Матевосян А.А. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ
реклама
Матевосян А.А. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОГРАММЫ ЭКО И ПЭ У ЖЕНЩИН С ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЯИЧНИКОВ Обзор литературы Вопросы диагностики и лечения бесплодного брака относятся к числу актуальнейших проблем современной медицинской науки и практики и имеют большое социальное значение в связи со значительной частотой распространения различных факторов бесплодия в браке и намечающейся тенденцией к их увеличению, как в нашей стране, так и за рубежом [2,98]. В последние годы все большее развитие получили методы вспомогательных репродуктивных технологий, в том числе, экстракорпоральное оплодотворение ооцитов и перенос дробящихся эмбрионов в полость матки пациентки [1,31,61]. Разработка технологии ЭКО и ПЭ, несмотря на относительно недавнее начало ее практического использования, на самом деле имеет длительную историю. Собственно первая попытка моделирования процесса оплодотворения in vitro у млекопитающих была предпринята, правда безуспешно, еще Schenk в 1880 году. В последующем на животных отрабатывались отдельные детали процедуры экстракорпорального оплодотворения, а также изучался широкий круг фундаментальных вопросов, связанных с пониманием самих процессов, обеспечивающих зачатие, и с выработкой подходов к управлению этими процессами. В конечном итоге, благодаря усилиям R.G.Edwards и P.C. Steptoe, результаты всех этих исследований были обобщены и трансформированы в метод, пригодный для практического применения у человека, с помощью которого впервые удалось обеспечить рождение первого ребенка «из пробирки» Луизы Браун в Англии в 1978 году [84]. Именно этот успех инициировал «лавинообразное» внедрение ЭКО в клиническую практику фактически во всех странах, располагающих соответствующими техническими возможностями и квалифицированным медицинским персоналом. При этом с нарастающей интенсивностью проводились испытания по совершенствованию отдельных этапов ЭКО и ПЭ [64]. В настоящее время показания к применению метода ЭКО и ПЭ включают в себя не только бесплодие трубно-перитонеaльного генеза, но и бесплодие при СПКЯ, эндометриозе, гипофункции и опухолях яичников, неясного генеза, мужском факторе и др. [6,28,39,65]. При обследовании пациенток, обращающихся по поводу бесплодия, достаточно распространенными являются клинические ситуации, при которых у больных: 1) либо обнаруживаются те или иные объемные яичниковые образования различной природы; 2) либо имеются указания на их существование в прошлом, что обусловило в свое время необходимость выполнения соответствующей операции. Среди всех больных, проходящих лечение по поводу бесплодия, частота выявления объемных яичниковых образований - 15-20%. Из них до 80% приходится на опухолевидные образования, т.е. объемные структуры, характеризующиеся отсутствием истинного бластоматозного роста и гетерогенные по происхождению, а остальные 20% - на «истинные» опухоли [4,9,14]. У пациенток с опухолевидными образованиями 50% составляют функциональные кисты, в основном фолликулярные кисты и кисты желтого тела, 10-15% приходятся на изменения, обусловливаемые синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) или эндометриозом [16,50]. Редко встречаются гиперпролиферативные процессы (стромальная гиперплазия, гипертекоз, текаматоз), которые всегда достаточно сложно дифференцировать на дооперационном этапе от «истинных» гормональноактивных опухолей. Кроме того, у некоторых больных выявляются патологические образования, не поражающие собственно сам яичник, но в своем проявлении трудно дифференцируемые от его кист – параовариальные кисты и спаечный процесс в области придатков матки с образованием кистозных полостей [53]. Из «истинных» опухолей у инфертильных пациенток наиболее часто выявляются эпителиальные опухоли ( серозные и муцинозные цистаденомы), реже – дермоидные кисты (зрелые тератомы) и фибромы и еще более редко – гормонопродуцирующие опухоли (феминизирующие - гранулезо- и текаклеточные, и маскулинизирующие – андробластома, липоидоклеточные опухоли). Современный взгляд о характере и степени влияния перечисленных образований яичников на репродуктивную функцию яичников зависят от структуры объемного образования яичников и базируются на представлениях об основных патогенетических механизмах бесплодия и их связи с яичниковыми образованиями [18, 105]. У всех больных с гормонально-активными опухолями и гиперпластическими процессами яичников, а также у значительной части пациенток с СПКЯ в генезе бесплодия значительную роль имеют овуляторные нарушения на фоне гормонального дисбаланса [41]. Менеее ясны причины инфертильности у пациенток при эндометриозе и хроническом сальпингоофорите. Лишь у части таких больных обнаруживаются изменения, которые могут считаться общепризнанными причинами инфертильности, в частности, овуляторные нарушения (в основном в виде ановуляции или НЛФ) и трубно-перитонеальные факторы (анатомическая непроходимость маточных труб, спаечный процесс в области придатков) [18,106]. В приложении к эндометриозу вообще и его яичниковой форме в частности дискутируется причинная роль инфертильности в аутоиммунных реакциях, инактивации сперматозоидов активированными макрофагами, изменениями в эндометрии, снижающими его рецептивность, повышением продукции простагландинов, обусловливающих дискоординацию сократительной активности маточных труб и усиливающих лютеолиз [13,40, 8]. По мнению Баскакова и соавт. (2002) все случаи бесплодия при эндометриозе в принципе нельзя свести к какому-либо одному причинному механизму инфертильности, т.е. с этой точки зрения бесплодие при эндометриозе характеризуется многофакторностью [3]. Имеется ли патогенетическая взаимосвязь между функциональными образованиями яичников и имеющейся инфертильностью? Во всяком случае, в доступной нам литературе мы не встретили каких-либо сообщений о механизмах подобной взаимосвязи. Из этого можно заключить, что, несмотря на высокую частоту выявления функциональных кист у больных бесплодием, их собственное негативное влияние на репродуктивную систему представляется весьма сомнительным, так как функциональные образования яичников могут обнаруживаться (часто случайно) и у благополучных в гинекологическом отношении женщин, и в отличие от других ретенционных образований функциональные кисты исчезают самостоятельно (большинство - во время ближайшего менструального цикла, остальные в течении 2-3, реже – 4 циклов [9,14,25]. Как у фертильных, так и инфертильных пациенток при выявлении у них функциональных яичниковых образований (фолликулярных кист, кист желтого тела) какоголибо обоснования их хирургического удаления не существует [4,9]. Наоборот, выполнение хирургической операции по поводу функциональных кист яичников сопряжено с риском хирургической травмы тканей