рекомбинантный активированный фактор
реклама
медицинский ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ cовет №9 2014 Т.А. ФЕДОРОВА, д.м.н., профессор, Е.В. СТРЕЛЬНИКОВА Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва РЕКОМБИНАНТНЫЙ АКТИВИРОВАННЫЙ ФАКТОР КОАГУЛЯЦИИ VII В ЛЕЧЕНИИ МАССИВНЫХ АКУШЕРСКИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Еще в 1630 г. Джахан-шах построил знаменитый дворец «Тадж-Махал» в память своей жены Мумтаз, которая умерла вследствие послеродового массивного кровотечения при рождении ее четырнадцатого ребенка [1]. И до сегодняшнего дня кровотечения продолжают занимать одно из ведущих мест среди различных акушерских осложнений. Особое значение имеют массивные коагулопатические жизнеугрожающие кровотечения, сопровождающиеся кровопотерей более 1,5% от массы тела или более 30% объема циркулирующей крови. Ключевые слова: акушерское кровотечение, профилактика кровотечений, лечение кровотечений, гемофилия, рекомбинантный активированный фактор коагуляции VII Коагил-VII Россия), полученный методом генной инженерии и идентичный человеческому активированному VII фактору свертывания крови [12, 13]. В 2010 г. в Гематологическом научном центре Минздрава России было выполнено исследование, в рамках которого проведен сравнительный анализ фармакокинетики препаратов Коагил-VII и НовоСэвен [14]. Показано, что оба препарата идентичны по своей фармакокинетике, не выявлено статистически значимых различий в показателях диагностических коагулометрических тестов при введении этих препаратов. Также накоплен клинический опыт по применению отечественного препарата rFVIIa для профилактики и остановки кровотечения во время и после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения у больных кардиохирургического профиля, в т. ч. у новорожденных и детей первого года жизни. Была продемонстрирована высокая эффективность и безопасность отечественного препарата rFVIIa в лечении кровотечений у данной категории больных [15, 16]. Рекомбинантная форма активированного FVII, которая по своей функции сравнима с эндогенным фактором VIIa, действует на локальном уровне – в месте повреждения сосуда, где выделяется тканевой фактор (ТФ) и обнаруживаются активированные тромбоциты, что инициирует процесс свертывания, вызывая образование небольших количеств тромбина. В фармакологических дозах rFVIIa непосредственно активирует FX на поверхностях активированных тромбоцитов. FXa в комплексе с FVa способствует образованию больших количеств тромбина. Этот «выброс тромбина» приводит к образованию стабильной гемостатической пробки в месте повреждения сосуда. В экспериментальных исследованиях не наблюдалось неконтролируемого образования тромбина и фибрина и связанных с этим осложнений после системного назначения препарата rFVIIa. Результаты исследований, в А нализ современной литературы показал, что тактика при акушерских кровотечениях определяется алгоритмом консервативных мероприятий (массаж матки, утеротоники) на фоне адекватной и своевременной инфузионно-трансфузионной терапии, при неуспехе которых переходят к хирургическим методам остановки кровотечения. Массивное маточное кровотечение в родовом или послеродовом периоде служит наиболее частым поводом для гистерэктомии у женщин детородного возраста [2–6]. Массивные акушерские кровотечения всегда сопровождаются нарушениями в системе гемостаза, развитием коагулопатии, что требует применения компонентов крови и препаратов направленного действия. Одним из таких препаратов является рекомбинантный активированный фактор коагуляции VII (rFVIIa). Известно, что rFVIIa (НовоСэвен®, Novo Nordisk, Дания) был создан в 1980 г. с помощью современной ДНК-технологии для профилактики и лечения кровотечений у больных ингибиторной формой гемофилии, у пациентов с приобретенной гемофилией, с дефицитом фактора VII. Но в последнее десятилетие стремительно растет off-label использование rFVIIa в клинической практике для профилактики и лечения кровотечений в кардиохирургии, в акушерстве и гинекологии, нейрохирургии, травматологии и других областях медицины [7–9]. Так, было показано, что в США объем потребления rFVIIa off-label превосходит потребление в гематологической практике в 140 раз [10, 11]. С 2010 г. в клинической практике начал применяться рекомбинантный активированный фактор коагуляции VII отечественного производства Коагил-VII («Генериум», 32 медицинский №9 2014 препарат был эффективен и позволил избежать гистерэктомии. У всех женщин, кроме одной, сравнительно низкие однократные дозы