ОНКОМАРКЁРЫ И РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

ОНКОМАРКЁРЫ И РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. СОВРЕМЕННЫЕ
ПРЕДСТАВЛЕНИЯ.
Водолазский В.А.
ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия»
Министерство здравоохранения Российской Федерации.
Омск, Россия.
SERUM TUMOR MARKERS AND THE BREAST CANCER. A MODERN
VIEW.
Vodolazskiy V.A.
GBOU VPO «The Omsk State Medical Academy»
Omsk, Russia.
Резюме. Была рассмотрена литература, касающаяся основного вопроса.
Особое внимание уделено последним литературным обзорам, результатам
рандомизированных многоцентровых исследований, международным
клиническим рекомендациям по диагностике рака молочной железы (РМЖ), а
также тактике ведения пациенток, сформированных на основе многолетних
наблюдений. Целью данного литературного обзора является определить роль
сывороточных онкомаркёров в диагностике, прогнозировании, тактике ведения
пациенток с раком молочной железы. Так как СА 15-3 и раковый
эмбриональный антиген (РЭА) наиболее часто используемые серологические
маркёры РМЖ в мире, то большая часть данного обзора сфокусирована на них.
Введение. За последнее время были описаны множество маркёров для
опухолей различных локализаций, которые используются для диагностики,
скрининга, контроля эффективности лечения, выявления рецидивов. Так, в
онкогинекологии широко используется онкомаркёр СА 125, в онкоурологии PSA, в абдоминальной онкологии – СА 19-9. Их значимость доказана
многоцентровыми исследованиями и не вызывает сомнений. Было описано
множество онкомаркёров – СА 15-3, раковый эмбриональный антиген (РЭА),
СА 27-29, Cyfra 21-1, которые могут использоваться в отношении рака
молочной железы. Наиболее широко используются первые два. Однако их
значимость и область применения в современной онкомаммологии остаётся до
конца неясной[4, 21, 31] .
Рак молочной железы является чрезвычайно важной и актуальной
проблемой в медицине. За последнее время отмечается неуклонный рост как
заболеваемости, так и смертности от РМЖ. Так, заболеваемость РМЖ на
территории Российской Федерации на 2010 год составила 45,75 на 100 000
населения, в Омской области – 54,61 на 100 000 населения и продолжает
расти. Смертность от РМЖ в России в 2010 году составила 16,93 на 100 000
населения, в Омской области - 16,53 на 100 000. Всего от рака молочной
железы в России в 2010 году умерло 23 282 женщины. Общий прирост
смертности за период с 2000 по 2012 годы составил 8,85%. Каждая четвертая
злокачественная опухоль, диагностированная у женщин в мире, - это рак
молочной железы [1].
Основными методами диагностики РМЖ являются ультразвуковое
исследование и маммография. Но они оказываются неэффективными при
выявлении некоторых непальпируемых форм и рака in situ. Выявление
серологичеких онкомаркеров, несущих диагностическую ценность, явилось
бы важным этапом в процессе постановки верного диагноза ещё на ранних,
курабельных стадиях [10,11,12].
Доступные прогностические факторы для рака молочной железы включают
в себя размер опухоли, степень её дифференцировки, статус региональных
лимфатических узлов, экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону,
HER-2 рецептор и многие другие, которые могут быть определены лишь при
патоморфологическом и иммуногистохимическом исследованиях, то есть
только при исследовании ткани опухоли [8]. Однако желательно иметь для
независимой оценки прогноза маркёры, циркулирующие в крови [14].
Следовательно, является крайне важным выяснить роль онкомаркёров СА
15-3, РЭА в диагностике, прогнозе и тактике ведения пациенток с раком
молочной железы.
Основная часть. СА 15-3 – это гликопротеиновый эпитоп муцина,
относящийся к классу онкофетальных антигенов. У плода он встречается в
эпителиальных клетках бронхов и гепатоцитах. У взрслых в незначительном
количестве продуцируется эпителием ткани молочной железы, гепатоцитами
и альвеоцитами. Референсный интервал составляет от 0 до 28 Ед/мл.
