О применении ацетиламиноянтарной кислоты в нейропедиатрии

VSP_3_2008_BLOK_COLL.qxd
17.06.2008
12:25
Page 91
В помощь врачу
В.М. Студеникин, С.В. Балканская, В.И. Шелковский
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
О применении ацетиламиноянтарной
кислоты в нейропедиатрии
В СТАТЬЕ РАССМАТРИВАЮТСЯ ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АЦЕТИЛАМИНОЯНТАРB
НОЙ КИСЛОТЫ (КОГИТУМ) В НЕЙРОПЕДИАТРИИ. ОБСУЖДАЮТСЯ ОБЩИЕ СВОЙСТВА АМИНОКИСЛОТНЫХ ПРЕПАРАB
ТОВ; РАССМАТРИВАЮТСЯ ХИМИЧЕСКИЕ И БИОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ В ЦНС АСПАРАГИНОВОЙ КИСЛОТЫ. ОПИСАНЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АЦЕТИB
ЛАМИНОЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ, АННОТАЦИОННЫЕ И ДРУГИЕ ПОКАЗАНИЯ (СПЕКТР ПАТОЛОГИИ ПО МКБB10) И ПРОТИB
ВОПОКАЗАНИЯ К ЕЕ ПРИМЕНЕНИЮ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ОСОБЕННОСТИ ДОЗИРОВАНИЯ И РЕЖИМЫ ПРИЕМА
ПРЕПАРАТА.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: АЦЕТИЛАМИНОЯНТАРНАЯ КИСЛОТА, АСПАРАГИНОВАЯ КИСЛОТА, ДЕТИ, НЕЙРОПЕДИАТ
РИЯ, НЕЙРОДИЕТОЛОГИЯ.
Контактная информация:
Студеникин Владимир Митрофанович,
доктор медицинских наук, профессор,
главный научный сотрудник отделения
психоневрологии НИИ педиатрии
Государственного учреждения Научный
центр здоровья детей РАМН
Адрес: 119991, Москва,
Ломоносовский проспект, д. 2/62,
тел. (499) 134B04B09
Статья поступила 04.03.2008 г.,
принята к печати 02.06.2008 г.
Аминокислотные препараты в лечении детей с различными видами патолоB
гии применяются на протяжении многих лет. В нейропедиатрии особенно
широко используются аминокислоты, что непосредственно связано с фарB
макофизиологическими свойствами этих веществ и препаратов на их осB
нове [1]. Физиологическая роль аминокислот заключается не только в
энергообеспечении мышечных тканей организма и индукции соответствуB
ющих функций макроB и микроэлементов [1]. Особого внимания заслужиB
вает и то, что многие аминокислоты являются нейромедиаторами и(или) их
прямыми предшественниками [2].
В современной педиатрии и неврологии известно немало препаратов, в
которых в качестве активных веществ использованы эссенциальные
(незаменимые) или неэссенциальные (заменимые) аминокислоты. ЦелесоB
образность применения последних обусловлена тем, что недостаточное поB
ступление в организм ребенка заменимых аминокислот сопровождается
расходованием незаменимых при том, что адекватного биосинтеза неэсB
сенциальных кислот (аспарагиновая и др.) для обеспечения физиологичесB
ких потребностей организма не происходит [3, 4]. На процессы общего и
церебрального метаболизма благоприятное воздействие оказывает
прием вместе с аминокислотами соответствующих кофакторов [3]. ИспольB
зование препаратов на основе аминокислот (и других нутриентов) может
рассматриваться в качестве одного из инструментов нейродиетологии —
нового направления нейрологии, занимающего переходное положение
между медикаментозными и немедикаментозными методами коррекции
функций нервной системы у детей [5].
V.M. Studenikin, S.V. Balkanskaya, V.I. Shelkovskiy
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy
of Medical Sciences, Moscow
On application
of acetylaminosiccine
acid in neuropediatrics
THE ARTICLE FOCUSES ON THEORETICAL AND PRACTICAL ASPECTS OF
USING ACETYLAMINOSUCCINIC ACID (COGITUM) IN NEUROPEDIATRICS.