rFVIIa (в пределах 16,7–48 мкг/кг) эффективно останавливали кровотечение. Mayo et al. [23] сообщили о серии из 11 пациентов, которых лечили согласно протоколу по шкалам тяжести коагулопатий, включая три случая ПРК. Одна пациентка с атонией матки не ответила на лечение, несмотря на то что у двух пациентов после применения rFVIIa кровопотеря уменьшилась. Ahonen и Jokela [24] представили 12 случаев тяжелых ПРК, где в дополнение к стандартным хирургическим и медикаментозным вмешательствам проводилась терапия rFVIIa, и в 11 случаях были получены хорошие результаты. Гистерэктомия до применения rFVIIa была выполнена в 5 случаях из 12. Авторы заключили, что в случаях труднокупируемых ПРК без очевидных показаний к гистерэктомии, решение о применении rFVIIa должно быть принято до хирургического вмешательства. Sobieszczyk и et al. [25] проанализировали 25 клинических наблюдений лечения массивных послеродовых кровотечений с применением препарата rFVIIa и сделали вывод, что во всех случаях, кроме одного, после введения rFVIIa происходила остановка или уменьшение кровотечения. ходе которых rFVIIa добавлялся к FVIII- или FIX-дефицитной плазме, свидетельствуют об отсутствии усиления образования свободного тромбина, что подтверждает тот факт, что rFVIIa не вызывает гиперкоагуляцию [17–19]. К концу 1990-х гг., когда рекомбинантный фактор свертывания VII получил широкое признание у гематологов Европы и Северной Америки, были получены данные, свидетельствующие об эффективности препарата при купировании профузных посттравматических кровотечений. Так, в 1998 г. в одну из клиник Израиля в крайне тяжелом состоянии был доставлен 19-летний военнослужащий с пулевым ранением в живот, вызвавшим разрыв нижней полой вены, массивное внутреннее кровотечение, гиповолемический шок III–IV степени, кетоацидоз, гипотермию с признаками ДВС-синдрома. Перевязка нижней полой вены и трансфузия 5 л эритроцитарной массы, 3 л свежезамороженной плазмы, 20 доз тромбоцитарной массы и 10 доз криопреципитата не привели к остановке кровотечения, которое продолжалось со скоростью 300 мл/мин. В качестве терапии спасения больному болюсно ввели рекомбинантный активированный фактор свертывания VII (НовоСэвен) в дозе 60 мкг/кг. Через 10 мин после инъекции скорость кровотечения уменьшилась до 10–15 мл/мин, хотя сохранялось медленное просачивание по всей раневой поверхности. Через 1 ч после повторного введения препарата в той же дозе основные показатели свертывания крови приблизились к норме, просачивание прекратилось, что позволило хирургам найти и перевязать несколько мелких поврежденных сосудов. Пострадавший выжил, состояние в послеоперационный период было стабильным, геморрагических рецидивов не наблюдалось [20]. После опубликования в приложении к журналу Lancet описанного случая рекомбинантный фактор VIIa стали применять для купирования кровотечений различного генеза, в частности в акушерской практике. Проведение рандомизированных и плацебо-контролируемых исследований при массивных акушерских кровотечениях крайне затруднено в первую очередь по этическим соображениям. Однако отсутствие рандомизированных испытаний не препятствует развитию структурированных руководств по использованию rFVIIa. Для оценки эффективности использовался ретроспективный метод. Были проанализированы результаты опубликованных исследований, проведенных в России и за рубежом. Первый случай об успешном лечении некупирующегося акушерского кровотечения у женщины без гемофилии с применением rFVIIa был опубликован Moscardo et al. [21], которые сообщили, что rFVIIa успешно купировал жизнеугрожающее послеродовое кровотечение (ПРК) после кесарева сечения у женщины с тяжелым синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), нарушениями функции печени и почечной недостаточностью. Breborowicz et al. [22] сообщили о восьми случаях лечения послеродовых кровотечений с применением rFVIIa. У семи женщин выполнялось кесарево сечение по различным показаниям, и у одной женщины роды велись через естественные родовые пути. У пяти женщин rFVIIa был применен только после экстренной гистерэктомии, в то время как у оставшихся двух женщин Массивные акушерские кровотечения всегда сопровождаются нарушениями в системе гемостаза, развитием коагулопатии, что требует применения компонентов крови и препаратов направленного действия. Одним из таких препаратов является рекомбинантный активированный фактор коагуляции VII (rFVIIa) В 2007 г. была опубликована статья М. Франчини, где представлен обзор мировой литературы по