Нутригенетика и модуляция окислительного стресса
реклама
Журнал Nestlé Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;60(прил. 3):27-36 Нутригенетика и модуляция окислительного стресса Лаура А. Да Костаа Алаа Бадавиь Ахмед Эль-Соэмиа Кафедра диетологии, медицинский факультет, университет Торонто и b Отдел биотехнологий, геномики и здоровья населения, министерство здравоохранения, Торонто, Онтарио, Канада а Key Message Индивидуальная генетическая изменчивость в эндогенных защитных антиоксидантных системах может повлиять на окислительный стресс и последующее развитие болезни. Режим питания изменяет отношения между генетической изменчивостью в эндогенных антиоксидантных энзимах и биомаркерами окислительного стресса и связанного с ним риска заболевания. Генетическая изменчивость в поглощении, усвоении, распределении или выведении экзогенных антиоксидантов может повлиять на уровень воздействия антиоксидантов на целевые клетки. Ключевые слова Антиоксиданты • Взаимодействие генов и режима питаниям Генетическая изменчивость • Нутригенетика • Нутригеномика • Окислительный стресс Резюме Окислительный стресс является результатом дисбаланса между образованием и накоплением активных радикалы и способностью организма нейтрализовывать их с помощью экзогенных и эндогенных антиоксидантов. Экзогенные антиоксиданты, получаемые из пищи, включая витамин С, витамин Е и каротиноиды, играют важную роль в предотвращении и сокращении окислительного стресса. Все права защищены © 2012 «НестекЛтд.», Веве/»С. Каргер», Базель Fax +41 61 306 12 34 E-Mail karger@karger.ch www.karger.com © Все права защищены. 2012 «НестекЛтд.», Веве/»С. Каргер», 0250-6807/12/0607-0008$38.00/0 Индивидуальная генетическая изменчивость белков, участвующих во всасывании, утилизации и усвоении данных антиоксидантов, может изменять их содержание в сыворотке, воздействие на ключевые клетки и последующее влияние на степень окислительного стресса. Эндогенные антиоксиданты включают антиоксидантные энзимы: супероксид дисмутаза, каталаза, глутатион пероксидаза, параоксаназа и глутатион S-трансфераза. Эти энзимы метаболизируют свободные радикалы и их побочные продукты, снижая окислительный стресс. Изменение в генетическом коде этих энзимов может повлиять на их ферментативную антиоксидантную активность и, таким образом, на уровень содержания активных форм кислорода, окислительный стресс и риск развития заболеваний. Окислительный стресс может стать причиной развития таких хронических заболеваний, как остеопороз, инсулиннезависимый диабет, нейродегенеративные и сердечнососудистые заболевания и рак. Действительно, полиморфизмы в большинстве генов, несущих информацию об антиоксидантных энзимах, принято связывать с несколькими типами рака, несмотря на сообщения о противоречивости данных разных исследований. Такая противоречивость отчасти может быть объяснена взаимодействиями с внешней средой, такими как изменение режима питания. В данном журнале мы выделяем некоторые из недавних исследований в области нутригенетики, которые проверили взаимовлияние режима питания, генетической изменчивости антиоксидантных энзимов и окислительного стресса. Окислительный стресс Реактивные молекулы, включая свободные радикалы, активные формы кислорода и азота образуются в результате протекания нормальных физиологических процессов и играют важную роль в передаче клеточных сигналов, транскрипции генов, и иммунной реакции [1]. В процессе аэробного метаболизма утечка электрона из электронной транспортной цепи в митохондрии приводит к образованию супероксид-аниона (O2). Другие био- Ahmed El-Sohemy Department of Nutritional Sciences University of Toronto, 150 College Street, Room 350 Toronto, ON M5S 3E2 (Canada) Tel. +1 416 946 5776, E-Mail a.el.sohemy @ utoronto.ca Окружающая среда Внешние факторы Загрязнение Радиация Сигаретный дым Ксенобиотики Внутренние факторы Транспортная цепь электрона в митохондрии Иммунная система Ферментативные реакции Переходные Заболевание Воспаление Свободные радикалы АФК, АФА Free radicals ROS RNS Рак ССЗ Измененная экспрессия генов Диабет 2-го типа Паркинсон Окислительный стресс Разрушение молекулы Альцгеймер Ревматоидные Артрит Нитрозный стресс металлы Эндогенные антиоксиданты Пищевые антиоксиданты Генетическая изменчивость Рис. 1. Обзор взаимосвязи между образованием свободных радикалов, окислительным стрессом, развитием заболеваний и ролью антиоксидантов и генетической изменчивости. Накопление свободных радикалов в результате внешних и внутренних стимулов могут привести к разрушению молекулы и окислительному и нитрозному стрессу. Активные вещества могут также изменить экспрессию генов, что приводит к высвобождению цитокинов и воспалению, которое в свою очередь приводит к дальнейшему образованию свободных радикалов активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота (АФА). Воспаление и окислительный стресс могут в дальнейшем послужить одной из причин развития хронических заболеваний и дополнительному образованию активных веществ. Пищевые и эндогенные антиоксиданты действуют совместно на сокращение окислительного стресса и приносимого им вреда; их функционирование в дальнейшем меняется в зависимости от индивидуальной генетической изменчивости. ССЗ = сердечнососудистые заболевания; Диабет 2-го типа = инсулиннезависимый диабет. логические реакции, включая окислительные выбросы, (NF- kB), который провоцирует каскады сигналов, высвопроизводимые фагоцитами и системами ферментов, бождение цитокина и воспаление [5]. В последние годы такими как цитохром P450 и ксантин-оксидаза, также окислительный стресс очень активно изучается и с ним приводят к образованию этих высокоактивных веществ связывается развитие нескольких хронических заболе[2] . Производство избыточного количества или накопле- ваний, включая рак, остеопороз, диабет 2-го типа, нейроние активных веществ, которые вмешиваются в окис- дегенеративные и сердечнососудистые заболевания [1]. лительно-восстановительные реакции, может пагубно Многие исследования подтвердили, что рацион питания, сказаться на макромолекулах, клеточных мембранах и богатый фруктами и овощами, а значит пищевыми антиДНК [1, 3]. Все вышеперечисленоксидантами, сокращает риск развития хронических заболеное может изменить биологические свойства мембран, энМногие исследования подтвердили, ваний. Антиоксиданты входят в крупную группу эндогенных зимов и рецепторов, нарушить что рацион питания, богатый энзимов и соединений наряду функционирование клетки и фруктами и овощами, а значит с экзогенными пищевыми компривести к её гибели [4]. Поэтопищевыми антиоксидантами, понентами, которые защищаму в человеческом организме ют от окислительного стресса развилась сложная система сокращает риск развития путем препятствования обрадля поддержания окислительхронических заболеваний. зованию реактивных молекул, но-восстановительного гомесвязывая, нейтрализуя и удаостаза и защиты от избыточного образования активных веществ и причиняемого ляя свободные радикалы, замедляя окислительные цепими вреда [1]. Когда образование накопления свободных ные реакции, хелируя активные металлы и восстанаврадикалов или активных форм кислорода и азота пре- ливая нанесенный ущерб биологическим молекулам. вышает возможности организма по защите, происходит Способность предотвращать окислительный стресс и окислительный или нитрозный стресс [1, 4]. Кроме пря- справляться с ним зависит от функционирования эндомого ущерба, наносимого биологическим молекулам и генной и экзогенной антиоксидантных защитных систем, тканям, окислительный стресс может также активиро- на каждую из которых может влиять индивидуальная гевать факторы транскрипции, напр. ядерный фактор kB нетическая изменчивость. Однонуклеотидные полимор- 2 Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;60(прил.3):27-36 Да Коста /Бадави /Эль-Соэми Таблица 1. Распространенные экзогенные антиоксиданты и продукты питания, являющиеся их источниками Экзогенные антиоксиданты Продукт питания Витамин C (аскорбиновая кислота) Паприка, клубника, киви, брюссельская капуста, брокколи Витамин E (токоферол, токотриенол) Растительное масло и его производные (маргарин, соус для салата), орехи, семена Каротиноиды (α-каротин, β-каротин, зеаксантин, лютеин, ликопен, β-криптоксантин и т.д.) Оранжевые и красные фрукты и овощи (морковь,томаты, абрикосы, сливы), овощи с зелеными листьями (шпинат, китайская капуста) Полифенолы (флавонолы, флаванолы, антоцианины, изофлавоны, фенольная кислота) Фрукты (яблоки, ягоды, виноград), овощи(сельдерей, китайская капуста, лук), бобовые (фасоль, соя), орехи, вино, чай, кофе, какао Микроэлементы (селен, цинк) Морепродукты, мясо, цельное зерно физмы (SNP) в генах, несущие информацию об эндогенных антиоксидантных энзимах или белках, вовлеченных в усвоение и утилизацию пищевых антиоксидантов, могут напрямую влиять на способность организма человека справляться с окислительным стрессом и предотвращать последующее развитие заболевания. Более того, эндогенная и экзогенная антиоксидантные системы взаимодействуют друг с другом, и сложная взаимосвязь генов и режима питания может иметь дальнейшее влияние на способность индивида справляться с окислительным стрессом (рис. 1). В центре данной обзорной статьи суммирование взаимодействия полиморфизмов в генах, отвечающих за эндогенные антиоксидантные энзимы и их взаимодействие с пищевыми компонентами для модулирования окислительного стресса. Пищевые антиоксиданты Питательные вещества и фитохимикаты в рационе питания демонстрируют ряд функций антиоксидантов и играют важную роль в защите от окислительного стресса (таблица1). Витамин C — жизненно-необходимое питательное вещество и основной антиоксидант гидрофильной плазмы [5]. Кроме связывания и нейтрализации свободных радикалов, витамин С (аскорбиновая кислота) также играет важную роль в регенерации α-токоферола. α-Токоферол — один из нескольких компонентов группы витаминов Е и выполняет важные антиоксидантные функции разрыва цепи и очистки в липидной фазе, защищая липопротеины и клеточные мембраны. Каротиноиды относятся к ещё одной группе важных