яичника, негативно влияющей на его фолликулярный аппарат, а также с вероятностью присоединения послеоперационных спаечных осложнений, создающих условия для индукции трубно-перитонеального бесплодия [16]. В этой связи вызывает сожаление, что значительное число операций на яичниках у женщин репродуктивного возраста (по некоторым данным до 26%) выполняется по поводу их фолликулярных кист и кист желтого тела [10]. В связи с указанными обстоятельствами некоторые хирурги оправдывают практику удаления любых кистозных образований, не подвергающихся инволюции в течении 2-3 или 4 циклов [14], так как в некоторых ситуациях, до гистологического исследования удаленного препарата, фолликулярную кисту трудно дифференцировать от серозной гладкостенной цистаденомы, а кисту желтого телa- от других истинных опухолей яичников, имеющих кистозную структуру. Уменьшению количества операций, выполняемых у пациенток с ретенционными кистами, может способствовать дальнейшее совершенствование методов их диагностики. В настоящее время для обеспечения должного диагностического уровня, в том числе и с онкологических позиций, рекомендуется в сомнительных случаях дополнять динамическое трансвагинальное УЗ-сканирование с использованием допплерометрии и цитологическим исследованием пунктата [7,17]. Совершенствование диагностики природы ретенционных образований на дооперационном этапе вполне очевидно может способствовать и уменьшению числа необоснованных оперативных вмешательств, когда за патологические образования принимаются даже не функциональные кисты, а совершенно нормальные структуры яичников – антральные фолликулы, желтые тела [24,62]. По сообщению В.С.Корсак с соавт. (1996), число такого рода ошибочных операций, выполняемых на фактически здоровых тканях яичников, составляет до 10% всех производимых на них хирургических вмешательств [30]. При выявлении в процессе обследования больной с бесплодием объемных образований яичников встает вопрос о тактике лечения, в частности о целесообразности использования хирургических методов. Побудительным мотивом для проведения соответствующих операций при этом является онкологическая настороженность и профилактика возможных осложнений (малигнизации, нагноения содержимого опухоли, перекрута ее ножки, разрывов капсулы и кровоизлияний). Этот мотив распространяется на все «истинные» опухоли и гиперпластические процессы [10,57]. Из-за возможности сочетания эндометриоидных кист с эндометриоидным раком многие авторы считают, что первым этапом лечения яичниковых образований эндометриоидной природы должно быть хирургическое удаление и уничтожение очага эндоскопическим доступом с обязательным гистологическим исследованием и последующим мониторингом [12]. Выбор в пользу оперативного лечения объясняется и тем, что эндометриоидные кисты яичников (даже при размере их до 1 см в диаметре) с трудом поддаются консервативной терапии [19]. По мнению исследователей длительное дооперационное наблюдение и консервативное лечение лишь способствует прогрессированию и распространению эндометриоидных гетеротопий [12,75]. Следует подчеркнуть, что использование хирургического лечения при эндометриоидных кистах в одинаковой степени распространяется как на фертильных, так и инфертильных пациенток, т.е. не определяется состоянием репродуктивной функции. Однако в приложении именно к пациенткам с бесплодием, эти же операции можно рассматривать и как фактор, в ряде случаев способствующий восстановлению фертильности. Это объясняется тем, что при их выполнении создаются условия для ликвидации причин, «запускающих» те или иные механизмы индукции инфертильности, в частности: устраняются источники усиленного образования простагландинов (характерного для эндометриоидных образований в яичниках), способствующего индукции функционального трубного бесплодия; устраняются очаги гормонального дисбаланса, обусловливающего «запуск» механизмов бесплодия, связанного с овуляторными нарушениями; устраняется компрессионная окклюзия маточных труб, являющейся причиной их непроходимости [68,86,97]. Хирургическое лечение при СПКЯ используется в основном для восстановления репродуктивной функции [11,42]. При этом оно является методом выбора, т.е. для этих же целей может быть использована консервативная терапия, предусматривающая нормализацию нарушенного гормонального баланса (при повышении уровня пролактина или андрогенов), коррекцию веса (при ожирении) и назначение стимуляторов овуляции – кломифенцитрата, гонадотропинов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов в импульсном режиме [45,83]. Кроме того, преодоление бесплодия при СПКЯ возможно за счет применения методов вспомогательных репродуктивных технологий, в частности ЭКО [36,113]. Сторонники оперативного лечения считают, что удаление большей части яичников и, соответственно, текаткани, нормализует функции гипофиза, надпочечников и яичников за счет восстановления нормальных связей между ними [42]. Несмотря на теоретическую обоснованность хирургического подхода к лечению СПКЯ, подтвержденную многими исследователями на практике, целесообразность и порядок использования оперативных методов при данной патологии продолжает оставаться предметом дискуссии. Так, одни исследователи предлагают использовать хирургическое лечение СПКЯ для преодоления бесплодия лишь после подтвержденной неэффективности терапевтических методов [25,27]. При этом некоторые авторы рекомендуют относиться к использованию оперативных методов с крайней осторожностью, поскольку хирургическая травма яичников в определенном проценте случаев может сопровождаться фиброзной атрофией одного или обоих яичников, а также снижением овариального ответа на проводимую стимуляцию суперовуляции, что уменьшает вероятность успеха попытки ЭКО в последующем [33]. В последние годы в зарубежной литературе все чаще появляются сообщения о том, что при хирургическом лечении бесплодия целесообразно выполнять операции только на одном яичнике [34,36]. Повреждение фолликулярного аппарата, провоцируемое двусторонним вмешательством на яичниках, может привести к наступлению преждевременной хирургической менопаузы, причем данное осложнение отнюдь не является ”казуистическим” и может достигать 3,8% от числа оперированных по поводу СПКЯ лиц, в дальнейшем направляемых на ЭКО [35]. В продолжение последней мысли, с определенной долей вероятности, можно заключить, что многие авторы ставят под сомнение использование оперативных методов лечения бесплодия при СПКЯ, а при неэффективности консервативной терапии предлагают сразу же применять ЭКО [49,55]. Интересно отметить, что некоторые исследователи в этом вопросе идут еще дальше, практикуя использование методов вспомогательных репродуктивных технологий как первоочередного средства преодоления бесплодия при СПКЯ, т.