сторону здорового образа жизни / А.С. Секач [и др.] / / «Здоровье населения – основа благополучия страны»: материалы V Республиканского съезда организаторов здравоохранения РБ, Минск, 11 – 12 мая 2006 г. / Министерство здравоохранения РБ, Белор. ассоциация социал-гигиенистов и организаторов здравоохранения; ред. совет: В.П. Руденко [и др.] – Минск, 2006. – С. 290–293. 24 . Состояние здоровья молодёжи по данным социально-гигиенического мониторинга / Яковлева М.В. [и др.] // «Здоровье населения – основа благополучия страны»: материалы V Республиканского съезда организаторов здравоохранения РБ, Минск, 11 – 12 мая 2006 г. / Министерство здравоохранения РБ, Белор. ассоциация социал-гигиенистов и организаторов здравоохранения; ред. совет: В.П. Руденко [и др.] – Минск, 2006. – С. 334–336. 25 . Социально-поведенческие факторы, влияющие на распространение венерических болезней среди подростков / П.Д. Гуляй [и др.] // Медицинские новости. – 2004. – № 12. – С. 57–58. 26 . Сурмач, М.Ю. Медицинская информированность, поведенческие установки и самооценка здоровья подростков группы акушерского риска / М.Ю. Сурмач // «Здоровье населения – основа благополучия страны»: материалы V Республиканского съезда организаторов здравоохранения РБ, Минск, 11–12 мая 2006 г. / Министерство здравоохранения РБ, Белор. ассоциация социалгигиенистов и организаторов здравоохранения; ред. совет: В.П. Руденко [и др.] – Минск, 2006. – С. 306–309. 27 . Сурмач, М.Ю. Медицинское обслуживание молодых женщин с осложнённым акушерско-гинекологическим анамнезом / М.Ю. Сурмач // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. – 2006. – № 2. – С. 47–51. 28 . Сурмач, М.Ю. Методика изучения социологических аспектов медико-социальной проблемы репродуктивного здоровья молодёжи Беларуси / М.Ю. Сурмач // Социология. – 2006. – № 1. – С. 73–80. 29 . Сурмач, М.Ю. Особенности формирования мотивации к здоровой репродукции и безопасному сексуальному поведению у студенческой молодёжи / М.Ю. Сурмач // Медицинские новости. – 2003. – № 8. – С.42–44. 30 . Сурмач, М.Ю. Оценка женщинами фертильного возраста проблем репродуктивного здоровья / М.Ю. Сурмач // Журнал ГрГМУ. – 2003. – № 4. – С. 70–72. 31 . Шарабчиев, Ю.Т. Новая парадигма здравоохранения: причины, обусловливающие необходимость смены парадигмы / Ю.Т. Шарабчиев // Медицинские новости. – 2005. – №3. – С. 11–22. 32 . Шарабчиев, Ю.Т. Общественное здоровье: роль социально-экономических факторов, финансирования здравоохранения, благосостояния / Ю.Т. Шарабчиев // Медицинские новости. – 2004. – №8. – С. 58–68. 33 . Шахотько, Л.П. Демографическое развитие Республики Беларусь в годы после переписи 1999 г. и проблемы безопасности / Л.П. Шахотько // Беларусь: 10 лет после Каирской международной конференции по народонаселению и развитию: тезисы Респ. науч.-практ. конф., Минск, 27–29 ноября 2003 г. / ЮНФПА, Мин. труда и соц. защиты РБ. – Минск, 2003. – С. 133–136. 34 . Юрьев, В.К. Общественное здоровье и здравоохранение / В.К. Юрьев, Г.И. Куценко. – С.–Петербург: ООО «Издательство «Петрополис»», 2000. – 914 с. Поступила 04.01.07 106 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 312.1/.2(476.6) РОЖДАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ НАСЕЛЕНИЯ ГРОДНЕНСКОЙ ОБЛАСТИ В ПЕРВЫЙ ГОД РЕАЛИЗАЦИИ ПРОГРАММЫ ДЕМОГРАФИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ Ч.И. Господарец, А.В. Солодовников, Е.М. Тищенко Гродненская областная клиническая больница Управление здравоохранения Гродненского облисполкома УО «Гродненский государственный медицинский университет» Анализируются тенденции уровней рождаемости и смертности населения Гродненской области в 2007 году, после начала реализации Национальной программы демографической безопасности. Ключевые слова: рождаемость, смертность, Гродненская область The article analyzes the tendency of the birth and mortality rate of the Grodno region population in 2007 after the beginning of the national demographic defense programe realization. Key words: birth rate, mortality, the Grodno region Указом Президента Республики Беларусь № 135 от 25 марта 2007 г. принята Национальная программа демографической безопасности. Начата реализация комплекса организационных, социальных, медицинских мероприятий [1, 2]. Однако сохраняется депопуляция населения, прежде всего сельской местности. Численность населения Гродненской области сократилась за 2007 год на 7,6 тысяч человек (на 01.01.2007 – 1114,1 тыс., на 01.01.2008 – 1106,5 тыс.). Городское население увеличилось с 745,5 тыс. до 746,6 тыс. или 1100 человек. Население, проживающее в сельской местности, уменьшилось с 368,5 тыс. до 359,9 тыс. или на 8600 человек. Структура населения по месту проживания представлена в таблице 1. Таблица 1 – Удельный вес (в %) городского и сельского населения Городское население Сельское население Все население На 1 января 2007 г. 66,9 33,1 100 На 1 января 2008 г. 67,2 32,8 100 За год в Гродненской области родилось 11925 детей, на 731 ребёнка или 6,5% больше, чем в 2007 г. Рождаемость по области увеличилась с 10,0 до 10,7 на 1000 населения (по РБ с 9,9 до 10,7 ‰). Из таблицы 2 видно, что рождаемость увеличилась во всех административных единицах Гродненской области, за исключением Берестовицкого и Свислочского районов. Самая высокая рождаемость так же, как и в 2006 году, зарегистрирована в Ошмянском районе (13,9‰). Наиболее низкий уровень этого показателя в Кореличском (7,8‰), Свислочском (7,9‰) и Зельвенском (8,1‰) районах. Притом, что только в городе Гродно уровень рождаемости превысил таковой смертности. Соответственно, здесь и зарегистрирован положительный естественный прирост, свидетельствую- щий о воспроизводстве населения. Вместе с тем, отрицательное значение величины естественного прироста снизилось (в 2006 г. – 5,5‰, 2007 г. – 3,8‰). Уменьшился и коэффициент депопуляции (в 2006 г. – 1,5, 2007 г. – 1,3). Данный коэффициент снизился как среди городского (на 11,1%), так и сельского (на 11,8%) населения. Однако он не стал равен или меньше 1,0. Исключением является город Гродно. Число умерших в Гродненской области составило 16055, на 1215 или 7,0% меньше, чем в 2006 году. Смертность по области сократилась с 15,5 до 14,5 на 1000 населения ( по Республике Беларусь с 14,2 до 13,7‰). Представленные в таблице 3 данные свидетельствуют, что рост числа умерших зарегистрирован в Берестовицком и Волковысском районах, показатель смертности возрос в этих же, и еще Ивьевском, районах. Наиболее высокая смертность отмечается в Дятловском, Кореличском, Ивьевском, Щучинском, Зельвенском районах и составляет более 20‰. Самый низкий уровень смертности в городе Гродно и Сморгонском районе. Из таблицы 4 следует, что структура причин смертности существенно не изменилась. В ней первое место (56,4%) занимают болезни системы кровообращения. Далее, по убывающей, идут новообразования (12,4%), несчастные случаи, травмы, отравления (10,6%), болезни органов дыхания (5,5%), болезни органов пищеварения (3,6%), инфекционные и паразитарные болезни (1,0%). Размер удельного веса болезней органов дыхания, внешних причин уменьшился. При этом возрос показатель распределения болезней системы кровообращения, прежде всего, ишемической болезни сердца. Уменьшилось и абсолютное число умерших от болезней органов дыхания (на 19%), внешних при- 107 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 чин (18,8%), инфекционных и паразитарных болезней (16,3%), болезней органов пищеварения (11,1%), новообразований (7,8%), болезней системы к ровообра щени я (4,3%). Наиболее высокие показатели смертности (на 10 тыс. населения) от болезней системы кровообращения в Дятловском (133,9), Ивьевском (124,9), Щ уч и н с ком (120,5%); новообразований в Мостовском (26,4), Ивьевском (24,6), Вороновском (24,3; внешних причин в Зельвенском (29,6), Ивьевском (22,0), Щучинском (21,2); болезней органов дыхания в Берестовицком (22,5), Дятловском (20,9), Островецком (19,1); болезней органов пищеварения в Ошмянском (9,0), Лидском (7,2), Ивьевском (6,7); инфекционных и паразитарных болезней в Гродненском (3,7), Зельвенском (3,4), Дятловском (2,4) районах. Особо следует указать максимальные показатели смертности от случайных отравлений алкоголем в Сморгонском (3,5), Свислочском (3,3), Ивьевском (3,2) районах. В трудоспособном возрасте умер 3701 человек (23,0 % от общего числа умерших). В сравнении с аналогичным периодом прошлого года число умерших в трудоспособном возрасте уменьшилось с 4267 до 3701 (на 13,3%). Снижение произошло по всем нозологическим формам. Доля умерших в трудоспособном возрасте среди всех умерших горожан составила 30,1%, а среди сельских жителей – 17,2%. Первопричины безвременной смертности в трудоспособном возрасте: пьянство, курение, наркомания, убийства и самоубийства, травматизм (33,6%). Второе ранговое место у болезней системы кровообращения (30,1%). На третьем месте – новообразования (15,6%). Далее – болезни органов пищеварения (7,5%), инфекционные и паразитарные болезни (3,2%), болезни органов дыхания (3,1%). Таким образом, несмотря на некоторую позитивную динамику основных демографических показателей (увеличение рождаемости, снижение смертности), их уровни не обуславливают положительное воспроизводство населения. Таблица 2 – Число родившихся, показатели рождаемости и депопуляции в Гродненской области Наименование районов Берестовицкий Волковысский Вороновский Гродненский Дятловский Зельвенский Ивьевский Кореличский Лидский Мостовский Новогрудский Островецкий Ошмянский Свислочский Слонимский Сморгонский Щучинский г. Гродно Всего Число родившихся 2006 2007 Разница 209 191 -18 773 824 51 325 344 19 555 571 16 264 271 7 159 167 8 291 325 34 208 203 -5 1354 1431 77 347 361 14 447 466 19 252 292 40 409 463 54 184 168 -16 715 768 53 548 628 80 407 444 37 3747 4008 261 11194 11925 731 Рождаемость на 1 тыс.нас. в % к 2007 2006 2007 -8,6 10,7 10,0 6,6 9,5 10,2 5,8 9,8 10,6 2,9 8,8 9,2 2,7 7,9 8,3 5,0 7,5 8,1 11,7 9,1 10,4 -2,4 7,7 7,8 5,7 9,9 10,5 4,0 9,8 10,5 4,3 8,5 8,9 15,9 9,5 11,1 13,2 12,1 13,9 -8,7 8,4 7,9 7,4 10,1 10,9 14,6 9,6 11,1 9,1 7,7 8,6 7,0 11,7 12,4 6,5 10,0 10,7 Таблица 3 – Число умерших и показатель смертности по Гродненской области Число умерших Наименование районов 2006 2007 Берестовицкий 304 Волковысский 1047 Вороновский 660 Гродненский 1237 Дятловский 783 Зельвенский 480 Ивьевский 694 Кореличский 619 Лидский 1961 Мостовский 741 Новогрудский 1050 Островецкий 535 Ошмянский 646 Свислочский 454 Слонимский 1114 Сморгонский 849 Щучинский 1224 г. Гродно 2872 ВСЕГО: 17270 307 1067 571 1109 751 416 688 569 1892 653 954 470 588 422 1001 729 1100 2768 16055 Разница 3 20 -89 -128 -32 -64 -6 -50 -69 -88 -96 -65 -58 -32 -113 -120 -124 -104 -1215 % 1,0 1,9 -13,5 -10,3 -4,1 -13,3 -0,9 -8,1 -3,5 -11,9 -9,1 -12,1 -9,0 -7,0 -10,1 -14,1 -10,1 -3,6 -7,0 Смертность на 1 тыс.нас. в%к 2006 2007 2007 15,6 16,1 3,2 12,9 13,3 3,1 19,9 17,6 -11,5 19,7 17,9 -9,1 23,3 23,0 -1,3 22,6 20,2 -10,6 21,8 22,0 0,9 23.0 22,0 -4,3 14,3 13,9 -2,8 21,0 18,9 -10,0 19,9 18,3 -8,0 20,1 17,9 -10,9 19,1 17,7 -7,3 20,8 19,7 -5,3 15,7 14,2 -9,5 14,8 12,9 -12,8 23,2 21,3 -8,2 9,0 8,5 -5,5 15,5 14,5 -6,5 Таблица 4 – Количественные показатели причин смертности по Гродненской области Основные причины 2006 г. 2007 г. 2007 г. Всего Струк- Всего Струк- в % к 2006 г. тура тура Инфекционные и паразитарные болезни 190 Новообразования 2164 Болезни сердечнососудистой системы, в том числе 9455 ИБС 6717 Цереброваскулярные болезни 2237 Болезни органов дыхания 1092 Болезни органов пищеварения 659 Внешние причины 2088 Несчастные случаи, связанные с транспортом 250 Случайные отравления 500 алкоголем Итого: 17270 1,1 12,5 159 1995 1,0 12,4 83,7 92,2 54,7 71,0 9053 6579 56,4 72,7 95,7 97,9 23,7 2023 22,3 90,4 6,3 885 5,5 81,0 3,8 12,1 586 1695 3,6 10,6 88,9 81,2 12,0 191 11,3 76,4 23,9 100 335 16055 19,8 100 67,0 93,0 Коэффициент депопуляции в % к 2007 2006 2007 -6,5 1,5 1,6 7,4 1,4 1,3 8,2 2,0 1,7 4,5 2,2 1,9 5,0 3,0 2,8 8,0 3,0 2,5 14,3 2,4 2,1 1,3 3,0 2,8 6.0 1,4 1,3 7,1 2,1 1,8 4,7 2,3 2,0 16,8 2,1 1,6 14,9 1,6 1,3 -6,0 2,5 2,5 7,9 1,6 1,3 15,6 1,5 1,2 11,7 3,0 2,5 6.0 0,8 0,7 7,0 1,5 1,3 Литература 1 . Гулицкая, Н.И. Динамика потерь трудоспособного населения в Республике Беларусь в результате смертности / Н.И. Гулицкая, Т.Н. Глинская // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. – 2007. – № 3. – С. 29-32. 2 . Косинец, А.Н. Семейное дело / А.Н. Косинец // Советская Белоруссия. – 2007. – 22 мая. Поступила 13.02.08 108 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 611.728.3 СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ КОЛЕННОГО СУСТАВА Ю.М. Киселевский, к.м.н., доцент; А.В. Иванцов Кафедра анатомии человека УО «Гродненский государственный медицинский университет» На основании данных обзора научной литературы, а также собственных наблюдений авторы статьи предлагают рассматривать строение самого уникального сустава человеческого тела в виде так называемых структурно-функциональных комплексов-блоков: капсульно-связочный комплекс, мениско-связочный комплекс, комплекс крестообразных связок, надколенниково-бедренный и бедренно-большеберцовый комплексы. В статье приводятся особенности строения каждого из комплексов, указывается на их функциональное и генетическое единство. Ключевые слова: функциональная анатомия, коленный сустав Based on the literature data review and on the personal observations the authors of the article suggest considering the structure of the most unique joint of the human body as consisting of co-called structural and functional blocks: capsular ligament complex, meniscus ligament complex, complex of ligamenta cruciata genus, patello-femoral complex, and femoral-tibial complex. The article describes the structure characteristics of every complex, their functional and genetic unity being emphasized. Key words: functional anatomy, knee joint Светлой памяти Елены Петровны Аниськовой Ни одному из известных соединений опорнодвигательного аппарата человека медицинская научная общественность не уделяла столько внимания. Ни одному из суставов не посвящено столько научных статей, монографий, диссертационных исследований. Среди них вопросы эмбрионального развития коленного сустава и его структурных компонентов [2, 8, 12, 15, 22, 23, 37, 39], биомеханическая характеристика элементов соединения [25, 26, 30, 38, 42], различные аспекты возрастной анатомии [3, 5, 11, 19, 20, 21], изучение строения сустава при помощи методов медицинской визуализации [6, 9, 10, 32, 33] и многие другие научные исследования и направления. Однако и до настоящего времени коленный сустав остается самым загадочным и изучаемым суставом человеческого тела. Достаточно полно в литературных источниках освещены вопросы функционального назначения отдельных анатомических структур коленного сустава. Наряду с этим встречаются практически лишь единичные публикации, в которых представлена более-менее полная и целостная комплексная характеристика составляющих элементов указанного соединения с позиций их функционального единства. В связи с вышеизложенным, на основании анализа литературы и собственных наблюдений, в данной статье мы позволили себе высказать ряд суждений об организации коленного сустава, как достаточно сложного и уникального анатомического образования. Коленный сустав представляется нам как совокупность взаимосвязанных друг с другом структурно-функциональных комплексов-блоков, включающий капсульно-связочный, мениско-связочный, крестообразный, бедренно-надколенниковый и бедренно-большеберцовый комплексы. Коленный сустав сформирован дистальным эпифизом бедренной кости, проксимальным эпифизом большеберцовой кости и надколенником. Дистальный эпифиз бедренной кости утолщен и образует два округлых эллипсовидной формы мыщелка, на каждом из которых имеется суставная поверхность. Проксимальный эпифиз большеберцовой кости также представлен двумя мыщелками: латеральный – округлой формы с плосковыпуклой суставной поверхностью, медиальный – овальной формы и имеет плосковогнутую суставную поверхность. В связи с этим коленный сустав по форме классифицируют как мыщелковый (или эллипсовидный). По нашему мнению (и это сочетается с правилами геометрической анатомии), мыщелки бедренной кости, равно как и мыщелки большеберцовой, по форме представляют собой эллипсоидные цилиндры. При этом цилиндры мыщелков большеберцовой кости поставлены вертикально на свое основание, а цилиндры мыщелков бедренной кости накладываются на них своими выпуклыми боковыми поверхностями. Существует множество различных мнений относительно величины мыщелков бедренной и большеберцовой костей. Считается, что у взрослых людей медиальный мыщелок бедренной кости по размерам больше латерального. Напротив, латеральный мыщелок большеберцовой кости по величине превосходит медиальный. У новорожденных детей такое соотношение размеров мыщелков диаметрально противоположное [3]. Тем не менее, нормальное развитие коленного сустава предполагает, что увеличение мыщелка одной кости компенсируется уменьшением такого же мыщелка другой кости. Само собой разумеется, что при нарушении данного развития любая структурная диспропорция не может не отразиться на функции коленного сустава, его биомеханике, включающей такие движения, как качение, скольжение и вращение. Кроме того, нужно учитывать тот момент, что в развитии суставного ре- 109 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 льефа имеют место два взаимосвязанных процесса: нарастание кривизны суставных поверхностей и уплощение их [2]. Более искривленные суставные поверхности формируются в тех отделах сустава, где объем движений больше (динамический отдел) – мыщелки бедренной кости. В отделах сустава, испытывающих наибольшую нагрузку (опора), суставные поверхности более плоские (статический отдел) – мыщелки большеберцовой кости. Такое функциональное подразделение бедреннобольшеберцового комплекса можно назвать градацией по горизонтали. С другой стороны (функциональная градация по вертикали), в результате того, что мыщелки бедренной кости имеют различный радиус кривизны, а суставные площадки мыщелков большеберцовой кости – различную уплощенность, принято обоснованно считать латеральный отдел сустава более динамическим (лабильным), а медиальный отдел – преимущественно опорным (стабильным). Из вышеизложенного можно судить о том, что суставные поверхности бедренной и большеберцовой костей неконгруэнтны. Для устранения указанного несоответствия суставных поверхностей в полости коленного сустава между мыщелками бедренной и большеберцовой костей располагаются хрящевые внутрисуставные полудиски или мениски, анатомическое строение которых достаточно подробно описано в литературе [1, 43, 45]. Назначение обоих менисков, кроме вышеприведенного, проявляется в улучшении распределения массы тела, в обеспечении более равномерной смазки суставных структур синовиальной жидкостью, в поглощении ударов и толчков при движении и т.п. Мениски могут функционировать синхронно или асинхронно. При сгибании в коленном суставе мениски смещаются назад, а при разгибании вперед. Латеральный мениск функционально связан с суставной поверхностью мыщелка бедренной кости и смещается вместе с ней. Он всегда подвижнее медиального, амплитуда его движений больше, несмотря на существующие структуры, ограничивающие эти движения. По мнению Langa (цит. по Аниськовой Е.П., 1985), сгибание и разгибание происходят в верхних отделах сустава, т.е. между мыщелками бедренной кости и менисками, а вращение – в нижних между менисками и мыщелками большеберцовой кости. Однако в своих исследованиях автор не учитывал функцию связочного аппарата менисков, особенно, мениско-бедренных связок, которые перераспределяют функцию менисков сустава. Исследования, проведенные Е.П. Аниськовой (1985), доказывают, что в латеральном отделе сустава движения происходят на нижнем этаже, т.е. мыщелок бедренной кости и мениск являются функционально одной частью, а мыщелок большеберцовой кости – другой. В медиальном отделе сустава движения осуществляются на верхнем этаже, т.е. мыщелок бедренной кости скользит по поверхности мениска, объединенного функционально с суставной поверхностью мыщелка большеберцовой кости. Установлено, что при различных движениях в коленном суставе медиальный и латеральный ме- ниски выполняют каждый свою функцию, которая обусловлена их формой и фиксацией. Мениски коленного сустава человека характеризуются различными вариантами формы, которые на протяжении жизни не изменяются [16, 17, 18, 21]. Медиальный мениск серповидной формы, менее подвижен и более постоянен (стабилен). Латеральный мениск более лабилен и изменчив по форме: округлый, поперечно или продольно овальный, почти замкнутое кольцо и другие формы. По нашему мнению, чем больше степень изогнутости мениска (мениск по форме приближается к кольцу), тем менее он стабилен и более подвижен. При движениях в коленном суставе верхняя (вогнутая) сторона менисков приспосабливается к рельефу суставных поверхностей мыщелков бедренной кости, а нижняя (плоская) – скользит по суставной поверхности мыщелков большеберцовой кости [14, 25]. Таким образом, движение менисков происходит с непрерывным моделированием их на мыщелках бедренной кости (адаптация). Указанная адаптация менисков к суставным поверхностям напрямую зависит не только от формы менисков, но и от развития их фиксирующего связочного аппарата. Мениски вместе со своими связками, по мнению Г.С. Абельянца (цит. по Аниськовой Е.