пищевых антиоксидантов, которые, как и α-токоферол, являются растворимыми липидами и могут сыграть важную роль в защите от образования липидных перекисных соединений [6]. НУТРИГЕНЕТИКА И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС Исследования показали, что уровни пищевых антиоксидантов в циркуляции подвержены влиянию нескольких факторов, включая индивидуальную генетическую изменчивость. На уровень аскорбиновой кислоты в циркуляции влияют SNP в группе растворенных агентов 23, член 1 (SLC23A1) ген, отвечающий за 1 тип переносчика витамина C (SVCT1), активно переносящего витамин C из тонкого кишечника [7, 8]. На циркулирующие уровни α-токоферола также влияют полиморфизмы в генах, отвечающих за белки, участвующие в усвоении, транспортировке и расщеплении α-токоферола, такие как аполипопротеины, цитохром P450 4F2, и очиститель и переносчик холестерола класса В тип 1 SR-B1 [9]. Исследования показали, что варианты в схожих генах влияют на уровень циркулирующих каротиноидов [10]. Вместе данные исследования свидетельствуют о влиянии индивидуальной генетической изменчивости на статус пищевых антиоксидантов и, соответственно, на способность организма справляться с окислительным стрессом. В последнее время генетические детерминанты статуса антиоксиданта были пересмотрены [6]. В центре В последнее время генетические детерминанты статуса антиоксиданта были пересмотрены [6]. В центре внимания настоящего раздела изменчивость генов, отвечающих за эндогенные антиоксидантные энзимы, их взаимодействие с режимом питания, в том числе, с пищевыми антиоксидантами, и окислительный стресс. внимания в следующих разделах изменчивость генов, отвечающих за эндогенные антиоксидантные энзимы, их взаимодействие с режимом питания, в том числе с пищевыми антиоксидантами, и окислительный стресс. Эндогенные антиоксиданты и измерение степени окислительного стресса Естественная система защиты организма от окислительного стресса состоит из нескольких энзимных (ферментных) и неэнзимных составляющих, а также транспортирующих белков, которые изолируют склонные к окислению металлы, замедляя их участие в окислительно-восстановительных реакциях (таблица 2). Компоненты эндогенной системы защиты от окисления действуют в совокупности и в согласовании с пищевыми антиоксидантами по предотвращению и сокращению окислительного стресса. Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;60(прил.3):27-36 3 Таблица 2. Эндогенные антиоксиданты Экзогенные антиоксиданты Таблица 3. Биомаркеры окислительного стресса Примеры Перокисление липидов Малондиальдегид (MDA) Энзимы Супероксид дисмутаза Тиобарбитураты кисло-активные вещества (TBARS) Каталаза Изопростаны Глутатион пероксидаза Сопряженные диены Параоксаназа 4-гидрокси-2-ноненал(HNE) Глутатион S-трансфераза 2-пропенал (акролеин) Глутатион редуктаза Тиоредоксин-редуктаза Разрушение белков Геме-оксигеназа Альдегид-дегидрогеназа Окиси аминокислот (о,о_-дитирозин), нитраты 8-оксогуанин гликосилаза (3-нитротиразин), и галогенаты (3-хлоротирозин, 3-бромотирозин) Не энзимы Глутатион Протеин-карбонилы [_-глутаминовый полуальдегид (GGS), Липоевая кислота аминоадипиновый полуальдегид (AAS)] Билирубин Мелатонин Окисление основания ДНК/РНК Убикинол 8-гидрокси-2-деоксигуанозин Мочевая кислота (8-OHdG) 8-гидроксигуанин (8-OHGua) 8-гидроксигуанозин (8-OHG) Белки связывающие металлы Ферритин Лактоферрин5-гидроксиметил-2-деоксиуридин (5-OH-mdU, HMD) 5-гидроксиметилурацил (5-OHmU) Металлотионеин Трансферрин7-гидрокси-8-оксо-20-деоксигуанозин (8-oxo-dG, 8OX) Тимин гликоль (Tg) Церулоплазмин Антиоксидантное действие многих из этих энзимов и соединений зависит от минералов, получаемых из продуктов питания, таких как селен, медь, марганец и цинк [11]. Генетическая изменчивость антиоксидантных энзимов может также оказать влияние на эффективность антиоксидантной эндогенной системы защиты и восприимчивость к окислительному стрессу. Существует множество измерителей окислительного стресса (таблица 3), большинство из которых являются измерителями уровня окисей липидов [напр. малондиальдегид (MDA) или изопростаны], протеины (напр. протеинкарбонилы), или ДНК (напр. 8-гидрокси20-деоксигуанозин) [4]. Для настоящего обзора мы проверили статьи, опубликованные в течение 6 месяцев в 2006 г., в которых использовались биомаркеры окислительного стресса, и было отмечено использование 71 различных биомаркера [12]. Это подчеркивает сложность правильного подбора биомаркеров и сравнения результатов различных исследований. В дополнение к известным аналитическим проблемам, напр. чувствительности и устойчивости маркеров при хранении, при использовании биомаркеров окислительного стресса беспокойство вызывает тот факт, что некоторые из них существуют в разнообразных формах и в различных биологических матрицах [12] . В то время как довольно многие исследования глубоко изучили роль генетической изменчивости антиоксидантных энзимов и измерители окислительного стресса, только небольшое количество исследований углубились в вохможность трансформации с помощью режима питания. Тем не менее, довольно большое число исследований изучают взаимодействие режима питания и генетической изменчивости антиоксидантных энзимов в отноше- 4 Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;60(прил.3):27-36 нии к заболеваниям, которые принято связывать с окислительным стрессом, в частности, раку. Окислительный стресс приводит к канцерогенезу в силу нескольких причин, включая прямой ущерб ДНК от активных веществ в виде разрыва нитей, окисление основания, продукты присоединения и сшивания белков [13]. Повреждение ДНК, ведущее к мутации, может быть особенно канцерогенно, когда затрагивает онкогены и гены подавления опухолей [14]. Реактивные молекулы также могут влиять на канцерогенез посредством атаки на восстановительные механизмы ДНК, а также оказывать дополнительное воздействие на клеточный цикл, экспрессию генов, и апоптоз [15]. В следующих разделах рассказывается о некоторых из основных энзимах-антиоксидантах, изменчивости генов, несущих информацию об этих энзимах, и их взаимодействии вместе с режимом питания на биомаркеры и заболевания, связываемые с окислительным стрессом. Супероксид дисмутаза Супероксид дисмутаза (SOD) выполняет важные антиоксидантные функции по превращению супероксид радикалов в перекись водорода и кислород с последующим разложением перекиси водорода каталазой и пероксидазой (рис. 2). В человеческом организме SOD существует в трех изоформах, включая медь/цинк (CuZn) SOD (SOD1), марганец (Mn) SOD (SOD2), внеклеточный CuZn SOD (SOD3 or EC-SOD). SOD1 — гомодимер, находящийся в цитозоле и внеклеточном пространстве, в то время как — тетрамер, находящийся исключительно во внеклеточном пространстве [16]. MnSOD — самая важная, единственная жизненно необходимая из изоформ SOD [17]. Предшественник MnSOD синтезируется Да Коста /Бадави /Эль-Соэми Цитозол Пероксисом Митохондрия Рис. 2. Антиоксидантные функции эндогенных антиоксидантных энзимов SOD, каталаза (CAT), и глутатион-пероксидаза (GPX). Активные вещества выделены жирным курсивом. SOD нейтрализуют супероксид-анион (O 2 ) в митохондрии (MnSOD) и цитозоле (CuZnSOD) разлагая H2O2 на воду и кислород. CAT and GPX [в результате сопряжения с глутатионом (GSH)] дальше разлагает H2O2 на воду и кислород. обследуемых, у которых уровень β-каротина в плазме был выше среднего [1 0.205 μg/мл; вероятность успешного исхода (OR): 0.286, 95% интервал уверенности (CI): 0.086-0.953; взаимодействие p = 0.002] и γ-токоферола (1 0.30 μg/мл; OR: 0.272, 95% CI: 0.079-0.944; взаимодействие p = 0.033) [24]. Два недавних мета-анализа также проверили связанность полиморфизма MnSOD Val16Ala и риска развития рака груди с модификацией посредством витамина C, витамина E, каротиноида [25] и употреблением фруктов и овощей [19]. Оба мета-анализа не выявили независимого эффекта генотипа на риск развития рака груди, но показали, что применение антиоксидантов модифицировало риск развития заболевания у женщин перед менопаузой [25], тогда как употребление фруктов и овощей никакого влияния на этот риск не оказало [19]. Каталаза в цитозоле, затем транспортируется в митохондирию, где активный гомотетрамер играет важную роль по нейтрализации свободных радикалов, образовавшихся в результате анаэробного метаболизма [17]. Ген MnSOD локализован в хромосоме 6q25, его наиболее изученный полиморфизм — замена валина на аланин-аминокислоту в кодоне 16 (Val16Ala) в направленной в митохондрию последовательности белка-предшественника (rs4880) [18, 19] . Полиморфизм изменяет функционирование энзима и переносимость белка-предшественника в митохондрию, что, как считают ученые, влияет на его способность защищать от окислительного стресса [18, 20, 21]. По данным одного из исследований уровни повреждения ДНК значительно отличались на MnSOD Val16Ala генотипы в основании, хотя никакой разницы по части реакции на антиоксидантное замещение на уровне повреждения ДНК по генотипу выявлено не было [22]. Данный полиморфизм активно изучается в связи с заболеваниями, вызываемыми окислительным стрессом, такими как рак. Несколько исследований более глубоко изучают потенциальную модуляцию при помощи режима питания [23]. Так, например, выявлено, что режим питания изменяет отношения полиморфизмом между MnSOD Val16Ala цервикальной внутриэпителиальной неоплазией (CIN, подразделяется на CIN1 и CIN2/3 по типу гистологии) и цервикальный рак [24]. В этом контрольном исследовании переносчики аллеля С продемонстрировали сокращение риска CIN 1 на 57.3%, но никакой связи с CIN2/3 или цервикальным раком, хотя было отмечено несколько важных взаимодействий с уровнем пищевых антиоксидантов в плазме по CIN1, CIN2/3, и риск цервикального рака, включая β-каротин, ликопен, цеаксантин/ лютеин, ретинол, и α- и γ-токоферол. Сокращение риска CIN1, связанное с аллелем C было отмечено только у тех НУТРИГЕНЕТИКА И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС Каталаза — это антиоксидантный энзим, который важен для защиты организма от окислительного стресса и находится в пероксисомах клетки и цитоплазме эритроцитов. Каталаза