е. фактически отказываются от предварительных этапов консервативного и оперативного лечения в пользу применения вспомогательной репродукции [59]. В противовес всем этим заключениям другие авторы указывают на высокую эффективность хирургического лечения СПКЯ. Например, по данным М.А. Геворкян и соавт. (2000) после лапароскопической клиновидной резекции обоих яичников у женщин с СПКЯ овуляторная и менструальная функция восстанавливались у 91 %, а генеративная функция – у 74,5% [11]. По данным Е.А. Калининой (1998) при сравнении отдаленных результатов восстановление менструальной функции отмечено более, чем у 90%, беременность наступила у 67,5% женщин [21]. В некоторых работах сторонников хирургического лечения СПКЯ также акцентируется внимание на том, что при длительном существовании этой патологии в условиях хронической неполноценности овуляции может снижаться чувствительность гормон продуцирующих структур яичников и их фолликулярного аппарата к стимуляции гонадотропинами. По мнению данной группы авторов, больным с длительно существующими поликистозными изменениями яичников рекомендуется первоочередное использование хирургического лечения, которое в таких клинических ситуациях представляется более предпочтительным не только в сопоставлении с консервативной терапией, но даже и с ЭКО. При лечении же менее продолжительных проявлений СПКЯ по их мнению использование терапевтических средств не должно затягиваться, так как необоснованная отсрочка назначения хирургического лечения снижает его эффективность [41,70]. Среди сторонников хирургического лечения СПКЯ в настоящее время ведется дискуссия о преимуществах тех или иных технических вариантов оперативных вмешательств. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что лапаротомный доступ для лечения бесплодия при СПКЯ малоэффективен из-за последующего формирования спаечного процесса в малом тазу с частотой, варьирующей по данным разных авторов от 40 до 70%. Кроме того, данное вмешательство сопровождается выраженной послеоперационной стрессреакцией симпатико-адреналовой системы, вызывающей снижение резервных возможностей организма, негативно влияющее на фертильность женщины [42,57]. Внедрение в клиническую практику эндоскопической хирургии открыло новые перспeктивы оперативного лечения [60,63]. В последнее время было разработано около десятка оперативных вмешательств, причем, эффективность различных эндоскопических методик достоверно не различается. Для лечения наиболее сложной яичниковой формы СПКЯ предложен патогенетически обоснованный метод лапароскопической эндокоагуляции гонад [69, 2,115]. По данным вышеуказанных авторов процесс восстановления репродуктивной функции после оперативного лечения поликистозных яичников продолжается у ряда больных в течении длительного времени, и окончательная оценка эффективности возможна не ранее 1218 месяцев с момента хирургического вмешательства. М.А. Геворкян и др. [11] советуют проводить повторную лапароскопию при отсутствии эффекта в течении ближайших 12-24 месяцев после первой операции, учитывая возможность образования спаечного процесса, способствующего развитию бесплодия трубноперитонеального генеза. Однако, вопрос о целесообразности проведения повторного оперативного вмешательства в настоящее время становится все более дискутабельным при современном развитии методов вспомогательных репродуктивных технологий. По мнению В.П. Сметник (1999) восстановление овуляторных циклов после хирургического вмешательства – процесс временный, фертильность снижается уже в конце первого года после операции, и через 3-5 лет восстанавливается стойкая ановуляция [54]. Таким образом, представленный обзор существующих точек зрения на тактику ведения больных с бесплодием на фоне СПКЯ показывает, что единого мнения о целесообразности и порядке использования различных, в том числе и хирургических методов, по сути дела все еще не выработано. При отсутствии восстановления естественной фертильности в послеоперационном периоде для лечения пациенток начинают использоваться методы ВРТ (ЭКО), эффективность которых во многом предопределяется адекватностью индуцируемого фолликулогенеза, в свою очередь зависящего от функционального резерва яичников. Таким образом, необходимость использования ЭКО у многих женщин, перенесших операции на яичниках по тем или иным показаниям, заставляет обратить особое внимание на влияние собственно самой хирургической травмы на состояние фолликулярного резерва, во многом предопределяющего применение индукторов суперовуляции [11,26,74]. Логично предположить, что резекция яичников, сопровождаемая удалением части его здоровой ткани, неизбежно количественно уменьшает фолликулярный резерв, причем пропорционально объему выполненной операции. В свою очередь, уменьшение фолликулярного резерва может стать как причиной овуляторных нарушений в естественных циклах, обусловливающих бесплодие в послеоперационном периоде, так и вызывать у этих больных ослабление овариального ответа на индуцируемую суперовуляцию в лечебных циклах ЭКО и ПЭ [43]. Последнее, вполне вероятно, может негативно отражаться на конечном результате лечения инфертильных пациенток с оперированными яичниками при использовании данного метода вспомогательной репродукции. Однако столь очевидная на первый взгляд закономерность далеко не во всем находит подтверждение на практике: В.С. Корсак и соавт. (1996) сообщают о недостаточном ответе яичников (менее 4 развивающихся преовуляторных фолликулов) у 59% пациенток после двухсторонней резекции яичников и у 24,3% - после односторонней резекции [30]. В этой же работе сообщается о 4-5кратном снижении активности индуцируемого фолликулогенеза в оперированном яичнике в сравнении с интактным, что совпадает с результатами исследований, выполненных другими авторами. Изучая овариальный резерв после проведенных оперативных вмешательств на яичниках E. Somigliana и соавт. отмечают снижение овариального резерва до 53% после лапароскопического иссечения овариальных кист. Связано ли это с оперативными вмешательствами или это влияние присутствующей прежде кисты, авторы затрудняются ответить [109,110]. Т.А.Назаренко и соавт. сравнивали овариальный резерв и характер ответа на индукцию овуляции у женщин, перенесших операции на яичниках и у женщин с неоперированными яичниками. Результаты продемонстрировали снижение функциональной активности оперированных яичников, а именно снижение антральных фолликулов, повышение уровня ФСГ, что соответственно требовало больших затрат р-ФСГ в циклах стимуляции овуляции [46,47]. Аналогичные результаты получены в работах Т.Hatchisuga и T.Kawarabayashi [91] и Gеber [90]. Однако в этих же публикациях можно найти фактический материал, который не укладывается в данную концепцию и при этом никак не комментируется. Так, В.С.