использованию rFVIIa в акушерстве и гинекологии за период с 1998 по 2006 г. [26]. Авторами ретроспективно оценено 65 случаев применения рекомбинантного активированного фактора VII в акушерской практике из 27 первоисточников. Анализ сообщенных данных подтверждает, что с увеличением возраста возрастает риск развития ПРК; фактически средний возраст описанных женщин составлял 30,5 года. Кесарево сечение повышало риск начала ПРК, т. к. из 55 женщин, у которых был известен способ родоразрешения, у 20 (36,4%) роды велись через естественные родовые пути, а у 35 (63,6%) было выполнено кесарево сечение. Как и ожидалось, атония матки была ведущей причиной развития ПРК (21 женщина, 32,3%), в результате разрыва влагалища или матки (14 женщин, 21,5%), аномалии плаценты (11 женщин, 16,9%) и синдрома HELLP (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов и низкий уровень тромбоцитов) (6 женщин, 9,2%). У семи женщин (10,8%) ПРК были связаны с врожденными заболеваниями свертывающей системы, в то время как у 6 женщин (9,2%) клиническая картина осложнялась наличием ДВС-синдрома. У 30 из 65 женщин была выполнена гистерэктомия, однако авторы отмечают, что сложно определить влияние rFVIIa на возмож- 33 ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ cовет медицинский ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ cовет №9 2014 при введении препарата возникло подозрение на аллергическую реакцию. Одним из крупных является ретроспективное исследование применения rFVIIa у акушерских больных по данным Австралийского и Новозеландского гемостатического регистра [29]. Целью исследования было обобщить данные из сотрудничающих медицинских учреждений обо всех больных с акушерскими кровотечениями, для лечения которых rFVIIa применялся с января 2002 г. по июль 2008 г. Основными показателями эффективности было уменьшение или остановка кровотечения (положительный терапевтический ответ), смертность и частота гистерэктомии. В течение исследовательского периода в регистре были собраны данные о 2 128 больных. Они включали 110 случаев назначения rFVIIa акушерским больным из 38 больниц, составляющих 5% всех собранных в регистре, 105 из которых лечили по поводу острого кровотечения. Женщины получали индивидуально подобранные дозы rFVIIa, в среднем 92 мкг/кг (от 73 до 100 мкг/кг), общая доза составила в среднем 92 мкг/кг (от 58 до 108 мкг/кг), но 78% пациенток получили единственную дозу. Частота положительного ответа на введение препарата равнялась 76%, в т. ч. у 64% положительный ответ был на введение первой дозы. Отметим, что 91% женщин выжили в течение 28 дней наблюдения; 43 женщины (41%) перенесли гистерэктомию до назначения rFVIIa и, из оставшихся, 13 женщин (21%) перенесли гистерэктомию после лечения rFVIIa. Сообщалось о двух случаях тромбоэмболии, а именно тромбоэмболии легочной артерии и тромбозе глубоких вен, и одном случае гипоксическо-ишемической энцефалопатии в результате тяжелой аноксии. В заключение указывается, что в большинстве случаев эффект rFVIIa был положительным. Летальных исходов в результате тромбоэмболических осложнений не было. Для подтверждения эффективности и безопасности препарата и оценки возможности его применения на ранней стадии лечения тяжелого послеродового кровотечения во избежание гистерэктомии для его остановки и сохранения фертильности требуются рандомизированные контролируемые исследования. В обзоре N. Magon, K.M. Babu [30] сообщается о трех клинических случаях успешной остановки атонических и посттравматического ПК после применения rFVIIa в дозе 60 мкг/кг. Только в одном случае из трех понадобилось повторное введение активированного эптакога альфа. По данным T. Kobayashi et al., [31] в ходе ретроспективного исследования в 18 центрах Японии с 2005 по 2010 г. было установлено 25 случаев применения rFVIIa у женщин для купирования массивного послеродового кровотечения. У 16 пациенток (64%) отмечалась остановка кровотечения, у 8 пациенток (32%) наблюдалось уменьшение интенсивности кровотечения и у 1 пациентки (4%) интенсивность кровотечения не изменилась. Гистерэктомия после введения rFVIIa была проведена только двум пациенткам (15,4%). На основании полученных данных авторы делают вывод о пользе rFVIIa в уменьшении кровопотери и предотвращении гистерэктомии у пациенток с массивными акушерскими кровотечениями в Японии. ность избежать экстренной гистерэктомии и сохранить репродуктивную функцию, т. к. во многих случаях хирургическое вмешательство было выполнено до применения препарата. Среднее значение применяемой