представлена повсеместно с наибольшей концентрацией в печени, почках и эритроцитах [26]. Энзим каталаза состоит из четырех идентичных гемосодержащих субблоков и катализирует разложение перекиси водорода на воду и кислород [26] (рис. 2). За энзим каталаза отвечает высоко полиморфный ген каталаза (CAT), находящийся в хромосоме 11 p13 [26]. Распространенный однонуклеотидный полиморфизм существует на позиции -262 в 5’ нетранслированном участке гена CAT, где замена C на T приводит к снижению активности энзима, о чем свидетельствуют некоторые [27-29], но не все исследования [30]. Тем не менее, влияние этого полморфизма на активность энзима могут оказывать и этническая принадлежность, пол и употребление в пищу овощей и фруктов [31]. При проверке 1,008 случаев заболевания раком груди 1,056 проверки в рамках Проекта по изучению рака груди Лонг-Айленда с генотипом CAT -262 CC было связано увеличение риска развития рака груди на 17% в сравнении с переносчиками аллеля T (OR: 0.83, 95% CI: 0.69-1.00 адаптировано под возраст, семейную историю и индекс массы тела) [27]. При обследовании людей, в гене CAT которых замены не произошло, было отмечено значительное взаимодействие режима питания: потребления фруктов (p = 0.02) и прием витамина C (p = 0.03) — и генов полиморфизма CAT -262. Употребление в пищу большего количества фруктов (1 10 порций в неделю) или витамина C (1 133.7 мг в день) в сочетании с генотипом CC показало самый низкий риск развития заболевания в данном исследовании (OR 0.59: 95% CI: 0.38-0.89 для употребления большого количества фруктов и 0.62, 0.40-0.95 для употребления витамина С) [27]. Другие однонуклеотидные полиморфизмы в гене CAT и выводы, относящиеся к окислительному стрессу тре- Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;60(прил.3):27-36 5 буют дальнейшего изучения [32] и должны углубить наше понимание влияния генетической изменчивости гена CAT на окислительный стресс и потенциал модуляции посредством режима питания. Глутатион пероксидаза Глутатион пероксидазы — семейство селен-зависимых энзимов (ферментов), в которое входит глутатион пероксидаза 1 (GPX1), GPX2, GPX3 и фосфолипид гидропероксид GPX4. Энзим GPX представлен в организме повсеместно, цитозольный GPX1 в наибольшем количестве находится в эритроцитах, почках и печени, цитозольный GPX2 — в кишечных тканях, а внеклеточный GPX3 — в плазме. В отличие от тетрамеров GPX1, GPX2, и GPX3, GPX4 является мономером и локализуется в цитозоле и мембране [26]. Эти энзимы сокращают перекись водорода, липид пероксид и другие гидропероксиды до соответствующих спиртовых форм, используя глутатион и другие сокращающие соединения [33] . За каждый энзим GPX отвечают обособленные гены, находящиеся на разных хромосомах. Ген GPX 1 был обнаружен на хромосомe 3p21.3 и хорошо изученный полиморфизм на позиции 198 аминокислоты проявляется в замене пролина на леуцин, что повлияло на активность GPX в некоторых [34-36], но не во всех исследованиях [37, 38]. Также выяснилось, что переносчики леуцинового аллеля имеют значительно более высокий уровень липопероксидов и MDA в липопротеинах низкой плотности [36]. Исследования данного полиморфизма на связь с некоторыми типами рака привели к противоречивым результатам. Взаимодействия с окружающей средой, такие как курение [34] , употребление селена [35, 39], алкоголя [35], фруктов и овощей [34, 40], изменяют активность GPX в некоторых исследованиях, возможно, с этими и связаны несоответствия. В одном из исследований употребление алкоголя изменило отношение между генотипом Pro198Leu и активностью GPX в эритроцитах, а употребление фруктов, овощей и прием селена никак на неё не повлияли [35]. Связь полиморфизма Pro198Leu с колоректальным раком была исследована 375 случаях заболевания и 779 проверках женщин и мужчин в исследовании «Питание, рак и здоровье» [34]. Активность GPX в эритроцитах и полиморфизм Pro198Leu по отдельности не связываются с риском развития колоректального рака в данном исследовании, тем не менее, были отмечены значительные взаимодействия режима питания и генов, так что только у исследуемых с генотипом Leu/Leu, употребляющих алкоголь, наблюдается более высокий риск развития колоректального рака (взаимодействие p = 0.02), тогда как только у исследуемых с генотипом Pro/Pro, принимающих витамин С — сниженный риск развития колоректального рака (взаимодействие 6 Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;60(прил.3):27-36 p = 0.05) [34]. В других исследованиях, потребление фруктов и овощей [41], а также антиоксиданты плазмы и антиоксидантная замена [42] по результатам исследований незначительно изменяют отношение полиморфизма Pro198Leu и рака легких. Параоксаназа Параоксаназа 1 (PON1) кальций-зависимый гидролизирующий фермент, субстраты которого включают в себя инсектициды, нервные агенты, лактоны и другие эндогенные составляющие, такие как оксиды липопротеинов низкой плотности. Синтезируется в основном печенью. PON1 циркулирует в плазме, связанный с поверхностью липопротеинов высокой плотности, увеличивая их антиоксидантную способность [43]. PON1 принадлежит к семейству 3 энзимов, за которые отвечают различные гены (PON1, PON2, и PON3), расположенные на хромосоме 7q21.22. Два распространенных полиморфизма на участке гена PON1 были подробно изучены: замена леуцина на метионин на позиции 55 аминокислоты (L55M) и глутамина на аргинин на позиции 192 аминокислоты (Q192R). Результаты исследований показали, что оба полиморфизма влияют на активность PON в направлении, зависимом от субстрата и способным напрямую повлиять на способность энзима защищать от окислительного стресса [43, 44]. Другие факторы, способные повлиять на активность PON1, были недавно пересмотрены с учетом возраста, пола, употребления лекарственных препаратов, пищевых антиоксидантов, полифенолов, пищевых липидов и алкоголя [43]. Несколько исследований показали, что влияние этих вариантов активности PON1 могут модулироваться при помощи режима питания, при помощи сока из апельсина и черной смородины [45], рациона, богатого овощами [46] и олеиновой кислотой [47]. Также было выявлено, что полиморфизм PON1 модулирует окислительный стресс. Томатный сок, богатый ликопеном, значительно сокращает содержание MDA в плазме (измеряемой как активные формы тиобарбитуровой кислоты или TBARS) в переносчиках аллеля 192R PON1 при обследовании молодых здоровых мужчин [48] и пожилых людей [49]. По данным недавнего перекрестного исследования 107 женщин, ни полиморфизм PON1 M55L, ни полиморфизм Q192R значительно не изменяют отношения между ликопеном плазмы и уровнем TBARS, тем не менее, оба полиморфизма продемонстрировали заметное взаимодействие с ликопеном плазмы в маркерах ремоделирования костной ткани, которые также могут являться индикаторами окислительного стресса [50]. Кроме того, исследования показали, что стейк с грецким орехом значительно взаимодействует с полиморфизмом PON1 Q192R, так что мясо с грецким орехом сократило взаимодействие sVCAM-1 (взаимодействие p = 0.026), маркера воспаления и эндо- Да Коста /Бадави /Эль-Соэми телиальной активации [51], и перокисления липидов (взаимодействие p = 0.04) [52] только в переносчиках 192R аллеля. activity Глутатион S -трансферазы GST Глутатион S-трансферазы (GSTs) — это большая группа многофункциональных белков, которые находятся в цитозоле, митохондрии и мембране клеток [53]. Они являются детоксификационными энзимами (ферментами), которые, сопрягаясь с глутатионом, переваривают ксенобиотики, такие как канцерогены, загрязнители, и побочные продукты окислительного стресса [54] . Существует 7 классов цитозольных GSTs, в том числе а, р, ш, п, q, 6, и Z , за которые отвечают гены на хромосомах 6, 1, 10, 11, 4, 22, и 14 соответственно [53, 54] . Исследования по нутригенетике сконцентрировались на GST р1 (GSTM1), 61 (GSTT1) и п1 (GSTP1), распространенные генетические варианты которых были выявлены и проявили влияние на активность энзимов. В гене GSTM1, также как и в гене GSTT1, существует полиморфизм стирания, из-за которого гомозиготы в невыраженном аллеле теряют энзимные функции [55, 56]. В гене GSTP1 было выявлено несколько полиморфизмов, включая несинонимичный кодируемый полиморфизм, в котором изолеуцин меняется на валин-аминокислоту в кодоне 105 (Ile105Val), а аланин на валин-аминокислоту в кодоне 114 (Ala114Val) [57]. Согласно одному из исследований, уровень 8-оксо-7,8дигидро-2’-деоксигуанозина отличается на генотип GSTP1, но не генотипы GSTM1 или GSTT1 [58], другое исследование не выявило разницы в уровне протеинкарбонила ни на какой GST генотип [59]. Эти полиморфизмы в GSTM1, GSTT1, и GSTP1 были глубоко изучены в связи с раком, и несколько исследований также изучили потенциальное взаимодействие риска заболеваний и режима питания [обзор в ссылках 23, 60]. К примеру недавнее исследование изучило 19 полиморфизмов в 13 генах, несущих информацию о ксенобиотических ферментах-метаболитах, включая GSTM1, GSTT1, и GSTP1 в 308 случаях аденомы, выявленной колоноскопией, и 296 проверками [61]. Пищевые волокна, калорийность, употребление овощей вообще и овощей семейства крестоцветных в частности — все эти факторы связаны с риском возникновения колоректальной аденомы. Была выявлена едва заметная обратная зависимость от употребления в пищу фруктов, и никакой зависимости от употребления красного мяса. Из полиморфизмов GST только невыраженный генотип GSTM1 значительно связан с возрастанием риска колоректальной аденомы (OR: 1.43, 95% CI: 1.04-1.98). При дальнейшем исследовании взаимодействия генов и режима питания авторы обнаружили некоторые свидетельства воздействия полиморфизма GSTP1 Ala114Val и употребления фрук- НУТРИГЕНЕТИКА И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС Энзим Метаболизм опасных соединений Риск заболевания Риск ? Метаболизм полезных соединений заболевания ? модуляция посредством режима питания Энзим activity Метаболизм опасных соединений Метаболизм полезных соединений Риск заболевания ? Риск заболевания? Рис. 3. Потенциальное влияние полиморфизмов глутатион S-трансферазы (GST) на риск заболевания. Генетическая изменчивость