Корсак и соавт. [30] сообщают, что адекватный фолликулогенез при использовании индукторов суперовуляции отмечается у 41% больных после двухсторонней резекции яичников и у 75,7% - после односторонней. Из этого следует, что у значительного числа пациенток, перенесших одно- и, что особенно важно, двухстороннюю хирургическую травму яичников, их фолликулярный аппарат, видимо, в достаточной мере восстанавливается за счет адекватной регенерации тканей оперированных яичников. Здесь следует более подробно рассмотреть значение репаративных регенерационных процессов в яичниках для преодоления последствий их хирургической травмы. Хорошо известно, что ткань яичников обладает высокой способностью к регенерации и этот факт опровергает концепцию о, безусловно, негативном влиянии оперативных вмешательств на яичниках на их функцию. Более того, некоторые операции (например, двухсторонняя клиновидная резекция яичников при СПКЯ) собственно и выполняются для того, чтобы восстановить нарушенный фолликулогенез и репродуктивную функцию и, судя по их эффективности (60-70% достижения беременности в послеоперационном периоде), вполне успешно справляются с этой задачей [78,87]. О негативном влиянии хирургической травмы на исходы ЭКО и ПЭ в своей работе сообщают А.И. Ищенко и соавт. [19]. Ими было установлено, что после односторонней резекции яичников показатель частоты наступления беременности (ЧНБ) на стимулированный цикл (СЦ) составляет 6,52%, после двухсторонней резекции - 1,32%, тогда как у пациенток с интактными яичниками он оказывался достоверно (р < 0,05) более высоким - 8,93%. Однако, другие исследователи, наоборот, не смогли подтвердить факт достоверного ухудшения результатов ЭКО у пациенток с оперативными вмешательствами на яичниках, хотя и отмечали негативный эффект хирургической травмы на индуцируемый фолликулогенез у части пациенток [22,23,34]. Несомненно, что оперативные вмешательства на яичниках являются фактором, снижающим их функциональные способности (овариальный резерв) [29,44,76]. Овариальный резерв, по мнению К.Ю.Боярского, это способность яичников адекватно отвечать на овариальную стимуляцию ростом полноценных фолликулов, содержащих здоровые яйцеклетки [5]. В настоящее время описаны гормональные, ультразвуковые маркеры овариального резерва, определяемого на 2-3 день менструального цикла. Гормональные маркеры овариального резерва: [46, 73, 93]: ¾ повышение базального уровня ФСГ > 15мЕ/л или даже > 10мЕ/л; ¾ базальный уровень ЛГ < 3 мЕ/л; ¾ соотношение базальных концентраций ЛГ/ФСГ > 3; ¾ повышение базальной концентрации эстрадиола > 60 пг/мл. В настоящее время для прогнозирования активности индуцируемого фолликулогенеза у пациенток как с интактными, так и с оперированными яичниками, некоторые авторы предлагают дополнять “традиционные” гормональные исследования методами, основанными на ультразвуковой (УЗ) оценке объема яичников и определении числа антральных фолликулов размером 2-5 мм. Ими установлено, что недостаточный ответ на овариальную стимуляцию наблюдается при объеме яичников < 3см3 и количестве антральных фолликулов менее 5 на 3-й день цикла [48,95,103]. При этом предполагается, что уменьшение объема яичников и числа антральных фолликулов отражает именно количественное уменьшение фолликулярного резерва, образуемого примордиальными фолликулами. Однако УЗ-методы помогают прогнозировать ослабление овариального ответа при индуцируемой суперовуляции лишь в части случаев, т.е. только тогда, когда это действительно связано с количественным сокращением фолликулярного аппарата. Между тем, можно ожидать, что далеко не у всех больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников ее причиной является именно количественное уменьшение фолликулярного резерва. Например, у больных с аутоиммунным оофоритом, у которых поражаются наиболее зрелые преовуляторные фолликулы, число определяемых при УЗИ малых антральных фолликулов диаметром 2-5 мм вполне может соответствовать норме, а объем яичников не только не имеет тенденцию к уменьшению, но даже, наоборот, возрастает за счет присоединения перифокального воспаления вокруг повреждаемых аутоантителами структур. Еще одним прогностическим критерием активности ответа яичников в стимулированных циклах, по мнению некоторых исследователей, может явиться оценка скорости стромального артериального систолического кровотока с помощью трансвагинальной цветной пульсовой допплерометрии [15,17]. Эти авторы установили зависимость между пиковой систолической скоростью в яичниковой артерии и ответом яичника на стимуляцию. При снижении скорости кровотока в систолу менее 10см/сек. следует ожидать ослабление ответа на последующее применение гонадотропинов. Однако, необходимо отметить, что до настоящего времени все еще не изучена корреляция данного показателя с причинными факторами, влияющими на функционирование фолликулярного аппарата (возраст, нарушения гормонального баланса, аутоиммунный оофорит, яичниковые образования различной природы, операции на яичниках и т.д.). В последнее время отмечается интерес ученых к определению ингибина В как показателя овариального резерва. В работах многих исследователей было показано, что наиболее достоверным маркером состояния овариального резерва является уровень ингибина В, коррелирующий с объемом яичников и количеством антральных фолликулов в яичнике. Уровень ингибина В>40пг/мл указывает на достаточный овариальный резерв [80,107]. Характеризуя диагностический потенциал перечисленных гормональных и инструментальных методов оценки овариального резерва, многие исследователи [56,58] отмечают, что неоднозначность результатов при применении существующих методов прогнозирования эффективности овариальной стимуляции приводит к тому, что на практике в большинстве случаев ослабленная реакция на индукцию фолликулогенеза выявляется как факт не до, а в процессе использования тех или иных стартовых схем стимуляции суперовуляции. По этой причине некоторые авторы [65,77] вообще не считают целесообразным прогнозирование эффективности индукции фолликулогенеза до начала лечения и рекомендуют всем пациентам в возрасте до 43 лет с нормальным уровнем ФСГ назначать в качестве «стартового» – стандартный длинный протокол с а-ГнРГ и гонадотропинами. Выбор именно «длинной» схемы с а-ГнРГ и гонадотропинами в качестве «стартовой» аргументируется тем, что именно этот протокол является наиболее эффективным и поэтому наиболее часто применяемым сегодня методом овариальной стимуляции в программах ЭКО и ПЭ. Здесь следует отметить, что на целесообразности предпочтительного применения в программах ЭКО и ПЭ длинного протокола настаивают и многие другие авторы [99,112). Назначение препаратов а-ГнРГ в описываемом режиме не рекомендуется лишь больным с выраженным снижением базального уровня ФСГ, а также пациенткам с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников [32,104,114]. Единого мнения о тактике проведения повторных лечебных циклов ЭКО и ПЭ у больных с предварительно установленным “бедным” ответом на стандартные дозы гонадотропинов не существует, т.