Физиологическое возрастание уровня СА 15-3 до 50 Ед/мл возможно в III
триместре беременности [2, 13, 28 ].
Раковый эмбриональный антиген (РЭА) – гликопротеин, относящийся к
классу онкофетальных маркёров. У плода синтезируется в клетках слизистых
оболочек желудка и кишечника. После рождения продукция данного антигена
резко снижается и сохраняется лишь в железистых тканях. Референсный
интервал составляет 0 – 5 нг/мл [2, 28]
По результатам многочисленных исследований было доказано, что СА 15-3
имеет низкую чувствительность при ранних стадиях рака молочной железы.
Данный маркёр повышен лишь у 10% пациенток при первой стадии процесса
и у 20% - при второй. Его чувствительность заметно возрастает при
местнораспространённых и генерализованных стадиях заболевания – при
третьей стадии повышается у 40% пациенток, при четвёртой - у 75%.
Специфичность СА 15-3 для РМЖ достаточно высока, но не абсолютна – 89%.
В редких случаях повышенные значения СА 15-3 могут наблюдаться при
гепатитах и циррозах, хроническом бронхите, саркоидозе, раке печени,
яичников, доброкачественных заболеваниях молочных желёз –
фиброаденомы, фиброзно-кистозной болезни. РЭА имеет не только крайне
низкую чувствительность при ранних стадиях РМЖ, но и на поздних стадиях
его уровень повышается только в 40-50% случаев наблюдений.
Специфичность РЭА для рака молочной железы незначительна и составляет
не более 30%. Концентрация РЭА часто повышается при аденокарциномах
различной локализации, заболеваниях печени, болезни Крона [2, 12, 13, 28,
31].
По результатам 10 многоцентровых рандомизированных исследований, в
которые вовлечены более 4000 пациенток, была установлена связь между
предоперационными концентрациями СА 15-3 и исходом. Изначально
повышенные значения маркёра (> 40 Ед/мл ) ассоциировались с
неблагоприятным прогнозом при медиане наблюдения от 5 до 12 лет. В двух
из этих исследований предоперационный уровень СА 15-3 рассмотрен как
важнейший фактор исхода у пациенток без метастатического поражения
регионарных лимфатических узлов, то есть с благоприятным прогнозом.
Повышенные значения в 90% случаев были связаны с отдалённым
неблагоприятным исходом (несмотря на отсутствие явных лимфогенных
метастазов при морфологическом исследовании) [16, 22, 26].
Концентрации СА 15-3 после лечения также были рассмотрены как факторы
прогноза. Так, в одном исследовании было доказано, что пациентки с
послеоперационным уровнем СА 15-3 менее 30 Ед/мл имели уровень
пятилетней выживаемости значимо выше, чем те, у которых концентрация
маркера была выше [13, 24, 30, 31].
Повышенные предоперационные значения РЭА также ассоциируются с
неблагоприятным прогнозом у пациенток с раком молочной железы. В одном
крупном рандомизированном исследовании (генеральная выборка составила
1046 пациенток) было показано, что повышенные концентрации ракового
эмбрионального антигена до операции и сохранение таковых после лечения
является неблагоприятным прогностическим фактором, который является
независимым от таких факторов как размер первичной опухоли, статус
регионарных лимфатических узлов и экспрессии рецепторов к гормонам на
опухолевых клетках [15, 17, 22, 26].
Проводилось множество клинических исследований, посвящённых тактике
ведения пациенток с раком молочной железы после радикального лечения в
зависимости от концентрации СА 15-3 и РЭА. В частности,крупномасштабные
исследования были проведены Американским обществом клинической
онкологии. В одном из них сравнивалась выживаемость пациенток без
клинических проявлений прогрессирования болезни. Одной группе таких
пациенток назначалось лечение в виде полихимиотерапии только на
основании повышенных концентраций данных онкомаркёров, другой - только
после подтверждения метастазов с помощью инструментальных методов.