П., 1985), составляют единый функциональный комплекс коленного сустава. Фиксация менисков осуществляется посредством связок их рогов (переднего и заднего) к большеберцовой и бедренной костям, к комплексу крестообразных связок, а также к капсуле коленного сустава [21, 22]. При этом медиальный мениск более надежно фиксирован к капсуле сустава и, кроме того, своими собственными мениско-берцовыми связками прикрепляется к большеберцовой кости. Радиус кривизны медиального мениска больше, он уже латерального, точки фиксации, не считая капсулы, расположены только на большеберцовой кости, поэтому движения мениска становятся более ограниченными. Латеральный мениск также прикрепляется при помощи одноименных связок на большеберцовой кости. Кроме того, из-за его недостаточно прочной фиксации к капсуле сустава, а отсюда большая подвижность, задний рог латерального мениска дополнительно фиксируется к бедренной кости посредством передней и задней мениско-бедренных связок [4, 14, 31, 41, 44]. Развитие мениско-бедренных связок обусловлено появлением вращательных движений в коленном суставе. Однако у человека ротация в колене происходит реже и с меньшей амплитудой, поэтому указанные связки становятся менее необходимыми и зачастую отсутствуют. Функционально эти связки укрепляют заднюю крестообразную связку, что необходимо в связи с сильным разгибанием, возникающим при вертикальном положении тела (при прямохождении). Мениско-бедренные связки являются составным элементом латерального мениска, обеспечивая приспособление последнего к меняющемуся рельефу латерального мыщелка бедренной кости при движениях в коленном суставе. Мениск сдавливается мыщелком бедренной кости, связки тянут его задний рог назад. Это изменяет форму мениска: он удлиняется 110 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 в сагиттальном направлении, увеличивается радиус его кривизны, что способствует адаптации суставной поверхности мыщелка бедренной кости к верхней поверхности мениска. Отдельно хочется сказать об еще одной связке менисков, которая, располагаясь поперечно, соединяет их передние рога. Поперечная связка колена характерна только для человека и появилась в связи с прямохождением. Связка натягивается при асинхронном движении менисков, а также при сгибании коленного сустава. Она предотвращает расхождение передних рогов менисков в противоположные стороны и обеспечивает устойчивую позицию менисков соответственно мыщелкам бедренной и большеберцовой костей в различные фазы движения в суставе [2]. Эта связка непостоянна и присутствует, по данным разных авторов, в 26-65% случаев [2, 3, 14]. По нашему мнению, на наличие и степень развития указанной связки оказывает преимущественное влияние изменчивость формы латерального мениска. При отсутствии поперечной связки колена и изменении точек фиксации связок задних и передних рогов обоих менисков, увеличивается амплитуда движений менисков, как при сгибании, так и при разгибании в коленном суставе. Кроме собственных связок менисков, в полости коленного сустава располагаются крестообразные связки. Развитию, строению и функциональным возможностям крестообразных связок уделяли внимание многие исследователи [15, 27, 28, 30, 34, 45]. Передняя крестообразная связка начинается на внутренней поверхности латерального мыщелка бедренной кости в межмыщелковой ямке. От места своего начала связка направляется кпереди и заканчивается в переднем межмыщелковом поле большеберцовой кости. Задняя крестообразная связка начинается от внутренней поверхности медиального мыщелка и межмыщелковой ямки бедренной кости и заканчивается в заднем межмыщелковом поле большеберцовой кости. Крестообразные связки имеют различную топографию. Передняя крестообразная связка располагается более горизонтально, в то время как задняя занимает, преимущественно, вертикальное положение. Передняя и задняя части одной и той же крестообразной связки могут иметь различную функцию при сгибании и разгибании в коленном суставе [2]. При разгибании и положении замкнутой ротации волокна передней части задней крестообразной связки ослаблены, а в задней части туго натянуты. В этом положении волокна задней части передней крестообразной связки туго натянуты, а волокна передней части ослаблены. При сгибании передние волокна задней крестообразной связки натянуты, а задние – ослаблены. В передней крестообразной связке передние волокна ослаблены, в то время как задние натянуты. Таким образом, передняя крестообразная связка предотвращает смещение кзади мыщелков бедренной кости при сгибании, а задняя предотвращает смещение их кпереди при разгибании в коленном суставе. Кроме этого, крестообразные связки являются проводниками кровеносных сосудов к дистальному эпи- физу бедренной кости и к проксимальному эпифизу большеберцовой кости. В образовании передней стенки коленного сустава участвует надколенник, который с одноименной поверхностью мыщелков бедренной кости и при содействии собственной связки надколенника формирует бедренно-надколенниковое сочленение [5, 7, 13, 29, 35]. Надколенник защищает крестообразные связки и передние рога менисков. Кроме того, надколенник является точкой опоры четырехглавой мышцы бедра и, благодаря ее сокращению, давит на мыщелки бедренной кости как при сгибании, так и при разгибании [26]. Увеличение в размерах надколенника увеличивает площадь прикрепления сухожилия четырехглавой мышцы бедра, тем самым увеличивая силу ее сокращения. Для определения адекватной биомеханики бедреннонадколенникового сочленения нужно учитывать соотношение высоты (длины) надколенника с длиной его собственной связки [13, 36]. Если связка длинная – говорят о высоком стоянии надколенника (patella alta) и, наоборот, если она короткая, то имеет место низкое расположение данной сесамовидной кости (patella profunda). Кроме того, в плане прогнозирования такой достаточно частой патологии, как вывих надколенника, важно знать анатомическое состояние его суставных фасеток, а также угол блока мыщелков бедренной кости (т.н. угол их схождения) [40]. Из наружных связок коленного сустава, помимо собственной связки надколенника, следует отметить коллатеральные связки [23, 24, 39], которые играют огромную роль в стабилизации коленного сустава. Они препятствуют боковому смещению бедренной и большеберцовой костей, ограничивая наружную ротацию последней [38]. Коллатеральная большеберцовая связка, являясь значительным утолщением капсулы, имеет вид широкой пластинки, состоящей из двух частей – передней (более массивной) и задней. Передняя часть этой связки натягивается при максимальном сгибании, а задняя часть – при максимальном разгибании в коленном суставе. Малоберцовая огибающая связка, контурирующаяся в виде плоского тяжа, также состоит из двух пучков – глубокого и поверхностного. При максимальном разгибании натягивается глубокая часть связки, а максимальное сгибание ограничивает ее поверхностная часть. Заключение и выводы Таким образом, коленный сустав представляет собой совокупность взаимосвязанных структурнофункциональных комплексов. Так, мениско-связочный комплекс, включающий оба мениска и их связочный аппарат, взаимодействует с мыщелками бедренной и большеберцовой костей так называемого бедренно-большеберцового комплекса. Комплекс крестообразных связок функционально связан с теми же мыщелками бедренной и большеберцовой костей, а также со связками менисков. Капсульно-связочный комплекс стабилизирует бедренно-большеберцовое и бедренно-надколенниковое сочленения (или комплексы), а также фиксирует мениски. Надколенниково-бедренный ком- 111 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 плекс, благодаря собственной связке надколенника, включен в капсульно-связочный комплекс и, кроме того, взаимодействует с бедренной и большеберцовой костями. Коленный сустав по своему развитию и строению занимает промежуточное положение в статокинематической цепи суставной системы нижней конечности. Указанная позиция определенным образом накладывает отпечаток на структурно-функциональные особенности изучаемого соединения. Вышесказанное следует понимать так: все анатомические образования коленного сустава генетически целостны, и объединены во взаимосвязанные друг с другом комплексы, функционально направленные на выполнение сложных взаимодействий в исследуемой суставной цепи - опоры (стабильности или статики) и движения (лабильности или кинематики). Литература 1 . Аниськова, Е.П. Функциональная анатомия менисков коленного сустава / Е.П. Аниськова // Морфология органов и систем: сб. науч. тр. – Минск, 1990. – С. 102-105. 2 . Аниськова, Е.П. Строение коленного сустава в эмбриогенезе человека и млекопитающих в норме и в эксперименте: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.02 / Е.П. Аниськова. – Ярославль, 1986. – 17 с. 3 . Ахундова А.А. Средние и крайние формы индивидуальной изменчивости элементов коленного сустава и кровоснабжение их у новорожденных: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.А. Ахундова. – Алма-Ата, 1962. – 25 с. 4 . Вагапова, В.Ш. Связочный аппарат менисков коленного сустава человека в пренатальном онтогенезе / В.Ш. Вагапова, О.В. Самоходова, Д.Ю. Рыбалко // Морфологические ведомости. – 2006. – № 1-2. – С. 40-42. 5 . Гибадуллина, Ф.Б. Морфология надколенника и его фиксирующего аппарата у людей в зрелом, пожилом и старческом возрастах: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.02 / Ф.Б. Гибадуллина. – Уфа, 2004. – 27 с. 6 . Ибрагимов, А. К анатомии коленного сустава плодов и новорожденных (анатомо-рентгенологическое исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Ибрагимов. – Самарканд, 1970. – 19 с. 7 . Иманова, В.Р. Особенности строения собственной связки надколенника у плодов человека / В.Р. Иманова // Морфология. – 2004. – № 4. – С. 53. 8 . Иманова, В.Р. Особенности развития надколенника у плодов / В.Р. Иманова, В.Ш. Вагапова // Морфология. – 2006. – Т. 129, № 4. – С. 56. 9 . Киселевский, Ю.М. Анатомия коленного сустава в свете некоторых клинико-инструментальных методов исследования / Ю.М. Киселевский // Физическое воспитание и современные проблемы сохранения и формирования здоровья молодежи: совм. научн. изд-е, посвящ. 15 лет-ю фак-та физич. кул-ры и 10 лет-ю каф. спорт. мед-ны и леч. физ-ры УО «Гродненский гос. ун-т им. Я. Купалы». – Гродно, 2003. – С. 125-126. 10 . Киселевский, Ю.М. Современные клинико-инструментальные методы исследования в возрастной анатомии коленного сустава человека / Ю.М. Киселевский, А.В. Иванцов // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. – 2006 – Т. 5, № 2. – С. 92. 11 . Киселевский, Ю.М. Особенности анатомического строения коленного сустава новорожденных детей / Ю.М. Киселевский, А.В. Иванцов // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. – 2006. – №4. – С. 126-129. 12 . Котти, Е.П. Развитие формы коленного сустава человека: дисс. канд. мед. наук / Е.П. Котти. – Донбасс, 1958. – 16 с. 13 . Лабунский Ю.В. К анатомии надколенника и его собственной связки / Ю.В. Лабунский // Тр. Саратовского мед. ин-та. – Саратов, 1978. – Т. 99. – С. 27-31. 14 . Лабунский, Ю.В. К вопросу о мениско-бедренных связках коленного сустава / Ю.В. Лабунский // В кн.: «Закономерности морфогенеза опорных структур позвоночника и конечностей на различных этапах онтогенеза». – Ярославль, 1981. – С. 87-95. 15 . Эмбриональное развитие крестообразного комплекса коленного сустава человека: I. закладка и первичная дифференцировка / А.Н. Макаров и [др.] // Вестник травм. и ортоп. – 2001. – №1. – С. 57-61. 16 . Нефедов, В.И. Варианты анатомического строения менисков коленного сустава: дисс. канд. мед. наук / В.И. Нефедов – Хабаровск, 1945. – 15 с. 17 . Образцов, Г.Д. К типовой анатомии менисков коленного сустава / Г.Д. Образцов // Вестн. хир. и погр. обл. – 1929. – Т. XVII, кн. 51. – С. 126-128. 18 . Орлов, Г.А. О хирургической анатомии менисков коленного сустава / Г.А. Орлов // Ортоп. и травм. – 1946. – Кн. 3. – С. 26-31. 19 . Понятовский, Ю.В. Изменения структурных элементов коленного сустава у людей различного возраста: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.22 / Ю.В. Понятовский – Киев, 1982. – 23 с. 20 . Ратишвили, Г.И. Развитие коленного сустава у человека после рождения: дисс. канд. мед. наук / Г.И. Ратишвили – Тбилиси, 1954. – 30 с. 21 . Рыбалко, Д.Ю. Строение менисков коленного сустава человека и их фиксирующего аппарата в зрелом, пожилом и старческом возрастах: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.02 / Д.Ю. Рыбалко – Уфа, 2006. – 22 с. 22 . Самоходова, О.В. Развитие менисков коленного сустава и их фиксирующего аппарата в пренатальном онтогенезе: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.02 / О.В. Самоходова. – Уфа, 2004. – 23 с. 23 . Источники морфогенеза связок коленного сустава / А.Е. Стрижков [и др.] // Морфология. – 2004. – №4. – С. 117-118. 24 . Стрижков, А.Е. Морфофункциональные особенности капсульно-связочного аппарата коленного сустава в перинатальном онтогенезе / А.Е. Стрижков, В.Ш. Вагапова, М.В. Чурилов // Морфология. – 2000. – Т. 117, № 3. – С. 116. 25 . Тихонов, В.М. Подвижность менисков в общем механизме движения коленного сустава / В.М. Тихонов // Ортоп. и травм. – 1936. – № 5. – С. 47-50. 26 . Andrish, J. The biomechanics of patello-femoral stability / J. Andrish // J. Knee Surg. – 2004. – Vol. 17, № 1. – P. 35-39. 27 . Arnoczyky, S.P. The cruciate ligaments. The enigma of the human Knee joint / S.P. Arnoczyky // J. Small. Anim. Pract. – 1988. – Vol. 29, № 2. – P. 71-90. 28 . Ciszek, B. Morphology of the cruciate ligaments of the knee joint / B. Ciszek, Y. Kiselevsky // Acta clinica. – 2001. – Vol. 1, N 4. – P. 278-283. 29 . Dahhan, P. The femoro-patellar joint / P. Dahhan, G. Delepine, D. Larde // Anat. Clin. – 1981. – Vol. 3, №1. – P. 23-39. 30 . Fuss, F.K. Anatomy of the cruciate ligaments and their function in extension and flexion of the human knee joint / F.K. Fuss // Amer. J. Anat. – 1989. – Vol. 184, № 2. – P. 165-176. 31 . Heller, L. The menisco-femoral ligaments of the human knee / L. Heller, J. Langman // J. Bone jt. Surg. – 1964. – Vol. 46-В, № 2. – P. 307-313. 32 . Kiselevski, J. Anatomia stawu kolanowego noworodkуw w badaniu rezonansu magnetycznego / J. Kiselevski, D. Bojko // Streszcz. I Kong. Pol. Tow. Traum. Sport. – Warszawa, 2003. – S. 46. 33 . Kiselevski, J. The capabilities of arthroscopy in the analisys of a newborn’s kneejoint anatomy / J. Kiselevski, B. Ciszek // Folia Morphol. – 2001. – Vol. 60, № 2. – S. 135. 34 . Kiselevsky Y., Ciszek B. Phylogenetic, ontogenetic development and function of the cruciate ligaments of the knee / Y. Kiselevski, B. Ciszek // Acta clinica. – 2001. – Vol. 1, N 4. – P. 27527 7. 35 . Anatomy of the human patello-femoral joint articular cartilage: surface curvature analysis / S.D. Kwak [et al.] // J. Orthop. Res. – 1997. – Vol. 15, N 3. – P. 468-472. 36 . Anthropometry of the patella and its ligament in the human being / J. Lewandowski [et al.] // Medical Science. – 1998. – Vol. 4, № 2. – P. 79-81. 37 . Leutert, G. Zur praenatalen Entwicklung der Menisci / G. Leutert, L. Schwalbe, M. Schwalbe // Anat. Anz. – 1986. – Bd. 160, Ergдnzungsh., Teil 1. – S. 207-208. 38 . Ludolph, E. Anatomie und Biomechanik des Kapsel Bandapparates am Kniegelenk / E. Ludolph, G. Hierholzer // Untallchirurgie. – 1980. – Bd. 6, № 2. – S. 79-85. 39 . Development of the human Knee joint ligaments / J.A. Mйrida-Velasco [et al.] // Anat. Rec. – 1997. – Vol. 248, № 2. – P. 259-268. 40 . Moller, B.N. Patellar height and patello-femoral congruence / B.N. Moller, B. Krebs, A.G. Jurik // Arch. ortrhop traum. Surg. – 1986. – Vol. 104, № 6. – Р. 380-381. 41 . The meniscofemoral ligaments of the knee / A.R. Poynton [et al.] // J. Bone & Joint Surgery – 1997. – Vol. 79, N 2. – P. 32733 0. 42 . Putz R. Anatomy and biomechanics of the knee joint / R. Putz // Radiologe. – 1995. – Vol. 35, N 2. – P. 77-86. 43 . Shahabpour, M. Menisci: 4th Ann. Congr. Europ. Soc. Skeletal Radiol / M. Shahabpour, M. De Maeseneer, M. Osteaux // Eur. Radiol. – 1998. – Vol. 8, №7. – P. 1286. 44 . Yamamoto, M. Anatomical study on the menisco-femoral ligaments of the knee / M. Yamamoto, K. Hironata // Kobe j. Med. Lei. – 1991. – Vol. 37, № 4-5. – P. 209-226. 45 . Zhang Ji-jian, Guo Guang-jin, Qiu Quan-guang, Zhang Tianfei, Zuo Yan-fang. Секционная анатомия менисков и крестообразных связок / Di-san junyi daxue xuebao // Acta acad. med. mil. tertiae. – 2004. – Vol. 26, №4. – P. 320-323. 112 Поступила 06.04.07 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ УДК 612.12:612.461.17]:577.17.049–076–053.2 ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ МИКРОЭЛЕМЕНТНОГО СОСТАВА МОЧИ И БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ДИСМИКРОЭЛЕМЕНТОЗОМ ПРИ КОРРЕКЦИИ ИХ ПИТАНИЯ SPIRULINA MAXIMA Н.В. Пац, к.м.н., доцент УО «Гродненский государственный медицинский университет» Целью настоящей работы было выявить изменения в микроэлементном составе мочи и биохимических показателей крови детей с дисмикроэлементозом при коррекции их питания сине–зеленой водорослью Spirulina maxima. Обследованы 50 детей из различных регионов Беларуси в возрасте 10–14 лет, находившиеся в течение 28 дней на оздоровлении в детском санатории «Неман». После курса оздоровления у детей, получавших Spirulina maxima. По сравнению с контрольной группой отмечено увеличение альбуминов (р<0,05), снижение серомукоида, снижения уровня билирубина и снижения уровня эозинофилов (р<0,05) В микроэлементном составе мочи достоверно наблюдалась нормализация показателей уровня экскреции свинца и меди. Ключевые слова: дети, дисмикроэлементоз, биохимические показатели крови, микроэлементы мочи, коррекции питания The purpose of the present article was to reveal changes in microelemental composition of urine and biochemical indices of blood in children with dismicroelementosis at correction of their diet with blue–green alga “Spirulina maxima”. We have assessed 50 children residing in various regions of Belarus aged 10–14 years, who were improving their health for 28 days at the sanatorium “Neman”. Following the health improvement course (28 days), children who had received “Spirulina maxima” showed increase in albumins (p<0.05), decrease in seromucoid, bilirubin and eosinophils (p<0.05) as compared to the control group. The microelemental composition of urine showed actual normalization of lead and cuprum excretion indices. Key words: Children, dismicroelementosis, biochemical indices of blood, microelemental composition of urine, correction of diet. Введение Растущий детский организм является индикатором качества окружающей среды. Возросшая антигенная нагрузка на организм продуктов, поставляемых в окружающую среду, изменила иммунобиологическую реактивность организма [9] , который и так достаточно чувствителен к изменениям даже незначительным. В детском организме создаются большие возможности для накопления токсических веществ [5]. Адаптация к условиям внешней среды происходит за счет сложных приспособительных реакций [2, 7], преобладанием неспецифических изменений над специфическими [6, 8], несвоевременная коррекция которых может приводить к необратимым патологическим состояниям. Синдром дезадаптации у детей имеет различные клинические проявления, одним из которых является микроэлементный дисбаланс с повышением токсических (Pb) и снижением эссенциальных (Zn) микроэлементов в биологических жидкостях. Так результаты исследований, проведенных с использованием стандартизованных методов показывают, что у 42% детей, проживающих в зоне влияния аккумуляторного завода в Санкт–Петербурге, У 42% обследованных детей в г. Белово Кемеровской области, у 65% г. Красноуральска, 26% обследованных города Саратова превышали рекомендуемый допустимый уровень 10 мкг/дл содержания свинца в крови. Эти уровни характерны и для других крупных городов с крупными свинцовыми источниками загрязнения [7], что отмечено и в исследованиях, проведенных нами в Беларуси. Нами выявлено, что компенсаторно, в ответ на стрессовую ситуацию, связанную с адаптацией растущего детского организма, в плазме и моче выявлено увеличение меди. Клинически у 85% таких детей зарегистрирован кожный синдром в виде дерматита, экземы. Экзематозные реакции, вызванные различными металлами, морфологически тождественны, однако клинически имеются и существенные различия в остроте течения, степени выраженности и частоте рецидивов. У детей с более выраженным микроэлементным дисбалансом (при повышении свинца в плазме и моче более 0,1 мг/л) зафиксированы проявления алопеции с характерными изменениями со стороны ногтей (волнистость, исчерченность, цветение, ломкость), выпадением бровей и ресниц, отсутствием кожных волос на туловище и конечностях [6]. Нейроэндокринные и трофические нарушения — основные звенья патологических нарушений, лежащих в основе дезадаптации, связанной с микроэлементным дисбалансом с повышением в организме ребенка элементов токсического ряда [3, 9]. Ведущим в патогенезе развития данной патологии 113 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 является повреждение мелких и средних артериальных и венозных сосудов (васкулит, отек, спазм, гипертонус) и изменение вегетативной регуляции деятельности сердечно–сосудистой системы в сторону гиперсимпатикотонии с последующей стабилизацией патологического процесса и формированием склеротических изменений сосудистого русла [1, 2, 3]. Накопление металла в тканях далеко не всегда вызывает их повреждение. Нередко металл накапливается в форме неактивных комплексов и в таком виде депонируется в организме. Так в костях при хронических воздействиях в малых концентрациях образуется депо свинца, а при определенных физиологических процессах может индуцировать токсические эффекты [5, 10]. Биотрансформации подвергаются и металлоорганические соединения свинца. Процесс может осуществляться уже под влиянием кишечной микрофлоры. После абсорбции метаболизм ксенобиотика продолжается и приводит к образованию органических производных металла или неорганических соединений. Важно и то, что токсико–кинетические характеристики металлов подвергаются существенной модификации при различных физических состояниях. Период полувыведения свинца из мягких тканей составляет несколько недель, а из кости — десять лет. Основные пути выведения — с мочой. Калом, выдыхаемым воздухом, слущивания клеток покровных тканей и их дериватов (клеток эпителия слизистых, кожи, волосы, ногти). Очень важно еще на уровне преморбидных состояний выявить изменения и провести коррекцию. Разрабатывая меры по снижению неблагоприятного действия солей тяжелых металлов на растущий детский организм следует учитывать способность этих веществ индуцировать аллергическую перестройку организма [10]. Фармакотерапия подразумевает наличие заболевания, в период же адаптации организма необходимо мягкое воздействие, чему в большей мере соответствует — фитотерапия. Многочисленные вещества, составляющие лекарственных растений, в разной степени принимают участие в регуляции обменных процессов, активизации кроветворения, повышения защитных сил организма, нормализации кровоснабжения и метаболизма в тканях [4]. Так, содержащиеся в сине–зеленых водорослях –каротин, фикоцианин и супероксиддисмутаза и являющиеся соединениями, нейтрализующими свободно–радикальное состояние веществ [11], возможно, играют важную роль в выведении из организма токсических веществ, в частности, соли тяжелых металлов. Целью настоящей работы было выявить изменения в микроэлементном составе мочи и биохимических показателей крови детей с дисмикроэ- лементозом при коррекции их питания сине–зеленой водорослью Spirulina maxima. Материалы и методы Обследованы 50 детей (30 основная группа и 20 — контрольная) из различных регионов Беларуси в возрасте 10–14 лет, находившиеся в течение 28 дней на оздоровлении в детском санатории «Неман». При оздоровлении была использована «Spirulina maxima», сине–зеленая водоросль, содержащая 60–70% белка, все незаменимые аминокислоты, комплекс витаминов, микроэлементы, минеральные соли, полиненасыщенные жирные кислоты [11]. Вес одной таблетки — 0,3 г. Схема применения водорослей: 2 таблетки 3 раза в день. Контрольную группу составили дети, не получавшие биологической добавки. Все дети имели одинаковое 4–разовое рациональное питание и находились в одинаковых условиях пребывания. В условиях санатория в комплекс оздоровительных мероприятий включены : лечебная физкультура, массаж, бальнеопроцедуры. У всех детей до и после курса оздоровления с использованием сине–зеленой водоросли Spirulina maxima исследовали на аппарате КФК–2 содержание в крови общих липидов, общего белка, альбуминов, серомукоида, сахара, билирубина, параллельно проводился общий анализ крови с лейкоцитарной формулой. Методом атомно–абсорбционной спектрофотометрии на аппарате «Varian», тип AAS–250 PLUS в моче определен уровень тяжелых металлов (свинца, кадмия) и эссенциальных микроэлементов цинка и меди. Определение микроэлементов в моче является показательным методом, более доступным при отборе проб, неинвазивным. В связи с доступностью сбора материала для исследования у детей этот метод более обоснован для скрининг–тестконтроля за изменением окружающей среды и состоянием здоровья детей. Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета прикладных программ «Статистика», версия 5,5. Результаты и обсуждение У всех обследованных детей из обеих групп до оздоровления средний уровень холестерина составил 4,25 ммоль/л, общих липидов — 5,16 г/л, что в пределах нормальных показателей. Не отмечено патологии при анализе уровня билирубина. Выявлено повышение содержания в крови –липопротеидов у 3,2 % обследованных детей, увеличение серомукоида отмечено — у 24 %. У 6 % детей показатели общего белка зафиксированы на нижней границе нормы, а у 2–х детей — ниже нормальных показателей. У 42% детей уровень альбумина зарегистрирован ниже нормы. Уровень сахара у 6% обследованных был на верхней границе нормы, а у 114 ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 4 % — превысил нормальный показатель. Анемия легкой степени выявлена у 10% обследованных детей. У 34% — регистрировалась эозинофилия, по другим показателям формула крови ни у одного ребенка не отличалась от возрастной нормы. В основной группе до назначения водоросли анемия зафиксирована у 6 % детей, эозинофилия — у 26,6 %. У 3,3 % этих детей отмечалось превышение сахара, повышение содержания –липопротеидов отмечено у 4 %, увеличение серомукоида у — 23,3 % детей. Снижение общего белка выявлено у 6,67 % , уровень альбумина был снижен у 43,3 % детей. При обследовании пятидесяти детей выявлен микроэлементный дисбаланс: выведение свинца с мочой выше 0,05 мг/л, 80% детей экскретировали медь выше нормальных показателей (0,719±0, 074 мг/л), средний уровень цинка в моче составил 1,061±0,099мг/л. Кадмий в моче ни у кого из обследованных детей не был обнаружен. Выявленна прямая сильная достоверная корреляция экскреции свинца с мочой с повышенным уровнем серомукоида и обратная корреляция экскреции свинца и уровня альбумина. У детей с анемией и повышенной экскрецией свинца с мочой, повышенным уровнем серомукоида и сниженным уровнем альбумина в более выраженной степени отмечены изменения со стороны ногтевых пластинок в виде волнистости, шероховатости поверхности, ломкости, цветения. После курса оздоровления у детей, получавших Spirulina maxima, по сравнению с контрольной группой, отмечено увеличение альбуминов в крови (р<0,05), снижение серомукоида (р<0,05), тенденция к снижению уровня билирубина, сахара, выявлена тенденция к снижению количества эозинофилов. Через 28 дней у них в микроэлементном составе мочи нормализовались показатели свинца и цинка, что не отмечено в контрольной группе. По уровню экскреции меди с мочой достоверных различий в обеих группах не выявлено. Выведение кадмия с мочой после курса приема водорослей так же не зарегистрировано. Выявлено улучшение со стороны роговых образований: исчезли цветение и ломкость, ногти стали гладкими у 30% детей. Комплексная реабилитация детей в условиях детского санатория и коррекция их питания Spirulina maxima способствовали улучшению биохимических показателей крови и восстановлению микроэлементного состава мочи по цинку и свинцу, тем самым оздоровлению группы детей с дисмикроэлементозом. Выводы 1. Выявленная прямая сильная достоверная корреляция экскреции свинца с мочой с повышен- ным уровнем серомукоида и обратная корреляция экскреции свинца и уровня альбумина могут быть интерпретированы как одно из патогенетических звеньев синдрома поражения эпителиальных тканей у детей с свинцовой интоксикацией. 2. Мероприятия, направленные на выведение свинца из организма и нормализацию микроэлементного дисбаланса при коррекции питания «Spirulina maxima», способствуют уменьшению волнистости, шероховатости поверхности, ломкости, цветения ногтевых пластинок. 3. 28-дневный курс приема «Spirulina maxima» у детей с дисмикроэлеменозом (цинк, свинец, медь) приводит к нормализации показателей экскреции с мочой цинка и свинца. 4. После оздоровления детей с дисмикроэлементозом с использованием «Spirulina maxima» отмечена нормализация уровня серомукоида и альбумина. 5. При коррекции питания детей с микроэлементным дисбалансом свинца, цинка, меди «Spirulina maxima» выявлена тенденция к снижению уровня эозинофилов, свидетельствующая, возможно, о влиянии добавки на нормализацию некоторых иммунных механизмов. Литература 1. Аринчин, А.Н. Состояние органа зрения детей Беларуси, подвергшихся воздействию радионуклидов и химических веществ после аварии на Чернобыльской АЭС / А.Н. Аринчин, Л.А. Оспенникова //Микроэлементные нарушения и здоровье детей Беларуси после катастрофы на Чернобыльской АЭС: Сборник статей под ред. Кенигсберга Я.Э., Гресь Н.А. — Минск, 1997. — С. 60– 69 . 2. Вельтищев, Ю.Е. Экологически детерминированная патология детского возраста / Ю.Е Вельтищев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1996. — №2. — С.5–12. 3. Гресь, Н.А. Микроэлементный состав крови человека и проблемы здоровья / Н.А. Гресь, Т.И. Полякова // Микроэлементные нарушения и здоровье детей Беларуси после катастрофы на Чернобыльской АЭС. — Минск, 1997. — С. 3–28. 4. Добрынина, А.А. Фитотерапия как способ адаптации организма человека к окружающей среде / А.А. Добрынина, И.В.Поляков // Приложение к журналу «Вестник СПбГМА им. Мечникова». — 2007. — №1. — С.29 –30 5. Методы донозодогической диагностики экологически обусловленных заболеваний / Ю.А. Рахманин [и др.] // Гигиена и санитария. — 2001. — №5. — С.58–59. 6. Пац, Н.В. Патологические изменения отдельных показателей сердечно–сосудистой системы у детей с микроэлементным дисбалансом, проживающих в экологически неблагоприятных регионах: Дис. … канд. мед. наук. — Гродно, 2001. — 155 с. 7. Ревич, Б.А. Об особенностях эколого–эпидемиологического изучения специфических экологически обусловленных изменений состояния здоровья/ Б.А Ревич // Гигиена и санитария. — 2001. — №5. — С. 42–44. 8. Самсыгин, Г.А. Воздействие тяжелых металлов на растущий организм / Г.А. Самсыгин // Медико–экологические проблемы матери и ребенка. — Черновцы, 1991. — С. 10. 9. Степанова, Н.В. Иммунный статус детей в условиях загрязнения крупного города тяжелыми металлами / Н.В. Степанова // Гигиена и санитария. — 2003. — №5. — С. 42–44. 10. Тихонов, М.Н. Металлоаллергены: общая характеристика и оценка неблагоприятного воздействия на здоровье работающих / М.Н. Тихонов, В.Н. Цыган // Современная медицина: теория и практика. — 2004. — №2. — С. 23–75. 11. Bousiba, S. C–phycocyanin as a storage protein in the blue– green alga Spirulina platensis / S. Bousiba, A.E. Richmond // Arch. Microbiol. — 1980. — V. 125. — P. 143–147. 115 Поступила 10.04.07 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.127-005.8 ИЗМЕНЕНИЯ В ТЕРМИНОЛОГИИ И НОВОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА В.А. Снежицкий УО «Гродненский государственный медицинский университет» На съезде Европейского общества кардиологов, проходившем в сентябре 2007 года в Вене (Австрия) объединенной рабочей группой Европейского Кардиологического общества, Американской Коллегии Кардиологов, Американской Ассоциации Сердца и Всемирной Федерации Сердца было предложено «Универсальное определение инфаркта миокарда», опубликованное недавно в European Heart Journal [1]. Членами рабочей группы предложены критерии острого инфаркта миокарда, перенесенного инфаркта миокарда, клиническая классификация типов острого инфаркта миокарда и электрокардиографические критерии острой ишемии и перенесенного инфаркта миокарда. К патологическим изменениям при инфаркте миокарда относят смерть миокардиоцитов (ткани сердца) вследствие длительной ишемии миокарда при нарушении кровотока (блоке) в коронарной артерии. Критерии острого инфаркта миокарда Термин инфаркт миокарда должен быть использован, когда есть свидетельства некроза миокарда в клинической ситуации, соответствующей ишемии миокарда. При этом условии наличие любого одного (хотя бы одного) из перечисленных ниже критериев достаточно для диагностики инфаркта миокарда: Выявление повышения и/или снижения сердечных биомаркеров (предпочтителен сердечный тропонин) с хотя бы одним значением, превышающим 99-й персентиль верхнего референтного уровня в сочетании с хотя бы одним из перечисленных свидетельств ишемии: симптомы ишемии; изменения ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии (новые изменения ST-T или полная блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ); появление (развитие) патологических зубцов Q на ЭКГ; визуализационные свидетельства новой утраты участка жизнеспособного миокарда или новых нарушений локальной сократимости миокарда. Внезапная, неожиданная сердечная смерть, включая остановку сердца, часто с симптомами, свидетельствующими об ишемии миокарда, и со- провождающаяся предположительно новыми подъемами сегмента ST или новой БЛНПГ и/или признаками свежего тромба при коронарной ангиографии и/или аутопсии, если она (смерть) наступила до того, как могли быть взяты пробы крови, или в то время, когда биомаркеры еще не могли появиться в крови. В случае выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у больных с нормальным исходным уровнем тропонинов повышение сердечных биомаркеров, превышающее 99-й персентиль верхнего референтного уровня, указывает на связанный с процедурой некроз миокарда. По соглашению повышение биомаркеров, превышающее 3 99-й персентиль верхнего референтного уровня (более чем в 3 раза превышающее 99-й персентиль верхнего референтного уровня) обозначили как определение инфаркта миокарда, связанного с ЧКВ (критерием инфаркта миокарда после ЧКВ условились считать повышение биомаркеров, более чем в 3 раза превышающее 99-й персентиль верхнего референтного уровня). Признан отдельный подтип, связанный с документированным тромбозом стента. В случае выполнения коронарного шунтирования у больных с нормальными исходными величинами тропонинов повышение сердечных биомаркеров, превышающее 99-й персентиль верхнего референтного уровня, указывает на связанный с процедурой некроз миокарда. По соглашению повышение биомаркеров, превышающее 5 99-й персентиль верхнего референтного уровня (более чем в 5 раз превышающее 99-й персентиль верхнего референтного уровня) плюс или новые патологические зубцы Q, или новая БЛНП, или ангиографически документированная новая окклюзия шунта или коронарной артерии, или визуализационные свидетельства утраты жизнеспособного миокарда обозначено как определение инфаркта миокарда, связанного с операцией коронарного шунтирования (критерием инфаркта миокарда, cвязанного с операцией коронарного шунтирования, условились считать повышение биомаркеров более чем в 5 раз превышающее 99-й персентиль верхнего референтного уровня). Признаки инфаркта миокарда при аутопсии. 116 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ Критерии перенесенного инфаркта миокарда Один из перечисленных критериев считается достаточным для диагноза перенесенного инфаркта: Развитие новых патологических зубцов Q c симптомами или без них. Визуализационные свидетельства участка миокарда, утратившего жизнеспособность, т.е. истонченного и не сокращающегося, при отсутствии неишемической причины. Обнаружение зажившего или заживающего (рубца или рубцующегося) инфаркта миокарда при патологическом исследовании инфаркта. В таблице 1 приводится клиническая классификация рабочей группы типов инфаркта миокарда. Таблица 1 – Клиническая классификация различных типов инфаркта миокарда Тип 1 Спонтанный инфаркт миокарда, обусловленный ишемией вследствие первичного коронарного события, такого как эрозия и/или разрыв, трещина или расслоение бляшки. Тип 2 Инфаркт миокарда, вторичный по отношению к ишемии, возникшей или из-за повышения потребности в кислороде, или из-за снижения его доставки, например, из-за спазма коронарной артерии, коронарной эмболии, анемии, гипертонии или гипотонии. Тип 3 Внезапная сердечная смерть, включая остановку сердца, часто с симптомами, заставляющими предполагать наличие ишемии миокарда, сопровождающимися, вероятно, новыми подъемами сегмента ST, или новой БЛНПГ, или признаками свежего тромба в коронарной артерии по данным ангиографии и/или аутопсии, и наступившая или до того, как могло быть осуществлено взятие проб крови, или в период времени до появления сердечных биомаркеров в крови. Тип 4а Инфаркт миокарда, связанный (ассоциируемый) с ЧКВ. Тип 4b Инфаркт миокарда, связанный с тромбозом стента, что документировано ангиографией или аутопсией. Тип 5 Инфаркт миокарда, связанный (ассоциируемый) с операцией коронарного шунтирования. Электрокардиографические проявления острой ишемии миокарда Подъемы ST Новые подъемы сегмента ST в точке J в двух смежных отведениях 0.2 мВ у мужчин и 0.15 мВ у женщин в отведениях V2-V3 и/или 0,1 мВ в других отведениях. Депрессии ST и изменения зубца T Новые горизонтальные или нисходящие депрессии сегмента ST 0.05 мВ в двух смежных отведениях; и/или инверсия зубца T 0,1 мВ в двух смежных отведениях с выраженным зубцом R или с соотношением R/S > 1. Электрокардиографические изменения, связанные с перенесенным инфарктом миокарда Любой зубец Q в отведениях V2-V3 0.02 сек или комплекс QS в отведениях V2 и V3. Зубeц Q продолжительностью 0.03 сек и глубиной 0,1 мВ или комплекс QS в отведениях I, II, aVL, aVF или V4-V6 в любых двух отведениях из групп смежных отведений (группы смежных отведений – I, aVL, V6; V4-V6; II, III, aVF). Зубец R продолжительностью 0.04 сек в отведениях V1-V2 и с соотношением R/S > 1 в сочетании с конкордантным позитивным зубцом T при условии отсутствия дефекта проводимости. Приводятся также сведения по применяемым сердечным биомаркерам для определения инфаркта миокарда. В частности, рекомендуется использовать с этой целью тропонин I или T, а в случае невозможности их определения – КФК МВ. Для подтверждения инфаркта миокарда предлагается также использовать эхокардиографию и визуализирующие методы. Таким образом, на смену существующему в настоящее время определению инфаркта миокарда, принятому Всемирной Организацией Здравоохранения и включающему с целью диагностики инфаркта определения клинических, ЭКГ и лабораторных данных, рабочей группой ESC/ACCF/ AHA/WHF предлагаются новое определение инфаркта миокарда и новые критерии, базирующиеся на лабораторных критериях определения биомаркеров некроза миокарда (тропонин, КФК МВ), а также классификация клинических типов инфаркта миокарда. Клинические симптомы, ЭКГ признаки ишемии миокарда (или патологические зубцы Q) и данные визуализирующих методов о наличии новых признаков нарушенной кинетики миокарда, лишь дополняют критерий диагностически значимого повышения уровня тропонина или КФК МВ. В связи с изменившимися подходами к критериям диагностики инфаркта миокарда, его новым универсальным определением, клинической классификацией типов Республиканскому обществу кардиологов необходимо обсудить данный подход в диагностике с целью решения практических вопросов (целесообразности изменения стандартов и протоколов лечения больных, клинических рекомендаций, оснащения лабораторий лечебных учреждений и т.д.). Литература 1 . Thygesen, K. On behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction / K. Thygesen, J.S. Alpert, H.D. White // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28 (20). – P. 2525-2538. 117 Поступила 20.11.07 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.33-007.253:616.37-002-036.11 НАРУЖНЫЙ НЕСФОРМИРОВАННЫЙ СВИЩ ЖЕЛУДКА, КАК ОСЛОЖНЕНИЕ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА А.И. Ославский, Н.И. Батвинков, К.Н. Жандаров, В.А. Мицкевич, А.В. Кухта, А.В. Шарко Кафедра хирургических болезней №1 УО «Гродненский государственный медицинский университет» Наружные свищи желудочно-кишечного тракта являются одной из сложных проблем в современной абдоминальной хирургии. Наиболее трудным является лечение свищей, сопровождающихся быстро прогрессирующим истощением больных и тяжелыми гнойно-воспалительными процессами в брюшной полости, требующие коррекции патофизиологических нарушений и восстановления функций желудочно-кишечного тракта. Мы представляем случай успешного лечения обширного свища проксимального отдела желудка у больного панкреонекрозом. Ключевые слова: гнойно-некротический панкреатит, панкреонекроз, желудочный свищ, энтеростома, кисты поджелудочной железы. External bypass of the gastro-intestinal tract is one of the most complex issues in current abdominal surgery. Treatment of fistulas is the most difficult task and is accompanied by the rapid emaciation of patients and by severe pyo-inflammatory processes in the abdominal cavity, which necessitates correction of pathophysiological impairments and restoration of the gastro-intestinal tract. We describe the case of the successful extensive fistula treatment of the proximal gastric part in the patient with pancreatic necrosis. Key words: pyonecrotic pancreatitis, pancreanecrosis, gastric fistula, enterostoma, pancreatic cysts. Свищи желудочно-кишечного тракта являются одной из сложных проблем современной хирургии. Особую опасность для жизни больного представляют наружные осложненные свищи желудка, развившиеся на фоне воспалительного процесса в брюшной полости. В доступной нам литературе мы не встретили успешного лечения больного панкреонекрозом, осложнившимся несформированным свищем дна и тела желудка, потребовавшем многократных оперативных вмешательств. Ввиду этого, представляем случай успешного лечения обширного свища проксимального отдела желудка. Больной Ш., 34-х лет, поступил в реанимационное отделение Гродненской областной клинической больницы 14 апреля 2007 г. с диагнозом острый панкреатит, гнойно-некротический парапанкреатит, абсцесс левого поддиафрагмального пространства, деструкция задней стенки дна и тела желудка. Из анамнеза известно, что больной страдает хроническим панкреатитом. В январе 2006 г. перенес операцию по поводу кисты поджелудочной железы, осложненной кровотечением с перфорацией в просвет желудка. 3 апреля 2007 г. у больного появилась острая боль в животе, тошнота и рвота, в связи с этим был госпитализирован в районную больницу. 12 апреля возникло профузное желудочное кровотечение, был срочно вызван хирург «санавиации», который подверг больного оперативному вмешательству по поводу кисты поджелудоч- ной железы, осложнившейся профузным кровотечением в полость желудка через панкреатоцистогастральную фистулу, нагноившейся гематомой левого поддиафрагмального пространства; гнойнонекротического парапанкреатита. Были произведены резекция задней стенки желудка с ушиванием дефекта, наружное дренирование кисты, дренирование поддиафрагмального пространства. Через 2 дня больной был переведен в областную клиническую больницу. При поступлении состояние пациента тяжелое. Кожные покровы бледные, пульс 102 удара в 1 минуту. АД = 100/60 мм рт.ст. В области левого подреберья через рану выходят дренажная трубка и тампоны, которые обильно промокли гнойным отделяемым с коричневым оттенком. Со стороны анализа крови: анемия, токсическая зернистость нейтрофилов, сдвиг формулы влево, СОЭ = 60 мм/час. Результаты УЗИ – в левом поддиафрагмальном пространстве определяется образование повышенной эхогенности с нечеткими контурами. 14 апреля, т.е. в день поступления, больному было проведено экстренное оперативное вмешательство из верхнесрединного и левого подреберного доступа, во время которого санирована гнойная полость в поддиафрагмальном пространстве слева, удалены некротические ткани. После этого было установлено, что на задней стенке желудка, напротив кардии, имеется дефект диаметром 5см. С большими техническими трудностями удалось 118 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ мобилизовать пораженные воспалительным процессом края указанного дефекта и сшить их между собой до катетера Фолея, введенного через рану в просвет желудка, т.е. операция закончена формированием гастростомы. Однако уже через 2 дня констатирована негерметичность швов в стенке желудка. 18 апреля больной снова был взят на операцию, во время которой повторно производится санация поддиафрагмального пространства, удаляется некротически измененная селезенка, накладываются дополнительные швы на стенку желудка, катетер Фолея сохранен. При этом выявляется дефект стенки левого угла толстой кишки и делается попытка его ушивания. Подобное вмешательство эффекта не дало, содержимое желудка поступало в рану, больной истощался из-за невозможности приема пищи и интоксикации. В связи с этим, 25 апреля, пациент в 4-й раз подвергается оперативному вмешательству, во время которого трансназально проводится зонд в 12-перстную кишку, ушиваются края дефекта стенки желудка на катетере Фолея. Однако в ближайшие дни после операции швы на желудке снова прорезаются и принятая через рот пища поступает в рану, энтеральное питание через зонд также оказывается неэффективным. Наряду с этим, имеется толстокишечный свищ, открывающийся в области левого подреберья. Принимается решение применить воронкообразный обтуратор типа Колченогова для закрытия желудочного свища, однако эффекта он не дает, дефект стенки желудка увеличивается до 8 см. в диаметре. Состояние больного становится критическим, т.