дозы rFVIIa составляло 65,9 мкг/кг. В большинстве случаев (73%) потребовалась однократная доза rFVIIa. В двух случаях была необходима продолжительная инфузия rFVIIa. Общая эффективность применения rFVIIa составила 95,4%. К сожалению, авторы не приводят данных об упоминании в первоисточниках о возможных, возникших в результате применения препарата осложнениях. В 2007 г. вышедший очередной обзор мировой литературы по 32 первоисточникам включает 97 эпизодов послеродовых кровотечений, при лечении которых применялся препарат rFVIIa. Эффективность препарата составила 94,8% (92 случая) [27]. Интересные данные представлены в статье, в основу которой положены данные североевропейского регистра за 2000–2004 гг. [28], суммирующие случаи акушерских кровотечений, в которых использовался rFVIIa. Участниками описанного мультицентрового исследования явились 9 европейских стран: Дания, Финляндия, Франция, Исландия, Ирландия, Нидерланды, Норвегия, Швеция, Великобритания. Согласно проведенному анализу с 2001 по 2004 г. применение рекомбинантного активированного фактора VII в акушерской практике прогрессивно росло. Анализ базировался на основе полученных из стран-участниц стандартных протоколов, описывающих 113 случаев применения препарата. Из них в 86% (97) его назначение было классифицировано как лечение, когда rFVIIa назначался в случае неэффективности стандартной терапии и продолжающегося кровотечения как с целью предотвратить гистерэктомию, так и в ходе нее. Применение препарата было расценено как вторичная профилактика кровотечения (14%), если он использовался, чтобы дополнительно поддержать другие вмешательства, входящие в курс стандартной терапии. Согласно представленным данным, кровопотеря у пациенток в группе лечения в среднем была около 5,8 л, в профилактической группе кровопотеря составила в среднем 2,5 л до назначения rFVIIa. Клинические признаки ДВС-синдрома наблюдались у 70 и 25% пациенток в группах соответственно. Большинство пациенток получили одну дозу rFVIIa обычно 7,2 мг (около 90 мкг/кг или немного меньше, если масса женщины превышала 80 кг). Четыре пациентки получили несколько введений препарата. Лечение было эффективным после однократного введения препарата в 80% случаев в группе лечения и в 75% случаев в группе, где препарат вводился в качестве вторичной профилактики. Лечение препаратом рекомбинантного фактора VII было неэффективным только в 13,5% случаев. В ходе исследования зарегистрировано только 4 тромботических побочных эффекта: у 2 женщин тромбоэмболии легких в течение 1 нед. после родов, у 1 пациентки – билатеральный тромбоз вен яичников через 4 нед. после родов, у 1 женщины развился тромбоз подключичной и яремной вены (предположительно, не связан с применением rFVIIa), у 1 женщины инфаркт миокарда (перед введением rFVIIa перенесла остановку сердца). У 1 пациентки 34 медицинский №9 2014 эффективности использовался первичный результат – потребность в использовании любых методов 2-й линии терапии ПРК (наложение компрессионных швов, артериальная эмболизация, лигирование артерий, гистерэктомия). Для оценки безопасности первичным результатом были любые серьезные нежелательные явления и тромбозы, развившиеся в период до 5 дней после остановки ПРК. Согласно полученным результатам переход ко 2-й линии терапии в исследуемой группе был необходим в 52%, тогда как в группе сравнения – в 93%, данные различия были статистически значимы (p < 0,0001). Также в исследуемой группе было меньше количество артериальной эмболизации, лигирования артерий и гистерэктомии. При оценке безопасности было зафиксировано 2 случая венозного тромбоза в исследуемой группе. На основании полученных данных авторами были сделаны выводы о возможности предотвратить применение методов 2-й линии терапии после введения rFVIIa у женщин с тяжелым рефрактерным ПРК не менее чем в 1 из 3 случаев. Также целесообразно проведение дальнейших рандомизированных контролируемых исследований rFVIIa для оценки его значимости в предупреждении необходимости проведения гистерэктомий по жизненным показаниям [34]. В России об успешном опыте применения рекомбинантного активированного VII фактора в лечении массивных послеродовых кровотечений у 12 родильниц сообщили З.С. Баркаган и соавт. [35], а также Т.