GENERAL PROPERTIES OF AMINO ACID DRUGS WERE DISCUSSED. SPECIAL
ATTENTION WAS ATTRIBUTED TO CHEMICAL AND BIOPHISIOLOGICAL
FEATURES, METABOLISM AND PRINCIPLES OF ACTIVITY IN CNS OF ASPARB
TIC ACID. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF ACETYLAMINOSICCINE
ACID, OFFICIAL INDICATIONS FOR ITS USE PROVIDED BY MANUFACTURERS
PLUS OTHERS (PATHOLOGY ACCORDING TO ICDB10), CONTRAINDICAB
TIONS, ADVERSE REACTIONS, AND PECULIARITIES OF DOSAGE AND
TREATMENT REGIMEN WERE DESCRIBED.
KEY WORDS: ACETYLAMINOSICCINE ACID, ASPARTIC ACID, CHILDREN,
NEUROPEDIATRY, NEURODIETOLOGY.
91
VSP_3_2008_BLOK_COLL.qxd
В помощь врачу
92
17.06.2008
12:25
Page 92
Аспарагиновая кислота получила свое название от
греч. «asparagoe» — спаржа, так как аспарагин
(ее амид) был обнаружен в побегах спаржи. АспарагиB
новая кислота обладает слабокислыми свойствами и
молекулярной массой 133,10; объем радикала 91А3
(один из самых гидрофильных радикалов), обладает неB
разветвленным углеродным скелетом и не содержит
ароматических колец. Аспарагиновая кислота кристалB
лизируется в виде ромбических призм, плохо раствориB
мых в холодной воде, а продуктом ее амидирования
является аспарагин [1, 2].
Аспарагиновая кислота — представитель дикарбоноB
вых аминокислот, продукт интермедиарного обмена
азотистых веществ. Она представлена в организме как
в составе белков (растительных и животных), так и в
свободном виде; синтезируется из аспарагина. АспараB
гиновая кислота — эндогенное биоспецифичическое
соединение, в норме присутствующее в ЦНС (преимущеB
ственно в головном мозге) [3–8].
Механизмы действия аспарагиновой кислоты многоB
численны и вариабельны: участие в образовании пириB
мидиновых оснований, метаболизме азотистых
веществ и синтезе мочевины, участие в реакциях переB
аминирования, трансформации углеводов в глюкозу
(с последующим созданием запасов гликогена) [3, 7].
Результатом последнего из описанных механизмов дейB
ствия аспарагиновой кислоты считается повышение соB
противляемости индивидов к фактору усталости.
Для педиатров и детских неврологов большое значение
имеют такие свойства аспарагиновой кислоты, как имB
муномодулирующее (ускорение процессов антителообB
разования), участие в синтезе ДНК и РНК (основных
носителей генетической информации), повышение фиB
зической активности и выносливости, нормализация
баланса между процессами возбуждения и торможения
в ЦНС и др. [4, 6, 7]. Наряду с глицином и глутаминовой
кислотой аспарагиновая кислота служит нейромедиатоB
ром в ЦНС, стабилизирует процессы нервной регуляции
и обладает психостимулирующей активностью [4].
Менее значимыми, но доказанными свойствами аспаB
рагиновой кислоты являются следующие: гепатопротекB
торное (в отношении токсичных субстанций), антирадиаB
ционное, а также нейропротекторное (элиминация из
организма нейротоксичного аммиака) [1, 4, 7, 8]. АспаB
рагиновая кислота присоединяет к себе токсичную
молекулу аммиака (с трансформацией в нетоксичную
аминокислоту — аспарагин), а также способствует преB
вращению аммиака в нетоксичную мочевину.
Аспарагиновая кислота принимает непосредственB
ное участие в синтезе карнозина (дипептид ␤BаланилB
гистидин), ансерина (дипептид, обеспечивающий
сопряженность процессов окисления и фосфорилироB
вания в мышченой ткани), а также пуриновых и пириB
мидиновых нуклеотидов. Хотя практически все аминоB
кислоты могут служить в качестве источника энергии
для ЦНС, аспарагиновая кислота выполняет при этом
особую роль. Она обладает свойством к окислению в
митохондриях головного мозга, продуцируя энергию,
депонируемую в виде АТФ. Еще одним важным свойстB
вом аспарагиновой кислоты является способность поB
вышать проницаемость клеточных мембран для ионов
калия и магния.