энзимов GST может вызвать изменение активности. Снижение активности может привести к активизации или ослаблению метаболизма как опасных соединений (включая побочные продукты окислительного стресса и канцерогены), так и полезных соединений (таких как изотиоцианат). Ученые предполагают, что полиморфизм GST как таковой увеличивает или снижает риск развития заболевания, и это взаимодействие может быть углублено посредством режима питания. тов на (взаимодействие p = 0.02) риск возникновения колоректальной аденомы. Употребление фруктов не вызывало защиты носителей варианта GSTP1 аллеля (OR: 1.28, 95% CI: 0.58-2.83), но в то же время вызывало защиту для гомозигот референтного аллеля (OR: 0.49, 95% CI: 0.34-0.71) [61]. Была выдвинута гипотеза о двойственном, как положительном, так и отрицательном влиянии полиморфизмов в энзимах GST на риск возникновения рака, возможно, это связано с ролью GST в подавлении опасных окислителей и канцерогенов, но также и полезных пищевых гемозащитных веществ, таких как изотиоцианаты, находящиеся в овощах семейства крестоцветных (рис. 3). Таким образом, полиморфизмы GST тоже могут изменять взаимоотношения между режимом питания и состояниями, связанными с окислительным стрессом, включая сердечнососудистые заболевания [62]. Дополнительные взаимодействия с участием множества генов и воздействия различных факторов внешней среды, включая режим питания, могут усложнить данную тему. Вывод С окислительным стрессом связано развитие нескольких хронических заболеваний, в том числе сердечнососудистых заболеваний и рака. В поддержку данного утверждения выступают результаты многих исследований, показавших, как изменчивость генов, отвечающих за антиоксидантные энзимы, значи- Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;60(прил.3):27-36 7 тельно влияет на риск развития рака. Тем не менее, несоответствия исследований осложняют приход к определенным выводам. Поиск причин этих несоответствий привел к изучению потенциальных влияний внешней среды, таких как режим питания. Несколько исследований по нутригенетике действительно показали, что режим питания значительно влияет на отношения между полиморфизмами в генах, отвечающих за антиоксидантные энзимы, и риском заболевания раком. Несмотря на то, что это предполагает модуляцию окислительного стресса режимом питания и генетикой, гораздо меньше исследований использовали биомаркеры окислительного стресса. Более того, многие исследования могут быть не достаточно компетентными для выявления взаимодействия генов и режима питания в силу недостаточного размера образца [63]. Выводы по результатам нескольких исследований также осложняются различиями в типе исследуемых взаимодействий генов и режима питания и различий в методах исчисления и интерпретации [63, 64]. Ссылки: 1 Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MTD, Mazur M, Telser J: Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol 2007; 39: 44-84. 2 Serafini M: The role of antioxidants in disease prevention. Medicine 2006; 34: 533-535. 3 McCord JM: The evolution of free radicals and oxidative stress. Am J Med 2000; 108: 652659. 4 Dalle-Donne I, Rossi R, Colombo R, Giustarini D, Milzani A: Biomarkers of oxidative damage in human disease. Clin Chem 2006; 52: 601623. 5 Garcia-Bailo B, El-Sohemy A, Haddad P, Arora P, Benzaied F, Karmali M, Badawi A: Vitamins D, C, and E in the prevention of type 2 diabetes mellitus: modulation of inflammation and oxidative stress. Biologics 2011; 5: 1-13. 6 Da Costa LA, Garcia-Bailo B, Badawi A, ElSohemy A: Genetic determinants of dietary antioxidant status; in Bouchard C, Ordovas J (eds): Nutrigenetics and Nutrigenomics. Elsevier, 2012, in press. Дополнительные взаимодействия с участием множества генов и воздействия различных факторов внешней среды, включая режим питания, могут усложнить данную тему. С появлением все большего количества нутригенетических исследований мы продолжим углублять наше понимание сложной связи генетики, режима питания и развития заболевания. Наряду с пополнением знаний о роли окислительного стресса в патогенности заболевания такой тип исследования может иметь важное применение для общественного здравоохранения для определения подгрупп индивидов, которым пойдет на пользу вмешательство в режим питания. Открытое заявление Авторы заявляют, что не существует никакого конфликта финансовых интересов в отношении содержания данной статьи. Статья написана при поддержке Институтом передового питания и материалов и Институтом питания Nestle. D, Chanock S, Kraft P, Albanes D: Genome-wide association study identifies common variants associated with circulating vitamin E levels. Hum Mol Genet 2011; 20: 3876-3883. 10Borel P, Moussa M, Reboul E, Lyan B, Defoort C, Vincent-Baudry S, Maillot M, Gastaldi M, Darmon M, Portugal H, Lairon D, Planells R: Human fasting plasma concentrations of vitamin E and carotenoids, and their association with genetic variants in apo C-III, cholesteryl ester transfer protein, hepatic lipase, intestinal fatty acid binding protein and microsomal triacylglycerol transfer protein. Br J Nutr 2009; 101: 680-687. 11 Klotz LO, Kroncke KD, Buchczyk DP, Sies H: Role of copper, zinc, selenium and tellurium in the cellular defense against oxidative and nitrosative stress. J Nutr 2003; 133: 1448S-1451S. 12Giustarini D, Dalle-Donne I, Tsikas D, Rossi R: Oxidative stress and human diseases: origin, link, measurement, mechanisms, and biomarkers. Crit Rev Clin Lab Sci 2009; 46: 241-281. 13Federico A, Morgillo F, Tuccillo C, Ciardiello F, Loguercio C: Chronic inflammation and oxidative stress in human carcinogenesis. Int J Cancer 2007; 121: 2381-2386. 7 Cahill LE, El-Sohemy A: Vitamin C transporter gene polymorphisms, dietary vitamin C and serum ascorbic acid. J Nutrigenet Nutrigenomics 2009; 2: 292-301. 14Marnett LJ: Oxyradicals and DNA damage. Carcinogenesis 2000; 21: 361-370. 8 Timpson NJ, Forouhi NG, Brion MJ, Harbord RM, Cook DG, Johnson P, McConnachie A, Morris RW, Rodriguez S, Luan J, Ebrahim S, Padmanabhan S, Watt G, Bruckdorfer KR, Wareham NJ, Whincup PH, Chanock S, Sattar N, Lawlor DA, Smith GD: Genetic variation at the SLC23A1 locus is associated with circulating concentrations of L-ascorbic acid (vitamin C): evidence from 5 independent studies with 1 15,000 participants. Am J Clin Nutr 2010; 92: 375-382. 16Zelko IN, Mariani TJ, Folz RJ: Superoxide dismutase multigene family: a comparison of the CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2), and EC-SOD (SOD3) gene structures, evolution, and expression. Free Radic Biol Med 2002; 33: 337349. 9 Major JM, Yu K, Wheeler W, Zhang H, Cornelis MC, Wright ME, Yeager M, Snyder K, Weinstein SJ, Mondul A, Elaissen H, Purdue M, Hazra A, McCarthy CA, Hendrickson S, Virtamo J, Hunter 8 15Halliwell B: Oxidative stress and cancer: have we moved forward? Biochem J 2007; 401: 111. Y, Mizuno Y: Structural dimorphism in the mitochondrial targeting sequence in the human manganese superoxide dismutase gene. A predictive evidence for conformational change to influence mitochondrial transport and a study of allelic association in Parkinson’s disease. Biochem Biophys Res Commun 1996; 226: 561565. 19Chen Y, Pei J: Possible risk modifications in the association between MnSOD Ala-9Val polymorphism and breast cancer risk: subgroup analysis and evidence-based sample size calculation for a future trial. Breast Cancer Res Treat 2011; 125: 495504. 20Rosenblum JS, Gilula NB, Lerner RA: On signal sequence polymorphisms and diseases of distribution. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 4471-4473. 21Sutton A, Khoury H, Prip-Buus C, Cepanec C, Pessayre D, Degoul F: The Ala16Val genetic dimorphism modulates the import of human manganese superoxide dismutase into rat liver mitochondria. Pharmacogenetics 2003; 13: 145157. 22Caple F, Williams EA, Spiers A, Tyson J, Burtle B, Daly AK, Mathers JC, Hesketh JE: Inter- individual variation in DNA damage and base excision repair in young, healthy nonsmokers: effects of dietary supplementation and genotype. Br J Nutr 2010; 103: 1585-1593. 23Nowell SA, Ahn J, Ambrosone CB: Gene-nutrient interactions in cancer etiology. Nutr Rev 2004; 62: 427-438. 17Macmillan-Crow LA, Cruthirds DL: Invited review: manganese superoxide dismutase in disease. Free Radic Res 2001; 34: 325-336. 24Tong SY, Lee JM, Song ES, Lee KB, Kim MK, Lee JK, Son SK, Lee JP, Kim JH, Kwon YI: Functional polymorphism in manganese superoxide dismutase and antioxidant status: their interactions on the risk of cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer. Gynecol Oncol 2009; 115: 272276. 18Shimoda-Matsubayashi S, Matsumine H, Kobayashi T, Nakagawa-Hattori Y, Shimizu 25Wang S, Wang F, Shi X, Dai J, Peng Y, Guo X, Wang X, Shen H, Hu Z: Association between Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;60(прил.3):27-36 Да Коста /Бадави /Эль-Соэми manganese superoxide dismutase (MnSOD) Val9Ala polymorphism and cancer risk — a metaanalysis. Eur J Cancer 2009; 45: 2874-2881. 26Forsberg L, De Faire U, Morgenstern R: xidative stress, human genetic variation, and disease. Arch Biochem Biophys 2001; 389: 84-93. 27Ahn J, Gammon MD, Santella RM, Gaudet MM, Britton JA, Teitelbaum SL, Terry MB, Nowell S, Davis W, Garza C, Neugut AI, Ambrosone CB: Associations between breast cancer risk and the catalase genotype, fruit and vegetable consumption, and supplement use. Am J Epidemiol 2005; 162: 943-952. 28Nadif R, Mintz M, Jedlicka A, Bertrand JP, Kleeberger SR, Kauffmann F: Association of CAT polymorphisms with catalase activity and exposure to environmental oxidative stimuli. Free Radic Res 2005; 39: 13451350. 29Bastaki M, Huen K, Manzanillo P, Chande N, Chen C, Balmes JR, Tager IB, Holland N: Genotypeactivity relationship for Mn-superoxide dismutase, glutathione peroxidase 1 and catalase in humans. Pharmacogenet Genomics 2006; 16: 279286. 30Forsberg L, Lyrenas L, De Faire U, Morgenstern R: A common functional C-T substitution polymorphism in the promoter region of the human catalase gene influences transcription factor binding, reporter gene transcription and is correlated to blood catalase levels. Free Radic Biol Med 2001 30: 500-505. 