А. Федорова и соавт. [36, 37] отметили положительные моменты в лечении массивной кровопотери у женщины с гигантской миомой матки и у родильницы с тромбоцитопенией. В 2008 г. проведен анализ применения препарата rFVIIa у 55 родильниц при лечении массивного послеродового/послеабортного кровотечения в сроки беременности от 16 до 39 нед. беременности [38]. При анализе протоколов лечения кровотечения выявлено, что средний объем общей кровопотери в группах женщин был от 30 до 50% ОЦК. Дозы препарата колебались от 25 до 90 мкг/кг массы. В большинстве случаев (75%) кровотечение уменьшалось после однократного введения rFVIIa, в 25% потребовалось введение повторной дозы для достижения гемостатического эффекта. В ходе и после кесарева сечения матка стала основным источником кровотечения у 85,2% пациенток. У 14,8% женщин на фоне развившегося ДВСсиндрома, помимо маточного, возникло носовое (n = 1; 3,7%), желудочно-кишечное (n = 1; 3,7%) кровотечение, у одной пациентки (3,7%) образовалась обширная гематома бедра. В большинстве полученных (90,9%, n = 50) протоколов эффективность rFVIIa оценивалась как положительная, когда применение препарата приводило к прекращению или значительному уменьшению кровопотери. Гистерэктомия произведена у 30 женщин (54,5%), при этом доля пациенток без гистерэктомии составила 25 человек (45,5%). Необходимо отметить, что применение препарата rFVIIa в комплексной терапии акушерских кровотечений ни в одном случае не вызывало ранних и отсроченных побочных эффектов. Авторами показано, что из наиболее типичных ошибок при терапии акушерских кровотечений чаще всего были: 1) недооценка объема кровопотери, когда диагностированный ее По данным A.W. Huber et al. [32] в ходе проведения проспективного когортного моноцентрового исследования была показана эффективность rFVIIa для остановки послеродового кровотечения и предотвращения гистерэктомии у 20 из 22 пациенток (91%). Отсутствие эффекта у 2 пациенток, по мнению авторов, могло быть связано с наличием вросшей плаценты. В ходе исследования тромбоэмболические осложнения не отмечались. По мнению авторов, в связи с отсутствием результатов рандомизированных исследований rFVIIa следует считать препаратом второй линии в лечении жизнеугрожающих ПК, особенно при необходимости сохранения фертильной функции и предотвращения гистерэктомии. Поскольку сохранение матки имеет первостепенное значение для фертильных женщин, при проведении ретроспективного наблюдательного исследования были направлены обращения во все отделения акушерства и гинекологии Нидерландов, чтобы выяснить, применялся ли в них rFVIIa при послеродовом кровотечении как последнее средство перед гистерэктомией [33]. Было сообщено о 27 случаях. Для каждого случая использовалась стандартизированная регистрационная форма. Основной причиной послеродового кровотечения была атония матки. В этих случаях rFVIIa применялся во избежание гистерэктомии в дозе от 16 до 128 мг. Это было успешным у 16 пациенток (76%). Значительное ослабление или полная остановка кровотечения после введения rFVIIa были достигнуты в 24 из 27 случаев (89%). После введения rFVIIa отмечалось снижение потребности в компонентах крови. Таким образом, имеются основания для применения rFVIIa при послеродовом кровотечении, не отвечающем на общепринятую терапию. Отметим, что rFVIIa способствует сокращению частоты экстренной гистерэктомии. Рекомбинантная форма активированного FVII, которая по своей функции сравнима с эндогенным фактором VIIa, действует на локальном уровне – в месте повреждения сосуда, где выделяется тканевой фактор (ТФ) и обнаруживаются активированные тромбоциты, что инициирует процесс свертывания, вызывая образование небольших количеств тромбина В июле 2013 г. было завершено первое мультицентровое рандомизированное открытое контролируемое исследование rFVIIa, назначенное по жизненным показаниям при тяжелом послеродовом кровотечении. Результаты данного исследования были представлены на XXIV Конгрессе международного общества по тромбозу и гемостазу. В исследовании было предусмотрено две группы: группа сравнения, получавшая стандартную терапию ПК, а также экспериментальная группа, в которой использовалась стандартная терапия совместно с медленным внутривенным введением (2 мл/ мин) rFVIIa в дозе 60 мкг/кг. В каждую группу по результатам рандомизации после неэффективности препаратов первой линии было распределено по 42 пациента. Для оценки 35 ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ cовет медицинский ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ cовет №9 2014 (старше 65 лет) и по мере увеличения дозы препарата. Другие исследователи при использовании rFVIIa в сердечно-сосудистой хирургии также высказали определенную озабоченность в отношении тромботических осложнений, указав на то, что