ГЕНЕТИЧЕСКАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ ПРИ НАРУШЕНИИ

Since 1999
ISSN 2226-7425
The journal of scientific articles “Health & education millennium”, 2015, volume 17, no. 1
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ НЕСТАБИЛЬНОСТЬ
ПРИ НАРУШЕНИИ БИОРИТМОВ
С.М. Кузин, В.В. Маркина
Московский государственный медико-стоматологический университет
имени А.И. Евдокимова, кафедра биологии, Москва
Показано, что нарушение ритма пролиферативной активности делает неэффективным механизм перевода клеток
с повреждениями ДНК из пролиферативного пула в терминальную дифференцировку. Нарушается элиминация
мутантных клеток и происходит их накопление в ткани. Это может быть одной из основных причин нарастания
генетической нестабильности, развития онкологических заболеваний и ряда других патологий при десинхронозах.
Ключевые слова: биоритм, клеточный цикл, десинхроноз, генетическая нестабильность.
В ряде работ было показано, что нарушения
биоритмов вызывают увеличение количества мутаций и связанных с ними генетически обусловленных патологий [1; 2]. Эти данные получены
как на животных, при создании экспериментального десинхроноза, так и на людях, у которых нарушения биоритмов связаны с профессиональной
деятельностью (медсестры, стюардессы). Подобная картина наблюдается и при некоторых мутациях генов биологических часов. Для объяснения
связи нарушения биоритмов и генетической нестабильности выдвинуты несколько гипотез.
По мнению В.Н. Анисимова [2], существенную
роль в этом процессе играет снижение выработки
мелатонина, обладающего значительной антиоксидантной активностью. Уменьшение уровня мелатонина ведет к окислительному стрессу, увеличению повреждений ДНК, преждевременному старению и онкологическим заболеваниям. Следует
отметить, что поддержание генетического гомеостаза — сложный многоуровневый процесс [3],
а мелатонин является лишь одним из многих антиоксидантов, действующих на первом уровне
защиты генома. Его снижение при десинхронозе
было бы легко компенсировать увеличением потребления продуктов, содержащих витамины А, С,
Е или другие антиоксиданты. Это указывает на то,
что значение мелатонина для поддержания генетического гомеостаза связано больше с влиянием
на циркадианные ритмы, чем на окислительные
процессы.
Еще 25 лет назад нами была высказана гипотеза о роли биоритмов (ритма пролиферативной
активности) в элиминации мутантных клеток [4],
а в последующем сформулировано представление
о пространственно-временном механизме поддержания генетического гомеостаза [5; 6]. Показано,
что генетические нарушения ведут к задержке
клеток в митотическом цикле и запаздыванию их
вступления в митоз по сравнению с неповрежденными клетками [7]. Это ведет к изменению пространственного расположения таких клеток
в структуре ткани и повышает вероятность их перехода в терминальную дифференцировку, а затем
и элиминацию из клеточной популяции. Данный
механизм не действует, если нарушается ритм пролиферативной активности. Это и является, по нашему мнению, основной причиной генетической
нестабильности при десинхронозах.
Полученные в последние годы данные показали, что существенную роль в поддержании генетической стабильности играют контрольные точки
клеточного цикла, в которых задерживаются клетки с нарушениями ДНК. При невозможности репарации запускаются процессы, ведущие к апоптозу
поврежденных клеток [8]. Между тем, наши и литературные данные, полученные при изучении
мутагенеза цитогенетическими методами, показывают, что таким образом элиминируется только
часть наиболее поврежденных клеток [9; 10].
Значительная доля клеток с нарушениями ДНК
и хромосом способна проходить через все контрольные точки митотического цикла и вступать
в деление. Кроме того, после достаточно сильного
мутагенного воздействия все без исключения
клетки получают значительные повреждения ДНК,
многократно превышающие спонтанный уровень.
Однако это не приводит к гибели всех клеток и летальному исходу.