Ацетиламиноянтарная кислота (двукалиевая соль NBацеB
тиламиносукцината) — синтетический аналог аспарагиB
новой кислоты (неэссенциальной аминокислоты);
вследствие этого их химические свойства, как и мехаB
низмы биологического действия не отличаются [6, 7].
Более того, ранее в качестве действующего вещества
препарата указывалась именно аспарагиновая кислоB
та, а не ацетиламиносукцинат (NBацетиламиноянтарная
кислота) [9, 10].
Ацетиламиноянтарная кислота (Когитум, Санофи
Авентис, Франция) не является пищевой добавкой, не
относится к биологически активным добавкам или
«ортомолекулярным» комплексам. АцетиламиноянтарB
ная кислота является официально зарегистрированным
в России лекарственным препаратом рецептурного
отпуска [6]. Данное средство принадлежит к фармакоB
логической группе «Общетонизирующие средства и
адаптогены», что позволяет экстраполировать на опиB
сываемый препарат основные общие характеристики
этих лекарственных средств. В соответствии с существуB
ющим определением это «препараты растительного
происхождения (нативные или в виде чистых действую*
щих веществ), обладающие малоспецифическим
общетонизирующим воздействием на функции ЦНС,
эндокринную регуляцию, обменные процессы и повы*
шающие адаптацию организма к неблагоприятным ус*
ловиям» [10]. Препараты эффективны при пограничных
расстройствах, в качестве поддерживающей терапии,
при общем ослаблении организма, перенапряжении и в
период реконвалесценции; они также повышают выB
носливость при физических и психических нагрузках.
Механизм адаптогенного действия обусловлен ослабB
лением негативных биохимических и функциональных
сдвигов при стрессорных реакциях, а также активацией
адаптивного синтеза ДНК и белков, приводящей к улучB
шению энергетического обмена и восстановительных
процессов. Для развития заметного эффекта требуются
продолжительное время и регулярный прием [10].
Следует отметить некоторую условность классификации
АТХ (Anatomical Therapeutic Chemical). Так, И.С. Зозуля
и соавт. (2005) в собственной классификации нейроB
протекторов, ноотропов и нейрометаболитов причисляB
ют ацетиламиноянтарную кислоту к подгруппе 9d
«Препараты с комбинированным механизмом действия
(коррекция энергетического обмена)» в группе 9 «АнтиB
оксиданты». Подобным образом авторы подчеркивают
наряду с ноотропным, антиоксидантным, мембраностаB
билизирующим и антигипоксическим типами действия
эффект препарата, направленный на коррекцию энерB
гетического обмена [11].
Ацетиламиноянтарная кислота представляет собой проB
зрачный бледноBжелтого цвета раствор с запахом и
вкусом банана; для приема внутрь; выпускается в ампуB
лах темного стекла (10 мл) в упаковках по 30 ампул.
В 1 мл препарата содержится 25 мг ацетиламиноянтарB
ной (аспарагиновой) кислоты, в 1 ампуле (10 мл) —
соответственно 250 мг. Другие ингредиенты препарата:
фруктоза (левулоза) — 1,0 г, метиловый парагидроксиB
бензоат (метилBnBгидроксибензоат) — 0,015 г, ароматиB
ческие вещества (банановый аромат) — 0,007 г,
а также дистиллированная вода — до 10 мл на 1 ампуB
лу [6]. В состав препарата не входят кристаллический
17.06.2008
12:25
Page 93
сахар или его синтетические заменители, что позволяет
использовать препарат у больных сахарным диабетом.
Ацетиламиноянтарная кислота применяется в медицинB
ской практике более 40 лет; первые упоминания о ее
использовании появились в 1960Bх годах в публикациB
ях французских исследователей [12–14]. В России ацеB
тиламиноянтарную кислоту применяют сравнительно
недавно — с 1990Bх годов, но при этом ее назначают не
только педиатры и неврологи (48% назначений), но и
представители других врачебных специальностей. Есть
данные, что препарат используется в практике психиатB
ров, офтальмологов, реабилитологов, ЛОРBврачей, а
также терапевтов [1]. Данные анализа, выполненные
MEDIBQ («Мнение практикующих врачей»), показывают, что
в России всего за 12Bмесячный период (2004–2005 гг.)
количество назначений ацетиламиноянтарной кислоты
возросло в 1,5 раза [1].