Пятилетняя выживаемость у пациенток с повышенными уровнями СА 15-3 и
РЭА была значительно лучше, чем во второй группе, в среднем, увеличение
продолжительности жизни составляло 3, 5 года [7]. В другом исследовании
пациентки без клинических и инструментальных признаков прогрессирования
и рецидивов, но с повышенными значениями СА 15-3 были разделены на две
группы, одна группа получала в качестве антигормональной терапии
тамоксифен, другая – не получала лечение вообще. Медиана периода
наблюдения составила 1 год, по результатам в группе пациенток, не
получающих терапию у 70 из 290 (24%) был выявлен рецидив, тогда как ни у
одной больной из группы принимавших тамоксифен (230 пациенток)
рецидивов или признаков прогрессирования выявлено не было [25].
Результаты этих исследований показывают, что раннее лечение, назначенное
только на основании увеличения концентрации СА 15-3 и РЭА, улучшает
прогноз и увеличивает период безрецидивной выживаемости [4, 7, 24, 29].
Согласно другим исследованиям под эгидой Американского общества
клинической онкологии было показано, что изменения концентраций РЭА и,
особенно, СА 15-3 при динамическом наблюдении коррелирует с ответом
опухоли на химиотерапию. У 73% пациенток с ремиссией, вызванной курсами
полихимиотерапии, наблюдалось достоверное снижение уровня СА 15-3 до
нормальных значений. В 6 крупных исследованиях было продемонстрировано,
что РЭА более чувствительно отражает данную закономерность – у 82%
пациенток с ремиссией после химиотерапии отмечалось снижение изначально
повышенных концентраций РЭА, тогда как у 74% пациенток без снижения
уровня маркёра после лечения отмечалось дальнейшее прогрессирование
заболевания без достижения ремиссии [6, 17, 27, 29].
В экспериментах на лабораторных мышах выяснено, что гиперэкспрессиия
гена, ответственного за синтез муцинов (в том числе и СА 15-3) в клетках
аденокарциномы молочной железы указывает на резистентность опухоли к
терапии антрациклинами (доксорубицин) и солями платины (цисплатин). Это
связано со способностью муцинов аденокарцином ингибировать апоптоз
опухолевых клеток [20].
В связи с этим многие международные онкологические ассоциации
рекомендуют перед каждым курсом полихимиотерапии и каждые три месяца
при проведении гормонотерапии определять концентрации СА 15-3 и РЭА для
оценки эффективности лечения и выявления первичной резистентности
опухоли к терапии [3, 4, 5, 9, 18, 19, 23].
Под эгидой Европейской ассоциации онкологов проводилось исследование,
показавшее, что существует связь между возрастанием концентрации СА 15-3
и/или РЭА во время ремиссии и выявлением рецидива (прогрессированием
заболевания) [5, 6]. Всего в исследовании принимало участие 1672 пациентки
с раком молочной железы 1-2 стадии после радикального лечения в
специализированных онкологических учреждениях. Медиана периода
наблюдения – 5 лет. Во время наблюдения у 352 больных было выявлено и
верифицировано морфологически прогрессирование заболевания, из них у
67% за несколько месяцев до или непосредственно в период выявления
метастазов наблюдалось повышение концентрации СА 15-3 выше значений
референсного интервала [28]. Время от повышения маркёра до клинической и
инструментальной диагностики прогрессирования составило от 2 до 9 месяцев
(в среднем, 5 месяцев). РЭА повысился у 70% из 352 больных с рецидивом. У
92% из 1320 пациенток без признаков рецидива оба маркёра были в пределах
нормальных значений [19].
Заключение. Таким образом, главные недостатки существующих
серологических маркеров для рака молочной железы - это крайне низкие
чувствительность и специфичность для ранних стадий заболевания. В связи с
этим ни СА 15-3, ни РЭА не подходят для первичной диагностики и тем более
для скрининга. Несомненно, приоритет остаётся у ультразвукового и
маммографического методов исследований. СА 15-3 является одним из
немногих независимых прогностических факторов, который может быть
определен в крови. РЭА является, в большей степени, вспомогательным
маркером. Предоперационные концентрации обоих маркеров могут быть
рассмотрены совместно с другими факторами прогноза (возраст пациентки,
размер опухоли, её гистологический тип, гормональный статус и др.) у
пациенток без метастазов в регионарные лимфатические узлы для принятия
решения о назначении адъювантной химиотерапии. Одна из наиболее
распространенных и доказанных областей применения СА 15-3 и РЭА выявление скрытых рецидивов и прогрессирования после постановки диагноза
и радикального лечения. Проведение лечения только при повышении уровня
маркёров без подтверждения рецидива значительно улучшает прогноз.