~ 20 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий
и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390
Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта
по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999
ISSN 2226-7425
Fundamental studies
Известно, что клетки способны сохранять жизнеспособность и размножаться даже при очень значительных генетических нарушениях. Это обусловлено тем, что гены, необходимые для жизни
и функционирования клетки, занимают менее 1%
всей ДНК. Но даже их повреждение может
не сказаться на жизнеспособности клеток, так как
гены продублированы диплоидным набором и их
значительную часть составляют интроны. Таким
образом, генетическая нестабильность не является
непреодолимым препятствием для выполнения
клетками своих функций, однако может представлять опасность в случае накопления нарушений
при сохранении и последующем размножении
таких клеток [11].
Одной из ключевых точек в клеточном цикле
является момент завершения митоза, когда определяется, останутся ли клетки в пролиферативном
пуле или перейдут в необратимую дифференцировку. Выработка в процессе эволюции механизма
перевода клеток с генетическими нарушениями
в терминальную дифференцировку позволяет решить сразу две проблемы: дать возможность
большинству из них полноценно выполнить свои
функции и, в то же время, удалить их из клеточной
популяции. Именно так, по нашему мнению, действует основной механизм элиминации мутантных
клеток и поддержания генетического гомеостаза
в обновляющихся тканях. Десинхроноз, вызванный
нарушением периодичности внешнего датчика времени или повреждением биологических часов
при мутациях определенных генов, ведет к нарушению ритма пролиферативной активности и повреждению данного механизма гомеостаза, что
повышает генетическую нестабильность и развитие обусловленных этим патологий.
Для окончательного решения вопроса о механизмах развития генетических нарушений при
десинхронозе необходимы дальнейшие исследования. Это позволит не только прояснить фундаментальные закономерности поддержания генетического гомеостаза, но и обосновать практические меры профилактики генетически обусловленных патологий, в том числе онкологических заболеваний, при нарушении биоритмов.
ЛИТЕРАТУРА
1. The circadian gene period2 plays an important role
in tumor suppression and DNA damage response in vivo /
Loning Fu et al. // Journal Of Biological Rhythms. 2002.
V. 111. N 1. P. 41—50.
2. Эпифиз, мелатонин и старение / В.Н. Анисимов //
Хронобиология и хрономедицина. Руководство. М.:
Медицинское информационное агентство, 2012.
С. 284—332.
3. Поддержание генетического гомеостаза и последствия его нарушения при мутагенезе. / С.М. Кузин,
Т.Ю. Татаренко-Козмина, В.С. Кузин // Труды IX Международной конференции: Новые информационные технологии в медицине и экологии. Гурзуф, 2001. С. 349—
350.
4. Ритмы репродукции клеток и поддержание генетического гомеостаза в клеточной популяции / С.М. Кузин // Тезисы докл. III Всесоюзной конф. по хронобиологии и хрономедицине. Ташкент, 1990. С. 193
5. Значение пространственно-временной организации клеточной популяции для поддержания генетического гомеостаза. / В.В. Маркина, С.М. Кузин // Тезисы
докл. 2-го Российского съезда медицинских генетиков.
Курск, 2000. С. 249.
6. Кузин С.М., Маркина В.В., Кузина Н.Б. Пространственно-временной механизм поддержания генетического гомеостаза. // Вестник РУДН. Серия Медицина. 2012. № 7. С. 141—142.
7. Кузин С.М., Стукалов С.В. Влияние длительности и числа клеточных циклов, прошедших с момента
мутагенного воздействия, на частоту сестринских хроматидных обменов. // Бюллетень Экспериментальной
Биологии и медицины. 1998. Т. 125. № 2. С. 190—192.
8. Genome Instability and Human Diseases. Scientific
Conference. Воок of abstracts. Saint Petersburg, 2013, 71 p.
9. Оценка соответствия динамики элиминации мутантных клеток временным характеристикам апоптоза /
С.М. Кузин // Труды XIII Международной конференции:
Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. Гурзуф, 2005. С. 174—
176.
10. Кузин С.М. Критерии и факторы отбора мутантных клеток с цитогенетическими нарушениями в
обновляющихся тканях // Медицинская генетика. 2005.
Т. 4. № 5. С. 213.
11. Кузин С.М. Роль генетического гомеостаза в развитии генетических патологий человека // Медицинская
генетика. 2005. Т. 4. № 6. С. 289.