Производители ацетиламиноянтарной кислоты привоB
дят всего 2 основных показания к применению препаB
рата: функциональные астенические состояния, повыB
шенная утомляемость со снижением настроения или
без такового (недомогание и утомляемость — R53),
а также невроз с депрессией легкой степени (депресB
сивный эпизод легкой степени — F32.0). Указывается,
что препарат принимают при лечении антидепрессантаB
ми в качестве вспомогательного средства [6].
Следует отметить, что аннотационные указания не исB
черпывают всех возможностей эффективного применеB
ния ацетиламиноянтарной кислоты, ее назначение
может быть предусмотрено в следующих клинических
ситуациях: генерализованные и парциальные нарушеB
ния когнитивных функций, эмоциональный баланс,
психоэмоциональные стрессы, синдром хронической
усталости, невротические реакции, последствия нейроB
инфекций и черепноBмозговых травм, задержка речеB
вого развития, общее недоразвитие речи, интеллектуB
альная недостаточность и умственная отсталость
различной степени. Препарат также может применятьB
ся при интенсивных физических (тренировки и др.) и
(или) интеллектуальных нагрузках у здоровых людей [1].
Последнее обстоятельство имеет особое значение, так
как имеется возможность стимулировать умственную
деятельность у детей и подростков в отсутствие соматиB
ческой патологии и неврологического дефицита.
В Международной классификации болезней 10Bго переB
смотра (МКБB10) фигурирует немало нозологических
форм, в лечении которых детскими неврологами нашей
страны накоплен значительный положительный опыт.
Среди них детский церебральный паралич: (G80), гидроB
цефалия (G91), cиндром утомляемости после перенеB
сенной вирусной болезни (G93.3), энцефалопатия
неуточненная (G93.4), последствия внутричерепной
травмы (T90.5), задержка этапов развития (R62.0),
реакции на тяжелый стресс и нарушения адаптации
(F43, F43.0, F43.1, F43.2, F43.20, F43.21, F43.23,
F43.24, F43.25, F43.28, F43.8), другие невротические
расстройства (F48, F48.0, F48.8, F48.9), умственная отB
сталость неуточненная (F79), cпецифические расстройB
ства развития речи и языка (F80, F80.0, F80.1, F80.2),
cпецифические расстройства развития учебных навыB
ков (F81, F81.0, F81.1, F81.2, F81.3, F81.8, F81.9), cпеB
цифические расстройства развития моторной функции
(F82), cмешанные специфические расстройства психоB
логического (психического) развития (F83), oбщие расB
стройства психологического развития (F84, F84.8,
F84.9) и др. [15–27].
Строгих возрастных противопоказаний к применению
ацетиламиноянтарной кислоты не предусмотрено; она
может использоваться как в педиатрической практике,
так и у совершеннолетних пациентов. Прием препарата
не противопоказан беременным и кормящим женщиB
нам, так как случаев отрицательного воздействия на их
организм, а также на состояние плодов и детей не зареB
гистрировано [6, 9, 10].
Единственным на сегодняшний день противопоказаниB
ем к использованию ацетиламиноянтарной кислоты
является гиперчувствительность к ней или другим комB
понентам препарата [6]. Хотя реакции повышенной чувB
ствительности (аллергические реакции) по отношению к
компонентам препарата возможны, они отмечаются
редко. Случаи передозировки препарата, как и течение
сопряженных с ней нежелательных явлений, в литератуB
ре не описаны.
Ацетиламиноянтарная кислота не вызывает судорожB
ной активности и не приводит к ее аггравации. Это позB
воляет использовать препарат в коррекции когнитивB
ных функций (и по иным показаниям) в комплексном
лечении пациентов с эпилепсией.
Инструкция по медицинскому применению препарата
ацетиламиноянтарной кислоты гласит, что в настоящее
время «отсутствуют клинические данные» по его испольB
зованию у детей в возрасте до 7 лет [6]. Подобная ситуB
ация типична применительно ко многим препаратам
отечественного и зарубежного производства, представB
ленным в нашей стране. Следует отметить, что именно в
России имеется значительный положительный опыт
применения препарата у детей дошкольного, раннего и
грудного возраста [1, 18–20, 22–24].