к. быстро прогрессирует истощение. В связи с этим решено сформировать энтеростому для питания. 7 мая 2007 г. выполняется операция наложения еюностомы по Майдлю в модификации клиники. Одновременно формируется петлевая илиостома по Торнболу, т.к. у пациента продолжает функционировать несформированный толстокишечный свищ, препятствующий санированию поддиафрагмального пространства. Указанное оперативное вмешательство имеет временный успех. Наряду с парентеральной терапией пациент получает энтеральное зондовое питание, что сопровождается улучшением общего состояния, более успешно санируется поддиафрагмальное и забрюшинное пространство. Однако к концу 5-й недели функциональные возможности энтеростомы по Майдлю резко снижаются, не представляется возможным вводить достаточное количество пита- тельной смеси, что сопровождается ухудшением состояния больного, прогрессированием истощения. Встает вопрос о необходимости и характере дальнейшей хирургической тактики в условиях, когда желудок находится в плотном инфильтрате, замурован в эпигастрии, а обширный дефект задней его стенки расположен вблизи пищевода. Решено больного оперировать, а характер операции определить по картине анатомических окружающих тканей. 12 июня пациент подвергся релапаротомии в 6-й раз. После вскрытия брюшной полости оказалось, что желудок, печень, поперечная ободочная кишка и левый купол диафрагмы представляют единый плотный инфильтрат. С трудностями выделен желудок по его большой кривизне. Со стороны задней стенки определяется свищ 10 x 7 см с омозолелыми краями и вывернутой слизистой. Свищ левого угла толстой кишки ушит. Желудочный свищ иссечен, и рана желудка ушита двухрядным швом. Из-за больших размеров раны в левом подреберье потребовалась иммобилизация кожно-фасциального лоскута в области нижней трети грудной клетки и 4 послабляющих разреза левой половины брюшной стенки. На 7-й день после операции диагностирована микронесостоятельность швов желудочной раны, которая ликвидирована, благодаря консервативному лечению. Пациент выписан из клиники 12.07.07 г. в удовлетворительном состоянии. В последующем рекомендовано закрытие илеостомы. Во время лечения больной был осмотрен специалистами Республиканского центра гастроэнтерологии и других клиник. Таким образом, наружные свищи желудочнокишечного тракта являются одной из сложных проблем в абдоминальной хирургии, их лечению посвящён ряд работ отечественных и зарубежных авторов, и данный пример еще раз подтверждает это. Сохраняющаяся высокая летальность выводит её в разряд наиболее актуальных проблем в хирургии и заставляет изыскивать более эффективные способы как временного, так и постоянного закрытия наружных свищей. Операции по их ликвидации относятся к числу сложных, требующих мастерства и высокой квалификации хирурга, способного подойти творчески к каждому больному и выбрать индивидуальный план оперативного вмешательства. 119 Поступила 22.11.07 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.71 – 018.46-006.448 ОСОБЫЙ СЛУЧАЙ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ В.П.Водоевич, В.В. Гнядо Кафедра факультетской терапии УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2-я городская клиническая больница г. Гродно Миеломная болезнь – гемобластоз, для которого характерно развитие злокачественной опухолевой пролиферации плазматических клеток одного клона с повышенным образованием моноклонального иммуноглобулина. Патогенез заболевания связывают с бесконтрольным синтезом и трансформацией -лимфоцитов и формированием клона плазматических клеток. Происходит пролиферация своеобразных миеломных клеток в костном мозге в виде опухолевых разрастаний. В местах локализации последних (главным образом в плоских костях) происходит рассасывание костного вещества с развитием дефектов в костях. Последние становятся мягкими и чрезвычайно ломкими. Следствием поражения костей является нарушение кальциевого обмена. Наряду с этим резко нарушается белковый обмен за счет повышенной секреции миеломными клетками патологических белковпарапротеинов, которые поступают в кровь, откладываясь в различных тканях, в миеломных узлах, а частично, проходя через неповрежденный почечный фильтр, выделяются с мочой («нефроз выделения»). Часть белковых тел выпадает в прямых канальцах почек, вызывая обтурацию их с последующей атрофией почечной паренхимы в далеко зашедших случаях. Миеломная болезнь возникает преимущественно в пожилом возрасте, причем у мужчин в два раза чаще, чем у женщин [1]. В клинике заболевания выделяют 3 стадии: бессимптомную, развернутую клиническую и терминальную. Бессимптомный период заболевания не сопровождается клиническими проявлениями, но в общем анализе крови (ОАК) определяется ускоренная СОЭ и нормохромная анемия, в общем анализе мочи (ОАМ) – протеинурия. В развернутую клиническую стадию заболевания больные предъявляют жалобы на общую слабость, снижение трудоспособности, головокружение, повышенную усталость, снижение аппетита и массы тела, боли в костях, частые простудные заболевания. Боли в костях наблюдаются у 90% больных [2]. Чаще поражаются плоские и короткие кости – череп, грудина, ребра, позвонки, а также эпифизы длинных костей. Вначале появление болей бывает периодическим и проявляется умеренным болевым синдромом в области пояснично-крестцового отдела позвоночника, грудной клетке. Боли уменьшаются в покое. При про- грессировании заболевания боли становятся интенсивными, мучительными, усиливаются при движении и могут возникать в крупных суставах. Характерны патологические переломы костей и опухолевидные их деформации, уменьшение роста больных за счет уплощения тел позвонков. Поражение почек может протекать в виде амилоидоза или белковой дистрофии и атрофии канальцев – миеломная нефропатия (в моче – содержание белка от 1 до 15 г/сут., лейкоциты, эритроциты, цилиндры) с быстрым развитием хронической почечной недостаточности (ХПН), но без экстраренальных симптомов (отеки, гипертония). Нами представляется особый случай миеломной болезни, когда не было главного проявления этого заболевания – болей в костях. Больная В., 75 лет, поступила в терапевтическое отделение 2-й городской клинической больницы г. Гродно 14.05.07 г. (история болезни № 4430) с жалобами на частое и болезненное мочеиспускание, боли в поясничной области справа, боли в области сердца с иррадиацией под лопатку, одышку при физической нагрузке, слабость, плохой аппетит, тошноту. Из анамнеза – пиелонефритом и холециститом болеет много лет, но стационарно не лечилась. Настоящее ухудшение наступило 2 недели назад. Объективно: общее состояние средней тяжести. Кожные покровы бледные. В легких – дыхание везикулярное, число дыханий в 1' – 20. Тоны сердца ритмичные, пригущены, ЧСС в 1' – 80. Артериальное давление – 170/100 мм рт. ст. Язык обложен белым налетом, живот мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии, больше справа. ЭКГ – ритм синусовый, гипертрофия левого желудочка. ОАК: эритроциты – 3,42 х 1012, Hb – 102 г/л, лейкоциты – 4,7 х 109, эозинофилы – 3, палочки – 1, сегменты – 65, лимфоциты – 27, моноциты – 4, тромбоциты – 186 х 109, СОЭ – 70 мм/час. Сахар в крови – 4,84 ммоль/л. ОАМ: уд. вес – 1024, белок – 1,858 г/л, лейкоциты – 6-8 в п/зр., слизь +++, ураты ++, гиалин. цил. – един. в препарате. Анализ мочи по Нечипоренко: Z – 23,25 х 106/мл, цилиндры гиалиновые – 0,25 х 106/мл. Содержание в крови белка, мочевины, креатинина, билирубина, сывороточного железа было в пределах нормы. УЗИ почек 15.05.07 г.: почки нормальных размеров, слой паренхимы обычной эхогенности и ширины; чашечно-лоханочная система не расши- 120 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 рена, в верхнем полюсе в области паренхимы справа киста d=12 мм, нефроптоз I-II ст. с обеих сторон. Высокая СОЭ, анемия не вполне объяснялись проявлениями хронического пиелонефрита при нормальном содержании в крови мочевины и креатинина. Для исключения онкопатологии у больной были произведены ирригоскопия, гастрофиброскопия, R-графия грудной клетки. В теле желудка по большой кривизне обнаружена язва в диаметре 0,4 см и единичные эрозии – 0,2 см в антральном отделе. Больной производилось лечение антибиотиками, гипотензивными, омепразолом. Однако после 3-недельного стационарного лечения состояние больной не улучшилось, СОЭ осталась высокой (73 мм/час), не уменьшилось и содержание белка в моче. От дальнейшего обследования и лечения больная отказалась и была выписана домой. Через 3 недели больная снова поступает в отделение (история болезни № 5899 от 27.06.07 г.), на этот раз в более тяжелом состоянии. Больная похудела, ослабла, т.к. часто появлялась рвота после любой еды, хотя на гастрофиброскопии (28.06.07 г.) язвы желудка не было обнаружено, а только явления рефлюкс-эзофагита, рефлюкс-гастрита, дуоденита. Рвота объяснялась быстро наступившей почечной недостаточностью: содержание креатинина в крови при поступлении превышало норму в 20 раз (1,790 ммоль/л), мочевины – в 3 раза (24,8 ммоль/л). По-прежнему, в ОАМ был обнаружен белок (1,65 г/л), лейкоциты – редким слоем в поле зрения. В ОАМ отмечалось большое количество кристаллов сернокислого кальция, было повышено содержание кальция и в крови (5,75 ммоль/ л), что также объясняло причину тошноты, рвоты (синдром гиперкальциноза). Сохранялась повышенная СОЭ (66 мм/час) и анемия (Hb – 97 г/л). Содержание белка в крови было сниженным (общий белок – 58 г/л, альбумины – 32 г/л), а содержание калия – повышенным (6,0 ммоль/л), что указывало на выраженную степень почечной недостаточности. Артериальное давление на этот раз уже имело склонность к снижению (110/70 мм рт. ст.), что не объяснялось диагнозом хронического пиелонефрита. На компьютерной томографии от 06.07.07 г. объемных образований со стороны печени, поджелудочной железы, селезенки, желчного пузыря, почек не обнаружено. Однако обнаружены костно-деструктивные изменения в одном из нижних ребер справа по передней подмышечной линии в виде вздутия 2,8 х 1,2 см с мягкотканым компонентом, в теле Т12 позвонка – в виде округлой зоны с фрагментарно склерозированным контуром, размером 1,7 см – миелома? мтс? Следовательно, на компьютерной томографии на основании изменений со стороны ребер, позво- ночника было высказано предположение о миеломной болезни. Для подтверждения диагноза была произведена рентгенография черепа (№ 4170 от 9.07.07 г.), где были обнаружены множественные округлые дефекты костей свода черепа в диаметре 0,3-0,6-1,0 см с четкими контурами, что и подтверждало диагноз миеломной болезни. Для окончательного подтверждения вышеуказанного диагноза была произведена стернальная пункция. В миелограмме было обнаружено 43,9% плазматических клеток (норма 0-1,6%), указывающих на стопроцентную правильность выставленного диагноза. Активная химиотерапия (циклофосфан + преднизолон) больной уже была противопоказана, т.к. могла еще быстрее привести к нарастанию почечной недостаточности. От перевода в областную больницу для гемодиализа больная отказалась и после выписки из стационара по настоянию больной и родственников умерла дома через 2 недели. Особенность данного случая состоит в том, что у больной не было жалоб со стороны костей, как основного проявления миеломной болезни. Основные клинические проявления были со стороны почек и проявлялись только изменениями мочевого осадка. Отеков, стойкой артериальной гипертонии не было. И так быстро (в течение месяца) при самой частой патологии почек – хроническом пиелонефрите, гломерулонефрите не развивается уремия. В клинику хронического пиелонефрита не вкладывались высокое содержание белка в моче и высокая СОЭ. Конечно, диагностика миеломной болезни была сделана с опозданием. И в то же время, если бы она была диагностирована на месяц раньше, т.е. при первом поступлении в терапевтическое отделение, когда содержание мочевины и креатинина в крови было еще нормальным, то маловероятно, смогла бы больная перенести курс химиотерапии, учитывая ее возраст и сопутствующие заболевания: ИБС-ССН, ФК II, диффузный кардиосклероз, Н2А; язвенная болезнь желудка. Ее надо было диагностировать гораздо раньше, в поликлинике. Участковому терапевту при наличии в ОАМ белка больше 1 г/л, высокой СОЭ и нормальном содержании мочевины, креатинина в крови необходимо чаще думать о миеломной болезни и назначать исследование мочи на наличие белка БенсДжонса, определение содержания кальция в моче и крови, М-гридиента в белковых фракциях крови. Литература 1. Даштаянц Г.А. Клиническая гематология / Г.А. Даштаянц.– Киев: Издательство «Здоров’я», 1973. – 328 с. 2. Справочник участкового терапевта: диагностика, обследование, лечебная тактика / Л.М. Пасиешвили [и др.] // Серия «Медицина для вас» – Ростов н/Д: Феникс, 2003. – 384 с. 121 Поступила 11.01.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ УДК 616.12-008.318-073.97-092 СЛУЧАЙ ВЫЯВЛЕНИЯ СЛОЖНЫХ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЦА И ПРОВОДИМОСТИ У БОЛЬНОГО С ГИПОПЛАЗИЕЙ ПРАВОЙ КОРОНАРНОЙ АРТЕРИИ В.А. Снежицкий1, Т.С. Долгошей2, Т.Г. Лискович2, Е.А. Снежицкая2 1 - УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2 - Гродненский областной кардиологический диспансер Приводится случай диагностики сложного нарушения ритма сердца у больного с гипоплазией правой венечной артерии в виде тахизависимой преходящей полной блокады правой ножки пучка Гиса, пароксизмов мерцательной аритмии и вторичной дисфункции синусового узла, проявившейся на фоне лечения антиаритмическими препаратами. Ключевые слова: гипоплазия венечных артерий, нарушения ритма сердца, блокада правой ножки пучка Гиса, пароксизмальная мерцательная аритмия, дисфункция синусового узла. The case of diagnosing a complex cardiac rhythm disturbance in the patient with hypoplasia of the coronary artery in the form of tachydependent transmitting complete block of Gis’ bundle right pedicle, cardiac fibrillation paroxysms and sinus node secondary dysfunction manifested at the background of treatment with anti-arrhythmic medical preparations is presented in the article. Key words: hypoplasia of the coronary arteries, cardiac rhythm disturbance, block of Gis’ bundle right pedicle, paroxysmal cardiac fibrillation, sinus node dysfunction. При обследовании кардиологических больных мы часто сталкиваемся с пациентами, у которых имеется сочетание различных нарушений ритма сердца (НРС). Иногда такие НРС взаимосвязаны и могут быть объединены в один синдром. В некоторых случаях различные по механизму формирования НРС имеют общую причину и могут группироваться на этой основе. Встречаются сложные НРС, которые, по современным представлениям, не связаны друг с другом, но их сочетание нередко усугубляет течение или отдельных, или всех аритмий, имеющихся у одного больного. Вместе с тем, и в отечественной, и в зарубежной литературе имеются немногочисленные описания сложных нарушений ритма и проводимости у одного больного [1-3]. В данном сообщении мы приводим случай сложного нарушения ритма и проводимости у больного с гипоплазией правой коронарной артерии. Особенность данного случая обусловлена тем, что связанное с этим состоянием уменьшение кровотока в правой венечной артерии привело к возникновению преходящей блокады правой ножки пучка Гиса и синдрома брадикардии-тахикардии. На фоне приема антиаритмических препаратов (амиодарон, этацизин), за исключением аллапинина, у больного развилась резкая брадикардия. Приводим данное наблюдение. Больной С., 58 лет, поступил в кардиологическое отделение Гродненского областного кардиологического диспансера 29 января 2007 года (история болезни №362) с жалобами на приступы учащенного неправильного сердцебиения, перебои в работе сердца, эпизоды выраженной общей слабости. Из анамнеза известно, что у больного в течение последних 6 лет наблюдаются пароксизмы мерцательной аритмии (ПМА) и умеренное повышение артериального давления (АД). В связи с ПМА 5 последних лет принимает аллапинин. В течение последних полутора месяцев на фоне отмены аллапинина ПМА участились. 8 лет болеет инсулинзависимым сахарным диабетом. В 2004 году перенес операцию лапароскопической холецистэктомии. Сопутствующие заболевания: доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Объективные данные: общее состояние удовлетворительное, правильного телосложения, удовлетворительного питания. Кожные покровы и видимые слизистые бледно-розовой окраски. В легких прослушивается везикулярное дыхание. Размеры сердца не увеличены Тоны ритмичные, звучность 1-го тона сохранена, 2-й тон не изменен, шумов нет. Частота сердечных сокращений (ЧСС) – 60 уд/мин. Артериальное давление 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Отеков нет. Данные лабораторного и инструментального обследования: Общий анализ мочи: светло-желтая, удельный вес – 1015, белок – следы, сахар – отрицательный, лейкоциты – 3-5 в поле зрения, цилиндры гиалиновые – единичные, эпителий – 2-3 в поле зрения. Общий анализ крови: эритроциты: 4,78 1012 л, гемоглобин – 140 г/л, лейкоциты – 5,7 109 л, формула: с – 68%, л – 28%, п – 1%, э – 2%. СОЭ – 2 мм/час. Биохимический анализ крови (от 30.01.07): глюкоза – 7,39 ммоль/л, мочевина – 6,8 ммоль/л, холестерин – 3,5 ммоль/л, АСТ – 0,19 ммоль/чл, АЛТ – 0,34 ммоль/ч л, К+ – 5,4 ммоль/л, Nа – 143 ммоль/ л, СРБ < 6 мг/л, гликолизированный гемоглобин – 8%. Ультразвуковое исследование сердца (от 122 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ 18.12.06): Аорта – 34 мм, левое предсердие – 51х43 мм, правое предсердие 44х36 мм. Толщина межжелудочковой перегородки – 12,4 мм, толщина задней стенки левого желудочка – 11,3 мм, конечносистолический размер левого желудочка – 32 мм, конечно-диастолический размер левого желудочка – 56 мм. Фракция выброса – 65%, правый желудочек – 25мм. Клапаны и кровоток через клапаны не изменены. Заключение: небольшая гипертрофия и дилатация левого желудочка, небольшая дилатация левого предсердия. Электрокардиограмма (ЭКГ) от 30.01.07: ритм синусовый регулярный, ЧСС 54 уд/мин., нормальное положение электрической оси сердца. P = 0,12 c, P-Q=0,19 с, QRS=0,1 с, Q-T=0,41 с, Q-Tc= 0,39 с. Велоэргометрия (18.12.06): тест прекращен на 4-й ступени 200 Вт (общая продолжительность 10’13’’. Исходная ЧСС – 68, на максимуме нагрузки – 131 в 1 минуту. АД исходное 115/80 мм рт. ст., на максимуме нагрузки – 220/80 мм рт. ст. На пике нагрузки появилась полная блокада правой ножки пучка Гиса, через 2 минуты блокада прошла. Болей в сердце при пробе не отмечал. Заключение: гипертензивная гемодинамическая реакция. Преходящая полная блокада правой ножки пучка Гиса. Компьютерная томография и ангиография венечных сосудов сердца с применением раствора омнипака внутривенно (19.12.06): видны одиночные мелкие обызвествления в передней нисходящей ветви левой венечной артерии. Ca score – 8,2. Правая венечная артерия гипопластичная, без видимых стенозов. Ствол левой венечной артерии, огибающая ветвь – без видимых патологических изменений. В дистальной части передней межжелудочковой артерии видны одиночные, мелкие кальцинаты и мелкие фиброзные бляшки без значительного стенозирования. Склерозирована грудная часть аорты. Заключение: Ca score – 8,2. Признаки атеросклероза венечных артерий сердца без значимого стенозирования. Гипопластическая правая венечная артерия. Признаки атеросклероза грудной аорты. Холтеровское мониторирование электрокардиораммы (ХМ ЭКГ) (30.01.07): длительность наблюдения 20 часов 37 минут, частота сердечных сокращений (ЧСС) средняя днем – 59 уд/мин., мин. – 48, макс. – 107; ЧСС средняя ночью – 49 уд/мин., мин. – 44, макс. – 73; ЧСС при физической нагрузке – мин. – 54, макс. – 95. На фоне синусового ритма с ЧСС от 44 до 107 (средняя 54) зарегистрированы – одиночных наджелудочковых экстрасистол – 8, одиночных наджелудочковых экстрасистол с аберрацией QRS – 7, преходящая блокада правой ножки пучка Гиса. Циркадный индекс – 1,2. Ишемические изменения ЭКГ не зарегистрирваны. Электрокардиограмма (ЭКГ) от 7.02.06: ритм несинусовый, нерегулярный – мерцание предсердий с частотой желудочковых сокращений 86 уд/мин., вертикальное положение электрической оси сердца. QRS=0,16 с, Q-T=0,42 с, Q-Tc=0,39 с. Полная блокада правой ножки пучка Гиса. За время нахождения в стационаре на фоне отмены аллапинина у больного 3 раза отмечались пароксизмы мерцательной аритмии (ПМА). При попытке купировать ПМА кордароном у больного развилась резкая симптомная брадикардия с ЧСС 29-30 в 1 минуту. Синкопе не возникло. После инъекции 0,5 мл раствора атропина внутривенно, ЧСС увеличилась до 64 в минуту. Далее больному был назначен этацизин, на фоне приема которого вновь возник ПМА, сопровождающийся симптомной брадикардией, после чего был также отменен. От имплантации ЭКС больной отказался и настаивал на возврате лечения аллапинином. Больному был вновь назначен аллапинин в дозе 0,25 по 1 таблетке 5 раз в день. Диагноз: ИБС. Атеросклеротический кардиосклероз. Атеросклероз венечных артерий и аорты. Гипоплазия правой венечной артерии. Пароксизмы мерцательной аритмии. Вторичная дисфункция синусового узла. Преходящая тахизависимая полная блокада правой ножки пучка Гиса. Артериальная гипертензия 1 степени, риск 4. Н1. Метаболический синдром. Дислипидемия. Сахарный диабет II типа, инсулинозависимый, средней степени тяжести, фаза субкомпенсации. При выписке для амбулаторного лечения больному назначены препараты: варфарин 5 мг в сутки, аллапинин 1,25 г в сутки, диротон 5 мг в сутки, азтор – 20 мг вечером, диабетон – 2 таблетки утром. В ноябре 2007 года больной обследован повторно. За прошедший промежуток времени ПМА не зарегистрировано, самочувствие больного удовлетворительное, продолжает принимать аллапинин в той же дозе. Особенность данного случая наблюдения состоит в том, что, во-первых, у больного имеется сложное нарушение ритма в виде сочетания преходящей тахизависимой блокады правой ножки пучка, длительный анамнез пароксизмов мерцательной аритмии и выраженной дисфункции синусового узла, протекающие на фоне гипоплазии правой коронарной артерии. По-видимому, связанное с гипоплазией правой венечной артерии уменьшение кровоснабжения синусового узла, предсердий и системы Гиса-Пуркинье вызывает данное сложное нарушение ритма и проводимости сердца. Второй особенностью является хорошая антиаритмическая эффективность и переносимость аллапинина, в то время как другие антиаритмические были менее эффективны и вызывали у больного опасную брадикардию. Литература 1 . 1. Ковалев, Д.В. Случай диагностики тотального поражения проводящей системы сердца / Д.В. Ковалев, В.