Безусловно, целесообразно и необходимо применять комплексный подход,
используя радиологические, ультразвуковые методы диагностики, которые
будут дополняться серологическими показателями. Онкомаркёры будут
полезны в контроле эффективности терапии и выборе тактики ведения при
генерализованных формах рака молочной железы.
Практические рекомендации к применению онкомаркёров СА 15-3 и РЭА
у больных с раком молочной железы - следует определять концентрации
маркёров:
1. впервые после постановки диагноза до проведения какого-либо лечения
для независимой оценки прогноза и рассматривать их в совокупности с
другими существующими прогностическими факторами (ультразвуковыми,
рентгенологическими, морфологическими, иммуногистохимическими)
2. в течение периода лечения для оценки эффективности – после
оперативного лечения, перед каждым последующим курсом
полихимиотерапии, один раз в три месяца при проведении гормонотерапии
3. во время стабилизации заболевания (ремиссии) каждые полгода для
раннего выявления метастазов и рецидивов.
Список цитируемой литературы:
1. Злокачественные новообразования в России в 2010 году
(заболеваемость и смертность) / Под редакцией В.И. Чиссова, В.В.
Старинского, Г.В. Петровой. – М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена»
Министерства здравоохранения России. - 2012. – ил. – 260 с.
2. Клинические рекомендации. Онкология / Под редакцией В.И.
Чиссова, С.Л. Дарьяловой. – М: ГЭОТАР-Медиа. – 2006. – ил. – 655 с.
3. American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast
cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting / J.L.
Khatcheressian [et al.] // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol. 24. – P. 5091–5097
4. American Society of Clinical Oncology 2007 update of
recommendations for the use of tumour markers in breast cancer / L. Harris
[et al.] // J Clin Oncol. – 2007. – Vol. 25. – P. 287-5311
5. American Society of Clinical Oncology 2006 update of
recommendations for the use of tumor markers in breast cancer/H. Lyndsay
[et al.] // J Clin Oncol. – 2006. – Vol. 15. – P.5287
6. CA 15-3 and alkaline phosphatase as predictors for breast cancer
recurrence: a combined analysis of seven International Breast Cancer Study
Group trials/ A.S. Keshaviah [et al.] // Ann Oncol. – 2007. – Vol. 18. – P.
701–708
7. CA 15-3 is predictive of response and disease recurrence following
treatment in locally advanced breast cancer/ D. Al-azawi [et al.] // BMC
Cancer. – 2006. – Vol. 6. – P. 220–226
8. CA 15-3 serum levels in patients with ductal breast carcinoma:
relationship with clinicopathological parameters and tumor markers / A.
González-Sistal [et al.] // Int J Biol Markers. - 2012. – Vol. 27. – P. 47 - 52
9. Clinical significance of a serum CA15-3 surge and the usefulness of
CA15-3 kinetics in monitoring chemotherapy response in patients with
metastatic breast cancer / H.S. Kim [et al.] // Breast Cancer Research and
Treatment. – 2009. – Vol. 118. – P. 89-90
10. Clinical Usefulness of Cancer Markers in Primary Breast Cancer / A.
Verring [et al.] // ISRN Pathology. – 2011. – Vol. 81. – P. 4 - 7
11. Comparison of bone scintigraphy with serum tumor markers of CA 153 and carcinoembryonic antigen in patients withbreast carcinoma / K. Gonca
[et al.] // Saudi Med J. – 2006. - Vol. 27. – P. 317-322
12. Duffy, M.J. Serum tumor markers in breast cancer: are they of clinical
value ? / M. J. Duffy // Clin. Chem. – 2006. – Vol. 52. – P. 345–351
13. Elevated levels of serum tumor markers CA 15-3 and CEA are
prognostic factors for diagnosis of metastatic breast cancers / J. S. Lee [et al.]