тромбозы различной степени выраженности развивались в 13–27% случаев [45]. В то же время не было показано статистически значимого увеличения частоты тромбозов в результате применения rFVIIa при угрожающих жизни кровотечениях у больных с травмой [46], при лечении массивных акушерских кровотечений [47]. Результаты независимой экспертизы безопасности применения препарата rFVIIa при травме показали, что использование rFVIIa в исследовании не повысило частоту возникновения побочных эффектов; нет данных, подтверждающих связь применения rFVIIa с органной недостаточностью; нет признаков, подтверждающих причинную связь rFVIIa и развитие ДВС/коагулопатии; нет связи между применением rFVIIa и возникновением тромбоэмболических побочных эффектов. При анализе 378 случаев массивных, рефрактерных к терапии послеродовых кровотечений и случаев применения препарата rFVIIa в однократной дозе 86 мкг/кг выявлено, что тромботические осложнения, возможно, возникают с частотой 5% (19 из 378; данные зарубежной и российской литературы). Эти побочные явления часто сопровождают массивные послеродовые кровотечения и не являются обязательным атрибутом применения rFVIIa. Многие из этих пациентов уже расценивались как пациенты с высоким риском тромботических осложнений по иным причинам. Из 17 пациентов с известным исходом полное выздоровление зарегистрировано у 12, о 2 сообщалось как о выздоравливающих, 3 восстановились с последствиями. объем не соответствует степени снижения уровня гемоглобина, при этом некорректно и несвоевременно планируются терапевтические мероприятия; 2) неадекватно малое возмещение массивной кровопотери свежезамороженной плазмой, хотя известно, что раннее и быстрое введение свежезамороженной донорской плазмы в дозе 20 мл/кг способствует восстановлению гемостатического потенциала крови путем уравновешивания большинства компонентов плазменных ферментных систем, необходимых для нормализации гемостаза; 3) недостаточная терапевтическая доза препарата rFVIIa, 4) запоздалое применение rFVIIa и его использование в качестве «последней надежды», только после неэффективности всех других мер. Авторы заключили, что при условии введения адекватных доз rFVIIa, его своевременного введения, очевидно значительное снижение частоты и тяжести акушерских кровотечений, при этом возможна реализация органосохраняющей тактики и сохранение репродуктивной функции женщины, rFVIIa является важным дополнением к гемостатической терапии массивных акушерских кровотечений. При введении rFVIIa не отмечалось каких-либо клинических признаков возникновения венозных или артериальных тромбозов. В 2012 г. в работе А.П. Момот и соавт. [39] проведена оценка эффективности использования рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) при массивных ПРК у 75 женщин во время беременности, в родах и раннем послеродовом периоде в зависимости от причины кровотечений и объема кровопотери. Полученные авторами данные свидетельствуют о том, что rFVIIа является высокоэффективным гемостатическим средством для лечения МАК у женщин, у которых не получен ответ на классические методы гемостатической терапии, используемые в акушерской практике. В соответствии с использованными в работе критериями эффективности оптимальный гемостатический эффект rFVIIа был получен у женщин с массивным локальным (маточным) кровотечением, у которых применение данного препарата позволило избежать гистерэктомии в 80,8% случаев. В группе пациенток с МАК и синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания применение rFVIIа было сравнительно менее эффективным. Авторы утверждают, что у пациенток с акушерским ДВС-синдромом и МАК применение rFVIIа может быть оправданным по жизненным показаниям, хотя и сравнительно менее эффективным. Тромботических осложнений не было ни в одном случае. Вопрос возможного развития тромботических осложнений после введения rFVIIa постоянно обсуждается. В ряде публикаций авторы указывают на то, что использование rFVIIа вне зарегистрированных показаний (off-label) увеличивает частоту тромбоэмболических осложнений [40–43]. Особенно это касается кардиохирургических больных. Было зафиксировано статистически значимое (p = 0,003) увеличение частоты возникновения артериальных тромбозов при использовании rFVIIа по сравнению с плацебо, при которых чаще всего поражались коронарные сосуды, в то время как препарат практически не оказывал влияния на частоту венозных тромбозов [44]. Было отмечено, что вероятность тромбогенных осложнений увеличивается с возрастом пациента При