В. Скибицкий / / Вестник аритмологии. - 1999. - №11. - С. 42-45. 2 . Случай выявления сложных нарушений ритма и проводимости при холтеровском мониторировании, проводимом в ходе скринингового обследования / Т.В. Крятова [и др.] // Вестник аритмологии. – 2002. - №28. – С. 62-66. 3 . Медведев, М.М. Множественные нарушения ритма сердца: критерии выделения и подходы к классификации / М.М. Медведев, Ю.В. Шубик // Вестник аритмологии. - 2007. - №49. - С. 6980 . 123 Поступила 30.01.08 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.72 – 002.77 СЛУЧАЙ СИНДРОМА ФЕЛТИ - РЕДКОЙ ФОРМЫ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА В.П. Водоевич, Т.В. Прокопович Кафедра факультетской терапии УО «Гродненский государственный медицинский университет» 2-я городская клиническая больница г. Гродно Синдром Фелти был описан американским врачом А.R. Felty в 1924 году. Его проявления характеризуются триадой симптомов: полиартритом, спленомегалией и нейтрофильной лейкопенией. Нередко могут быть и другие системные признаки – увеличение лимфатических узлов, ревматоидные узелки, полинейропатия, трофические язвы голеней. Но постоянным проявлением синдрома Фелти является спленомегалия. У больных с синдромом Фелти часто выявляются антиген системы гистосовместимости НLА DRW4 и ревматоидный фактор (РФ) обнаруживается в сыворотке крови в высоких титрах [3]. Этот синдром встречается у взрослых, в основном, у женщин в возрасте от 40 до 50 лет [1] и составляет 1% от всех больных ревматоидным артритом (РА). Обычно поражение суставов предшествует остальным проявлением синдрома и характеризуется тяжелым деструктивным полиартритом со стойкой лейкопенией с нейтропенией, обусловленной продукцией антител против нейтрофилов и образованием в селезенке циркулирующего ингибитора гранулоцитов. Характерны также анемия, тромбоцитопения, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Лечение этого синдрома – глюкокортикоидные гормоны и спленоэктомия. За время существования терапевтического отделения 2-й городской клинической больницы г. Гродно больных с синдромом Фелти не встречалось, хотя ежегодно проходят стационарное лечение около 100 больных с РА. Нами представляется случай синдрома Фелти, когда не было классического начала заболевания – поражения суставов. Больной Т., 44 лет, тракторист, поступил в терапевтическое отделение 07.12.06 года (история болезни № 10582) с жалобами на боли в голеностопных суставах, левом коленном и левом лучезапястных суставах, их припухлость и скованность по утрам. Кроме этого больной отмечал общую слабость, снижение аппетита, головокружение, субфебрильную температуру. Боли в суставах, вначале в левом коленном суставе, появились полгода назад. Больной лечился амбулаторно по месту жительства в Скидельской поликлинике. Принимал нестероидные противовоспалительные средства, физиопроцедуры. Были пе- риоды улучшения. В ноябре состояние стало более резко ухудшаться. Помимо болей в суставах, их припухлости и утренней скованности, у больного стала нарастать общая слабость, головокружение, стал теряться аппетит. Больной был направлен на стационарное лечение в гематологическое отделение Гродненской областной больницы. Направление в гематологическое отделение было обусловлено тем, что больной в течение последних 3-х лет наблюдался гематологом по поводу нейтрофильной лейкопении, которая была обнаружена у больного во время профилактического обследования. Из гематологического отделения выписался 10.11.06 г. с диагнозом: нейтропения средней степени тяжести неясного генеза, реактивный полиартрит. Улучшение состояния длилось недолго – около 2-х недель. Общее состояние больного при поступлении – средней степени тяжести. Отмечается бледность кожных покровов, увеличение подчелюстных лимфоузлов до 1,5 см, припухлость, болезненность при пальпации вышеуказанных суставов, ограничение подвижности в них. В легких – дыхание везикулярное, число дыханий в 1 минуту – 18. СоR-тоны ритмичные, число сердечных сокращений в 1 минуту – 78. Артериальное давление – 120/80 мм ртутного столба. Пальпируется печень по правой срединно-ключичной линии – на 2 см ниже края реберной дуги, на столько же выступает и селезенка из-под левого подреберья. Увеличение печени и селезенки подтвердилось и на УЗИ. ОАК: гемоглобин – 70 г/л, эритроциты – 2,07 млн., лейкоциты – 1,2 тыс., палочки – 2, сегментоядерные 32, лимфоциты – 62, моноциты – 4, тромбоциты – 138 тыс., СОЭ – 66 мм/час. ОАМ: следы белка, лейкоциты – 1-2 в поле зрения, эритроциты – 7-9 в поле зрения. В крови – содержание билирубина, мочевины, креатинина, активность трансаминаз были в пределах нормы, а также был и отрицательным ревмофактор. Резкое ускорение СОЭ, снижение содержания гемоглобина, потеря аппетита вполне могли указывать на онкопатологию со стороны внутренних органов с метастазами в кости. Для исключения этой патологии была произведена гастрофиброскопия и компьютерная томография органов брюшной полости. Обнаружен эрозивный гастрит, веро- 124 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ ятнее всего, медикаментозный, т.к. больной длительно и в большом количестве принимал НПВП. На КТ также отмечается увеличение печени и селезенки. Передне-задний размер селезенки составляет 160 мм, верхне-нижний – 140 мм, поперечный – 68 мм. У внутреннего края селезенки определяется дополнительная долька 35 х 20 мм, у переднего края – дополнительная долька 45 х 28 мм, под нижним краем – дополнительная селезенка 25 х 25 мм. В ЧЛС правой почки обнаружен небольшой уролит, чем можно и объяснить наличие эритроцитов в ОАМ, хотя эти изменения могут также расцениваться как проявления РА. Диагноз реактивного артрита был снят ввиду того, что у больного не было обнаружено очагов инфекции, которые могли бы вызвать данное заболевание. К тому же клиника поражения суставов четко вписывалась в клинику РА. Вовлечение в процесс селезенки, лимфатических узлов, системы кроветворения с нейтрофильной лейкопенией и анемией дали основание выставить диагноз синдрома Фелти. Было назначено лечение глюкокортикоидными гормонами: 15 мг (3 таб.) преднизолона внутрь и 16 мг (4 амп.) дексаметазона в/венно. Для стимуляции лейко- и эритропоэза больной получал фолиевую кислоту, витамин В12, метилурацил, ферроплекс. После 3-недельного лечения состояние больного улучшилось: значительно уменьшились боли и скованность по утрам в вышеуказанных суставах, исчезла их отечность. Улучшение наступило и лабораторно – СОЭ снизилась до 31 мм/час, лейкоцитарная формула нормализовалась и при выписке сегментоядерные лейкоциты составляли 58%. Однако количество лейкоцитов и содержание гемоглобина возросли незначительно и составили, соответственно, 1,4 х 109 и 84 г/л. После выписки из больницы больному был рекомендован преднизолон per os, начиная с 6 таб. в день с постепенным снижением дозы по 1/2 таб. в неделю. Однако гормоны больной по такой схеме не принимал, а быстро снизил дозу, и после их отмены наступило резкое обострение заболевания, с которым он поступает снова в стационар 18.01.07 (история болезни № 651). На этот раз обострение заболевания было более выраженным, чем в прошлый раз: больной еле передвигался с помощью палочки и СОЭ достигла 70 мм/час. По прежнему сохранялись нейтрофильная лейкопения (лейкоциты – 1,4 х 109, палочки – 4, сегменты – 33, лимфоциты – 55, моноциты – 8), анемия (Нb – 91 г/л, эритроциты – 3,49 х 1012), увеличение селезенки, печени. Больному была назначена более высокая доза глюкокортикоидных гормонов, чем в прошлый раз – 60 мг преднизолона в/вено и 40 мг per os (8 таб.). Для стимуляции работы коры подпочечников был назначен ксантинола-никотина 15% 2 мл в/мышечно [2]. В результате проведенного 2-недельного стационарного лечения СОЭ удалось снизить до 19 мм/час и добиться почти полного клинического выздоровления: купировалась боль в суставах, исчезла их отечность, осталась только незначительная скованность в суставах по утрам. Правда, содержание гемоглобина в крови и эритроцитов практически не изменились (Нb – 93 г/л и эритроциты – 3,76 х 1012). Не возросло и количество лейкоцитов в крови (1,2 х 109), со стороны лейкоцитарной формулы сохранялась нейтропения (палочки 6, сегменты – 37, лимфоциты – 49, моноциты – 8). После выписки из стационара больной снижал дозу преднизолона per os по 1/2 таб. в неделю и остановился на поддерживающей дозе – 2 таб. (10 мг) в день, т.к. при дальнейшем снижении дозы появлялись признаки обострения заболевания – боли и скованность в суставах. Больной вышел на работу и работает по-прежнему трактористом. Однако тяжелых физических нагрузок старается избегать, т.к. после них возникают боли в суставах. Боли в суставах появляются и в сырую погоду – в таком случае больной в эти дни принимает, помимо гормонов, 1 таб. НПВП. Для стимуляции гормонообразования и лейкопоэза больной принимает таблетки ксантинола-никотината, аскорбиновой и фолиевой кислот. К сожалению, количество лейкоцитов в крови остается низким (1,4 -1,7 х 109). Содержание гемоглобина в крови стало нормальным (свыше 130 г/л), нормальной стала и СОЭ – ниже 20 мм/час. Вопрос о спленоэктомии пока не стоит. Данный случай описан не только потому, чтобы напомнить практическим врачам о редкой форме РА, а также указать на то, что проявления синдрома Фелти могут начинаться не классически, с поражения суставов, а с нейтрофильной лейкопении, которая началась гораздо раньше поражения суставов (более 2-х лет). Это обстоятельство должно заострить внимание участковых терапевтов на том, что при обнаружении нейтрофильной лейкопении у больных необходимо исследовать селезенку (пальпация, УЗИ, КТ и др.), иммунологический статус больных. Если бы лечение нейтрофильной лейкопении глюкокортикоидными гормонами началось с самого начала обнаружения ее у больного, возможно, это предупредило бы возникновение самого главного проявления синдрома Фелти – поражения суставов. Литература 1. Барта, И. Селезенка. Анатомия, физиология, патология и клиника / И. Барта. – Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1976. – 264 с. 2. Водоевич, В.П. Стрессорные эффекты витамина РР и их использование в клинике внутренних болезней / В.П. Водоевич // Медицинские новости. – 2002. – №10. – С. 54-55. 3. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Том 2. Диагностика ревматических и системных заболеваний соединительной ткани / А.Н. Окороков. – Москва: Медицинская литература, 2001. – 568 с. 125 Поступила 11.01.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС УДК: 378.144 /.146 ИЗУЧЕНИЕ МОТИВАЦИИ ВЫБОРА ПРОФЕССИИ И УРОВНЯ АДАПТИРОВАННОСТИ К УЧЕБНОМУ ПРОЦЕССУ У ПЕРВОКУРСНИКОВ О.Г. Курчевская, педагог-психолог; И.Г. Жук, д.м.н., профессор; Е.М. Тищенко, д.м.н., профессор УО «Гродненский государственный медицинский университет» Статья освещает проблемы мотивации выбора профессии и адаптированности к учебному процессу первокурсников Гродненского государственного медицинского университета на основе результатов проведённого анкетирования. Ключевые слова: выбор, профессия, мотивация, адаптация, учёба, медицинский университет, Гродно. The article presents the problems of motivation in occupation choice and adaptation to the educational process of the first-year students of the Grodno State Medical University according to the results of the questionnaire. Key words: choice, occupation, motivation, adaptation, studies, Medical University of Grodno В современной педагогической науке ключевыми проблемами, связанными с успешностью обучения в вузе, являются адаптация и профессиональная мотивация личности студентов [1, 4, 11]. Процесс адаптации первокурсников к условиям студенческой жизни – явление сложное и многогранное. Первые месяцы обучения являются временем обострения основных трудностей, которые можно квалифицировать как трудности адаптации к новому образу и стилю жизни, новому месту жительства, новым людям. От того, как происходит этот процесс, зависят дальнейшие успехи студентов [1, 2, 10]. Мотивационная сфера личности, в свою очередь, играет одну из ведущих ролей на протяжении всего процесса адаптации[1, 3, 6]. Ведущие мотивы выступают в качестве побуждающей силы, направляющей деятельность, активность личности, которая протекает во внешней предметной и социальной среде, а также имеет с ней неразрывную внутреннюю эмоционально-смысловую сторону [5, 7, 8, 9]. Успешная адаптация и формирование позитивной профессиональной мотивации являются важными факторами повышения учебной успеваемости студентов и неотъемлемыми условиями всестороннего развития личности, сохранения психического и соматического индивидуального здоровья. В первый месяц обучения социально-педагогической и психологической службой университета методом анонимного анкетирования был проведён опрос среди студентов первого курса, целью которого стало изучение мотивации выбора профессии и установление уровня адаптированности студентов к условиям учёбы. Анкета открытого типа включала 14 вопросов. Респондентам предлагалось выбрать один из перечисленных вариантов ответов. Опрошено 200 (60%) студентов лечебного, 100 (67%) – педиатрического, 75 (69%) – медико-психологического и 25 (93%) – сестринского факультетов. Большинство опрошенных студентов первого курса как основную причину выбора профессии назвали осознанный интерес (91% студентов ле- чебного факультета, 83% – педиатрического, 78% – сестринского, 72% – медико-психологического). Второе место в ответах на вопрос о причинах выбора профессии занимает «стремление к цели получения высшего образования». Причём, так ответили 17% студентов медико-психологического факультета. Удельный вес студентов других факультетов, выбравших такой ответ, примерно одинаков (7% – лечебного, 7% – педиатрического, 6% – сестринского). Влияние родителей и друзей в выборе профессии имело большое значение для студентов сестринского факультета (16%) и меньшее для студентов других факультетов (4% – педиатрического, 4% – медико-психологического, 2% – лечебного). Случайные причины также встречались среди ответов первокурсников, но только медико-психологического (7%) и педиатрического(6%) факультетов. Мечта стать медиком определила и выбор места учебы: УО «Гродненский государственный медицинский университет». Так решили 66% первокурсников медико-психологического, 61% – лечебного, 54% – сестринского и 52 % – педиатрического факультетов. Однако отсутствие сознательного выбора места учебы констатировали 15% студентов сестринского, 14% – педиатрического, 10% – медико-психологического и 6% студентов лечебного факультетов. Вместе с тем, значительное число студентов, имея возможность поменять место учебы, не сделали бы этого (74 % студентов педиатрического, 74 % – сестринского, 68 % – медико-психологического, 63 % – лечебного факультетов). Притом, что каждый 3-й студент медико-психологического, каждый 4-й – лечебного и сестринского, каждый 5-й – педиатрического факультета не знает, как бы поступил в этой ситуации. Основная часть студентов решение о выборе данного факультета связывает со своим призванием (82% – лечебного, 72% – медико-психологического, 72% – сестринского факультетов). Но, так ответили только 46 % студентов педиатрического факультета. Во главу угла ставят ответ «не важен выбор факультета, а главное, что приобретаешь медицинскую специальность», 36% студентов пе- 126 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2008 № 1 диатрического, 28% – медико-психологического, 28% – сестринского и 10 % студентов лечебного факультетов. Многие студенты в связи с началом обучения в вузе основными трудностями назвали недостаток свободного времени (62% – медико-психологического, 55% – сестринского, 52% – педиатрического, 47% – лечебного факультетов) и большую учебную нагрузку (43% – лечебного, 35% – сестринского, 33% – педиатрического, 24% – медико-психологического). При этом не может «привыкнуть» к новым условиям больший удельный вес (14%) студентов медико-психологического, чем других факультетов (6% – лечебного, 6% – сестринского, 4% – педиатрического). «Все силы и время» отнимает учеба у 70 % студентов сестринского, 58% – педиатрического, 52% – лечебного факультетов. Однако так происходит только у 15% студентов медико-психологического факультета. Преимущественное число студентов этого факультета (68%) систематически готовятся к занятиям, но у них остается и свободное время. Так же ответили только каждый 3-й студент лечебного, каждый 4-й – педиатрического и каждый 6-й – сестринского факультетов. Студенты, в основном, планируют свою самостоятельную работу (100 % – сестринского, 85% – лечебного, 84% – медико-психологического, 80% – педиатрического факультетов). Однако, каждый 5-й студент педиатрического и примерно каждый 6-й лечебного и медико-психологического факультетов не занимается распределением самостоятельной работы. Причем, если студенты медико-психологического (56%) и педиатрического (47%) факультетов планируют самостоятельную работу на учебный день, то сестринского факультета (83%) – на неделю. Примерно равное количество студентов лечебного факультета делают это и на неделю (46%), и на учебный день (39%). Большинство студентов считает, что обеспечены необходимой литературой (94% – сестринского, 77% – педиатрического, 77% – медико-психологического, 70% – лечебного факультетов). При этом значительное число студентов испытывает трудности в работе с литературой (составление аннотаций, обзоров, рефератов). Это характерно для 89% студентов педиатрического, 88% – лечебного, 76% – сестринского и 65% – медико-психологического факультетов. Студенты различных факультетов по-разному подходят к работе с литературой. Студенты сестринского факультета предпочитают такие методы, как предварительный просмотр книги (67%) и выборочное чтение (33%). Студенты медико-психологического факультета также считают приемлемыми предварительный просмотр книги (46%) и выборочное чтение (38%), но и применяют штудирование (16%). Студенты лечебного факультета пользуются выборочным чтением (41%), штудированием (34%), предварительным просмотром книги (25%). Студенты педиатрического факультета выбирают предварительный просмотр книги (42%), штудирование (30%), выборочное чтение (28%). Конспектирование лекций вызывает сложности у каждого третьего студента медико-психологичес- кого, каждого четвертого – сестринского, каждого девятого – лечебного и педиатрического факультетов. Если большая часть студентов медико-психологического факультета записывает лекции дословно (54%), то такое же количество студентов лечебного факультета выполняют это частично (53%). У студентов педиатрического и сестринского факультетов примерно одинаково распределились ответы: «дословно записываю» (соответственно, 27% и 29%), «частично записываю» (30% и 28%), «перерабатываю мысленно и записываю своими словами» (26% и 24%). Большинство студентов обычно готовятся к занятиям в домашних условиях (86% – лечебного, 86% – педиатрического, 76% – сестринского, 68% – медико-психологического факультетов). При этом подготовку в библиотеке предпочитает значительно больше студентов медико-психологического (22%), чем других факультетов (8% – сестринского, 3% – педиатрического). Первокурсники считают, что «лучше всего учится, если преподаватель вызывает интерес к предмету» (69 % – педиатрического, 61 % – лечебного, 60 % – медико-психологического, 41 % – сестринского факультетов). Студенты сестринского факультета, отвечая на этот вопрос, в первую очередь указывают на «коллективное обсуждение изучаемых проблем» (47 %). Такой ответ является вторым по значимости у студентов медико-психологического (32 %), лечебного (19 %) и педиатрического (13 %) факультетов. Индивидуальный подход преподавателя для обеспечения лучшей учебы назвали 15% студентов лечебного, 14 % – педиатрического, 8 % сестринского и 6% – медико-психологического факультетов. Есть небольшое число студентов, которые предпочитают, чтобы на них во время учебы не обращали внимание (5% – лечебного, 4% – педиатрического, 4% – сестринского, 2% – медико-психологического факультетов). Таким образом, полученные результаты проведённого исследования, несомненно, заслуживают внимания и практического учета при организации и обеспечении учебного процесса. Литература 1 . Вартанова, И.И. К проблеме диагностики мотивации / И.И. Вартанова // Вестник МГУ. – Серия 14: Психология. – 1998. – №2. – С. 80-87. 2 . Дербенев, Д.П. Социальная адаптация подростков / Д.П. Дербенев // Соц. Журнал. – 1997. – №1. – С.12-19. 3 . Емельянов, В.В. Студенты об адаптации к вузовской жизни / В.В. Емельянов // СИОЦИС. – 2001. – №9. – С. 78. 4 . Кутькина, Р.Р. Психологическая служба вуза: проблемы адаптации студентов-первокурсников / Р.Р. Кутькина // Психологическая служба. – 2005. – №1. – С. 67. 5 . Маклаков, А.Г. Общая психология / А.Г. Маклаков. – СПб.: Питер, 2001. – С. 332. 6 . Налчаджян, А.Л. Социально-психическая адаптация личности: формы, механизмы, стратегии / А.Л. Налчаджян. – Ереван: Изд-во АМ АРМ ССР, 1988. – С. 294. 7 . Озернюк, Н.Д. Механизмы адаптации / Н.Д. Озернюк. – М.: Наука, 1992. – С. 309. 8 . Психические состояния. Хрестоматия / Сост. Л.В. Куликов. – С-Пб.: Питер, 2000. – С. 462. 9 . Сластенин, В.А. Психология и педагогика / В.А. Сластенин, В.П. Каширин. – М., 2004. – С. 284. 10 . Социологическая энциклопедия / А.Н. Данилов [и др.]; под общ. ред. А.Н. Данилова. – Мн.: БелЭн, 2003. – С. 538. 11 . Щелкова, Т.В. Особенности адаптации студентов на начальном этапе обучения в вузе / Т.В. Щелкова // Вестник образования. – 2005. – №7. – С. 35. 127 Поступила 10.12.07 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 811.1/.2:378.147 ИННОВАЦИОННЫЙ ПОДХОД К ОБУЧЕНИЮ ИНОСТРАННЫМ ЯЗЫКАМ Д.К. Кондратьев, к. филол. н., доцент; Л.