31Ahn J, Nowell S, McCann SE, Yu J, Carter L Lang NP, Kadlubar FF, Ratnasinghe LD Ambrosone CB: Associations between catalase phenotype and genotype modification by epidemiologic factors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 12171222. 32Polonikov AV, Ivanov VP, Solodilova MA, Kozhuhov MA, Panfilov VI: Tobacco smoking, fruit and vegetable intake modify association between -21A 1 T polymorphism of catalase gene and risk of bronchial asthma. J Asthma 2009; 46: 217-224. 33Masella R, Di Benedetto R, Vari R, Filesi C, Giovannini C: Novel mechanisms of natural antioxidant compounds in biological systems: involvement of glutathione and glutathione-related enzymes. J Nutr Biochem 2005; 16: 577-586. 34Hansen RD, Krath BN, Frederiksen K, Tjonneland A, Overvad K, Roswall N, Loft S, Dragsted LO, Vogel U, Raaschou-Nielsen O: GPX1 Pro198Leu polymorphism, erythrocyte GPX activity, interaction with alcohol consumption and smoking, and risk of colorectal cancer. Mutat Res 2009; 664: 1319. 35Ravn-Haren G, Olsen A, Tjonneland A, Dragsted LO, Nexo BA, Wallin H, Overvad K, RaaschouNielsen O, Vogel U: Associations between GPX1 Pro198Leu polymorphism, erythrocyte GPX activity, alcohol consumption and breast cancer risk in a prospective cohort study. Carcinogenesis 2006; 27: 820-825. 36Shuvalova YA, Kaminnyi AI, Meshkov AN, Kukharchuk VV: Pro198Leu polymorphism of GPx1 gene and activity of erythrocytic glutathione peroxidase and lipid peroxidation products. Bull Exp Biol Med 2010; 149: 743745. 37Arsova-Sarafinovska Z, Matevska N, Eken A, Petrovski D, Banev S, Dzikova S, Georgiev V, Sikole A, Erdem O, Sayal A, Aydin A, Dimovski AJ: Glutathione peroxidase 1 (GPX1) genetic polymorphism, erythrocyte GPX activity, and prostate cancer risk. Int Urol Nephrol 2009; 41: 6370. НУТРИГЕНЕТИКА И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС 38Forsberg L, De Faire U, Marklund SL, Andersson PM, Stegmayr B, Morgenstern R: Phenotype determination of a common Pro-Leu polymorphism in human glutathione peroxidase 1. Blood Cells Mol Dis 2000; 26: 423-426. 39Hu YJ, Diamond AM: Role of glutathione peroxidase 1 in breast cancer: loss of heterozygosity and allelic differences in the response to selenium. Cancer Res 2003; 63: 3347-3351. 40Dragsted LO, Pedersen A, Hermetter A, Basu S, Hansen M, Haren GR, Kall M, Breinholt V, Castenmiller JJM, Stagsted J, Jakobsen J, Skibsted L, Rasmussen SE, Loft S, Sandstrom B: The 6-a-day study: effects of fruit and vegetables on markers of oxidative stress and antioxidative defense in healthy nonsmokers. Am J Clin Nutr 2004; 79: 10601072. 41Raaschou-Nielsen O, Sorensen M, Hansen RD, Frederiksen K, Tjonneland A, Overvad K, Vogel U: GPX1 Pro198Leu polymorphism, interactions with smoking and alcohol consumption, and risk for lung cancer. Cancer Lett 2007; 247: 293-300. 42Ratnasinghe D, Tangrea JA, Andersen MR, Barrett MJ, Virtamo J, Taylor PR, Albanes D: Glutathione peroxidase codon 198 polymorphism variant increases lung cancer risk. Cancer Res 2000; 60: 6381 -6383. 43Costa LG, Giordano G, Furlong CE: Pharmacological and dietary modulators of paraoxonase 1 (PON1) activity and expression: the hunt goes on. Biochem Pharmacol 2011; 81: 337-344. 44Mackness MI, Arrol S, Mackness B, Durrington PN: Alloenzymes of paraoxonase and effectiveness of high-density lipoproteins in protecting low-density lipoprotein against lipid peroxidation. Lancet 1997; 349: 851852. 45Dalgard C, Christiansen L, Jonung T, Mackness MI, De Maat MPM, Horder M: No influence of increased intake of orange and blackcurrant juices and dietary amounts of vitamin E on paraoxonase-1 activity in patients with peripheral arterial disease. Eur J Nutr 2007; 46: 354-363. 46Rantala M, Silaste ML, Tuominen A, Kaikkonen J, Salonen JT, Alfthan G, Aro A, Antero Kesaniemi Y: Dietary modifications and gene polymorphisms alter serum paraoxonase activity in healthy women. J Nutr 2002; 132: 3012-3017. 47Tomas M, Senti M, Elosua R, Vila J, Sala J, Masia R, Marrugat J: Interaction between the Gln-Arg 192 variants of the paraoxonase gene and oleic acid intake as a determinant of high-density lipoprotein cholesterol and paraoxonase activity. Eur J Pharmacol 2001; 432: 121-128. 48Bub A, Barth SW, Watzl B, Briviba K, Rechkemmer G: Paraoxonase 1 Q192R (PON1192) polymorphism is associated with reduced lipid peroxidation in healthy young men on a lowcarotenoid diet supplemented with tomato juice. Br J Nutr 2005; 93: 291297. 49Bub A, Barth S, Watzl B, Briviba K, Herbert BM, Luhrmann PM, Neuhauser-Berthold M, Rechkemmer G: Paraoxonase 1 Q192R (PON1192) polymorphism is associated with reduced lipid peroxidation in R-allelecarrier but not in QQ homozygous elderly subjects on a tomato-rich diet. Eur J Nutr 2002; 41: 237-243. 50MacKinnon ES, El-Sohemy A, Rao AV, Rao LG: Paraoxonase 1 polymorphisms 172T 1 A and 584A 1 G modify the association between serum concentrations of the antioxidant lycopene and bone turnover markers and oxidative stress parameters in women 25-70 years of age. J Nutrigenet Nutrigenomics 2010; 3: 1-8. 51Canales A, Sanchez-Muniz FJ, Bastida S, Librelotto J, Nus M, Corella D, Guillen M, Benedi J: Effect of walnut-enriched meat on the relationship between VCAM, ICAM, and LTB4 levels and PON1 activity in ApoA4 360 and PON-1 allele carriers at increased cardiovascular risk. Eur J Clin Nutr 2011; 65: 703-710. 52Nus M, Frances F, Librelotto J, Canales A, Corella D, Sanchez-Montero JM, Sanchez-Muniz FJ: Arylesterase activity and antioxidant status depend on PON1-Q192R and PON1-L55M polymorphisms in subjects with increased risk of cardiovascular disease consuming walnut-enriched meat. J Nutr 2007; 137: 1783-1788. 53Nelson EC, Rodriguez RL, Dawson K, Galvez AF, Evans CP: The interaction of genetic polymorphisms with lifestyle factors: implications for the dietary prevention of prostate cancer. Nutr Cancer 2008; 60: 301312. 54Strange RC, Spiteri MA, Ramachandran S, Fryer AA: Glutathione- S -transferase family of enzymes. Mutat Res 2001; 482: 21-26. 55Xu SJ, Wang YP, Roe B, Pearson WR: Characterization of the human class mu glutathione S -transferase gene cluster and the GSTM1 deletion. J Biol Chem 1998; 273: 3517-3527. 56Bruhn C, Brockmoller J, Kerb R, Roots I, Borchert HH: Concordance between enzyme activity and genotype of glutathione S -transferase theta (GSTT1). Biochem Pharmacol 1998; 56: 11891193. 57Hayes JD, Flanagan JU, Jowsey IR: Glutathione transferases. Annu Rev Phamacol Toxicol 2005; 45: 51-88. 58Lagadu S, Lechevrel M, Sichel F, Breton J, Pottier D, Couderc R, Moussa F, Prevost V: 8-oxo-7,8dihydro-2 _ -deoxyguanosine as a biomarker of oxidative damage in oesophageal cancer patients: lack of association with antioxidant vitamins and polymorphism of hOGG1 and GST. J Exp Clin Cancer Res 2010; 29:157. 59Yeh CC, Lai CY, Hsieh LL, Tang R, Wu FY, Sung FC: Protein carbonyl levels, glutathione S -transferase polymorphisms and risk of colorectal cancer. Carcinogenesis 2010; 31: 228-233. 60Reszka E, Wasowicz W, Gromadzinska J: Genetic polymorphism of xenobiotic metabolizing enzymes, diet and cancer susceptibility. Br J Nutr 2006; 96: 609-619. 61Northwood EL, Elliott F, Forman D, Barrett JH, Wilkie MJV, Carey FA, Steele RJC, Wolf R, Bishop T, Smith G: Polymorphisms in xenobiotic metabolizing enzymes and diet influence colorectal adenoma risk. Pharmacogenet Genomics 2010; 20: 315326. 62Cornelis MC, El-Sohemy A, Campos H: GSTT1 genotype modifies the association between cruciferous vegetable intake and the risk of myocardial infarction. Am J Clin Nutr 2007; 86: 752-758. 63Minelli C, Gogele M: The role of antioxidant gene polymorphisms in modifying the health effects of environmental exposures causing oxidative stress: a public health perspective. Free Radic Biol Med 2011; 51: 925-930. 64Thomas D: Gene-environment-wide association studies: emerging approaches. Nat Rev Genet 2010; 11: 259-272. Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;60(прил.3):27-36 9 Журнал Nestlé Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012; Том 60(прил.3):19–25: DOI: 10.1159/000337310 Изучение холина позволяет глубже понять целый спектр нутригенетических механизмов, клинически релевантных для развития детей грудного возраста Стивен Х. Зисель Институт нутрициологических исследований, Университет Северной Каролины, Чэпел Хилл, Каннаполис, Северная Каролина Основные идеи В силу того, что метаболическая изменчивость – один из источников отклонений данных (помех) – она должна быть учтена в планировании будущих исследований питания человека. Генетические полиморфизмы изменяют пище- вые потребности, приводя к нарушениям обмена веществ. Сбор нутригенетических сведений может помочь Исследования потребности организма человека в холине демонстрируют, насколько полезным может быть такой новый подход, так как на эту потребность влияют SNPs в генах холина и фолатный обмен. У взрослых, рацион которых содержит мало холина, эти SNPs детерминируют развитие ожирения печени, повреждение печени и мышц. Так как холин очень важен для развития плода, по этим SNPs можно выявить женщин, которым нужно употреблять больше холина во время беременности. Некоторые из воздействий холина опосредованы эпигенетическими механизмами, позволяющими «возвращение» метаболических путей в раннем детском возрасте. клиническим врачам выявлять людей с нарушениями обмена веществ. Режим питания кормящей матери/ребенка груд- ного возраста может изменить эпигенетические показатели, контролирующие экспрессию генов на протяжении всей жизни. Ключевые слова Холин • Развитие • Однонуклеотидный полиморфизм • Эпигенетика • Метилация Резюме Генетическая изменчивость — один из основополагающих механизмов индивидуальности обмена веществ. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в генах путей метаболизма могут привести к нарушениям обмена веществ и, в результате, изменить потребность в определенных питательных веществах и реакцию на них. Эти SNPs могут быть обнаружены, благодаря сбору генетических сведений, а вызванные ими нарушения обмена веществ могут быть выявлены при помощи сбора метаболических сведений. Веве/»С. Каргер», Базель Fax +41 61 306 12 34 E-Mail karger@karger.ch www.karger.com © Все права защищены. 2012 «НестекЛтд.» 0250–6807/12/0607–0008$38.00/0 Введение Акушеры и педиатры заботятся о матерях и младенцах в периоды, когда взаимодействие режима питания и генов оказывает важное влияние на развитие ребенка, которое модулирует состояние здоровья и дальше в течение жизни [1]. Ученые только начинают понимать, какие составляющие режима питания оказывают такое влияние и каковы основополагающие механизмы этого влияния. В то же время становится ясно, что экспрессия генов модулирует пути метаболизма, в результате чего люди могут иметь совершенно разный обмен веществ, часто отражая нарушения путей метаболизма, вызванные генетической изменчивостью. Эти новые основы знания развиваются и через десять лет каталог важных взаимодействий питательных веществ и генов должен быть достаточно обширен для использования в каждодневной клинической практике. Prof. Steven H. Zeisel, MD, PhD Nutrition Research Institute University of North Carolina at Chapel Hill 500 Laureate Way, Kannapolis, NC 28081 (USA) Tel. +1 704 250 5003, E-Mail steven_zeisel @ unc.edu Нарушения обмена веществ и-РНК Рис. 1. Нарушение последовательности аминокислот в цепочке белка (SNPs) может вызвать нарушение обмена веществ. SNPs может вызвать изменения в порядке аминокислот в составе белка, что ведет к неправильному сворачиванию белка и нарушению его функции, или дефекту на участках привязывания транскрибирующего фактора (TF) и неспособности активировать экспрессию генов. Генетическая изменчивость и экспрессия генов Когда геном человека был разложен на составляющие, ученые поняли генетическую обусловленность заболеваний. К сожалению, лежащая в основе этого понимания биология оказалась значительно сложнее, чем ожидалось. Несмотря на общность большей части генетического кода, люди во многом различны: некоторые из этих различий приводят к метаболической изменчивости. Люди наследуют от древних предков нарушения последовательности аминокислот в генах (называемые также однонуклеотидными полиморфизмами, или SNPs); известно более 1 миллона распространенных SNPs и в геноме любого из людей содержится примерно 50,000 из них [2]. У многих из таких SNPs нет функции, но многие другие меняют экспрессию важных генов, связанных с обменом веществ. В экзонной части гена, несущей информацию о белке, SNP может привести к замене аминокислоты в белке, что влечет за собой изменения в структуре белка и приобретение или потерю функций. В регуляторной части гена, содержащей участки привязывания фактора транскрипции, которые активируют и деактивируют ген, SNP может изменить экспрессию гена и тем самым изменить количество белка, выполняющего свою функцию при обмене веществ. Такие SNPs часто сокращают количество функционального белка, поскольку они замедляют экспрессию генов, хотя некоторые SNPs могут увеличить экспрессию гена, если они оказываются в том дефектном участке гена, кото- ЗИСЕЛЬ рый обычно замедляет экспрессию гена (рис.1). Когда SNPs оказывается в генах, необходимых для метаболизма, они создают нарушения обмена веществ, которые могут повлиять на потребность в определенном питательном веществе и реакцию на него. Эта концепция хорошо известна в персональной медицине, где клинические врачи сейчас знают о влиянии SNPs на гены, участвующие в усвоении лекарств. Существуют быстрые и медленные метаболиты препарата варфарин, которые могут быть определены SNPs, и дозы этого препарата должны быть изменены соответственно для оптимального исхода [3]. Что касается питания, существуют SNPs, определяющие, быстрое или медленное у нас усвоение кофеина [4], повышенная ли у нас потребность в фолате r [5], холине [6, 7], витамине C [8] или витамине D [8], и увеличивается ли в плазме нашей крови содержание холестерола после употребления жирной пищи [9]. Эпигенетическая модуляция экспрессии генов Сложность генетики выходит за рамки воздействия SNPs. Существуют маркеры (мелкие химические группы), которые добавляются к генам или белкам хромосом, которые могут модулировать экспрессию генов [10]. Эти эпигенетические маркеры добавляются к генам в период, начинающийся делением стволовой клетки и заканчивающийся расхождением дочерних клеток, после чего они верно копируются до конца жизненного цикла клетки. Так как большинство стволовых клеток проходят этот важный период во время внутриутробного развития плода и, возможно, в первые несколько лет жизни, в эти периоды развития ребенка эпигенетические маркеры наиболее восприимчивы к влиянию внешней среды, особенно питания [11]. Эта концепция хорошо известная в персональной медицине, где клинические врачи сейчас знают о влиянии SNPs на гены, участвующие в усвоении лекарств Это благоприятно, потому что позволяет системе развития избежать суровости генного кодирования, активируя и деактивируя определенные гены, таким образом «возвращая» генную экспрессию к определенной метаболической гибкости. Если мир за пределами утробы не соответствует ожиданиям, эпигенетические механизмы позволяют некоторую степень адаптации. Как отмечено выше, эпигенетические маркеры становятся постоянными после первых лет жизни, и в дальнейшем возвращение метаболизма, который был Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;Том 60(прил.3):19–25: 11 метил-связывающие белки метилцитозин и-РНК и-РНК Рис. 2. Эпигенетическая регуляция экспрессии гена. В нормальном состоянии, экспрессия генов происходит, когда транскрибирующие факторы (TF) привязываются к ДНК и активируют ген (левая панель). Один механизм для экспрессии контролирующего гена использует метилацию цитозинов в ДНК. Когда присутствует метилация, белки привлекаются к метилированному участку, что блокирует доступ для транскрибирующего фактора, и ген не может быть активирован. правильным в первые годы жизни, может стать проблемой в силу изменения внешней среды и режима питания. Считается, что это один из основополагающих механизмов того, как влияния в раннем детском возрасте обусловливают риск развития заболеваний у взрослых [11]. Эпигенетическое маркирование настолько важный процесс, что в процессе эволюции в природе выработалось множество укрепляющих путей для этих процессов. Метил-группы, присоединяющиеся к нуклеотидам цитозина в ДНК привлекают на свой участок группу белков, которые, покрывая их верхний слой, блокируют доступ факторам транскрипции, которым для активации экспрессии гена необходимо присоединиться к ДНК. Таким образом, метилирование ДНК обычно замедляет экспрессию генов (рис. 2). Обычно ДНК плотно свернуты в спираль вдоль группы белков, которые называются гистоны, и метил-группы, присоединяющиеся к лизинам в этих белках влияют на то, насколько плотно ДНК свернута. Большее метилирование приводит к более плотному сворачиванию. Когда ДНК плотно свернута, доступ факторам транскрипции, которые должны присоединиться к ДНК для активации экспрессии генов, блокирован; таким образом, экспрессия генов обычно замедляется метилированием гистона. Метилирование ДНК и метилирование гистона регулируется путями, сообщающимися между собой, и обычно координируются для достижения усиленных ингибирующих сигналов. На этом сложность не заканчивается. Ученые обнаружили, что существует третий механизм эпигенетического контроля экспрессии генов. Существуют микро рибонуклеиновые кислоты, которые привязываются к комплементарным цепям нуклеотидов генетических ДНК и блокируют доступ факторам транскрипции, необходимым для активации гена [12]. Режим питания — мощный модулятор эпигенетических маркеров, особенно в период внутриутробного 12 развития и первые месяцы жизни ребенка. Рацион богатый холином, метионином, фолатом и витаминами B6 и B12 усиливает метилирование ДНК и гистонов, меняет экспрессию генов и могут привести к устоявшимся переменам в развитии. Кормление беременных мышей пищей, богатой вышеперечисленными веществами меняет сигнальные свойства инсулин-подобного фактора роста [13], цвет волос [14, 15], массу тела [14, 16], и даже закрученность хвоста [17] у детенышей, рожденных этими мышами. Далее мы обсудим, как холин, получаемый из пищи во время беременности, влияет на нейрогенез и ангиогенез мышей вовремя внутриутробного развития [18, 19]. Конкретные примеры могут помочь укрепить выводы для клинической практики. Отличным примером того, как нутригенетические механизмы влияют на развитие, является недавнее исследование холина. Гены, метаболическая изменчивость, потребность в холине и реакция на него Исследование холина позволяет проникнуть в целый спектр нутригенетических механизмов, которые клинически важны для развития новорожденного ребенка. Холин — питательное вещество, содержащееся во многих продуктах, особенно много его в яйцах, молоке и мясе; (см. список продуктов, содержащих холин, Министерства сельского хозяйства США на www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data/Choline/Choln02. pdf). Холин важен для создания нейропередатчика ацетилхолина для производства фосфолипидов клеточной мембраны фосфатидилхолин и сфингомиелин, и это важный источник метильных-групп [обзор по ссылке 20] . В течение многих лет ученые-нутрициологи полагали, что человек может восполнить свою потребность в холине за счет метаболического пути, представленного Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;Том 60(прил.3):19–25: Нутригенетика холина главным образом в печени, где образуется фосфатидилхолин (источник холина) из фосфатидилэтаноламина с использованием S-аденосилметианина в качестве донора метил-группы. Этот путь закодирован в гене PEMT [21]. Однако когда эта идея была проверена экспериментально, было отмечено, что у мужчин, женщин климактерического возраста и некоторых женщин перед менопаузой, питание которых содержало мало холина, развивались повреждения печени или/и мышц [22– 24]. Такое повреждение тканей быстро восстанавливалось, когда холин был снова введен в их