условии введения адекватных доз rFVIIa, его своевременного введения, очевидно значительное снижение частоты и тяжести акушерских кровотечений, при этом возможна реализация органосохраняющей тактики и сохранение репродуктивной функции женщины, rFVIIa является важным дополнением к гемостатической терапии массивных акушерских кровотечений В руководствах ВОЗ по лечению послеродовых кровотечений эптаког альфа приводится как препарат, применение которого вызывает интерес, а эффективность пока не подтверждается из-за ограниченного количества доказательных исследований [48, 49]. В руководстве ВОЗ приводятся данные ретроспективного когортного исследования, в ходе которого у 18 пациенток из 34 использовался rFVIIa. В результате отмечалось снижение риска материнской смертности и снижение потребности в последующей коррекции уровня гемоглобина и АЧТВ. При этом значимость препарата возрастала при решении вопроса о необходимости гистерэктомии. В заключительной части эксперты ВОЗ не делают конкретных рекомендаций по применению эптакога альфа при 36 Реклама Регистрационный номер: ЛСР-010225/09 от 15.12.2009. Торговое название препарата: Коагил-VII. МНН: Эптаког альфа (активированный). Лекарственная форма: Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения. 1 флакон с препаратом содержит: активное вещество эптаког альфа………...................1,2 мг..…......2,4 мг……......4,8 мг; (активированный)….................(60 КЕД/…....(120 КЕД/…...(240 КЕД/ 60 тыс. МЕ)..120 тыс. МЕ).240 тыс. МЕ); вспомогательные вещества натрия хлорид……................….5,84 мг……....11,68 мг………23,36 мг; кальция хлорида дигидрат.....2,94 мг……....5,88 мг…….…11,76 мг; глицилглицин……...................…2,64 мг……....5,28 мг…….…10,56 мг; Полисорбат-80.................……...0,14 мг…......0,28 мг…….….0,56 мг; маннитол……….........………..…….60,0 мг…..... 120,0 мг……...240,0 мг. 1 КЕД соответствует 1000 МЕ. Растворитель — вода для инъекций. 1 мл приготовленного раствора содержит эптаког альфа (активированный) 0,6 мг. Фармакотерапевтическая группа: Гемостатическое средство. Код АТХ: B02BD08. Показания к применению: Для остановки кровотечений и профилактики их развития при проведении хирургических вмешательств и инвазивных процедур у пациентов с: – гемофилией (наследственной или приобретенной) с высоким титром ингибитора к факторам свертывания крови VIII или IX; – врожденным дефицитом фактора свертывания крови VII; – тромбастенией Гланцмана при наличии антител к гликопротеинам IIb-IIIa и рефрактерностью (в настоящем или прошлом) к трансфузиям тромбоцитарной массы. Противопоказания: Повышенная чувствительность к белкам мышей, хомячков или коров, а также к активному компоненту препарата и вспомогательным веществам. ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ БОЛЕЕ ПОДРОБНОЙ ИНФОРМАЦИИ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ПОЛНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА. МАТЕРИАЛ ПРЕДНАЗНАЧЕН ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ. 123317, Москва, ул. Тестовская, д.10 +7 (495) 988-47-94, www.generiumzao.ru медицинский ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ cовет №9 2014 проведения артериальной перевязки или радиологической эмболизации, введение rFVIIa может предшествовать хирургическим методам лечения. При отсутствии эффекта от двух введений rFVIIa выполняется гистерэктомия. Все пациентки, прошедшие лечение rFVIIa, должны быть включены в гемостазиологический регистр. Таким образом, в группе женщин с жизнеугрожающими послеродовыми кровотечениями врачам следует придерживаться рекомендаций экспертов касательно подбора дозы и времени введения rFVIIa и тщательно контролировать таких пациенток с использованием клинических и гемостазиологических тестов с целью оценки клинического состояния больной и раннего выявления начала тромботических осложнений. Абсолютных противопоказаний для использования rFVIIa не существует. В литературе описан единичный случай выработки специфических антител к препарату rFVIIa. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что rFVIIa мог быть важным дополнением к гемостатической стратегии, доступной для контроля кровотечения у больных с жизнеугрожающими ПРК. Результаты анализа частоты развития жизнеугрожающих осложнений и критических факторов риска при массивных послеродовых кровотечениях демонстрируют, что назначение rFVIIa значимо повышает шансы на выживание, снижает заболеваемость и сохраняет фертильность. Данный низкий уровень связанных с ним побочных эффектов ясно показывает некоторый вынужденный риск по сравнению с преимуществами этого неинвазивного дополнительного метода в лечение пациенток с массивными послеродовыми кровотечениями. Тем не менее дальнейшие исследования необходимы для того, чтобы обосновать эффективность rFVIIa в лечении труднокупируемых акушерских кровотечений, разработать оптимальные тесты для оценки его оптимальной дозы, расчета времени введения и безопасности. послеродовых кровотечениях из-за недостатка результатов исследований. Однако считают целесообразным его применение при ПРК у женщин при специфических гематологических показаниях, а также при жизнеугрожающих состояниях. Также указано, что применение rFVIIa может быть сопряжено с опасными для жизни побочными эффектами. Согласно руководству британского Королевского колледжа акушеров и гинекологов (2009 г.; 2011 г., с поправками) применение rFVIIa возможно при жизнеугрожающих ПРК после консультации с гематологом в дополнение к стандартной фармакологической и хирургической терапии [50]. Предлагаемая доза составляет 90 мг/кг, которая при отсутствии гемостатического эффекта может быть повторно введена через 15–30 мин. Перед повторным введением необходимо проверить и при необходимости скорректировать уровень фибриногена (не менее 1 г/л) и уровень тромбоцитов (не менее 20 х 109/л), влияющих на гемостатический эффект rFVIIa. Несмотря на то что отсутствуют четкие доказательства тромботических осложнений при использовании rFVIIa при ПК, имеется ряд сообщений о развитии тромбозов, связанных с его применением в кардиохирургической практике. Руководство по применению rFVIIa при ПРК в Австралии и Новой Зеландии регламентирует использование эптакога альфа активированного в лечении продолжающегося ПРК при неэффективности других медикаментозных и хирургических методов лечения до проведения гистерэктомии [51]. Возможно двукратное введение rFVIIa в дозе 90 мкг/кг. Повторное введение проводится через 20 мин при отсутствии или недостаточном эффекте от первого введения. Перед повторным введением необходимо убедиться в оптимальном уровне фибриногена, тромбоцитов, кальция сыворотки крови, а также проверить pH крови и температуру тела пациентки. В центрах, не имеющих возможности ЛИТЕРАТУРА 1. Magon N. Editorial. Post partum hemorrhage: Can recombinant activated factor VII become the Brahma-Astra in Quiver? Int J Clin Cases Investig, 2011, 3: 1-4. 2. Курцер М.А., Панин А.В. Сущевич Л.В. Перевязка внутренних подвздошных артерий как альтернатива гистерэктомии при массивных акушерских кровотечениях. Акуш. и гинек., 2005, 5: 12-15. 3. B-Lynch CB, Coker A, Laval AH et. al. The B-Lynch surgical technique for control of massive postpartum hemorrhage. аn Alternative to hysterectomy? Five cases reported. Br. J. Obstet. Gynecol., 1997, 104: 372. 4. Серов В.Н., Соколова Ю.Ю., Федорова Т.А., Фомин М.Д., Соколов В.А., Рогачевский О.В. Инфузионно-трансфузионная терапия кровопотери в акушерской практике. Акуш.и гин., 2005, 6: 14-17. 5. Say L et al. WHO systematic review of maternal morbidity and mortality: the prevalence of severe acute maternal morbidity (near miss). Reproductive Health, 2004, 1: 3. 6. Habek D, Be arevi R. Emergency Peripartum Hysterectomy in a Tertiary Obstetric Center: 8-Year Evaluation. Fetal Diagn Ther, 2007, 22: 139-142. 7. Segal S, Shemesh IY, Blumenthal R, Yoffe B, Laufer N, Ezra Y, Levy I, Mazor M, Martinowitz U. Treatment of obstetric hemorrhage with recombinant activated factor VII (rFVIIa). Arch Gynecol Obstet., 2003, 268: 266-267. 8. Scarpelini S, Nascimento B, Tien H, Netto FACS, Tremblay L, Rizoli S. Overview on the use of recombinant factor VIIa in obstetrics and gynecology. Expert Rev. Obstet. Gynecol., 2007, 2(2): 217-226. 9. Ghorashian S, Hunt BJ. Off-license use of recombinant activated factor VII. Elsevier Blood Reviews, 2004, 18: 245-259. 10. Logan AC, Yank V, Stafford RS Off-label use of recombinant factor VIIa in U.S. hospitals: analysis of hospital records. Ann Intern Med., 2011, 154(8): 516522. 11. Johansson PI. Off-label use of recombinant factor VIIa for treatment of haemorrhage: results from randomized clinical trials. Vox Sang, 2008, 95(1): 1-7. 12. Зоренко В.Ю., Полянская Т.Ю., Галстян Г.М., Сампиев М.С., Северова Т.В., Коняшина Н.И., Орел Е.Б., Грибкова И.В., Алексанян М.Ж. Опыт применения препарата Коагил-VII при ортопедических операциях у больных с ингибиторной гемофилией А. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2011, 10(3): 35–40. Полный список литературы вы можете запросить в редакции. 38