Н. Гущина, к. филол. н., доцент Кафедра иностранных языков УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье описывается инновационный подход к преподаванию иностранных языков на кафедре иностранных языков УО «Гродненский государственный медицинский университет», который означает широкое применение современных технологий в учебном процессе с целью его оптимизации и формирования коммуникативной компетенции студентов. Современные технологии, представленные в статье, включают коммуникативный метод, ролевую игру, проектный метод, программированный метод с использованием компьютера для тестовых программ, групповой метод и проблемный метод. Ключевые слова: инновационный подход, современные технологии, обучение иностранным языкам, оптимизация учебного процесса. The article shows an innovation approach to teaching foreign languages at the Department of Foreign Languages, which means wide application of modern technologies in the teaching process aimed at its optimization and formation of communicative competence in students. The modern technologies shown in the article include a communicative method, role-playing method, the method of project, programming method with using computer, a group method and problem solving method. Key words: innovation approach, modern technologies, teaching foreign languages, optimization of teaching process. Приобретение студентами коммуникативной компетенции, уровень которой позволяет на отдельных этапах языковой подготовки использовать иностранный язык практически в профессиональной и научной деятельности, а также для самообразования выдвигается на современном этапе в качестве основной цели обучения иностранному языку в неязыковом вузе. Курс иностранного языка в медицинских вузах носит коммуникативно-ориентированный и профессионально направленный характер. Его задачи определяются коммуникативными и познавательными потребностями специалистовмедиков. Если «компетенция» в широком плане – это способность специалиста решать профессиональные задачи в своей сфере деятельности, то «коммуникативная компетенция» – это владение навыками общения и взаимодействия с окружающим миром. В лингвистике под коммуникативной компетенцией понимается умение соотносить языковые средства с конкретными сферами, ситуациями, условиями и задачами общения. Соответственно, языковой материал рассматривается как средство реализации речевого общения, при его отборе осуществляется функционально-коммуникативный подход. Термин был впервые предложен Деллом Хаймзом в 1966 году в противовес термину «лингвистическая компетенция» Н. Хомского. М.Кэнел и М. Мвейн разработали концепцию коммуникативной компетенции, согласно которой выделяются четыре типа компетенций: лингвистическая, социолингвистическая, дискурсивная и стратегическая. Дальнейшее развитие теория «коммуникативной компетенции» получила в работах Л. Бахмана (1990 г.). Под влиянием коммуникативного подхода к изучению иностранных языков в практику широко вошла концепция, согласно которой коммуникативная компетенция должна стать основной целью лингвистического образования (например, Савиньон в 1998 году). Основными принципами построения курса обучения на основе коммуникативного метода являются: речевая направленность, т.е. обучение иностранным языкам через общение; ситуативность – коммуникативное обучение осуществляется на основе ситуаций, учебный материал отбирается также на основе ситуаций; функциональность – осознание студентами функциональной предназначенности всех аспектов языка; личностная ориентация, которая учитывает индивидуальные особенности обучающихся; моделирование – отбор минимума учебного материала и представление его в модельном виде. Коммуникативный метод явился основой для создания учебных и методических пособий по иностранным языкам, создаваемым на кафедре иностранных языков Гродненского государственного медицинского университета. Одним из последних является учебное пособие с грифом – «Английский язык для специалистов по психическому здоровью», а также нескольких учебных пособий по обучению иностранным языкам студентов-медиков (для педиатрического и сестринского факультетов) для внутреннего использования. 128 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Оптимизация учебного процесса является одной из основных задач современной высшей школы. Выполнение этой задачи на кафедре иностранных языков Гродненского государственного медицинского университета осуществляется путем применения и совершенствования методов активного обучения, включающих коммуникативный метод, проектный метод, программированный метод с использованием компьютера для тестовых программ, ролевую игру, групповой метод, проблемный метод, использование опор на занятии по иностранному языку и использование межпредметных связей на занятии, в результате чего весь курс обучения иностранным языкам ориентирован на конечную цель владения языком – использование его в практических целях для нужд своей специальности. Проектный метод Кафедра иностранных языков несколько лет назад внедрила в процесс обучения информационный проект «Обучение чтению инструкций к лекарственным препаратам на иностранных языках». На протяжении двух последних лет на кафедре проводилась реализация усовершенствованного проекта «Обучение чтению инструкций к лекарственным препаратам на иностранных языках». В рамках этого проекта изданы учебные пособия по чтению инструкций по применению лекарственных средств на немецком, английском и французском языках. Реализация указанного проекта имеет большую практическую ценность для подготовки высококвалифицированного врача-специалиста и повышает мотивацию при изучении иностранного языка. Практическим врачам, научным работникам, среднему медицинскому персоналу все чаще приходится сталкиваться с лекарственными препаратами, выпущенными за рубежом, к которым прилагаются инструкции на языке оригинала. Программированный метод с использованием компьютера Компьютерные технологии используются на кафедре в двух направлениях: использование Интернета как источника получения информации для учебного процесса по иностранным языкам и организация рубежного и итогового контроля. Интернет широко используется как источник дополнительных материалов для преподавателя при подготовке к занятию, написанию учебных пособий. Материалы могут распечатываться и использоваться в ходе традиционного занятия. Тем самым пользователь Интернета получает доступ к актуальной и аутентичной информации, которую трудно отобрать из других источников. Так, например, кафедра широко использует текстовой материал, а также инструкции к лекарственным препаратам из закрытых американских и немецких источников, на пользование которыми было получено специальное разрешение. Это повышает интерес обучающихся, усиливает их мотивацию к изучению языка. Кроме того, можно использовать дополнитель- ные упражнения с различных сайтов, которые служат для повторения материала соответствующего урока. На кафедре разработаны также контролирующие тесты по латинскому языку (компьютерные тесты) по трем учебным циклам: анатомическому, фармацевтическому и клиническому. На сайте кафедры также имеются тренировочные тесты, которые разработаны для подготовки к контрольным работам по иностранным языкам. Ролевая игра В учебный процесс внедрены ролевые игры для моделирования реальных ситуаций общения на иностранном языке. Ролевые игры используются для усвоения нового материала, закрепления и развития творческих навыков, формирование речевых умений. Используются различные виды ролевых игр: контролируемые, умеренно контролируемые, свободные, эпизодические, длительные. Основные модели для ролевых игр – это ситуация «врач – пациент» и «медсестра – пациент» (на сестринском факультете). Основные функции ролевой игры: обучающая (ролевая игра определяет выбор языковых средств для общения), воспитательная (умение отстоять свою точку зрения, привитие любви к медицинской профессии), ориентирующая (планирование собственного речевого поведения), мотивационная (потребность в общении на иностранном языке). Групповой метод Групповое обучение известно на протяжении многих веков: «один должен учить другого». Групповой метод обучения – один из эффективных способов организации учебного процесса по иностранному языку. Групповой метод строится из следующих элементов: Преподаватель строит занятие таким образом, чтобы каждый студент понимал, что он не может достичь успеха, пока вся группа не закончит работу. Преподаватель структурирует индивидуальную ответственность студентов так, чтобы каждый студент оценивался по индивидуальному тестировании, а также по тому, как он научит своего товарища тому, что он умеет сам. Стимулирование студентов успехами товарищей по группе. Групповой метод не может использоваться постоянно, материал должен подходить для групповой работы, он должен быть достаточно сложным, он должен члениться на самостоятельные единицы. Это может быть работа с текстом, формирование лексических и грамматических навыков, моделирование диалогических ситуаций. Проблемный метод Проблемный метод используется на кафедре, в основном, на факультативных и элективных занятиях. Под проблемным обучением понимается организация учебных занятий, которая предполагает постановку проблемы преподавателем и ак- 129 УЧЕБНЫЙ ПРОЦЕСС Журнал ГрГМУ 2008 № 1 тивную самостоятельную работу студентов по её решению. Схематично это выглядит как формулировка проблемы преподавателем (например, проблема молодежной наркомании), чтение текстов по предложенной проблеме, ответы студентов по прочитанным текстам, высказывание собственного мнения, постановка собственных вопросов, аргументированное высказывание по теме обсуждения, обсуждение проблемы в группе, подготовка научного доклада. Использование опор на занятии по иностранному языку Для эффективного обучения иностранному языку использование опор является весьма важным. На кафедре всё шире используются опоры медицинской направленности: схемы, рисунки, фотографии, картинки и т.д. Использование такого рода опор повышает мотивацию обучения иностранному языку, помогает в совершенствовании навыков общения, позволяет эффективно организовать контролируемую самостоятельную работу студентов. Так, например, в новом учебном пособии по немецкому языку, создаваемом на кафедре, Fachdeutsch Medizin – используются самые современные схемы и таблицы по лабораторной диагностике, на основании которых студенты строят устное изложение данного материала. Опоры помогают строить высказывания, они информативны, интересны и вызывают живой интерес. Применение заданий с опорами направлено на следующие виды учебных действий: репродуктивные, мыслительные, контролирующие, преобразующие, продуктивные. Использование межпредметных связей на занятии Учет в учебном процессе межпредметных связей – это один важнейших принципов современной дидактики. Использование межпредметных связей на занятиях позволяет конкретизировать цель и задачи обучения, а также оптимизировать содержание учебного процесса в медицинском вузе. Основу для реализации данной цели составляют соответствующие профессионально-ориентированные учебные пособия. На кафедре в течение ряда лет ведется работа по подготовке профессионально-ориентированных учебников и учебных пособий по иностранным языкам для основных специальностей: лечебное дело, педиатрия, медико-психологическое дело, сестринское дело (на английском, немецком, французском и латинском языках). Вышеуказанные пособия позволят существенно улучшить качество получаемых знаний, умений и навыков владения иностранным языком. Можно выделить следующие тенденции развития методики обучения иностранным языкам на современном этапе: дифференциация методов, приемов и содержания обучения в зависимости от целей и планируемых уровней владения языком, от особенностей контингента учащихся и условий обучения; сокращение удельного веса переводных методов в учебном процессе; применение в обучении новых технических средств; интеграция элементов разных методов в современных системах обучения. В учебной практике целесообразно не ограничиваться одним из методов обучения иностранным языкам, а интегрировать несколько методик, объединив их наилучшие стороны, применительно к студенческому контингенту и целям обучения. На данный момент не существует универсального метода, так как эффективность того или иного метода зависит от многих факторов. На современном этапе развития методики происходит интеграция методов. Можно сказать, что началось создание комплексного метода, который вбирает в себя лучшие элементы разных методов с целью формирования коммуникативной компетенции при обучении иностранным языкам. Литература 1 . Адаменко, Н.А. Нетрадиционная методика обучения иностранным языкам / Н.А. Адаменко // Современные технологии обучения в высшей школе: Материалы конференции. – Хабаровск. – 1999. – С.225. 2 . Бовтенко, М.А. Компьютерная лингводидактика: Учеб. пособие / М.А.Бовтенко. – Новосибирск: Изд-во НГУ, 2000. – 91 с. 3 . Концепция коммуникативного обучения иноязычной культуре / Под ред. Е.И.Пасова, В.В.Царьковой. – М.: Просвещение, 1993. – 105 с. 4 . Конышева, А.В. Английский язык. Современные методы обучения / А.В.Конышева. – Минск : ТетраСистемс, 2007. – 352 с. 5 . Коптюг, Н.М. Интернет – уроки как вспомогательный материал для учителя иностранного языка / Н.М.Коптюг // Иностр. языки в школе. – 2000. – N 4. – С.57-59. 6 . Курганская, Г.С. Модель представления знаний и система дифференцированного обучения через Интенет на его основе / Г.С.Курганская // Изв. Челяб. науч. центра. – 2000. – Вып.2. – С.84-88. 7 . Нелунов, А.И. Личностно-ориентированное обучение иностранному языку на основе информационных технологий / А.И.Нелунов // Информатика и образование. – 2000. – N 9. – С.31-33. 8 . Чусовская, И.В. Компьютер в обучении иностранным языкам / И.В.Чусовская // Информатика и образование. – 2000. – N 9. – С.35-36. 9 . Egert, C. Language Learning across Campuses / C. Egert. // Computer Assisted Language Learning. – 2000. – Vol.13, N 3. – P.271 -28 0. 10 . McDonouch, S.K. Way beyond Drill and Practice: Foreign Language Lab Activities in Support of Constructivist Learning / S.K McDonouch // International Journal of Instructional Media. – 2000. – Vol.28, N 1. – P.75-79. 130 Поступила 04.11.07 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 616.89(092) ГЕННАДИЙ АЛЕКСЕЕВИЧ ОБУХОВ - УЧЕНЫЙ, ВРАЧ, ПРЕПОДАВАТЕЛЬ, ОСНОВАТЕЛЬ ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ СЛУЖБЫ ГРОДНЕНСКОЙ ОБЛАСТИ В.А.Карпюк, к.м.н., доцент; С.Л. Дудук УО «Гродненский государственный медицинский университет» УЗ «Гродненский областной клинический центр» «Психиатрия - Наркология» Ген на ди й А л ек сеев и ч Обухов – профессор, доктор медицинских наук, Заслуженный врач БССР, первый заведующий кафедрой психиатрии ГрГМИ, декан факультета, автор монографии «Пневмоэнцеф ал огр а фи я при шизофрении» (1968 г.), многих научных статей, рецензент Журнала невропатологии и психиатрии, переводчик с немецкого языка учебников Р.Телле «Психиатрия с элементами психотерапии» и В. Бройтигама «Психосоматическая медицина». Человек интересной судьбы, прошедший нелегкий путь через годы Великой Отечественной войны, через реформы в психиатрии, через изменения уклада жизни в стране, Геннадий Алексеевич Обухов наблюдал, анализировал, делал выводы из событий вокруг; вот так он объяснял свой осознанный выбор посвятить себя именно психиатрии: «Меня интересуют люди, людские характеры, сложные характеры и пути их исправления». И ничто не помешало воплотить эту мечту в жизнь: ни начало Великой Отечественной войны через 4 дня после выпускного, ни первые месяцы боевых действий (из 800 человек бригады в живых осталось только 10!), ни тяжелое ранение 5 апреля 1943 года… После демобилизации Геннадий Алексеевич Обухов поступает в Северо-Осетинский медицинский институт, учится с максимальным старанием и усердием, в течение трех лет получает престижную Сталинскую стипендию. 1949 г. – поступ- ление в аспирантуру Московского института судебной психиатрии им. В.П.Сербского – самого авторитетного учебного заведения такого профиля на территории Советского Союза. Конкурс 3 человека на место…но все экзамены, сданные на «отлично», гарантируют Геннадию Алексеевичу обучение в аспирантуре. Интересные, во многом нестандартные случаи во время дежурств в клинике давали неоценимый практический опыт и знания, такие важные для формирования мышления, к которому стремится каждый ученый-врач – клинического мышления. Ведь было у кого учиться, в первую очередь, у корифеев отечественной психиатрии: академика А.В.Снежневского, академика В.М.Морозова и других. По окончанию аспирантуры Геннадий Алексеевич Обухов с женой Ниной Дмитриевной работают в Шатской психиатрической больнице для принудительного лечения с изоляцией (Рязанская область), далее – возвращение в Москву младшим научным сотрудником Института психиатрии РСФСР, в последствии – двухгодичная командировка в Тегеран, затем – вновь практическое здравоохранение – Геннадий Алексеевич Обухов руководит отделением в психиатрической клинике «Костюжены» (Молдавия). 1955 г. – защита кандидатской диссертации «Клинические варианты псевдодеменции», научный руководитель Абрам Миронович Халецкий. После открытия в 1958 году Гродненского государственного медицинского института к 1962 году (4-й курс) появилась необходимость организации кафедры психиатрии, с 1962 г. Геннадий Алексеевич Обухов становится доцентом, а с 1963 г. – заведующим кафедрой психиатрии. Первые занятия на кафедре проводились на базе психиатрической больницы «Бояры» в нескольких километрах от города, студенты добирались на занятия автобусом по две группы (50 человек). Вместе с Геннадием Алексеевичем Обуховым работает на кафедре Елена Григорьевна Королева, в 1975 году защищает под его руководством кандидатскую диссертацию. Сейчас профессор, д-р мед. наук Елена Григорьевна Королева – заведующая кафедрой психиатрии с курсом общей психологии ГрГМУ: 131 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 – В период 1964-1974 гг. я работала на кафедре психиатрии мединститута в качестве преподавателя-«почасовика», после защиты кандидатской диссертации – ассистентом кафедры психиатрии до 1995 года. Во-первых, отмечу личностные качества Геннадия Алексеевича Обухова: общая эрудиция, нестандартный подход и интересные идеи, огромная интуиция в плане диагностики. Так, его диагнозы даже при сомнениях других врачей – психиатров проходили «испытание временем» и подтверждались катамнестически. Мое впечатление, что Геннадий Алексеевич Обухов стоял «на голову выше» всех специалистов в области психиатрии страны, с его мнением считались все ученые – психиатры. Он знает немецкий язык, поэтому всю классическую литературу по психиатрии прочитал в оригинале, а это, бесспорно, уникальный факт. Что касается работы со студентами, то профессор Г.А. Обухов сам вел заседания студенческого научного кружка, его знания и опыт привлекали студентов и молодых врачей. Учебный процесс на кафедре психиатрии находился под постоянным строгим контролем со стороны заведующего. Например, пятиминутное опоздание на занятия к студентам считалось недопустимым – только по исключительным случаям. Геннадий Алексеевич рекомендовал сотрудникам кафедры работать поочередно во всех психиатрических отделениях клиники. Ротация кадров обеспечивает всестороннюю и качественную подготовку преподавателя, и именно его знания становятся основой для будущей лечебной работы выпускников вуза. Докторскую диссертацию Геннадий Алексеевич Обухов защищает по актуальной теме – ипохондрические синдромы в пограничной психиатрии, научный консультант Виктор Михайлович Морозов. Вскоре получает звание профессора. Практические врачи и сейчас вспоминают клинические разборы Геннадия Алексеевича, кафедральные конференции, консультации, когда диагноз и его объяснение, предложенные профессором Г.А. Обуховым, не вызывали никаких сомнений, врачи учились у заведующего кафедрой формулировать функциональный диагноз, учились понимать сам процесс симптомообразования, что так важно в психиатрии. Алла Петровна (Антонович) Лелявко, выпускница ГрГМИ, Ленинский стипендиат, врач-психиатр 1-й квалификационной категории, после распределения в 1966 году на кафедру психиатрии ГрГМИ старшим врачом-лаборантом работала под руководством Геннадия Алексеевича Обухова, с 1971 года Алла Петровна стала ординатором женского отделения, а с 1983 года – заведующей женским отделением Гродненского областного психо- неврологического диспансера, по результатам труда в практическом здравоохранении имеет более 30 благодарностей. А.П. Лелявко: – 50-летний юбилей Гродненского государственного медицинского университета – знаменательная дата. Все годы моей трудовой деятельности связаны с психиатрией, а это значит, непосредственно с именем профессора Геннадия Алексеевича Обухова. Какая-то таинственность психиатрии вызывала особый интерес к лекциям, которые читал Геннадий Алексеевич. Во время лекций он не пользовался заранее написанным материалом, это были как бы размышления, рассуждения, логические обоснования данной темы. Излагал материал Геннадий Алексеевич всегда тихо, не повышая голоса, поэтому в зале стояла тишина. Во время экзаменов Геннадий Алексеевич не прерывал ответ студента, а выслушивал до конца каждый вопрос. Студенту было трудно определить по реакции профессора, насколько правильный ответ на вопросы билета. Так же требовательно и терпеливо выслушивал Геннадий Алексеевич врачей-психиатров, которые сдавали экзамены на категории. Изредка он реагировал на неверные высказывания «удивленным взглядом». Замечания заведующего кафедрой психиатрии были лаконичны, с глубоким смыслом. А как грамотно, полноценно, с клиническим обоснованием Геннадий Алексеевич проводил консультации первичных больных и сложных в диагностическом отношении в отделении и на врачебных конференциях. Это требовало тщательной подготовки врача перед докладом больного профессору Г.А. Обухову. Было стыдно и неловко что-то не знать перед этим эрудированным, уравновешенным человеком. Благодаря Геннадию Алексеевичу Обухову, именно его вниманию к постоянной учебе с врачами-психиатрами, мы, врачи диспансера, стали опытными и квалифицированными психиатрами, чем существенно отличались от коллег из других областей на курсах усовершенствования. В юбилейную дату медицинского университета хочется выразить от имени всех врачей-психиатров диспансера нашу признательность и благодарность профессору Г.А. Обухову за его труд, пожелать доброго здоровья и еще многих лет жизни. Богатый клинический опыт, умение анализировать ситуацию, масштабно мыслить и делать уникальные выводы позволили Геннадию Алексеевичу сравнить формы алкоголизации до и после Указа М.С. Горбачева о запрете алкоголя (сравнительный анализ форм злоупотребления и клинических вариантов алкогольных отравлений до 1985 года и после выхода в свет этого Указа в 1986 году), что нашло свое отражение в научной статье. На Сове- 132 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 те ГрГМИ 1993 года ректор Д.А. Маслаков высказывает предложение – рекомендацию о необходимости перевода лучших иностранных учебников на русский язык для усовершенствования учебного процесса. Г.