дайджест (апрель)
реклама
Подборка статей, апрель 2012. Ингибирование PAR-2 приводит к уменьшению выраженности экспериментальной лёгочной гипертензии. Kwapiszewska G, Markart P, Dahal BK, Kojonazarov B, Marsh LM, Schermuly RT, Taube C, Meinhardt A, Ghofrani HA, Steinhoff M, Seeger W, Preissner KT,Olschewski A, Weissmann N, Wygrecka M. Circ Res. 2012 Apr 27;110(9):1179-91. Введение: Одним из ключевых звеньев патогенеза лёгочной гипертензии нарушение пролиферации и миграции гладкомышечных клеток лёгочной (PASMC). В настоящее время накоплено большое количество свидетельствующих об участии медиаторов, выделяемых тучными клетками, в лёгочной гипертензии. является артерии данных, развитии Цель исследования: Целью настоящего исследования, проведённого группой немецких учёных, было изучение роли рецепторов, активируемых протеазами (PAR-2) и их лиганда (триптазы тучных клеток) в патогенезе лёгочной гипертензии. Материалы и методы: Полученные в ходе настоящего исследования результаты свидетельствуют о значительном повышении экспрессии PAR-2 и триптазы в лёгких пациентов, страдающих идиопатической лёгочной гипертензией (ИЛГ), а также в лёгких мышей, подверженных гипоксии, и крыс, получавших терапию монокроталином (MCT). Повышенные уровни триптазы были также выявлены в плазме пациентов, страдавших ИЛГ. Воздействие гипоксии и тромбоцитарного фактора роста BB (PDGF)-BB приводило к увеличению экспрессии PAR-2 в PASMC. Выраженность данных изменений уменьшалась на фоне деплеции индуцируемого гипоксией транскрипционного фактора 1α (HIF-1α), а также при введении нейтрализующих антител к (PDGF)-BB и под действием иматиниба – антагониста рецепторов (PDGF)-BB. Уменьшение экспрессии PAR-2 на фоне терапии иматинибом также отмечалось в гладкомышечных клетках сосудов лёгких мышей, подверженных гипоксии и крыс, получавших терапию MCT. Воздействие триптазы индуцировало пролиферацию и миграцию PASMC, а также способствовало увеличению синтеза фибронектина и матриксной металлопротеиназы-2 засчёт механизмов, опосредованных PAR-2 и ERK1/2 каскадом. Полученные данные могут свидетельствовать о том, что ремоделирование сосудов, связанное с PAR-2 зависимой клеточной сигнализацией, опосредовано сразу несколькими механизмами. Более того, у PAR-2(-/-) мышей не развивалась индуцированная гипоксией лёгочная гипертензия, а введение антагонистов PAR-2 подверженным гипоксии мышам приводило к уменьшению выраженности развившейся лёгочной гипертензии. Выводы: В ходе проведённого исследования была выявлена ранее неизвестная роль PAR2 в ремоделировании сосудов лёгких. Изучение физиологических механизмов, связанных с работой PAR-2, может способствовать созданию новых методов лечения лёгочной гипертензии. Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2022461388 1 Разобщающий белок 2 типа препятствует развитию эндотелиальной дисфункции у мышей, страдающих индуцированным диетой ожирением. Tian XY, Wong WT, Xu A, Lu Y, Zhang Y, Wang L, Cheang WS, Wang Y, Yao X, Huang Y. Circ Res. 2012 Apr 27;110(9):1211-6. Epub 2012 Mar 29. Введение, цель исследования: В настоящее время имеются данные о том, что разобщающий белок 2 типа (UCP2) обеспечивает антиоксидантную защиту при эндотелиальной дисфункции, развивающейся на фоне артериальной гипертензии. UCP2 также способен оказывать влияние на процесс секреции и действие инсулина. Тем не менее, роль UCP2 в развитии эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с диабетом и ожирением, в настоящее время не изучена. Материалы и методы, результаты: Эндотелий-зависимая вазорелаксация (EDR) аорты и мезентериальных артерий, развивающаяся на фоне введения ацетилхолина, оценивалась с использованием системы wire myograph. Поток-зависимая вазодилатация мезентериальных артерий 2 порядка оценивалась с использованием системы pressure myograph. Продукция активных форм кислорода АФК оценивалась путём измерения флюоресценции с использованием реактивов CM-H(2)DCFDA и DHE. На фоне диеты с высоким содержанием глюкозы у животных развивалось ухудшение EDR в аорте, в большей степени у группы мышей, нокаутных по гену UCP2 (UCP2KO). При этом гиперэкспрессия UCP2, вызванная заражением мышей аденовирусным вектором (AdUCP2), приводила к восстановлению EDR. У UCP2KO животных, страдавших ожирением, индуцированным диетой с повышенным содержанием жира (DIO), развивалось более выраженное ухудшение EDR и поток-зависимой вазодилатации в аорте и мезентериальных артериях, чем у DIO мышей дикого типа. Введение животным AdUCP2 приводило к нормализации EDR и поток-зависимой вазодилатации. При этом введение мышам ингибитора NO-синтазы приводило к ухудшению EDR в мезентериальных артериях. Гиперэкспрессия UCP2 приводила к уменьшению внутриклеточной продукции АФК в эндотелии аорты и мезентериальных артерий DIO мышей, в то время как на фоне недостаточности UCP2 отмечалось увеличение продукции АФК. Выводы: UCP 2 обеспечивает сохранение нормальной функции эндотелия у мышей, страдающих диабетом и ожирением. Данный эффект достигается за счёт увеличения биодоступности NO, опосредованного снижением синтеза АФК в эндотелии. Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22461387 2 Моноклональные антитела к маринобуфагенину уменьшают выраженность фиброза миокарда у крыс, страдающих хронической почечной недостаточностью. Haller ST, Kennedy DJ, Shidyak A, Budny GV, Malhotra D, Fedorova OV, Shapiro JI, Bagrov AY. Am J Hypertens. 2012 Jun;25(6):690-6. Введение: Кардиотонические стероиды (КТС) играют важную роль в патогенезе уремической кардиомиопатии. Целью настоящего исследования, проведённого группой учёных из США, была проверка гипотезы, согласно которой введение крысам, перенёсшим частичную нефрэктомию (PNx), моноклональных антител (mAb) к маринобуфагенину (MBG) – КТС из группы буфадиенолидов - , приводит к уменьшению выраженности гипертрофии и фиброза миокарда. Материалы и методы: Авторы исследования изучали эффекты от введения 3E9 - mAb к MBG - и Digibind (высокоспецифичных антител к дигоксину) крысам, перенёсшим PNx. Влияние лекарственных препаратов на АД и выраженность гипертрофии и фиброза миокарда оценивались через 1 неделю после лечения (5 недель после проведения PNx). Результаты: У крыс, перенёсших PNx, 4-кратное повышение уровня MBG в плазме было ассоциировано с развитием АГ, увеличением уровня коллагена-1 и карбонилированных белков в сердце, а также с развитием гипертрофии миокарда и уменьшением экспрессии в миокарде транскрипционного фактора Fli-1, являющегося отрицательным регулятором синтеза коллагена. Однократное интраперитонеальное введение 3E9 mAb крысам, перенёсшим PNx, привело к снижению АД на 59 мм рт.ст. на 7 дней, а также вызвало значительное снижение массы миокарда, уменьшение выраженности миокардиального фиброза и уровней маркёров оксидативного стресса. Кроме того, введение 3E9 mAb привело к увеличению экспрессии Fli-1. Введение Digibind вызывало развитие аналогичных эффектов, характеризовавшихся, однако, меньшей выраженностью. Выводы: У экспериментальных моделей ХПН повышение уровня MBG вносит значительный вклад в патогенез АГ и индуцирует развитие фиброза миокарда, опосредованного подавлением активности транскрипционного фактора Fli-1. Полученные данные позволяют рассматривать MBG в качестве потенциальной терапевтической мишени. Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22378033 3 Роль снижения частоты сердечных сокращений в предотвращении развития экспериментальной сердечной недостаточности: сравнение эффектов, развивающихся при блокаде If-каналов и β-адренорецепторов. Becher PM, Lindner D, Miteva K, Savvatis K, Zietsch C, Schmack B, Van Linthout S, Westermann D, Schultheiss HP, Tschöpe C. Hypertension. 2012 May;59(5):949-57. Целью настоящего исследования, проведённого группой немецких учёных, была проверка гипотезы, согласно которой снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) за счёт фармакологической блокады If-каналов и β-адренорецепторов предотвращает развитие дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Авторы исследования изучали эффекты от введения ивабрадина и метопролола при сердечной недостаточности, индуцированной, введением ангиотензина II (АТII). Развитие кардиальной дисфункции у мышей линии С57BL/6J было индуцировано постоянным подкожным введением АТII (1,8 мг/кг/сутки) в течение 3 недель через имплантированные осмотические помпы. Терапия ивабрадином (10 мг/кг/сутки) и метопрололом (90 мг/кг/сутки) приводила к одинаковому снижению ЧСС. Введение животным ивабрадина, метопролола или терапия плацебо проводились на фоне инфузии АТII. Через 3 недели после начала лечения учёные провели оценку функции ЛЖ с использованием методики катетерного измерения проводимости. Ремоделирование сердца оценивалось на основании определения выраженности гипертрофии миокарда, выраженность фиброза и воспалительного ответа оценивалась, соответственно, с использованием иммуногистохимических