питание. У большинства женщин перед менопаузой результат был иным: они получали питание, содержащее мало холина, в течение 7 недель, и у них не было повреждения печени или мышц [22]. Почему на организм этих женщин не действует недостаток холина? Объяснение заключено в пути эндогенного синтеза фосфатидилхолина (рис.3). Экспрессия гена PEMT стимулируется эстрогеном [25]. Интересно, что активация этого гена начинается, когда концентрация эстрогена достигает именно той, что наблюдается у женщин перед менопаузой, а максимальна она у женщины во время беременности [25]. Это важно для дальнейшего обсуждения важности холина для развития плода. Почему же некоторым женщин перед менопаузой (около 44% [22]) все же необходимо потреблять холин, несмотря на наличие в их организме активированного эстрогеном пути для формирования холина? Потому что у них есть один или более SNP, которые увеличили потребность в этом питательном веществе [6, 7]. Например, SNP в гене, важном для фолатного обмена (MTHFD1), сократилась доступность метилтетрагидрофолата и создалась дополнительная потребность в бетаине (метаболит холина) в качестве альтернативы донору метильных групп, необходимому для образования метионина из гомоцистеина [7]. Включение холина в производство бетаина сократило доступность холина для строительства клеточных мембран и производства ацетилхолина (рис. 3). Люди с двумя вариантными аллелями для MTHFD1 были на 85 % более подвержены развитию ожирения печени, когда их питание содержало мало холина [7]. Ещё один интересующий нас SNP был в гене PEMT; этот SNP предотвращает эстрогенную активацию гена, таким образом, предотвращая усиленную экспрессию данного гена, что обычно наблюдается у женщин перед менопаузой [26]. Женщины с данным SNP были на 24 % более подвержены развитию ожирения печени, когда их питание содержало мало холина [7]. Этот SNP гена PEMT очень распространен, примерно у 20% населения Северной Каролины есть два вариантных аллеля [6]. Кумулятивный эффект SNPs в генах холина и монокарбон метаболических путей был нужен для создания недостатка в обмене холина. Он может быть выявлен ЗИСЕЛЬ Мембрана Гомоцистеин Холин Бетаин PE PEMT Фосфатидилхолин Эстроген Метионин Рис. 3. SNPs могут увеличить потребность в холине, получаемом из пищи. У человека SNPs в гене MTHFD1 увеличивается потребность в бетаине как доноре метила, и таким образом, возрастает потребность в холине. Еще один SNP в гене PEMT активацию данного гена через эстроген, таким образом сокращая эндогенное производство фосфатидилхолина (источник холина) в печени и увеличивая потребность в холине, получаемом из продуктов питания. Оба SNPs широко распространены. PE = фосфатидилэтаноламин. как изменения в мелких молекулах – продуктах метаболизма. У людей, получавших пищу, содержащую холин, была взята на анализ плазма с применением методов метаболического сбора данных. Различия метаболитов плазмы на основе этой диеты точно предсказали, у кого разовьется ожирение печени, когда эти люди переключились на пищу с низким содержанием холин [27]; таким образом, обмен веществ у людей с SNPs уже отличался и до начала эксперимента. Изменения в метаболитах не ограничивались явными ожидаемыми переменами в метаболитах, непосредственно участвующих в холинном и моно-карбонном обмене, а также включали в себя изменения в обмене карнитина, липида, кето и аминокислоты [27]. Холин и развитие плода Есть научное свидетельство того, что определенные системы в организме женщины доставляют холин к плоду, а затем и грудному ребенку, из чего можно предположить, что это питательное вещество важно для нормального развития человека. Во-первых, как отмечено выше, у организма молодых женщин есть способность производить фосфатидилхолин, который служит буфером, смягчающим влияния веществ, полученных из пищи [25, 26]. Во-вторых, транспортные системы плаценты и молочных желез доставляют большие объемы холина от матери к плоду и младенцу соответственно [28, 29]. В результате концентрация холина в плазме и тканях плода и младенца гораздо выше, чем у взрослого [30, 31]. К сожалению, для матери, эта дополнительная потребность в холине, поступающем Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;Том 60(прил.3):19–25: 13 Таким образом, обогащение питания матери высоким содержанием холина во время беременности увеличивает пролиферацию нейронов и сокращает смерть нейронов в мозге эмбриона. к ребенку, увеличивает потребность в холине матери и зачастую превышает возможности эндогенного производства холина в печени [32]. У грызунов, доступность холина для плода очень важна для развития мозга (особенно извилины гиппокампа). Этот отдел мозга важен для функции памяти. Если беременных самок грызунов кормят пищей, обогащенной холином, их потомство демонстрирует на 30% лучшие результаты в тестах на визуально-пространственную и слуховую память [33–35] и это улучшение остается на всю дальнейшую жизнь. Тогда как беременные самки грызунов, получающие пищу, содержащую мало холина, производят потомство с меньшей визуально-пространственной и слуховой памятью [36]. У эмбрионов от матерей, получающих богатую холином пищу, скорость развития нейронов в извилине гиппокампа почти в два раза выше в сравнении с эмбрионами от матерей, получающих пищу, содержащую мало холина [18, 37, 38]. Кроме того, у эмбрионов от матерей, получающих богатую холином пищу, уровень апоптоза (естественная смерть клетки) нейронов в извилине гиппокампа в два раза ниже аналогичного показателя у эмбрионов от матерей, получающих пищу, содержащую мало холина [18, 37, 38]. Таким образом, обогащение питания матери высоким содержанием холина во время беременности увеличивает пролиферацию нейронов и сокращает смерть нейронов в мозге эмбриона. Этим можно объяснить наблюдавшийся эффект на функцию памяти. По-видимому, низкое содержание холина вызывает более раннюю дифференциацию и созревание нейронов, тем самым сокращая период, в который они могут делиться [18, 39]. Кроме влияния на нейрогенез в мозге, наличие холина оказывает такое же влияние на ангиогенез в мозге. У эмбрионов от матерей, получающих богатую холином пищу, в извилине гиппокампа больше кровеносных сосудов в сравнении с эмбрионами от матерей, получающих пищу, содержащую мало холина [19]. Как мог холин, получаемый матерью их пищи, повлиять на мозг эмбриона? Как отмечено выше, холин является важным источником метильных групп, необходимых для эпигенетического маркирования ДНК и гистонов. Некоторые гены, контролирующие цикл клетки, регулируются эпигенетически. Например, ген, несущий информацию об ингибиторе 14 клеточного цикла (CDKN3) активируется, когда метил не присоединяется и подавляется, когда метил присоединяется [40, 41]. В извилине гиппокампа эмбрионов от матерей, получающих богатую холином пищу, ДНК в гене CDKN3 метилирована сильнее, чем у эмбрионов от матерей, получающих пищу, содержащую мало холина [40]. Когда ген CDKN3 сильно метилирован, он не выражен, и важный нарушитель цикла клетки удален, в результате чего и наблюдается усиленный нейрогенез в мозге эмбриона, получающем много холина. Таким образом, питание матери меняет эпигенетическое маркирование мозга эмбриона, что в свою очередь, меняет структуру и функциональность мозга. Это не единственный пример эпигенетического воздействия на эмбрион посредством изменения питания матери. У одной породы мышей есть ген, отвечающий за закрученность хвоста. Этот ген регулируется эпигенетически и подавляется метилированием. Когда беременных самок мышей кормили пищей, богатой холином и метионином, у их потомства были более прямые хвосты, у потомства же самок, получавших пищу с низким содержанием холина, хвосты были более закрученными [17]. Как в случае с развитием мозга, так и в случае с закрученностью хвоста, эпигенетическое изменение, случившееся во время деления стволовых клеток, зафиксировалось, когда дочерние клетки разошлись, и точно копировалось при всех последующих делениях. Таким образом, влияние, оказанное на потомство, сохранилось в более взрослом возрасте. Воздействия холина в период беременности не ограничиваются развитием извилины гиппокампа. Интересно, что некоторые отклонения в развитии, характерные для эмбрионального алкогольного синдрома у крыс, исчезали, если беременные самки употребляли пищу с добавлением холина [42]. Холин важен для закрытия невральной трубки [43, 44]. Обследование населения Калифорнии в 440 случаях и при 400 проверках выявило, что риск дефектов невральной трубки у младенцев значительно сокращается, если беременная женщина потребляет пищу, содержащую до 75 % холина и бетаина в сравнении с теми, кто употребляет до 25 % этих питательных К сожалению, потенциальные контрольные исследования со случайным выбором образцов, тяжело проводить с людьми, и нет исследования, достаточно оснащенного технически для демонстрации влияния холина на функции гиппокампа плода во время внутриутробного развития. Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;Том 60(прил.3):19–25: Нутригенетика холина веществ [45]. Похожая ситуация наблюдалась с риском появления расщелины лица у плода [46]. Эти исследования – главное свидетельство того, что холин важен для нормального развития мозга человека, и так как закрытие невральной трубки включает нейрогенез и миграцию, данные о влиянии холина на нейрогенез и апоптоз, полученные для грызунов, могут быть достаточно крепки, чтобы иметь значение и для людей. К сожалению, потенциальные контрольные исследования со случайным выбором образцов, тяжело проводить с людьми, и нет исследования, достаточно оснащенного технически для демонстрации влияния холина на функции гиппокампа плода во время внутриутробного развития. Одно обзорное исследование [47] выявило, что нет связи между концентрацией холина в пуповинной крови и результатами тестов на интеллект среди детей пятилетнего возраста, но эти тесты не были составлены для выявления незначительных различий в функции гиппокампа, и холин пуповинной крови не точно отражает особенности питания матери. В будущих исследованиях необходимо учитывать сложные взаимодействия режима питания, генетической изменчивости и эпигенетики, которые приводят к опосредованным холином воздействиям на развитие головного мозга. Возможно, только матери (или младенцы?) с вызванными SNP нарушениями обмена веществ чувствительны к получению холина из пищи. Только правильно составленное и технически оснащенное контрольное исследование со случайным подбором образцов Вывод Исследование потребности человека в холине и действия холина на развитие головного мозга является примером того, как метаболическая изменчивость может быть оформлена и интерпретирована. Разъяснение факторов, приводящих к индивидуальности обмена веществ, обещает углубить наше понимание того, как питание влияет на состояние здоровья. Благодарность Данная работа была выполнена на средства гранта от Национального института здоровья (DK55865 и DK56350). Открытое заявление Авторы заявляют, что не существует конфликта финансовых интересов или какого-либо иного конфликта в отношении содержания данной статьи. Статья написана при поддержке Института питания Nestle. Д-р Зисель получил грант от компании Balchem и центра исследования питания Egg для исследований кроме тех, которые описаны в данной работе. Д-р Зисель входит в научную экспертную комиссию компании Solae, American Pistachio Growers (Американская ассоциация производителей фисташек), компаний Dupont, Metabolon и GenoVive. choline deficiency in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 16025–16030. Ссылки 1 Barker DJ: Maternal nutrition, fetal nutrition, and disease in later life. Nutrition 1997; 13: 807–813. 2 Crawford DC, Nickerson DA: Definition and clinical importance of haplotypes. Annu Rev Med 2005; 56: 303–320. 3 Carlquist JF, Anderson JL: Using pharmacogenetics in real time to guide warfarin initiation: a clinician update. Circulation 2011; 124: 2554–2559. 4 Cornelis MC, El-Sohemy A: Coffee, caffeine, and coronary heart disease. Curr Opin Lipidol 2007; 18: 13–19. 5 Bailey LB, Gregory JF 3rd: Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase and other enzymes: metabolic significance, risks and impact on folate requirement. J Nutr 1999; 129: 919–922. 6 da Costa KA, Kozyreva OG, Song J, Galanko JA, Fischer LM, Zeisel SH: Common genetic polymorphisms affect the human requirement for the nutrient choline. FASEB J 2006; 20: 1336–1344. 7 Kohlmeier M, da Costa KA, Fischer LM, Zeisel SH: Genetic variation of folate-mediated onecarbon transfer pathway predicts susceptibility to ЗИСЕЛЬ может определить, имеет ли добавка в пищу холина благотворное влияние на развитие памяти у людей. gene regulation. Mol Cell Biol 2003; 23: 5293– 5300. 8 Cahill LE, Fontaine-Bisson B, El-Sohemy A: Functional genetic variants of glutathione S — transferase protect against serum ascorbic acid deficiency. Am J Clin Nutr 2009; 90: 1411–1417. 15Wolff GL, Kodell RL, Moore SR, Cooney CA: Maternal epigenetics and methyl supplements affect agouti gene expression in Avy/a mice. FASEB J 1998; 12: 949–957. 9 Mattei J, Demissie S, Tucker KL, Ordovas JM: Apolipoprotein A5 polymorphisms interact with total dietary fat intake in association with markers of metabolic syndrome in Puerto Rican older adults. J Nutr 2009; 139: 2301–2308. 16Waterland RA, Travisano M, Tahiliani KG, Rached MT, Mirza S: Methyl donor supplementation prevents transgenerational amplification of obesity. Int J Obes (Lond) 2008; 32: 1373–1379. 10Jirtle RL, Skinner MK: Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nat Rev Genet 2007; 8: 253–262. 11 Zeisel SH: Epigenetic mechanisms for nutrition determinants of later health outcomes. Am J Clin Nutr 2009; 89: 1488S–1493S. 12Shi Y, Zhao X, Hsieh J, Wichterle H, Impey S, Banerjee S, Neveu P, Kosik KS: MicroRNA regulation of neural stem cells and neurogenesis. J Neurosci 2010; 30: 14931–14936. 13Waterland RA, Lin JR, Smith CA, Jirtle RL: Postweaning diet affects genomic imprinting at the insulin-like growth factor 2 (Igf2) locus. Hum Mol Genet 2006; 15: 705–716. 14Waterland RA, Jirtle RL: Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic 17Waterland RA, Dolinoy DC, Lin JR, Smith CA, Shi X, Tahiliani KG: Maternal methyl supplements increase offspring DNA methylation at Axin fused. Genesis 2006; 44: 401–406. 18Craciunescu CN, Albright CD, Mar MH, Song J, Zeisel SH: Choline availability during embryonic development alters progenitor cell mitosis in developing mouse hippocampus. J Nutr 2003; 133: 3614–3618. 19Mehedint MG, Craciunescu CN, Zeisel SH: Maternal dietary choline deficiency alters angiogenesis in fetal mouse hippocampus. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 12834–12839. 20Zeisel SH: Choline: critical role during fetal development and dietary requirements in adults. Annu Rev Nutr 2006; 26: 229–250. 21Vance DE, Walkey CJ, Cui Z: Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;Том 60(прил.3):19–25: 15 Phosphatidylethanolamine N-methyltransferase from liver. Biochim Biophys Acta 1997; 1348: 142–150. 22Fischer LM, daCosta K, Kwock L, Stewart P, Lu TS, Stabler S, Allen R, Zeisel S: Sex and menopausal status influence human dietary requirements for the nutrient choline. Am J Clin Nutr 2007; 85: 1275–1285. 23da Costa KA, Gaffney CE, Fischer LM, Zeisel SH: Choline deficiency in mice and humans is associated with increased plasma homocysteine concentration after a methionine load. Am J Clin Nutr 2005; 81: 440–444. 24 Zeisel SH, da Costa KA, Franklin PD, Alexander EA, Lamont JT, Sheard NF, Beiser A: Choline, an essential nutrient for humans. FASEB J 1991; 5: 2093–2098. 25 Resseguie M, Song J, Niculescu MD, da Costa KA, Randall TA, Zeisel SH: Phosphatidylethanolamine N-methyltransferase (PEMT) gene expression is induced by estrogen in human and mouse primary hepatocytes. FASEB J 2007; 21: 2622–2632. 26 Resseguie ME, da Costa KA, Galanko JA, Patel M, Davis IJ, Zeisel SH: Aberrant estrogen regulation of PEMT results in choline deficiencyassociated liver dysfunction. J Biol Chem 2011; 286: 1649–1658. 27 Sha W, da Costa KA, Fischer LM, Milburn MV, Lawton KA, Berger A, Jia W, Zeisel SH: Metabolomic profiling can predict which humans will develop liver dysfunction when deprived of dietary choline. FASEB J 2010; 24: 2962–2975. 28 Sweiry JH, Yudilevich DL: Characterization of choline transport at maternal and fetal interfaces of the perfused guinea-pig placenta. J Physiol 1985; 366: 251–266. 29 Fischer LM, da Costa KA, Galanko J, Sha W, Stephenson B, Vick J, Zeisel SH: Choline intake and genetic polymorphisms influence choline metabolite concentrations in human breast milk and plasma. Am J Clin Nutr 2010; 92: 336–346. 16 30 Zeisel SH, Epstein MF, Wurtman RJ: Elevated choline concentration in neonatal plasma. Life Sci 1980; 26: 1827–1831. 31 Ilcol YO, Ozbek R, Hamurtekin E, Ulus IH: Choline status in newborns, infants, children, breastfeeding women, breast-fed infants and human breast milk. J Nutr Biochem 2005; 16: 489–499. 32 Zeisel SH, Mar MH, Zhou Z, da Costa KA: Pregnancy and lactation are associated with diminished concentrations of choline and its metabolites in rat liver. J Nutr 1995; 125: 3049–3054. 33 Meck WH, Williams CL, Cermak JM, Blusztajn JK: Developmental periods of choline sensitivity provide an ontogenetic mechanism for regulating memory capacity and age-related dementia. Front Integr Neurosci 2007; 1: 7. 34 Meck WH, Williams CL: Metabolic imprinting of choline by its availability during gestation: implications for memory and attentional processing across the lifespan. Neurosci Biobehav Rev 2003; 27: 385–399. 35 Meck WH, Smith RA, Williams CL: Pre- and postnatal choline supplementation produces long-term facilitation of spatial memory. Dev Psychobiol 1988; 21: 339–353. 36 Meck WH, Williams CL: Choline supplementation during prenatal development reduces proactive interference in spatial memory. Brain Res 1999; 118: 51–59. 37 Albright CD, Tsai AY, Friedrich CB, Mar MH, Zeisel SH: Choline availability alters embryonic development of the hippocampus and septum in the rat. Brain Res 1999; 113: 13–20. 38 Albright CD, Friedrich CB, Brown EC, Mar MH, Zeisel SH: Maternal dietary choline availability alters mitosis, apoptosis and the localization of TOAD-64 protein in the developing fetal rat septum. Brain Res 1999; 115: 123–129. neuronal migration proteins in fetal mouse brain hippocampus. Brain Res Dev Brain Res 2005; 159: 149–154. 40 Niculescu MD, Craciunescu CN, Zeisel SH: Dietary choline deficiency alters global and gene-specific DNA methylation in the developing hippocampus of mouse fetal brains. FASEB J 2006; 20: 43–49. 41 Niculescu MD, Yamamuro Y, Zeisel SH: Choline availability modulates human neuroblastoma cell proliferation and alters the methylation of the promoter region of the cyclin-dependent kinase inhibitor 3 gene. J Neurochem 2004; 89: 1252–1259. 42 Thomas JD, Garrison M, O’Neill TM: Perinatal choline supplementation attenuates behavioral alterations associated with neonatal alcohol exposure in rats. Neurotoxicol Teratol 2004; 26: 35–45. 43 Fisher MC, Zeisel SH, Mar MH, Sadler TW: Perturbations in choline metabolism cause neural tube defects in mouse embryos in vitro. FASEB J 2002; 16: 619–621. 44 Fisher MC, Zeisel SH, Mar MH, Sadler TW: Inhibitors of choline uptake and metabolism cause developmental abnormalities in neurulating mouse embryos. Teratology 2001; 64: 114–122. 45 Shaw GM, Carmichael SL, Yang W, Selvin S, Schaffer DM: Periconceptional dietary intake of choline and betaine and neural tube defects in offspring. Am J Epidemiol 2004; 160: 102–109. 46 Shaw GM, Carmichael SL, Laurent C, Rasmussen SA: Maternal nutrient intakes and risk of orofacial clefts. Epidemiology 2006; 17: 285–291. 47 Signore C, Ueland PM, Troendle J, Mills JL: Choline concentrations in human maternal and cord blood and intelligence at 5 y of age. Am J Clin Nutr 2008; 87: 896–902. 39 Albright CD, Mar MH, Craciunescu CN, Song J, Zeisel SH: Maternal dietary choline availability alters the balance of netrin-1 and DCC Перепечатано с разрешения журнала «Питание и метаболизм» 2012;Том 60(прил.3):19–25: Нутригенетика холина