е. этот вопрос является предметом активной дискуссии. Так, некоторые авторы в повторных циклах ЭКО рекомендуют вообще отказываться от применения препаратов а-ГнРГ [92,97]. Другие предлагают продолжать их использование в прежнем режиме до подтверждения десенситизации гипофиза по уровню эстрогенов или ограничивать их назначение с 21 дня предшествующего цикла [82,94]. Есть сообщения и о целесообразности применения в подобных клинических ситуациях антагонистов ГнРГ [67,81,111]. У этих же пациенток, независимо от использования или не использования а-ГнРГ, препараты гонадотропинов рекомендуется применять в повышенных дозах – по разным данным от 300 до 600 МЕ/сут. [88,108]. Некоторые авторы при этом рекомендуют режим step down, подразумевающий уменьшение дозы гонадотропинов с 450МЕ/сут. до 300 МЕ/сут. при возрастани Е2 до 200пг/мл, и до 150 МЕ/сут. при ультразвуковом выявлении 2-х и более фолликулов диаметром более 12 мм [37,85,101]. Этими исследователями отмечается, что режим step down в сравнении с использованием фиксированной дозы гонадотропинов не обладает каким-либо преимуществом с точки зрения влияния на активность фолликулогенеза и исходы ЭКО и ПЭ, однако способствует снижению общей стоимости лечения за счет уменьшения количества расходуемых ампул гонадотропинов [71,89]. При выборе конкретных препаратов гонадотропинов многие авторы рекомендуют отдавать предпочтение рекомбинантному ФСГ (р-ФСГ), отмечая его большую эффективность и в сравнении с уринарным ФСГ (у-ФСГ) и чМГ [38,79,96]. У пациенток старше 38 лет, а также у больных более младшего возраста с повышенным уровнем ФСГ (>10 МЕ/л) в аналогичной клинической ситуации, т.е. при установлении факта недостаточности овариального ответа в стартовом протоколе, в последующем лечебном цикле некоторые исследователи [5,20,100] рекомендуют отказываться от дальнейшего применения схем с использованием препаратов а-ГнРГ и обосновывают целесообразность применения гонадотропинов (предпочтительно р-ФСГ) в фиксированной невысокой дозе (150 МЕ/сут) в комбинации с кломифен цитратом (100мг/сут) [66,102]. Использование перечисленных рекомендаций для повышения активности индуцируемого фолликулогенеза у пациенток с недостаточным ответом яичников на стимуляцию несколько улучшает конечные результаты ЭКО, но отнюдь не решает обозначенную проблему до конца [51,52]. Таким образом, приведенный обзор литературы показывает, что разработка более эффективных протоколов стимуляции суперовуляции для больных с “недостаточным” ответом яичников все еще остается актуальной задачей. Вполне очевидно, что для ее разрешения среди прочего требуется продолжение соответствующих исследований, направленных на уточнение причинных факторов овариальной недостаточности, в том числе роли в ее возникновении яичниковых образований различной природы, а также самой хирургической травмы, возникающей при их удалении. Научно-исследовательский центр охраны здоровья матери и ребенка. Литературa 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Аншина М.Б. ВРТ: прошлое, настоящее, будущее. //Проблемы репродукции. - 2002. - т. 8. - №3.- с. 6-15. Аншина М.Б. Принципы гормональной диагностики в лечении бесплодия: показания, интерпретация результатов, ошибки (клиническая лекция). //Проблемы репродукции. 2004. - т. 10. - № 2.-с.6-12. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. “Эндометриоидная болезнь”. - Санкт-Петербург: Издательство Н-Л. - 2002. - 452с. Белоглазова С.Е. Современная тактика ведения больных с доброкачественными опухолями и опухолевидными образованиями яичников. //Проблемы репродукции. -1999. - т. 5.- № 6. - с. 25-29. Боярский К.Ю., Василевская С.Е. Ретроспективный сравнительный анализ препаратов рекомбинантного ФСГ и человеческого менопаузального гонадотропина в программе ЭКО. //Проблемы репродукции. - 2002. – № 5. - с. 4749. Булычева Е.С. Новые подходы при использовании методов восстановления естественной фертильности и ЭКО у пациенток с синдромом поликистозных яичников. //Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М. – 2008. - 23с. Гажoнова В.Е. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. //М., Медпресс-информ. – 2005. - 264с. Галустян С.А., Белкина Н.В., Ефименко А.В. Клинический случай пароовариальной кисты больших размеров. Новые технологии в гинекологии: Сборник научн. трудов. Под редакцией В.И. Кулакова, Л.В. Адамян. М. – Пантори. – 2003. - с.79-80. Гаспаров А.С., Кольцова Г. Н. Операции при доброкачественных образованиях яичников. //В книге “Лапароскопия в гинекологии” (под ред. Савельевой). Москва: ГЭОТАР Медицина. - 2000. - с.166-182. Гатаулина Р.Г., Ежова Л.С., Соловьева Н.Г., Дмитриев Д.В. и др. Коррекция нарушений репродуктивной системы у больных бесплодием и доброкачественными образованиями яичников. //Тезисы Всероссийской научнопрактической конференции «Восстановительная медицина и традиционные методы профилактики и лечения в акушерстве, гинекологии, перинатологии. - Волгоград. – 2004. - с. 41. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Царькова М.А., Городецкая М.Д. Восстановление фертильности после оперативной лапароскопии у женщин с синдромом поликистозных яичников. //Проблемы репродукции. - 2000. - т. 6. – № 2. - с. 19-24. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Манухина Е. И. И др. Профилактика рецидива наружного генитального эндометриоза. //Проблемы репродукции. – 2008. – № 1 - с. 78-80. Герасимов А.М. Причины бесплодия при наружном генитальном эндометриозе (обзор литературы). //Проблемы репродукции. - 2007. - № 3 - с. 66-71. Гилязутдинова И.А., Хасанов Р.Ш. Гормонопродуцирующие опухоли и опухолевидные образования яичников. //В книге ”Опухоли гормональнозависимых и гормонопродуцирующих органов”. - М., Медпресс-информ. – 2004. - с. 218-246. Гус А. И., Александрова Н.В., Марченко Л.А., Бутарева Л.Б. Значение инструментальных методов оценки овариального резерва фолликулов с преждевременной недостаточностью яичников. //Акушерство и гинекология. – 2007. – N 2. - с. 45-51. Жордания К.И., Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. и др. Опухоли яичников. //В книге «Клиническая онкогинекология». - М., Медицина. – 2005. - с. 220-270. 17. Зыкин Б. И., Медведев М.В. Допплерография в гинекологии. //М., «Реальное время». – 2005. - 152с. 18. Ищенко А.И., Кудрина Е.А., Станоевич И.В. Современные проблемы наружного генитального эндометриоза. //Акушерство и гинекология. -2007. – № 5. - с. 67-73. 19. Ищенко А.И., Торганова И.Г., Морозова А.В. Результативность экстракорпорального оплодотворения у пациенток с эндометриозом яичников: положительно ли хирургическое лечение? //В кн.: Международный конгресс ''Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний''. Под ред. акад. Кулакова В.И., акад. Адамян Л.В. - Пантори, М. – 2006. - с.114-116. 20. Кабанова Д.