Препарат дают внутрь в неразведенном виде или с неB
большим количеством жидкости (при разведении водой
вкусовые качества частично утрачиваются). Перед приB
емом ампулу вскрывают с одной стороны, после чего
под нее подставляют емкость и отламывают противопоB
ложный конец ампулы [6]. При однократном приеме
предпочтителен прием препарата в утренние часы.
При необходимости дозировку препарата врач опредеB
ляет индивидуально. Рекомендуемая продолжительB
ность курса лечения составляет от 2 до 4 нед (в среднем
3 нед) [1].
Дозирование препарата ацетиламиноянтарной кислоты
у взрослых и детей несколько отличается. Если для
взрослых средняя стандартная доза препарата достигает
750 мг/сут (содержимое 3 ампул): 500 мг (2 ампулы) —
утром и 250 мг (1 ампула) — вечером, то пациентам в
возрасте 10–18 лет рекомендуется 500 мг (2 ампулы)
утром, детям в возрасте 7–10 лет — 250 мг (1 ампула)
в утренние часы [6]. Пациентам подросткового возраста
можно рекомендовать препарат в дозировке, соответB
ствующей таковой для совершеннолетних индивидов
(по показаниям) [1]. При лечении детей в возрасте до
12 мес разовая доза препарата ацетиламиноянтарной
кислоты обычно равна 5 мл (125 мг, или 1/2 ампулы),
прием — 2Bкратный (утром и вечером); суточная доза —
250 мг (10 мл, или 1 ампула). Для детей в возрасте от
93
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2008/ ТОМ 7/ № 3
VSP_3_2008_BLOK_COLL.qxd
VSP_3_2008_BLOK_COLL.qxd
В помощь врачу
94
17.06.2008
12:25
Page 94
1 года до 7 лет дозировку определяет врач, при необхоB
димости она составляет 500 мг/сут (20 мл, или 2 ампуB
лы), разделенные на 2 приема (утром и вечером) [1].
Максимальная суточная доза препарата не определена.
Основания для применения препарата ацетиламиноянB
тарной кислоты в нейропедиатрии:
• при применении лекарственного препарата отсутстB
вуют какиеBлибо описанные неблагоприятные леB
карственные взаимодействия;
• ацетиламиноянтарная кислота — продукт химическоB
го синтеза, не содержащий потенциально опасных биB
ологических компонентов животного происхождения;
• препарат обладает приятными органолептическими
свойствами, что позволяет использовать его в грудB
ном и раннем возрасте;
• ацетиламиноянтарная кислота является не только
общетонизирующим средством и адаптогеном, но и
обладает доказанной ноотропной и нейрорегуляторB
ной направленностью действия, антистрессорным
эффектом и нейрометаболической активностью;
• препарат может применяться в лечении детей с эпиB
лепсией (не индуцирует и не аггравирует судорог) и
сахарным диабетом (не содержит сахара и синтетиB
ческих подсластителей);
• эффекты применения препарата ацетиламиноянтарB
ной кислоты и показания к его использованию преB
вышают аналогичные показатели, известные для
большинства средств ноотропного и нейрометабоB
лического действия, представленных на российском
фармацевтическом рынке.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Студеникин В.М., Балканская С.В., Шелковский В.И. Препарат
на основе ацетиламиноянтарной кислоты: опыт и перспективы
применения // Лечащий врач. — 2007. — № 9. — С. 90–92.
2. Маршалл В.Д. Клиническая биохимия. Пер. с англ. — М. —
СПб.: Издательство БИНОМ. — Невский Диалект. — 2000. —
С. 367.
3. Общая нутрициология: Учебное пособие / Мартинчик А.Н.,
Маев И.В., Янушевич О.О. — М.: МЕДпрессBинформ. — 2005. —
С. 392.
4. Биохимия мозга / Под ред. И.П. Ошмарина, П.В. Стукалова,
Н.Д. Ещенко. — СПб.: СПб университет. — 1999. — С. 325.
5. Студеникин В.М., Курбайтаева Э.М., Боровик Т.Э. и др. НейроB
диетология — новое направление нейронауки // Вопр. детск.
диетол. — 2008. — Т. 6, № 1. — С. 40–43.
6. Инструкция по медицинскому применению препарата КогиB
тум // Рег. № 011377/01 от 14.04.2006 г.