// Breast Cancer Research and Treatment. – 2013. – Vol. 121. – P. 1573-1617
14. Emerging molecular biomarkers—Blood-based strategies to detect and
monitor cancer / S.M. Hanash [et al.] // Nature Reviews Clinical Oncology. –
2011. – Vol. 8. – P. 142-150
15. Evaluation of tumor markers (HER-2/neu oncoprotein, CEA, and CA
15.3) in patients with locoregional breast cancer: prognostic value / R. Molina
[et al.] // Tumour Biol. – 2010. – Vol. 31. – P. 171–180
16. High preoperative CA 15-3 concentrations predict ad-verse outcome in
node-negative and node-positive breast cancer: Study of 600 patients with
histologically con-firmed breast cancer / M.J. Duffy [et al.] // Clinical
Chemistry. – 2004. – Vol.50. – P. 559-563
17. Importance of CEA and CA 15-3 during disease progression in
metastatic breast cancer patients / D. Laessig [et al.] // Anticancer Res. –
2007. – Vol. 27. – P. 1963–1968
18. Jones, S.E. Metastatic breast cancer: The treatment challenge / S.E.
Jones // Clinical Breast Cancer. – 2007. – Vol. 8. – P. 224-233
19. Monitoring different stages of breast cancer using tumour markers CA
15-3, CEA and TPA / G. Soltermos [et al.] // Eur J Cancer. – 2004. – Vol. 40.
– P. 481–486
20. Mucins in the pathogenesis of breast cancer: Implications in diagnosis,
prognosis and therapy / K. Mukhopadhyay [et al.] // Biochimica et Biophysica
Acta. – 2011. – Vol. 1815. – P. 224-240
21. National Academy of Clinical Biochemistry laboratory medicine
practice guidelines for use of tumor markers in testicular, prostate, colorectal,
breast and ovarian cancers / C.M. Sturgeon [et al.] // Clin Chem. – 2008 . –
Vol. 54. – P. 11 - 79
22. Preoperative CA 15-3 and CEA serum level as predictor for breast
cancer outcomes / B.W. Park [et al.] // Ann Oncol. - 2008. - Vol. 19. – P.
675-681
23. Primary breast cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis,
treatment and follow-up / V. Cataja [et al.] // Ann Oncol. – 2009. – Vol. 20. –
P. 10–14
24. Prognostic factors in 1,038 women with metastatic breast cancer / L.
Largillier [et al.] // Ann Oncol. – 2008. – Vol. 19. – P. 2012–2019
25. Prognostic value of monitoring tumour markers CA 15-3 and CEA
during fulvestrant treatment / R. Bartsch [et al.] // BMC Cancer. – 206. – Vol.
6. – P. 81–87
26. Relationship between preoperative serum markers CA 15-3 and CEA
and relapse of the disease in elderly (>65 years) women with breast cancer / F.
Lumachi [et al.] // Anticancer Res. – 2010. – Vol. 6. – P. 2331-2334
27. Serial tumour markers serum carcinoembryoniс antigen and cancer
antigen 15-3 assays in detecting symptomatic metastasis in breast cancer
patients / A. Bahrami [et al.] // Eastern Mediterranean Health Journal. – 2012. Vol. 18. – P. 1055 - 1059
28. Serum tumor markers in patients with breast cancer / F. Lumachi [et
al.] // Expert Rev, Anticancer Ther. – 2004. – Vol. 4. – P. 921–931
29. Significance of serum tumor markers in monitoring advanced breast
cancer patients treated with systemic therapy: A prospective study / J.
Kurebayashi [et al.] // Breast Cancer. – 2004. – Vol. 11. – P. 389-395
30. Tumor markers in metastatic breast cancer subtypes: frequency of
elevation and correlation with outcome / K. Yerushalmi [et al.] // Ann Oncol.
– 2012. – Vol. 23. – P. 338-345
31. Tumour marker measurement in the diagnosis and monitoring of breast
cancer / K.L. Cheung [et al.] // Cancer Treat Rev. – 2008. – Vol. 26. – P. 91102