И., Краснопольская К.В., Калугина А.С. «Сравнение протоколов стимуляции суперовуляции рекомбинантным ФСГ с агонистами и антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона у пациенток с синдромом поликистозных яичников в зависимости от исходного состояния яичников». //Проблемы репродукции. - 2004. – № 3. - с.34-41. 21. Калинина Е.А., Торганова И.Г., Лукин В.А. Поликистозные яичники и программа экстракорпорального оплодотворения. //«Акушерство и гинекология». -1998. – № 1. - с.14-16. 22. Калугина А.С., Краснопольская К.В. Эффективность программы ЭКО у пациенток с предшествующими оперативными вмешательствами на яичниках. //Акушерство и гинекология. – 2000. - с. 35-39. 23. Казанцева Т.А. Оценка эффективности ЭКО и ПЭ у пациенток с сохраненным репродуктивным аппаратом и односторонней оварио- и аднексэктомией. //Автореф. дисс. канд. мед. наук – Ростов-на-Дону. - 2007. - 19с. 24. Казанцева Т.А., Сагамонова К.Ю. Допплерометрическая оценка у пациенток с оперированными и неоперированными яичниками в программах вспомогательных репродуктивный технологий. //Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. - Ростов-на Дону. - Специальный выпуск. -2006. - с. 16-19. 25. Кира Е.Ф. Эволюция репродуктивной хирургии в гинекологии. //Акушерство и гинекология. – 2007. – № 5 - с. 5962. 26. Киндарова Л.Б. Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения у женщин с наружным генитальным эндометриозом 1-2 степени распространения. //Автореф. дисс. канд. мед. наук. - M. – 2001 -20с. 27. Козуб Н.И. Сравнительная оценка эффективности лапароскопической термокаутеризации и резекции яичников у больных с поликистозными яичниками. //В сб. «Бесплодие. Вспомогательные репродуктивные технологии». – Киев. - 1995. - с. 30-33. 28. Корсак В.С., Васильева О.Е., Исакова Э.В. Эндометриоз и ВРТ. //Проблемы репродукции. -2006. – № 3. - с.41-47. 29. Корсак В.С., Исакова Э.В., Кирсанов А.А., Васильева О.Е. Преодоление бесплодия у больных эндометриозом с помощью ВРТ (супердлинный и длинный протокол индукции суперовуляции). //Проблемы репродукции. 2003. - № 4. - с.53-56. 30. Корсак В.С., Парусов В.Н., Кирсанов А.А., Исакова Э.В. Влияние резекции яичников на их функциональный резерв. //Проблемы репродукции. – 1996. – № 4 .- с. 63-67. 31. Краснопольская К.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия. //Дисс. докт. мед. наук. - М. – 2003. - 304с. 32. Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горская О.С., Кабанова Д.И. Сравнительная оценка терапевтического потенциала препаратов, содержащих и не содержащих лютеинизирующий гормон, при их использовании в длинном протоколе в программе ЭКО. //Акушерство и гинекология. – 2007. – № 5. - с. 84-86. 33. Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горский С.Л. Новые подходы к восстановлению естественной фертильности при синдроме поликистозных яичников и их влияние на терапевтический потенциал эктракорпорального оплодотворения. //Акушерство и гинекология. – 2008. – № 2. - с. 50-55. 34. Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горский С.Л. Новые подходы к повышению эффективности ЭКО у больных с ослабленной андрогенсекретирующей функцией яичников, вызванной оперативным вмешательством при лечении синдрома поликистозных яичников. //Материалы регионального научного форума «Мать и дитя». – Сочи. - 2008. с. 154. 35. Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горский С.Л. Характер изменений андрогенсекретирующей функции яичников после хирургического лечения синдрома поликистозных яичников и его влияние на эффективность последующего экстракорпорального оплодотворения. //Акушерство и гинекология. – 2009. – № 1 - с. 49-55. 36. Краснопольская К.В., Горский С.Л., Булычева Е.С. Новые подходы к восстановлению естественной фертильности при синдроме поликистозных яичников и их влияние на терапевтический потенциал эктракорпорального оплодотворения. //Акушерство и гинекология. - 2008. – № 2. - с. 52-55. 37. Краснопольская К.В., Калугина А.С. Значение лютеинизирующего гормона при контролируемой суперовуляции гонадотропинами в программе ЭКО. // Акушерство и гинекология. – 2006. – № 1 .- с. 3-8. 38. Краснопольская К.В., Калугина А.С. Феномен бедного ответа на стимуляцию суперовуляции в программах ЭКО (обзор литературы). // Проблемы репродукции. – 2004. – № 1. - с. 51-55. 39. Кулаков В.И., Леонов Б.В. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия (теоретические и практические подходы). - М., МИА. - 2004. - 781с. 40. Курило Л.Ф., Михалева Л.М., Адамян Л.В. и др. Количественный анализ состава фолликулов яичника при эндометриозе. //Проблемы репродукции. – 2006. – № 3. - с. 53-57. 41. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Студеная Л.Б. и др. Синдром поликистозных яичников. //Акушерство и гинекология. – 2007. - № 5. -с. 62-67. 42. Маринкин И.О. Место лапароскопии в лечении больных с поликистозом яичников. //Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - 2001. - № 1. - с. 3-5. 43. Морозова А.В. Результативность экстракорпорального оплодотворения у пациенток, перенесших оперативные вмешательства на придатках матки. //Автореф. дисс. канд. наук. - 2007. - 24 с. 44. Морозова А.В., Ищенко А.И. Результативность метода ЭКО после оперативных вмешательств на яичниках. //Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2007. - №1. - с.125128. 45. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яичников. Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия. //М., МЕДпресс информ. -2005. - 208с. 46. Назаренко Т.А., Волков Н.И., Мишиева Н.Г., Соловьева Н.Г. Оценка овариального резерва у женщин репродуктивного возраста и его значение в прогнозировании успеха лечения бесплодия. //Журнал Росс. общ. акушеров- гинекологов. – 2005. - № 1. - с. 36-39. 47. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Соловьева Н.Г. и др. Ингибин В как маркер овариального резерва у женщин с различными формами бесплодия. //Проблемы репродукции. – 2005. - с. 20-24. 48. Назаренко Т.А.,Мишиева Н.Г.,Фанченко Н.Д.,Соловьева Н.Г. и др. Значение овариального резерва в лечении бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста. //Проблемы репродукции. - 2008. -№ 2. - с.56-59. 49. Назаренко Т.А.,Чечурова Т.Н., Дуринян Э.Р. Обоснование дифференциального подхода к индукции овуляции при лечении бесплодия у больных с синдромом поликистозных яичников.// Проблемы репродукции 2002.- № 3.-с.5256. 50. Окулов А.Б., Негмаджанов Б.Б. Хирургические болезни репродуктивной системы и секстрансформационные операции. //М., Медицина. - 2006. -300с. 51. Сагамонова К.Ю., Палиева Н.В., Казанцева Т.А., Шокарева А.А., Азарова Т.Е. Пути оптимизации программ ЭКО у пациенток с синдромом «пустых» фолликулов. //Российская ассоциация репродукции человека. Тезисы XVI международной конференции «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра». - Ростов-на-Дону. - 2006. -с. 12-14. 