А. Обухов первым откликается на эту идею, переводит учебники Р. Телле «Психиатрия с элементами психотерапии» и В. Бройтигама «Психосоматическая медицина», которые и сегодня во многом являются основными для студентов медико-психологического факультета ГрГМУ. Владимир Михайлович Матреничев – выпускник ГрГМИ, врач-психиатр организационнометодического отдела УЗ ГОКЦ «ПсихиатрияНаркология» работал вместе с Геннадием Алексеевичем Обуховым, в первую очередь, в клинике. Воспоминания об Учителе: – Геннадий Алексеевич сыграл решающую роль в моем выборе будущей профессии. Во время учебы в мединституте на втором курсе я начал студенческий научный кружок на кафедре психиатрии, которым руководил Геннадий Алексеевич. Буквально с первого посещения кружка меня привлекли его тонкость подхода к проблемам пациентов, точность и основательность диагностических выводов, а главное – его интеллектуальное обаяние. К экзамену по психиатрии я готовился с особым волнением. Приобретенных в студенческом кружке знаний вполне хватало для ответов на экзаменационные вопросы, но мне казалось, что Учитель будет ожидать от каждого моего ответа чегото большего. Когда я сел отвечать, Геннадий Алексеевич молча взял зачетную книжку, поставил «отлично», улыбнулся и сказал: «Вы свободны». Позже я догадался: он понимал, что мне придется сдавать этот экзамен в течение всей последующей профессиональной деятельности, и самыми строгими экзаменаторами будут мои пациенты и мои коллеги. Я благодарен судьбе за то, что много лет работал рядом с Геннадием Алексеевичем Обуховым, пользовался его помощью в трудных ситуациях, продолжал учиться у него, перенимал опыт работы с пациентами. Врачи-психиатры из других областей не скрывали, что похорошему завидуют нам, гродненцам, поскольку во главе психиатрической службы нашей области стоял такой талантливый ученый и прекрасный специалист. Все психиатрические учреждения области активно и безотказно пользовались его консультативной и организационной помощью. Замечательные профессиональные качества у Геннадия Алексеевича сочетаются с разнообразными личными интересами. Например, он давно занимается коллекционированием марок, ведет переписку с коллекционерами из других стран, пользуется зна- чительным авторитетом у филателистов области и республики. С 1997 года Геннадий Алексеевич Обухов передал заведование кафедрой своему сыну, Сергею Геннадьевичу, остался профессором кафедры психиатрии ГрГМИ, работал на кафедре до 11 сентября 2001 года. Сейчас Геннадий Алексеевич на заслуженном отдыхе, с удовольствием встречается со всеми, кто сопровождал его на этапе становления клиники психиатрии в г. Гродно, с врачами практического звена здравоохранения, с молодыми психиатрами, ведь всех этих людей объединяет главное, что и ценит профессор Г.А. Обухов, это интерес к психиатрии как к медицинской науке. Геннадий Алексеевич Обухов гордится своими учениками: – О моих учениках. Ассистент кафедры Александр Бруенок более 30 лет занимает должность одного из редакторов «Советской энциклопедии», он всегда мечтал работать в Москве, вот воплотил свою мечту в жизнь. Павел Качалов также уехал в Москву, написал кандидатскую диссертацию по психическим нарушениям при ожогах. А после годовой стажировки во Франции возглавил самую крупную лабораторию психоанализа в Москве. Сейчас не забывает, пишет мне письма о своем труде на ниве психиатрии. В 2007г. мой выпускник, Игорь Барош через 20 лет после окончания института приехал в Гродно, навестил меня. Сейчас Игорь работает главным судебным психиатром армии Израиля. Я рад за своих учеников, которые связали жизнь с психиатрией. А самый главный мой ученик – это мой сын, Сергей Геннадьевич Обухов, с 1997 года был заведующим кафедрой психиатрии ГрГМИ. У сына лучше получилось руководить кафедрой, он работал напряженно и плодотворно: издал методические пособия, лекции, монографию, написал учебник. Геннадий Алексеевич Обухов считает, что «свет рождается в муках и трудах», поэтому для достижения блестящих результатов так необходимы старания, терпение и главное – умение учиться у старших. В юбилейный год нашего университета правильно вспоминать имена тех, кто закладывал основы учебной, методической и научной работы ГрГМУ, ведь многое из того, что мы видим сейчас, чем гордимся и восхищаемся – это заслуга организаторов, идейных вдохновителей кафедр вуза. И наша прямая обязанность сохранить все, о чем говорили наши учителя, продолжить начатое дело в его лучших традициях, преумножить научный потенциал. 133 Поступила 28.12.07 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 УДК 61(091) : 614.27 ОРГАНИЗАЦИЯ ГОСУДАРСТВЕННОГО КОНТРОЛЯ АПТЕЧНОГО ДЕЛА ВО 2-Й РЕЧИ ПОСПОЛИТОЙ ПОЛЬШИ Катажина Ханиш Медицинский университет в Лодзи, Республика Польша Излагается становление и порядок деятельности центральных и местных государственных органов и учреждений фармацевтического контроля в Польше в межвоенный период Ключевые слова. Фармация, контроль, государство, Польша, 1921-1939. The article highlights the formation and order of the activities of central and local state boards and establishments of pharmaceutical control in Poland during the intermilitary period. Key words. Pharmacy, control, state, Poland, 1921-1939. Катажина Ханиш – выпускница фармацевтического факультета Медицинской академии в Лодзи (1976). Ассистент кафедры истории медицины и фармации этой же академии (1982). Заведующая курсом истории фармации и музея (1988). Доктор фармации (1987). Автор более 200 научных работ, преимущественно посвященных истории фармации межвоенного периода, результаты которых докладывались на конференции и съездах в Беларуси, Болгарии, Германии, Литве, России, Словакии. Под ее руководством выполнено более 50 магистерских работ. Вицепредседатель секции истории фармации Польского фармацевтического общества. Иностранный член Гродненского научного общества истории медицины и фармации. Целью работы является установление и оценка организационных перемен профессионального контроля аптечного дела во 2-й Речи Посполитой Польши. Исследование этой проблемы обусловлено следующими причинами: 1. Аптечное дело после Первой мировой войны и обретения Польшей независимости (1918) вступило в новый этап развития, обусловленный изменившимися условиями его функционирования. 2. Недостаточной изученностью и освещенностью в историко-фармацевтической литературе. В основе написания статьи использованы, прежде всего, первоисточники. Изучались публикации нормативных документов, фармацевтические календари 1921-1939 годов. Особую ценность представляли отчеты контроли- рующих органов аптечного дела, а также статьи в фармацевтической прессе. Следует назвать и современные работы: монографии Д. Моски «Аптеки и аптечное дело в автономном сленском воеводстве 2-й Речи Посполитой в 1922-1939» и статьи Д. Гродзиской «Фармацевтический надзор над деятельностью аптек в Лодзи в историческом аспекте», Л. Хаммера «Проекты законов об аптеках во 2-й Речи Посполитой». Организационные изменения профессионального контроля над аптечным делом в межвоенной Польше были не только результатом общих перемен центральных и местных органов общественной службы здравоохранения, но и вследствие стремления к приобретению фармацевтического самоуправления. Ибо, традиции и право не давали аптекарям автономии Главные рычаги профессионального контроля находились в руках врачей или государственных чиновников Министерства внутренних дел (Россия, Австрия) или Министерства торговли (Германия) [1]. В связи с чем аптекари были лишены организационно-правовой инициативы. В 1915-1917 гг. фармацевты Варшавского гигиенического общества разработали основополагающие принципы функционирования аптечного дела. Первые их предложения были опубликованы (1917) как «Проект аптечного устройства и организации фармацевтического производства и торговли в Польше» и представлены 3 мая 1917 г. органам государственной власти в форме раздела «Проекта закона об общественном здоровье в Польше». Организационная концепция предусматривала сосредоточение всех задач фармации в одном самостоятельном органе. Руководителем этого органа мог быть исключительно фармацевт. Определены его цели и служебные обязанности. [2] Реализация проекта началась 1 сентября 1917г. в форме Фармацевтической секции Отдела общественного здоровья Департамента внутренних дел Временного Совета Польского королевства. Данный орган после нескольких реформ органов управления здравоохранением преобразован (1918) в 134 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Фармацевтический отдел Министерства общественного здоровья, социального обеспечения и охраны труда, а позже Министерства общественного здоровья и социального обеспечения [3]. Дальнейшие изменения произошли уже в независимой Польше. 16 января 1919 г. государственным декретом образовано Министерство общественного здоровья (МОЗ). Санитарный закон от 19 июля 1919 г. определил его задачи. МОЗ ведало охраной здоровья, решением санитарных задач, руководством лечебными учреждениями и медицинскими кадрами. Контроль МОЗ над аптечным делом включал допуск лекарственных средств на рынок сбыта в Польше; регулирование производства и продажи сывороток и вакцин; концессию аптек, аптечных складов и учреждений по изготовлению и продаже лекарственных средств; опеку выращивания и продажи лекарственных растений; надзор за деятельностью фармацевтического персонала и организаций; соблюдение использования действующих фармакопей и аптекарской таксы, их обновление; содействие подготовке фармацевтических кадров [4]. В связи с чем в структуре МОЗ создан самостоятельный фармацевтический отдел, подчиняющийся непосредственно Министерству общественного здоровья [5]. Руководили отделом фармацевты: доктор Станислав Вил (1918-1920), магистр Вит Жданковски (1920-1921); а затем магистр права Станислав Гавински (1921-1931), поддерживаемый фармацевтической общественностью из-за глубокого знания актуальных аптечных проблем. Руководитель нес полную ответственность за планирование, управление и реализацию аптечного дела [6]. Фармацевтический отдел распространил свою деятельность на всю территорию страны за исключением Познаньского, Поморского, Горносленского и части Сленкого воеводств. Распоряжением Совета Министерств в марте 1922 г. фармацевтическое обеспечение Познанского и Поморского воеводств передано под юрисдикцию МОЗ [7]. Аптечное дело на Горном Слёнске осталось в подчинении местной администрации (воевода, сейм) [8]. Фармацевтический отдел имел широкие полномочия, однако трудности их реализации определяли экономические возможности. Первоначально его деятельность была направлена на организацию аптечного дела в стране, а именно, подготовку аптечного законодательства. Однако этот закон не нашел поддержки у фармацевтов и не поступил на обсуждение в Сейм. Вместе с тем, принято значительное число временных распоряжений по производству и продаже лекарственных средств. Кроме характерного контроля для государственной службы здравоохранения, Отдел способствовал организации промышленного производства лекарств в стране, формированию национальной таможенной политики на ввоз-вывоз лекарств, соблюдению права о патентах, обеспечению фармацевтических заводов необходимым химическим сы- рьем и полуфабрикатами. Большое внимание уделялось развитию промышленного выращивания лекарственных растений. В результате был создан специальный Отдел развития Польского производства лекарственных растений с собственными исследовательскими станциями в Дамброве (около Спалы) и Кродзянке (около Гродзиска). Кроме того, проведены реформы фармацевтического образования (в Варшаве), введена новая модель обучения, принятая как общегосударственная [9]. К позитивным итогам деятельности МОЗ можно отнести новое социальное законодательство, а также приобретение авторитетного мнения при международном рассмотрении санитарных проблем. Вместе с тем, в 1923 г. ликвидировано МОЗ как непопулярный орган, и неподдерживаемый многими политическими и профессиональными организациями. В соответствии с распоряжением Президента Речи Посполитой Польши от 18 января 1924 г. функции МОЗ распределены между Министерством внутренних дел (МВД) и Министерством труда и социального обеспечения (МТСО) [10]. Контроль аптечного дела возложен на Генеральную дирекцию службы здоровья, а позже Департамент службы здоровья Министерства внутренних дел. В структуру Департамента включен Фармацевтический отдел. Он сохранил свои функции, но автономия его была ограничена. В дальнейшем (1932) Министерство труда и социального обеспечения преобразовано в Министерство социального обеспечения. Распоряжением Президента Речи Посполитой Польши от 21 июня 1932 г. все структуры здравоохранения переданы в состав Министерства социального обеспечения из Министерства внутренних дел. Создан Департамент службы здоровья с 5 отделами, в том числе отделом фармацевтического контроля [11]. Данный отдел возглавил фармацевт профессор Вацлав Соколевич, а с 1938 г. – магистр фармации Теодор Пастецки [12]. Итогом стремления к укреплению профессионального фактора в управлении аптечным делом явилось образование еще в годы Первой мировой войны Фармацевтического Совета. Он функционировал до 1918 г. как совещательный орган МОЗ. Регламент от 27 ноября 1917 г. определил порядок деятельности и штат Совета. Совет включал 18 членов, из них 2 председателя государственной администрации, 4 научных работника, 2 представителя химико-фармацевтического производства, 10 аптечных практиков. В состав Совета вошли известные фармацевты: Владислав Мазуркевич, Тадеуш Козневски, Бронислав Косковски, Михал Мутнянски, Эдмунд Новак, Казимир Венда. Фармацевтический Совет обладал широкой компетенцией. Его члены не только выражали мнение в отношении административных решений, но и выдвигали инициативы по основным проблемам законодательства, организации, управления аптечным делом, а также подготовки фармацевтических кадров [13]. Предполагалось, что Фармацевтический 135 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 Совет станет органом, оказывающим решающее влияние на развитие аптечного дела. Однако в конце 1919 г. деятельность Совета ослабла. А от 1920 года нет никакой информации о ее работе. Ликвидация в 1923 г. МОЗ разделило проблемы здравоохранения между министерствами и обусловила административный хаос. Такая ситуация побудила центральные государственные органы искать новые подходы в координации здравоохранения. В результате Распоряжением Совета Министерств от 7 января 1926 г. образован Государственный центральный совет здоровья [14]. Это был наивысший орган, формирующий мнения и рекомендации по проблемам общественного здоровья и социальной гигиены. После двух лет работы Совета на основании распоряжения Совета Министров от 29 августа 1928 г. в нем образована Фармацевтическая секция [15]. Эта секция продолжала традиции Фармацевтического Совета. Однако имелись и различия. Фармацевтический Совет представлял все аптечные учреждения и организации в стране. Фармацевтическая секция Государственного центрального совета здоровья состояла, в основном, из представителей государственной администрации и нескольких специалистов, с ней связанных. Однако это не являлось ограничением профессионального самоуправления. На пленарные заседания Совета и рабочие заседания Секции приглашались эксперты, не являющиеся ее членами: научные работники, практические фармацевты, представители среднего фармацевтического персонала, дрогисты [16]. Существенным изменением профессионального контроля аптечного дела явилось учреждение должности фармацевтического инспектора, выполнявшего надзор на местах. Такая система имела место ранее в западноевропейских странах (Бельгии, Франции, некоторых землях Германии). Польша в этом случае опеределила такие страны как Дания, Россия, Пруссия. В них контроль аптечного дела осуществляли врачи. Одновременно старались учесть польские традиции, ибо подобные функции асессора фармации имели место в Варшавском княжестве. Существовавшие тогда законы предусматривали участие асессоров фармации в государственных врачебных органах управления, ограниченное их право на контроль над аптеками и трудоустройство персонала. Однако нельзя не констатировать, что эти чиновники не имели решающего голоса [17]. Наряду с учреждением должностей фармацевтических инспекторов, определялись их права и обязанности. Так, это нашло отражение в программе первого заседания Фармацевтического Совета 26-27 января 1918 г. В частности, в них входили фармацевтический контроль на местах, управление работой государственных фармацевтических институтов, функции государственных аналитиков и консультантов фармацевтического производства на местах. Кроме того, они должны были исполнять роль посредников в конфликтах между работ- никами и работодателями, а в этическом отношении – хранителей традиций профессии. Новая роль и широкие задачи фармацевтических инспекторов требовали соответствующей их подготовки. Это должно было обеспечить систематическое обучение. Уже в феврале 1918 г. организованы специальные полугодовые курсы, объемом 150 часов лекций и около 1 тыс. часов занятий по следующим предметам: неорганическая химия, органическая химия, фармацевтическая химия, фармацевтическая технология, фармакология, гигиена и бактериология, серология, стерилизация лекарственных средств, первая помощь в неотложных состояниях, фармацевтическое законодательство, аптечный контроль и обязанности фармацевтического инспектора. Эти курсы закончили 31 человек, из них 10 назначены на административные должности фармацевтов высшего или низшего уровня. К сожалению, вплоть до 1939 г. это была единственная акция общенационального значения мобилизации значительных сил и средств. В 1919 г. созданы первые в стране окружные фармацевтические инспектораты. Их организацию и задачи определяло письмо МВД от 18 февраля 1919 г., направленное поветовым комиссарам на территории бывшего Королевства Польского. Это письмо дополнено распоряжением МОЗ от 20 января 1921 г. на территории, входившие в АвстроВенгрию. Одновременно территориальный контроль над изготовлением и продажей лекарственных средств введен и на бывших территориях Пруссии. Территориальный фармацевтический контроль в восточной Польше введен распоряжением МОЗ от 27 марта 1922 г., а в Виленском воеводстве – от 2 октября 1922 г. [19]. В соответствии с действующими служебными инструкциями фармацевтический инспектор являлся государственным служащим, обеспечивающим на территории местного органа власти профессиональный и технический контроль над состоянием и порядком работы учреждений по изготовлению и продаже фармацевтических средств, перевязочных материалов, минеральных вод, красок, косметики и парфюмерии, контроль над профессиональным персоналом и средствами, изготавливаемых и продаваемых в этих учреждениях. Фармацевтические инспектора осуществляли контроль над частными аптеками, а также иными формами собственности (страховое, городские, государственные, университетские, санаторные, больничные). Фармацевтический инспектор также выдавал разрешение на перестройку и изменение расположения фармацевтических учреждений, на открытие новых аптек, свидетельство о профессиональной работе фармацевтов и дрогистов, обеспечивал экзамены аптекарских учеников и дрогистов, осуществлял цензуру реклам. Проводил фармацевтическо-судебную и лечебно-судебную экспертизу [20]. Содействовал работе фармацевтического инспектора поветовый врач. Обязанности поветового врача в отношении государственного надзора над 136 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 аптечным делом регламентировала служебная инструкция от 1920 г. К ним относился контроль санитарно-гигиенических условий и состояния аптек, а также правильности ведения аптечной документации [21]. Первоначально фармацевтические инспектора непосредственно подчинялись начальнику Фармацевтического отдела МОЗ. Изменения произошли с организацией в стране государственной администрации второй инспекции, в состав которой вошла территориальная фармацевтическая служба. При воеводских управах образованы отделы общественного здоровья, а при них фармацевтические отделы. В состав воеводской инспекции общественного здоровья входили начальник отдела, врачебный инспектор, фармацевтический инспектор. Они были обязаны руководить обеспечением медицинской помощи на территории воеводства, контролировать деятельность поветовых врачей и других служащих врачебной администрации, профессионально консультировать воеводу. Фармацевтический надзор выполняли фармацевтические инспектора. Одновременно их число возросло до числа воеводств. Письмо МВД от 14 октября 1930г. уточнило их служебные обязанности, в частности, по выдаче концессий на открытие и ведение аптек, контролю за условиями изготовления, качеством и оборотом лекарственных средств [22]. Для координации деятельности фармацевтических инспекторов принято распоряжение МВД от 5 июля 1926 г. о ревизии аптек. Таким образом, унифицирован порядок контроля аптек и его документация [23]. Вместе с тем, это распоряжение подверглось критике профессионального Союза фармацевтических работников. В частности, указывалось на отсутствие требований к гигиене труда, нерегулирование ночных дежурств, сверхурочных часов труда и т.