7. Rozman M. Aspartic acid side chain effect: experimental and theB
oretical insight // J. Am. Soc. Mass. Spectrom. — 2007. — № 18. —
Р. 121–127.
8. Trevino S., Scholtz J., Pace C. Amino acid contribution to protein
solubility: Asp, Glu, and Ser contribute more favorably than the other
hydrophilic amino acids in RNase Sa // J. Mol. Biol. — 2007. —
№ 366. — Р. 449–460.
9. Cправочник Видаль: Лекарственные препараты в России.
Справочник. — ИздBе 6Bе, перераб., испр. и дополн. —
М.: OVPEE/ЗАО «АстраФармСервис». — 2000. — БB243.
10. Регистр лекарственных средств России «Энциклопедия леB
карств». ИздBе 7Bе, перераб. и доп. — М.: «РЛСB2000». — 2000. —
С. 450.
11. Зозуля И.С., Мартынюк В.Ю., Майструк О.А. НейропротектоB
ры, ноотропы, нейрометаболиты в интенсивной терапии поражеB
ний нервной системы. — К.: Интермед, 2005. — С. 132.
12. Soulairac A. Examination of posture regulation by statokinesiomB
etry. Its application to the study of vigilance levels in the normal subB
ject before and after treatment with PC 63B14 // Cah. Coll. Med. Hop.
Paris. — 1966. — № 7. — Р. 669–672.
13. Lambert M. Alcoholic disintoxication therapy and psychiatry. The
place of PC 63B14 (Cogitum) // J. Med. Lyon. — 1967. — № 48. —
Р. 691–695.
14. Guyotat J., Jallade S., MarieBCardine M. Clinical trial in hospital
setting of PCB6314 (Cogitum). 30 cases // J. Med. Lyon. — 1968. —
№ 49. — Р. 1447–1457.
15. Child neurology (Menkes J.H., Sarnat H.B., Maria B.L., eds.). —
7th ed. — Lippincott Williams&Wilkins. — PhiladelphiaBBaltimore,
2006. — P. 1286.
16. Nelson textbook of pediatrics (Behrman R.E., Kliegman R.M.,
Jenson H.B., eds.). — 17th ed. — PhiladelphiaBLondon. —
W.B. Saunders, 2004. — P. 2618.
17. Nelson textbook of pediatrics (Kliegman R.M., Behrman R.E.,
Jenson H.B., Stanton B.F., eds.). — 18th ed. — Int. Ed. —
Philadelphia. — Saunders/Elsevier, 2007. — P. 3148.
18. Диагностика и лечение болезней нервной системы у детей /
Под ред. В.П. Зыкова. — М.: ТриадаBХ, 2006. — С. 256.
19. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. — М.: ТриадаBХ,
2001. — С. 640.
20. Кирдяшкина М.А. Эффективность коррекции когнитивных наB
рушений у детей с минимальной церебральной дисфункцией:
Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М, 2001. — С. 22.
21. Классификация перинатальных поражений нервной системы
у новорожденных / Методические рекомендации. — М.: ВУНМЦ
МЗ РФ, 2000. — С. 40.
22. Отраслевые стандарты объемов медицинской помощи деB
тям. — М.: Джангар, 2001. — С. 608.
23. Студеникин В.М. Подходы к коррекции задержки психомоторного
и речевого развития у детей // Доктор.ру. — 2005. — № 1. — С. 6–8.
24. Хачатрян Л.Г. Ранние и отдаленные проявления перинатальB
ного поражения нервной системы у детей раннего возраста:
Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — М, 2003. — С. 50.
25. Психические расстройства и расстройства поведения
(F00–F99) (Класс V МКБB10, адаптированный для использования
в Российской Федерации) / Под ред. Б.A. Казаковцева, В.Б. ГолB
ланда. — М.: Минздрав России, 1998. — С. 512.
26. СправочникBпутеводитель практикующего врача «2000
болезней от А до Я» / Под ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко. —
2Bе изд. — М.: ГЭОТАРBМЕД, 2003. — С. 1344.
27. Neurodevelopmental disorders: cognitive/behavioural phenoB
types (Riva D., Bellugi U., Denckla M.B., eds.) — Montrouge (France).
John Libbey Eurotext, 2005. — V. 13. — P. 152.