52. Светлаков А.В., Яманова М.В., Салмина А.В. Вероятность наступления имплантации у женщин с разными формами бесплодия при лечении методом ЭКО. //Проблемы репродукции. - 2002. - № 3. - с. 61-67. 53. Селезнева Н.Д. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования внутренних половых органов. //В кн. «Оперативная гинекология» под редакцией В.И.Кулакова, Н.Д. Селезневой, В.И. Краснопольского. - М., «Медицинская книга», НГМА. - 1998. - с. 199-229. 54. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. - М., МИА. -1999. - 522 с. 55. Смирнова А.А., Назаренко Т.А., Чечурова Т.Н. и др. Прогнозирование исхода индукции овуляции гонадотропинами у пациенток с синдромом поликистозных яичников. //Проблемы репродукции. - 2004. - № 4. с.21-29. 56. Ставничук А.В. Новый подход к индукции суперовуляции. //Проблемы репродукции 2007. - № 2. - с. 19-21. 57. Стрижаков А.Н., Давидов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Малоинвазивная хирургия в гинекологии. //М., Медицина. 2001. - 221с. 58. Тишкевич О.Л., Жабинская А.В., Малышева Е.В. Клинико-эмбриологическая оценка результатов экстракорпорального оплодотворения в зависимости от возраста пациенток. //Проблемы репродукции. – 2004. - № 2. - с. 33-37. 59. Торганова И.Г., Калинина Е.А., Лукин В.А. и др. Стимуляция суперовуляции при синдроме поликистозных яичников. //Проблемы репродукции . - 2002. - т. 8. - № 3. - с. 75-77. 60. Федоров И.В., Сигал Е.И., Одинцов В.В. Эндоскопическая хирургия. //М., Медицина – 2001. - 151с. 61. Финогенова Е.Я. Принципы реализации метода экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО и ПЭ) у бесплодных супружеских пар. //Дисс. канд. мед. наук. - М. -1998. - с. 115. 62. Флейшер А., Менинг Ф., Дженти Ф., Ромеро Р. «Эхография в акушерстве и гинекологии (теория и практика)». //М.Изд. дом Видар М. - 2004. - с. 241-273. 63. Цивьян Б.Л., Макляк А.Н. Эндовидеохирургическая технология в диагностике и лечении доброкачественных опухолей яичников. // Материалы научно-практической конференции ”Новые подходы к скринингу, диагностике и лечению опухолей яичников”. – Великий Новгород. – 2001. – с. 44-46. 64. Элдер К., Дейл Б. Экстракорпоральное оплодотворение (пер. с английского). //М.: МедПресс-информ. – 2008. - 304 с. 65. Яворовская К.А. Принципы клинико-лабораторного отбора супружеских пар в программу ЭКО и ПЭ (эндокринные аспекты и коррекция отклонений). //В книге «Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского бесплодия». - М., МИА. - 2000. - с. 291-318. 66. Akarsu C., Kahraman S., Ozden S. et Al. «Minidose GnRH in more efficient then co-flare protocols in the treatment of poor responders in ART cycles». //«Hum. Reprod». - 2000. - v. 14, Abstract Book 1. - p. 209-210. 67. Al-Habib A., Zosmer A., Tozetr A. et al. GnRH antagonist on alternate days in an IVF/ICSI programme can suppress premature ovulation. //Hum.Reprod.-2002-17: Abstract Book 1-O-101-p.35.16. 68. Allaire C. Endometriosis and infertility: a review. //J. Reprod. Med.-2006-v.51-n.3-p.66-71. 69. Al-Mizyen E., Grudzinskas J.G. Unilateral versus bilateral ovarian diathermy in management of infertile women with polycyctic ovarian syndrome. //Hum. Reprod. - 2000. - v.15-Abstract Book1 (June).- p.262, p.199. 70. Al-Omari W.R., Al-Habithi N, Sulaiman W.R. et al. Comparison of two aromatase inhibitors in clomiphen-resistant PCOS. //Hum. Reprod. - 2002. -v.17. - Abstract Book 1(July). -0-243. - p.84. 71. Balasch J., Fabregues F.,Creus M. et al. Follicular development and hormone concentrations following recombinant FSH administration for anovulation associated with polycystic ovarian syndrome : prospective, randomized comparison between low-dose step-up and modified step down regimes. //Hum. Reprod. - 2001- № 16. - p. 652-656. 72. Bayram N., Van Wely M., Bossuit P.M.M. et al. Economic comparison of a laparoscopic electrocoagulation strategy and treatment with gonadotropins in women with polycyctic ovarian syndrome. //Hum. Reprod. - 2002. - v. 17. - Abstract Book 1(July). -P-534. - p.181. 73. Broekmans F.J.M., Bancsi L.F.F., Mol B.W.J. et al. The performance of basal FSH in the prediction of poor response and non-pregnancy after IVF: a meta-analysis// Hum. Reprod.-2002-v.17-Abstract Book 1 (July)-O-178-p.63. 74. Canis M., Mage G., Pouly J. L. et al. Laparoscopic diagnosis of adnexal cystic masses: a 12-year experience with long-term follow-up. //Obst. Gynecol. - 2004. - v. 83. - p.707-712. 75. Canis M., Pouly J.L., Taumbarro S. et al. Ovarian response during IVF – embryo transfer cycles after laparoscopic ovarian cystectomy for endometriotic cysts of >3 sm. in diameter. //Hum. Reprod. -2001-v.16-p.2583-2586. 76. Castelo-Branco A., Achour- Frydman N., Kadoch J. et al. In vitro fertilization and embryo transfer in seminatural cycles for patients with ovarian aging. // Fertil. Steril – 2005 - v. 84 -№ 4 - p.875-880. 77. Castelo-Branco A., Frydman N., Kadoch J. et al. The role of the seminatural cycle as option of treatment of patients with a poor prognosis for successful in vitro fertililization. // J. Gynec. Obstet. Biol. Reprod. – 2004 - v.6 - №1 - p.518-524. 78. Cibula D., Kuze d. et al. Multiple ovarian biopsy in treatment of women with polycystic ovarian syndrome.//Clin. Exp. Obstet. Gynecol. – 2000 – 27-(3-4) - p.194-196. 79. Chian R.C., Buckett W.M., Tulandi T et al. Prospective randomized study of human chorionic gonadotropin priming before immature oocyte retrieval from unstimulated women with polycystic ovarian syndrome. //Hum Reprod. – 2000 - v.15 - № 1 - p.165-170. 80. Cook C., Siow Y., Brenner A., Fallat M. Relationship between serum mullerian inhibiting substance and other reproductive hormones in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women. //Fertil. Steril. – 2002. -77 - p.141-146. 81. De Long D., Mackhol N.S., Eijkemans N J. et al. Ganirelix Dose-Finding Study Group. Dynamics of the development of multiple follicles during ovarian stimulation for in vitro fertilization using recombinant follicle stimulating hormone (Puregon) and various doses of the gonadotropin-releasing hormone antagonist ganirelix (Orgalutran/Antagon). //Fertil.Steril. - 2001 apr; 75(4): p.688-693.27. 82. Dor J., Bider D. et al. Effects of gonadotropin-releasing hormone on human ovarian steroid secretion in vivo and in vitroresults of a prospective, randomized in vitro fertilization study. //Hum. Reprod. – 2000 - 15(6) - p.1225-1230. 83. Dunaif A., Thomas A. «Current consepts in the polycystic ovarian syndrome». //Annual Rev. Med. - 2001. - v. 52. - p. 401419. 84. Edwards R.J., Steptos P.S., Purdy J.M. Establishing full-term human pregnancies using cleaving embryos in vitro. //Brit. J. Obstet.Gynecol. – 1980. – v. 87. – p. 737-756. 