п. [24]. При этом, социально-бытовые требования могли найти отражение в других правовых документах. Однако важным являлся критическим момент о трудоустройстве в аптеках непрофессионалов со всеми последствиями. Проведенное исследование указывает на факт, что в период 2-й Речи Посполитой Польши аптеки и аптечный персонал зависели от фармацевтических инспекторов и находились под их постоянным контролем. Однако, как явствует из исторических источников, с одной стороны, этот контроль отражал формально-бюрократический бездушный стиль работы инспекторов и низкую их квалификацию, а с другой стороны, имела место очень либеральная позиция инспекторов. При том, что систематический и всесторонний контроль способствовал соблюдению норм изготовления и продажи лекарств, добросовестному исполнению обязанностей персоналом аптек. Одним из итогов государственного фармацевтического надзора в межвоенной Польше можно назвать создание исследовательских институтов, занимающихся оценкой и контролем лекарств. В 1917-1926 гг. эту роль играл Государственный фар- мацевтический институт, организатором и первым директором был Станислав Вил. Задачей института являлось исследование качества лекарственных и санитарных средств, косметики, минеральных вод; выдача разрешений на их оборот в стране; определение качества местного лекарственного сырья; проведение научно-исследовательских работ по выращиванию в стране лекарственных растений; выполнение других работ на основе потребности государственных органов контроля лечения или органов иных отраслей. Его услугами могли пользоваться государственные, коммунальные, общественные и частные учреждения [25]. С течением времени деятельность Института расширялась. Так, в 1920 г. в нем сделано 119 анализов, 1923 г. – 2868, 1925 г. – 3250. В 1925 г. в его составе было пять отделов: контроля качества лекарственных средств и их судебной экспертизы; контроля производных арсенобензола; исследования минеральных вод; анализов косметики и специфических средств; исследований лекарственного сырья. Научная деятельность проводилась по нескольким направлениям, связанным с оценкой качества сырья и лекарств, производимых в стране и привозимых из-за границы [26]. В последующем, в соответствии с организационными изменениями в системе обеспечения здоровья, в 1927 г. Государственный фармацевтический институт включен в Государственный центр гигиены (ГЦГ). ГЦГ, принимая новые задачи, образовал отдел химии с тремя отделениями: химическое, фармакогностическое, исследований минеральных вод. Цели и задачи отдела химии определены распоряжением Президента Речи Посполитой Польши от 10 июня 1927 г. Отдел химии обязан был проводить на основе химического анализа изучение качества и контроля национальных и импортных лекарственных средств [27]. Развитие работ по оценке и контролю фармацевтических средств в период регистрации и использования для лечения способствовало улучшению их качества. Например, если в 1935 г. – 43,2% исследованных фармацевтических средств не соответствовало принятым нормам, то в 1938 г. таких было 27,5% [28]. Отдел химии продолжал научно-исследовательскую деятельность. В 1927 г., в частности, изучались органические соединения висмута, токсичность арсенобензола, состав минеральных вод страны [29]. Кроме того, в составе отдела химии образованы три государственные специализированные комиссии: контроля производных арсенобензола, фармацевтических специфических средств, химико-фармацевтического производства. Распоряжения по контролю производства и оборота лекарственных средств регламентировали и деятельность этих комиссий. Комиссия контроля производных арсенобензола занималась надзором за правильностью работы учреждений, производящих арсенобензоловые соединения, серийными химическими, биологичес- 137 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 кими и клиническими их испытаниями, инициировала инструкции по их применению [30]. Комиссия фармацевтических специфических средств обсуждала предложения для регистрации средств на предмет их пригодности, сохранности, новизны. В результате до 1939 г. было зарегистрировано 1500 новых препаратов, в том числе 869 (58%) – национального производства [31]. Комиссия химико-фармацевтического производства поддерживало национальную фармацевтическую промышленность на основе использования отечественного сырья и технологий. Она занималась замещением импортных средств лекарственными средствами отечественного происхождения. Однако деятельность этой комиссии ограничивалась тем, что промышленное производство фармацевтических средств находилось в ведении Министерства промышленности и торговли [32]. Кроме отдела химии, с 1936 г. контроль лекарственных средств также осуществляли отдел контроля органопрепаратов, отдел биохимии. Эти отделы контролировали качество органопрепаратов, гормональных и витаминных средств. Деятельность Государственного центра гигиены в области фармации может быть примером единства научных интересов потребности общества. Таким образом, концепция развития фармацевтического контроля, возникшая в конце Первой мировой войны, реализовывалась в межвоенный период, когда на нее повлияло стремление к расширению доступности лекарственных средств, что создало благоприятные условия для развития аптечного дела. Источники 1. F. Herod: Ustrуj aptekarstwa w Polsce, W-wa 1920, s. 67. 2. B. Koskowski: Propedeutyka farmaceutyczna, W-wa 1932, s. 127-135; E. Wiкckowska: Organizacja sіuїby zdrowia w „Projekcie prawa o zdrowiu publicznym w Polsce” z roku 1917, „Zdrowie Publiczne”, 1982, T. 93, nr 10, s. 455-456. 3. B. Koskowski: Rok 1914-1917. Pierwsze zrкby organizacji sіuїby zdrowia. Udziaі w niej farmaceutуw, „Wiadomoњci Farmaceutyczne”, 1938, R. 65, nr 48, s. 714. 4. Zasadnicza ustawa sanitarna z dn. 19 lipca 1919r., Polskie prawo sanitarne, zbiуr ustaw, rozporz№dzeс, instrukcji, okуlnikуw i pism okуlnych z lat 1918-1935 pod red. K. Proekla, J. Kowalczewskiego, W-wa 1946, s. 3. 5. Statut organizacyjny MZP z dn. 1 kwietnia 1921r., „Wiadomoњci Farmaceutyczne”, 1921, R. 48, nr 8, s. 9. 6. Kalendarze Farmaceutyczne na lata 1920-1932. 7. J. Gуrny: Pierwsze Ministerstwo Zdrowia Publicznego w RzP 1919-1923, „Zdrowie Publiczne” 1976, T. 87, s. 487. 8. D. Moska: Apteki i aptekarstwo w autonomicznym wojewуdztwie њl№skim w II Rzeczypospolitej w latach 1922-1939, Sosnowiec 1992, s. 76-77. 9. Sprawozdanie o stanie zdrowotnym Rzeczypospolitej Polskiej oraz dziaіalnoњci wіadz i instytucji zdrowia publicznego w roku 1923, W-wa 1925, s. 144-147; W. Zdankowski: Prace Wydziaіu Farmaceutycznego Ministerstwa Zdrowia Publicznego, „Wiadomoњci Farmaceutyczne”, 1938, R. 65, nr 48, s. 718-723. 10. Dwadzieњcia lat publicznej sіuїby zdrowia w Polsce Odrodzonej 1918-1938, W-wa 1939, s. 16. 11. Polityka spoіeczna paсstwa polskiego 1918-1935, W-wa 1935, s. 340. 12. Kalendarze Farmaceutyczne na lata 1932-1939. 13. B. Koskowski: Propedeutyka... op. cit. s. 137-139; J. Pertyсski: Zarys ustawodawstwa i deontologii zawodu aptekarskiego, W-wa 1933, s. 13. 14. Rozporz№dzenie Rady Ministrуw z dn. 7 stycznia 1926r. o paсstwowych i naczelnej oraz wojewуdzkich i powiatowych radach zdrowia, Polskie pismo sanitarne... op. cit. s. 14-16. 15. Rozporz№dzenie Rady Ministrуw z dn. 29 sierpnia 1928r. w sprawie uzupeіnienia skіadu Paсstwowej Rady Zdrowia przy Ministrze Spraw Wewnкtrznych, tamїe s. 18-19. 16. L. Hammer: Projekty ustaw o aptekach w II Rzeczypospolitej, „Farmacja Polska”, 1979, R. 35, nr 6, s. 349-357. 17. W. Zdankowski, op. cit. s. 719. 18. S. Weil: Organizacja wіadz farmaceutycznych w Odrodzonej Polsce, „Wiadomoњci Farmaceutyczne”, 1938, R. 65, nr 48, s. 71571 6. 19. Rozporz№dzenie Ministra Zdrowia Publicznego z dn. 20 stycznia 1921r. w przedmiocie kontroli nad produkcj№ i sprzedaї№ њrodkуw leczniczych i opatrunkowych, wуd mineralnych i trucizn oraz nad produkcj№ kosmetykуw, Zbiуr ustaw, rozporz№dzeс i przepisуw polskich ... zebranych przez J. Podbielskiego, W-wa 1925, s. 23-24. 20. D. Grodzicka: Nadzуr farmaceutyczny nad dziaіalnoњci№ aptek w Јodzi w aspekcie historycznym, „Farmacja Polska”, 1991, R. 47, nr 3, s. 192. 21. Tymczasowa instrukcja dla lekarzy powiatowych w sprawach dotycz№cych nadzoru nad produkcj№ i sprzedaї№ њrodkуw leczniczych i opatrunkowych, wуd mineralnych, farb i kosmetykуw, Zbiуr ustaw, rozporz№dzeс i przepisуw polskich..., op. cit. s. 24-27. 22. J. Poratyсski, op. cit. s. 14-16; Inspekcja wojewуdzka w dziale zdrowia publicznego (okуlnik nr 188 MSW z dn. 14 paџdziernika 1930r.), „Wiadomoњci Farmaceutyczne”, 1930, R. 57, nr 49, s. 72472 5. 23. Rozporz№dzenie Ministra Spraw Wewnкtrznych z dn. 5 lipca 1926r. o rewizji aptek, Polskie prawo sanitarne..., op. cit. s. 11901196. 24. D. Moska, s. 64. 25. Sprawozdania z dziaіalnoњci Paсstwowego Instytutu Farmaceutycznego w okresie jego organizacji (1918-1922r.), W-wa 1921, s. 3-5. 26. Sprawozdania z dziaіalnoњci Paсstwowego Instytutu Farmaceutycznego za lata 1920-1926. 27. Rozporz№dzenie Prezydenta Rzeczypospolitej z dn. 10 czerwca 1927 poz. 477, s. 750; Zarz№dzenie Ministra Spraw Wewnкtrznych z dn. 30 sierpnia 1927r. o organizacji Paсstwowego Zakіadu Higieny, Polskie prawo sanitarne..., op. cit. s. 24. 28. Dwadzieњcia lat publicznej sіuїby zdrowia... op. cit. s. 137; Sprawozdanie z dziaіalnoњci PZH za rok 1938, W-wa 1939, s. 31-32. 29. Sprawozdanie o stanie zdrowotnym Rzeczypospolitej Polskiej oraz dziaіalnoњci wіadz i instytucji zdrowia publicznego w roku 19261927, s. 28-33. 30. Rozporz№dzenie Ministra Zdrowia Publicznego w przedmiocie utworzenia Paсstwowej Komisji Kontroli pochodnych arsenobenzolu, Zbiуr ustaw, rozporz№dzeс... op. cit. s. 54. 31. Kalendarz Farmaceutyczny na 1939r., s. 276-279. 32. S. Szonert: Nadzуr nad produkcj№ њrodkуw leczniczych, „Farmacja Polska”, 1950, R. 6, nr 1, s. 37. Поступила 20.09.07 138 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ УДК 616-085(092) ЖИЗНЬ КАК БЕСКОНЕЧНОЕ СТРЕМЛЕНИЕ К ПОЗНАНИЮ (к 80-летию И. Ф. Мирончика) С.Л. Дудук УО «Гродненский государственный медицинский университет» В статье представлены основные моменты жизни врача, заместителя декана лечебного факультета ГрГМИ И.Ф. Мирончика. Он преодолел все трудности Великой Отечественной войны. Его стремление к познанию помогло ему поступить в медицинский институт и затем придти на научную и административную работу. Сегодня И.Ф. Мирончик вспоминает свою жизнь с ностальгией и гордостью, и рядом с ним, как 60 лет назад, его любящая супруга и дружная семья. Статья посвящается 80-летнему юбилею И.Ф. Мирончика. Ключевые слова: преподавание, заместитель декана, умелый организатор, процесс обучения, готовить врачей. The article describes basic life moments of a doctor, Assistant Dean of the Faculty of General Medicine at Grodno State Medical Institute – Ivan Fomich Mironchik. He overcame all difficulties of the World War II. His strive to acquire knowledge helped him to enter medical institute, and then to come into scientific and administration work. Today I.F.Mironchik reminds his previons file with nostalgia and pride. And close to him, as approximately 60 years ago, is his loving wife and friendly family. The article is dedicated to 80th anniversary of I.F. Mironchik. Key words: teaching, assistant dean, skilled organizer, educational process, to train physicians В.И. Казявкин. Жизненный опыт и интуиция педагога в те годы подсказывали заместителю декана лечебного факультета ГрГМИ Ивану Фомичу Мирончику, что многие из его студентов по окончанию вуза не остановятся на достигнутом, а пойдут дальше, как когда-то поступил он сам, пойдут к защите кандидатских и докторских диссертаций, к усовершенствованию лечебной и организационной работы в системе здравоохранения родной страны. И задачу – направить молодое поколение на путь познания – Иван Фомич выполнил сполна. Помните: наука требует от человека всей его жизни… И.П. Павлов (из письма 1935 года в адрес советской молодежи) На пороге 80-летнего юбилея Иван Фомич Мирончик с гордостью вспоминает, как через все годы пронес стремление к знаниям, когда достижение ранее поставленной цели становилось еще одной ступенькой к дальнейшему познанию и в науке, и в жизни. Он рассматривает черно-белые фото в выпускных альбомах ГрГМИ, знает практически каждого студента из восьми «своих» выпусков. Так, в числе учеников Ивана Фомича нынешние заведующие кафедрами ГрГМУ: О.Г. Хоров, Л.А. Пирогова, О.И. Дубровщик, В.М. Пырочкин, Н.С. Парамонова, С.А. Ляликов, А.В. Разницын, М.И. Бушма, С.М. Смотрин, Н.А. Нечипоренко, С.Б. Вольф, проректор по научной работе ГрГМУ В.А.Снежицкий, декан факультета медицинских сестер с высшим образованием Е.М. Тищенко, ректор Витебского медицинского университета В.П. Дайкало, заведующий отделом РНЦП «Кардиология» В.В. Мирончик, директор РНПЦ «Матери и ребенка» К.У. Вильчук, первый заместитель министра здравоохранения РБ Р.А.Часнойть, герой Украины ...В воскресенье 22 июня 1941 года по радио объявили начало Великой Отечественной войны. Ивану Фомичу Мирончику тогда было 13 лет... В четверг уже бомбили Слуцк (семья И.Ф. Мирончика жила в д. Ячево Слуцкого района), так этому поколению детей и молодежи пришлось пережить годы войны, годы лихолетия. Оккупация, комендантские часы… В школу удалось походить только 2 месяца. В деревне рассказывали, как утром, на рассвете, по дороге на работу немцы расстреляли двоих сельчан, приняли их за партизан… Нелегкие годы навсегда останутся в памяти не только тех, кто смело шел в бой, но и тех, кто делал в своей жизни первые самостоятельные шаги на оккупированной территории. В 1944 году 16-летний Иван Мирончик был назначен бригадиром в колхозе в период уборочной кампании, отказы не принимались. Хотелось учиться, надо было трудиться. И вот весной 1945 года Иван Фомич Мирончик переехал жить к дяде (отец умер в 1936 139 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Журнал ГрГМУ 2008 № 1 И.Ф. Мирончик со студентами 5 курса на смотре художественной самодеятельности (1971 г.) году), который работал врачом в Берестовице, пошел в школу. Окончив 7 классов, Иван Фомич 17 сентября 1945 года поступает в Гродненскую фельдшерско-акушерскую школу. Тяжелое послевоенное время, «карточная система» - со многими трудностями приходилось справляться. Зимой 1947 года Иван Фомич Мирончик встречает свою первую и единственную любовь – Веру Владимировну – 8 августа 1948 года они поженились, стали верными и надежными спутниками друг друга на всю жизнь. Венчание состоялось в Свято-Покровском Соборе г. Гродно, а это был достаточно смелый шаг, учитывая отношение к церкви в то время. В январе 1949 года Иван Фомич Мирончик приступил к работе на санитарно-эпидемиологической станции железной дороги, обратился к руководителю – Анатолию Алексеевичу Радионову: «Хочу дальше учиться, хочу стать врачом». Жена окончила фельдшерско-акушерскую школу, и семья отправилась в столицу. Иван Фомич поступил в мединститут, а Вера Владимировна работала фельдшером. Финансовые трудности, проблемы с квартирой, другие вопросы – молодая семья вместе шла через все жизненные неурядицы. Первая сессия на «отлично» в институте гарантировала Ивану Фомичу стипендию, а с третьего курса он совмещал учебу и работу фельдшером. 1957 – выпускной для Ивана Фомича Мирончика год, он в числе 25 из 425 человек закончил ВУЗ с «отличием». Выпуск был богат талантливыми людьми: И.Н.Гришин (профессор, президент АМН РБ), Е.П.Демидчик (профессор, академик АМН РБ), В.И.Комар, С.Б.Юшкевич, А.И.Мирон, А.М.Сажич, М.Я.Салей, А.Ф.Скугаревский (заведующий кафедрой психиатрии БГМУ), более 25% вы- пускников стали кандидатами и докторами медицинских наук. Далее путь Ивана Фомича Мирончика складывался следующим образом: направление на работу в Друскининкай (субординатура по педиатрии), главный врач Дома ребенка в г.Гродно, предложение на должность главного врача Гродненского района, но, как признается Иван Фомич, «возможность заниматься практической медициной сыграла решающую роль» - в течение полутора лет он работает участковым терапевтом в Гродно, а с 1962 года – заведующим отделением 1-й городской клинической больницы. Одновременно начинается и научная работа, тему исследований предложил профессор Григорий Хрисанхович Довгяло. Иван Фомич Мирончик вспоминает момент из своей жизни, который еще больше утвердил его активную позицию не оставаться на месте, а постоянно стремиться к совершенствованию своих знаний: – В феврале 1963 года я был в командировке в Москве. И вот в Институте терапии выступал А.Л.Мясников, выдающийся ученый, награжденный Всемирной ассоциацией кардиологов Золотым стетоскопом. Навсегда запомнил его слова, обращенные к молодым ученым, слова, полные энтузиазма, веры в научный прогресс. Он акцентировал внимание на добром расположении к молодым кадрам, на всесторонней поддержке их профессионального развития, их творческого роста. А.Л.Мясников подчеркнул, что талантливый руководитель должен в каждой работе молодого ученого найти рациональное зерно. В 1966 году Иван Фомич Мирончик становится 140 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ПАМЯТНЫЕ ДАТЫ Коллектив кафедры пропедевтики внутренних болезней ГрГМУ (1983 г.) ассистентом кафедры пропедевтики внутренних болезней ГрГМИ (заведующий кафедрой – профессор Г.В. Кулаго), 26 октября 1967 года состоялась защита кандидатской диссертации в г. Минске, перед своими учителями, что было особенно отрадно для Ивана Фомича, а через 3 месяца диссертацию утвердили в ВАК. В администрации ГрГМИ Иван Фомич Мирончик начал работать с 4 апреля 1968 года заместителем декана лечебного факультета (декан – профессор Г.А. Обухов), он проводил огромную воспитательную работу среди студентов, контролировал дисциплину и учебный процесс, а наборы в медвуз, как правило, превышали 400 человек ежегодно. На должности доцента кафедры пропедевтики внутренних болезней Иван Фомич работал до 1998 года, много времени уделял клиническим разборам у постели больного, методам объективного обследования. – 32 года я с полной самоотдачей работал на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГрГМИ, работал вместе с такими замечательными людьми, как Д.Ф. Кулеш, В.И. Дедуль, Е.А. Хотим, С.И. Лукашик и другие. Заведующий кафедрой – Г.В. Кулаго – хороший клиницист, а, благодаря второму высшему педагогическому образованию, – блестящий педагог, организатор учебного процесса. 37 лет практики на базе 1-й городской клинической больницы, которую по праву можно назвать школой передового опыта. Я возглавлял партийную организацию больницы. Кстати, сотрудники именно нашего стационара являются авторами идеи создания листов назначений, таких удобных и привычных в современное время. Главный врач 1-й ГКБ, Герой Социалистического труда, хирург, прошедший Великую Отечественную войну, мудрейший человек Владимир Юстинович Мирончик создал оптимальные условия для учебной и научной деятельности кафедры. В целом, в наше время руководство стационаров работало в тесном сотрудничестве с кафедрами, ведь именно последние определяли прерогативы развития медицины. Только благодаря науке за последние полвека практическое здравоохранение сделало такой огромный шаг вперед в плане диагностических возможностей и лечения. В день своего 80-летия, 26 февраля 2008 года, Иван Фомич Мирончик – в кругу дружной семьи, радуют внуки: Иван Сергеевич Смотрин – аспирант кафедры хирургических болезней №1 ГрГМУ, уже имеет 3 патента на изобретения; Вера Сергеевна Новицкая – врач-стажер, акушер-гинеколог, Наталья Борисовна Маркевич – заведующая рентгенологическим отделением ГОКБ, подрастают три правнучки и правнук. А все годы, и в радости, и в сложные моменты идет рядом с Иваном Фомичом заботливая и любящая супруга – Вера Владимировна Мирончик, вот грядет их бриллиантовая свадьба – 8 августа 2008 года. В Юбилейный год ГрГМУ с уважением и благодарностью мы обращаемся к тем, кто, не жалея времени и сил, направлял и направляет нас на путь к каждодневному познанию! Иван Фомич Мирончик, низкий поклон Вам за труд на ниве здравоохранения! Долгих лет жизни, крепкого здоровья и благополучия! 141 Поступила 13.02.08 Журнал ГрГМУ 2008 № 1 ПРАВИЛА ДЛЯ АВТОРОВ 1. Статья должна быть напечатана на одной стороне листа с 1,5 интервалом между строками в 2 экземплярах. Ширина поля слева — 3 см, сверху и снизу — 2,5 см, справа — 1 см. Текстовый редактор – Microsoft Word 97 и выше. Шрифт – Times New Roman, 14. 2. Объем оригинальных статей, включая рисунки, таблицы, указатель литературы, должен составлять 8-10 страниц, научных обзоров и лекций — 12 страниц, остальных материалов — 6 страниц. 3. Вначале пишутся УДК, название статьи, инициалы и фамилия авторов, ученое звание и степень, учреждение, которое представило статью. 4. Перед текстом статьи печатается реферат и ключевые слова на русском языке, затем реферат и ключевые слова на английском языке (не более 10 машинописных строк). 5. Текст статьи печатается в следующем порядке: введение, материалы и методы, результаты и обсуждение, выводы, заключение, список использованной литературы. 6. Сокращение слов не допускается, кроме общепринятых сокращений химических и математических величин, мер, терминов. В статьях должна быть использована система единиц СИ. 7. В таблицах, графиках и диаграммах все цифры и проценты должны быть тщательно выверены автором и соответствовать цифрам в тексте. В тексте необходимо указать их место и порядковый номер (если они не внесены в компьютерный вариант статьи), 8. Фотографии, графики, рисунки, если они не внесены в компьютерный вариант статьи, должны быть размером 9 х 12 см в 2 экземплярах с обязательным указанием на обороте каждого рисунка его номера, Ф.И.О. автора и пометок «верх» и «низ». В подписях к микрофотографиям указываются увеличение (окуляр, объектив) и метод окраски или импрегнации материала. 9. В конце каждой оригинальной статьи должен быть приложен библиографический указатель работ, использованных автором, в алфавитном порядке. Следует указать номер по порядку, фамилию автора, его инициалы, полное название статьи, полное название книги или название журнала, место и год издания, том, номер страницы. Сначала приводятся отечественные работы, а затем иностранные. В тексте дается ссылка на порядковый номер списка в квадратных скобках. Библиографическое описание цитируемых работ производится в соответствии с требованиями ВАК РБ. 10. К статье прилагаются фотографии авторов только в том случае, если статья подготовлена одним или двумя авторами, а также исходные данные (Ф.И.О., звание, ученая степень, должность, учреждение, город, адрес электронной почты или контактный телефон). 11. Статья может быть изложена на одном из 3 языков — белорусском, русском или английском — и публикуется на языке оригинала. 12. В конце статьи должны быть подписи всех авторов, полностью указаны имена, отчества и контактные адреса всех авторов. 13. Обязательно предоставление материалов на магнитных носителях (диски, дискеты) с соблюдением вышеуказанных правил. Надпись на дискете должна содержать Ф.И.О. автора и название статьи. Дискета должна быть помещена в конверт. 14. Направление в редакцию ранее опубликованных или уже принятых к печати в других изданиях работ не допускается. 15. Статья должна быть тщательно отредактирована и выверена автором. Обязательна виза руководителя подразделения. 16. Редакция оставляет за собой право сокращать и редактировать статьи. 17. При нарушении указанных правил статьи не рассматриваются. Подписано в печать 28.03.2008. Формат 60х84 1/8. Бумага офсетная. Ризография. Гарнитура Times. Усл. печ. л. 16,5. Уч.-изд. л. 14,64. Тираж 100 экз. Заказ № 43 п. Учреждение образования «Гродненский государственный медицинский университет». ЛИ № 02330/0133347 от 29.06.2004. Ул. Горького, 80, 230009, г. Гродно. Адрес редакции: 230009, г. Гродно, ул. Горького, 80, к. 527. E-mail: pats_red@grsmu.by www.grsmu.grodno.by Отпечатано на ризографе в издательском отделе учреждения образования «Гродненский государственный медицинский университет». Ул. Горького, 80, 230009, Гродно. Технический редактор А.В. Яроцкая Корректор Л.С. Засельская Художественный редактор С.А. Сопач 142