методов и ПЦР. В группе животных, получавших инфузию АТII, отмечалось развитие артериальной гипертензии, снижение систолической и диастолической функции левого желудочка по сравнению с контрольной группой. Выявленные изменения были ассоциированы со значительным увеличением выраженности гипертрофии миокарда и фиброза. Также имело место увеличение выраженности воспалительных изменений и апоптоза тканей сердца. Терапия ивабрадином и метопрололом привела к одинаковому снижению ЧСС. Введение метопролола привело к снижению систолического АД. Однако, на фоне терапии ивабрадином было выявлено значительное улучшение систолической и диастолической функции левого желудочка, сопровождавшееся уменьшением выраженности фиброза, апоптоза и воспаления в миокарде, снижением его гипертрофии (P<0,05). Не смотря на отмечавшееся на её фоне уменьшение выраженности воспалительного ответа, терапия метопрололом не препятствовала развитию снижения функции миокарда и его патологическому ремоделированию. Таким образом, положительный эффект от применения блокаторов If-каналов для предотвращения развития экспериментальной сердечной недостаточности обусловлен множеством механизмов, роль которых невозможно свести лишь к снижению ЧСС. Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22493071 4 Фактор роста гепатоцитов уменьшает выраженность фиброза миокарда путём предотвращения эндотелиально-мезенхимального перехода. Okayama K, Azuma J, Dosaka N, Iekushi K, Sanada F, Kusunoki H, Iwabayashi M, Rakugi H, Taniyama Y, Morishita R. Hypertension. 2012 May;59(5):958-65. Целью настоящего исследования, проведённого группой учёных из университета Осаки (Япония), было изучение влияния фактора роста гепатоцитов (HGF) на развитие у мышей миокардиального фиброза, индуцированного перегрузкой давлением. В настоящее время считается, что развитие фиброза миокарда связано с избыточным патологическим накоплением компонентов экстрацеллюлярного матрикса, однако патогенетические механизмы, лежащие в основе развития фиброза миокарда, требуют изучения. В ряде исследований было показано, что важную роль в развитии фиброза играют миофибробласты, экспрессирующие альфа-изоформу актина гладких мышц. В настоящее время имеются данные о том, что миофибробласты дифференцируются из резидентной популяции фибробластов, в то время как трансформация эндотелиальных клеток сосудов в миофибробласты, известная как эндотелиально-мезенхимальный переход, тесно связана с развитием периваскулярного фиброза. Авторы данной работы предположили, что фактор роста гепатоцитов может предотвращать развитие миокардиального фиброза засчёт блокирования вышеописанных механизмов. В рамках проводимого исследования учёные изучали модели HGF-трансгенных мышей, у которых перегрузка давлением развивалась на фоне поперечной констрикции аорты. Эндотелиальные клетки коронарных артерий человека и сердечные фибробласты изучались in vitro после их обработки трансформирующим ростовым фактором β-1 (TGF-β-1) или ангиотензинном II в присутствии или без добавления HGF. Выраженность кардиального фиброза на фоне перегрузки давлением, в особенности в периваскулярных областях, была значительно снижена у HGF-трансгенных мышей по сравнению с нетрансгенными животными из контрольной группы. Кроме того, у HGF-трансгенных животных было выявлено снижение экспрессии генов, отвечающих за развитие фиброза, а эхокардиографические показатели, характеризующие работу сердца, у них были значительно лучше, чем в контрольной группе (P<0,05). Уровень выживаемости через 2 месяца после проведения поперечной констрикции аорты в группе HGF-трансгенных мышей был на 45% выше, чем в контрольной группе (P<0,05). Было выявлено, что HGF оказывал ингибирующий эффект на индуцированный TGF-β-1 процесс дифференцировки эндотелиоцитов коронарных артерий человека в миофибробласты и на трансформацию сердечных фибробластов в миофибробласты. Таким образом, авторы исследования показали, что HGF уменьшает выраженность фиброза миокарда путём ингибирования эндотелиально-мезенхимального перехода и процесса трансформации фибробластов в миофибробласты. Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22392903 5 Связь между употреблением молочных продуктов и показателями сосудистой жёсткости: скоростью пульсовой волны и значением пульсового АД. Crichton GE, Elias MF, Dore GA, Abhayaratna WP, Robbins MA. Hypertension. 