85. Erdem M., Erdem A., Biberoglu K. et al. Ultrasound-measured ovarian volume is a better predictor of ovarian responsiveness to gonadotropins in IVF then basal and clomiphene citrate unduced serum FSH and inhibin B. //Hum. Reprod. - 2002. - v.17- Abstract Book 1(July). р-463. - p.157. 86. Fasouliotis S., Davis O., Schattman G. et al. Safety and efficacy of infertility treatment after conservative management of borderline ovarian tumors: a preliminary report. //Fertil. Steril. – 2004. - 82:3: p. 568-572. 87. Fernandez H., Alby J.D., Gervaise A. et al. Operative transvaginal hydrolaparoscopy for treatment of polycystic ovary syndrome: a new minimally invasive surgery. //Fertil.Steril. - 2001. - v. 75. - № 3. - p.607-611. 88. Ferraretti A.P., Gianoroli L., Magli M.C. Does recombinant FSH increase embryo viability in poor responder patients? //Hum. Reprod. - 2003. - v.14. - Abstract Book1 (June). - p. 269. 89. Fritzs W. Casper, Rudolf J. Seufert, Michael Schaffrath et al. Concentration of inhibins and activin in women undergoing stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone for in vitro fertilization treatment. //Fertil. Steril. -2001. - v. 75. p. 32-37. 90. Geber S., Ferreira D.P. Effects of previous ovarian surgery for endometriosis on the outcome of assisted reproduction treatment. //Hum. Reprod. Biomed. -2002. -5-2- p.162-166. 91. Hachisuga T., Kawarabayashi T. Histopathological analysis of laparoscopically treated ovarian endometriotic cysts with special reference to loss of follilcles. //Hum. Reprod. - 2002. -17-2 - p. 432-435. 92. Kirakosyan K.E., Nasarenko T.A., Kuzmichev L.N. et al. Efficasy of GnRH antagonists and agonists in IVF programme in PCOS patients. //Proceedings Abstract Book (CD ROM) of the 12-th World Congress Human Reproduction. – Venice. 2005. – p. 17. 93. Kolibianakis E., Zikopoulos K., Camus M. et al. Modified natural cycle for IVF does not offer a realistic chance of parenthood in poor responders with high day 3 FSH levels, as a last resort prior to oocyte donation. //Hum. Reprod. – 2004. - v.19. - № 11. - p. 2545-2549. 94. Lanzone A., Selvaggi L., Belosi C. et al. Role of GnRH analog pituitary desensitizationin induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome. //Ovulation Induction. – 2000. - Bologna Italy. - p. 61-64. 95. Lass A. Skull J., Mc Veigh E. et al. Measurement of ovarian volume by transvaginal sonography before ovulation induction with human menopause gonadotropin for in vitro fertilization can predict poor response. //Hum. Reprod. – 2003. - v. 12. - p. 294-297. 96. Lau E.Y., Ng E.N. et al. HMG is a good as recombinant human FSH in terms of oocyte and embryo quality: a prospective randomized trial. //Hum. Reprod. - 2001. - 16(2). - p. 319-325. 97. Lawson R., Kassal A., Anderson H. et al. Long term ovarian function and fertility outcome in ”poor” responders to ovarian stimulation. //Hum. Reprod. - 2000. - v. 15. - Abstract Book 1. - p. 202. 98. Lessey B.A. Medical management of endometriosis and infertility. //Fertil.Steril. – 2000. - v. 73. - № 6. - p. 1089-1096. 99. Loverro G., Santillo V., Pansini M.V. et al. Are GnRH agonists helpful in the therapy of endometriosis after surgical treatment? //Hum.Reprod. – 2001. - v. 16. - Abstract Book 1 (July). -O-234. - p. 96. 100. Lozano D.H.M., Fanchin R., Basille C. et аl. Тактика ведения женщин с плохим ответом яичников на стимуляцию овуляции в программах ВРТ. //Проблемы репродукции. – 2008. - № 1. - с. 37-41. 101. Martinez F., Barry P., Coralei B., Tur K. et al. Women with poor response to IVF have lowered circulating gonadotropin surge attenuating factor (GnSAF) bioactivity during spontaneous and stimulated cycles. //Hum. Reprod. – 2002. - №17.- p. 634-640. 102. Morgia F., Sbrecia M., Schimberni M. et al. A controlled trial of natural cycle versus microdose gonadotropin releasing hormone analog flare cycles in poor responders undergoing in vitro fertilization. //Fertil.Steril. - 2004. - 81(6)-p. 1542-1547. 103. Peter Y.K. Young., David T. Bairg, K. Joo Thong et al. Prospective analysis of the relationship between the ovarian follicle cohort and basal FSH concentration, the inhibin response to exogenous FSH and ovarian follicle number at different stages of the normal menstrual cycle and after pituitary down-regulation. //Hum. Reprod. – 2003. - v. 18. - p. 35-44. 104. Rosenfeld C.S., Marry A.A., Simmer G. et al. Gonadotropin induction of ovulation and corpus luteum formation in young estrogen receptor-alpha knockout mice. //Biol. Reprod. – 2000. - v.6. - n.2. - p. 599-605. 105. Rossing M.A., Daling J.R., Weiss N.S. et al. Ovarian tumors in a cohort in infertile women. //«N. Engl. J. Med.». -1999. v. 331. - p. 771-776. 106. Saito H., Seino T. et al. Endometriosis and oocyte quality. //Gynec. Obstet. Invest. – 2002. -53. - p. 46-51. 107. Seifer D., McLaughlin, Christian B. et al. Early follicular serum mullerian-inhibiting substance levels are associated reproductive technology cycles. //Fertil. Steril. – 2002. – 77. - p. 468-477. 108. Serafifni P., Yadid I., Alegretti J. et al. A prospective, randomized trial of three ovulation induction protocols for IVF including a novel approach with low-dose HCG and GnRH antagonist in the mid-late follicular phase. //Hum. Reprod. – 2003. - v. 18. - Suppl. 1O-003. -1.30. 109. Somigliana E., Ragni G. et al. Does laparoscopic excision of endometrioitic ovarian cysts significantly affect ovarian reserve? Insights from IVF cycles. //Hum.Reprod. – 2003. - 18(11): 2450-3. 110. Somigliana E., Ragni G., Infantino M. et al. Does laparoscopic removal of nonendometrioitic bening ovarian cycts affect ovarian reserve? //Acta Obstetrica Gynecologica Scandinavica. - 2006. - v. 85. - №.1. - p. 74-77. 111. Subeih M., Hawwa et al. Flexible GnRH antagonist protocol compared with fixed antagonist protocol for pituitary gland down regulation in ICSI cases. //Hum. Reprod. – 2003. - 08-Suppl.1-P-301:104. 112. Tarlatzis B.C., Zepidis H., Grimbizic G., Bontis G. Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF a systematic review. //Hum. Reprod. Update. – 2003. - v. 9. - p. 61-76. 113. Teissier M.P., Chable H., Paulhac S. et al. Comparison of follicle steroidogenesis from normal and polycystic ovaries in women undergoing IVF: Relationship between steroid concentrations, follicle size, oocytes quality and fecundability. //Hum. Reprod. – 2000. - v. 15. - № 12. - pp. 2471C-2477. 114. Ubaldi F., Nagi P., Annibalo R. et al. Cessation of gonadoptopin releasing hormone agonist therapy and high dose of menotropins for ovarian stimulation in low responders. //Hum. Reprod. – 1999. - v.14. - Abstract Book 1 (June). -p. 265266. 115. Van Wely M., Bayram N., Boyssut P.M.M. et al. «Laparoscopic electrocoagulation versus treatment with gonadopropins. Impact of patients health-related quality of life». //Hum. Reprod. – 2001. - v. 16. - Abstract Book 1 (July). -O-151 - p. 6162.