~ 21 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий
и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390
Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта
по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)
Since 1999
ISSN 2226-7425
The journal of scientific articles “Health & education millennium”, 2015, volume 17, no. 1
GENETIC INSTABILITY
BECAUSE OF BIORHYTHM DISTURBANCE
S.M. Kuzin, V.V. Markin
Moscow State University of Medicine and Dentistry,
Department of biology, Moscow
E-mail: smkuzin@mail.ru
It is shown, that disturbance of proliferative activity rhythm leads to ineffective-ness of transferring damaged-DNA
cells from proliferative pool to terminal dif-ferentiation. Thus, elimination of mutant cells is being violated, resulting
accumulation of them in tissues. This might be the major cause of genetic instability increase, cancer diseases development and a number of other desynchronozis associated pathologic conditions.
Key words: biorhythm, cell cycle, desynchronozis, genetic instability.
REFERENCES
1. The circadian gene period2 plays an important role
in tumor suppression and DNA damage response in vivo /
Loning Fu et al. Journal Of Biological Rhythms, 2002,
vol. 111, no. 1, pp. 41—50.
2. Anisimov V.N. Jepifiz, melatonin i starenie. Hronobiologija i hronomedicina. Moscow: Medicinskoe informacionnoe agentstvo, 2012, pp. 284—332.
3. Kuzin S.M., Tatarenko-Kozmina T.Ju., Kuzin V.S.
Podderzhanie geneticheskogo gomeostaza i posledstvija
ego narushenija pri mutageneze. Trudy IX Mezhdunarodnoj konferencii: Novye informacionnye tehnologii v medicine i jekologii. Gurzuf, 2001. pp. 349—350.
4. Kuzin S.M. Ritmy reprodukcii kletok i podderzhanie geneticheskogo gomeostaza v kletochnoj populjacii.
Tezisy dokl. III Vsesojuznoj konf. po hronobioogii i hronomedicine. Tashkent, 1990. P. 193
5. Markina V.V., Kuzin S.M. Znachenie prostranstvenno-vremennoj organizacii kletochnoj populjacii dlja podderzhanija geneticheskogo gomeostaza. Tezisy dokl. II Rossijskogo s#ezda medicinskih genetikov. Kursk, 2000. P. 249.
6. Kuzin S.M., Markina V.V., N.B. Kuzina Prostranstvennovremennoj mehanizm podderzhanija geneticheskogo gomeostaza. Vestnik RUDN. Serija Medicina,
2012, no. 7, pp. 141—142.
7. Kuzin S.M., Stukalov S.V. Vlijanie dlitel'nosti i chisla kletochnyh ciklov, proshedshih s momenta mutagennogo
vozdejstvija, na chastotu sestrinskih hromatidnyh obmenov. Bjulleten' Jeksperimental'noj Biologii i mediciny,
1998, vol. 125, no. 2, pp. 190—192.
8. Genome Instability and Human Diseases. Scientific
Conference. Воок of abstracts. Saint Petersburg, 2013, 71 p.
9. Kuzin S.M. Ocenka sootvetstvija dinamiki jeliminacii
mutantnyh kletok vremennym harakteristikam apoptoza.
Trudy XIII Mezhdunarodnoj konferencii: Novye informacionnye tehnologii v medicine, biologii, farmakologii i jekologii. Gurzuf, 2005. Pp. 174—176.
10. Kuzin S.M. Kriterii i faktory otbora mutantnyh kletok s citogeneticheskimi narushenijami v obnovljajushhihsja
tkanjah. Medicinskaja genetika, 2005, vol. 4, no. 5, pp. 213.
11. Kuzin S.M. Rol' geneticheskogo gomeostaza v razvitii geneticheskih patologij cheloveka. Medicinskaja genetika, 2005, vol. 4, no. 6, pp. 289.
~ 22 ~
Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий
и массовых коммуникаций (Роскомнадзор). Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-49390
Журнал представлен в НАУЧНОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ БИБЛИОТЕКЕ — головном исполнителе проекта
по созданию Российского индекса научного цитирования (РИНЦ)