2012 May;59(5):1044-51. В настоящее время особенно важное значение в лечении и профилактике сердечнососудистой патологии приобретает воздействие на такие модифицируемые факторы риска как диета. До настоящего времени было проведено весьма ограниченное число исследований, изучавших возможную роль диеты в снижении артериальной жёсткости, и такого её показателя как скорость пульсовой волны, представляющую собой важный независимый предиктор сердечно-сосудистых событий и смертности. Целью настоящего исследования, проведённого группой австралийских учёных, было изучение влияния употребления в пищу молочных продуктов на показатели сосудистой жёсткости, в частности на значение пульсового АД и скорость пульсовой волны на каротиднобедренном сегменте. В рамках настоящей работы авторы провели перекрёстный анализ данных, полученных в ходе проведения лонгитудинального исследования Maine-Syracuse. Полученные данные свидетельствовали о наличии обратной линейной зависимости между скоростью пульсовой волны и количеством молочных продуктов в рационе. Выявленная связь между изучаемыми показателями не зависела от демографических показателей, факторов, характеризующих рацион пациентов, и иных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии. Аналогичный характер имела и зависимость между показателями, характеризующими связь между значениями пульсового АД и количеством потребляемых молочных продуктов. В то же время как какой-либо связи между содержанием в рационе молочных продуктов и уровнем липидов выявлено не было. Для оценки влияния содержания молочных продуктов в рационе на риск развития сердечнососудистых осложнений и на снижение ассоциированного с возрастом нарастания сосудистой жёсткости необходимо проведение дальнейших исследований. Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22431583 6 Уровень потребления соли и риск развития инсульта в исследовании Northern Manhattan Study. Gardener H, Rundek T, Wright CB, Elkind MS, Sacco RL. Stroke. 2012 May;43(5):1200-5. Epub 2012 Apr 12. Введение, цели исследования: В cоответствии с рекомендациями Американской Сердечной Ассоциации (American Heart Association) для поддержания здоровья сердечнососудистой системы рекомендуется употребление не более 1500 мг NaCl/сутки. В настоящее время имеется множество данных о связи потребления NaCl с развитием сосудистой патологии прежде всего в рамках артериальной гипертензии. Однако лишь в небольшом количестве исследований рассматривается связь между употреблением NaCl и риском развития инсульта. Материалы и методы: В настоящей научной работе, проведённой группой американских учёных, приняли участие пациенты, ранее включённые в когортное популяционное исследование Northern Manhattan Study, в рамках которого изучался риск развития инсульта. Средний возраст пациентов составил 69±10 лет; 64% женщины, 24% пациентов - афроамериканцы, 53% латиноамериканцы. Уровень употребления NaCl оценивался исходно путём анкетирования пациентов, после чего за ними велось дальнейшее наблюдение. 12% участников исследования употребляли не более 1500 мг NaCl/сутки, 24 % - от 1501 до 2300 мг/сутки, 43% - от 2301 до 3999 мг/сутки. 21% участников исследования употребляли ≥ 4000 мг NaCl/сутки. Срока наблюдения за пациентами соответствовал, в среднем, 10 годам. Связь между уровнем потребления соли и 235 случаями развития инсульта оценивалась с использованием модели Кокса, с учётом коррекции на социодемографические факторы, диету, образ жизни и риск развития сердечно-сосудистой патологии. Результаты: Средний уровень потребления NaCl в расчете на 2657 участников исследования составил 3031 ± 1470 мг/сутки. У участников исследования, употреблявших более 4000 мг NaCl/ сутки, имело место значительное повышение риска развития инсульта (HR, 2,59; 95% CI, 1,27-5,28) по сравнению с участниками, употреблявшими не более 1500 мг NaCl/сутки. Увеличение суточного потребления NaCl на 500 мг/сутки приводило к увеличению риска развития инсульта на 17% (95% CI, 1,07-1,27). Заключение: Для большинства участников данного исследования было характерно высокое потребление NaCl, которое было ассоциировано с повышенным риском развития инсульта, вне зависимости от наличия иных факторов риска развития сердечнососудистой патологии. Таким образом, соблюдение рекомендаций American Heart Association по потреблению соли способствует значительному уменьшению риска развития инсульта. Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22499576 Подборку статей подготовил и перевёл Константин Багров. 7
