Аминокислоты являются биологически активными соединениями

УДК 547.572’518
Ю. В. Попов, Г. М. Бутов, В. М. Мохов, Е. Н. Вишневецкий
СИНТЕЗ ЭФИРОВ АДАМАНТИЛСОДЕРЖАЩИХ
N-ФТАЛИЛЗАМЕЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ
Волгоградский государственный технический университет
Аминокислоты являются биологически активными соединениями и можно с большой долей
вероятности прогнозировать, что введение адамантильной группы в молекулы этих соединений
будет модифицировать их биологическую активность, изменять и усиливать ее. Это связано с
тем обстоятельством, что пространственное строение, гидрофобность и липофильность соединений, содержащих адамантан, создают благоприятные условия для транспорта органической
молекулы через биологические мембраны [1]. Предварительно проведенный электронный
скрининг предполагаемой биологической активности данных соединений показал возможность
проявления ими антивирусной активности, регулирования метаболизма жиров, а также использования этих веществ в качест-ве ноотропных и психостимулирующих препаратов.
В связи с этим актуальным является синтез новых адамантилсодержащих аминокислот и их
производных, а также изучение возможности получения известных соединений новыми, удобными, по возможности малостадийными методами.
Известно, что 1,3-дегидроадамантан (1,3-ДГА) позволяет с высокими выходами в достаточно мягких условиях осуществлять прямое введение адамантильного фрагмента в молекулы веществ, обладающие высокой протоноподвижностью [2]. Ранее нами было изучено взаимодействие 1,3-дегидроадамантана с лактамами ω-аминокислот [3]. В продолжение этих исследований предпринята попытка осуществить взаимодействие 1,3-ДГА с эфирами аминокислот, у
которых на аминогруппе предварительно была установлена фталимидная защита. По нашему
предположению, данный фрагмент должен обладать ацидифирующими свойствами, то есть
увеличивать протоноподвижность связи С-Н α-углеродного атома данных соединений по сравнению с незащищенными эфирами аминокислот.
Для проверки этого предположения были проведены реакции между 1,3-дегидроадамантаном и N-алкилфталимидами, не содержа-щими иных электроноакцепторных групп, кроме
фталимидной. Присоединение к 1,3-дегид-роадамантану N-изопропилфталимида и N-бензилфталимида осуществлялось при мольном соотношении 1,3-ДГА: алкилфталимид, равном 1 :
3, в среде небольшого количества инерт-ного растворителя (диэтиловый эфир) или в расплаве
исходных N-алкилфталимидов при температуре 80–120 °С в течение 4–6 часов и приводило к
образованию ожидаемых целевых продуктов (ω-адамант-1-ил бензилфталимида и 1-адамант-1ил-1-метилэтилфталимида) с выходами 67 и 74 % соответственно.
O
R
N
R1
O
O
R
N
R1
R=H, R1=Ph; R=Me, R1= Me
O
Полученные продукты представляли собой бесцветные кристаллические вещества, их состав и строение подтверждены методами ЯМР1Н и масс- спектроскопии, а также элементным
анализом (табл. 2).
Реакция 1,3-дегидроадамантана со сложными эфирами была проведена при мольных соотношениях реагентов, равном соответственно 1 : 2-3, в среде небольшого количества инертного
растворителя (диэтиловый эфир) или в расплаве исходных этиловых эфиров N-фталиламинокислот при температуре 80–120 °С в течение 4–6 часов.
34
Обнаружено, что при использовании в качестве исходных соединений этиловых эфиров Nфталилглицина, N-фталил-D,L-метионина, N-фталил-D,L-норлейцина, N-фталил-4-аминометил-1-бензойной кислоты, у которых фталимидная и этоксикарбонильная группы находятся
у одного атома углерода, реакция присоединения 1,3-дегидроадамантана протекает так же, как
с алкилфталимидами и приводит к образованию эфиров α-адамантилированных фталиламинокислот.
R=H: R1= COOC2H5, С6Н4COOC2H5;
R1=COOC2H5, CH2CH2SCH3, (CH2)3CH3
С другой стороны, при использовании исходных эфиров с удаленным расположением фталимидной и сложноэфирных групп обнаружены иные закономерности их взаимодействия с 1,3дегидроадамантаном. В частности, диэтиловый эфир 2-(N-фталимидо)этилмалоновой кислоты
при реакции с 1,3-дегидроадамантаном в аналогичных условиях дает продукт присоединения
по СН-группе, связанной с этоксикарбонильными фрагментами. По нашему предположению,
это связано с более высокой подвижностью протона фрагмента малонового эфира по сравнению с протоном атома углерода, находящегося у фталимидной группы. В случае этилового
эфира
N-фталил-4-аминоциклогек-сан-1-карбоновой
кислоты,
присоединение
1,3дегидроадамантана протекает также по α-угле-родному атому рядом с этоксикарбонильной
группой. Это может объясняться, возможно, различием СН-кислотности фталимидной и сложноэфирной групп в сочетании с высокими стерическими затруднениями атаке 1,3-дегидроадамантана, создаваемыми фталимидной группой [4].
35
Полученные с выходом 35–75 % соединения представляли собой вязкие слабоокрашенные
жидкости, кристаллизующиеся при стоянии. Строение синтезированных соединений подтверждено ЯМР1Н-, масс-спектроскопией, а также элементным анализом. Свойства синтезированных адамантилсодержащих N-алкил-фталимидов и эфиров фталиламинокислот представлены в
табл. 1, параметры спектров этих соединений – в табл. 2.
Таблица 1
Адамантилсодержащие N-алкилфталимиды и эфиры фталиламинокислот
O
R
X
N
R'
O
X
Одинарная связь
CH2CH
R1
H
R
C6H5
Выход,
%
Ткип, °С
(2 мм рт. ст.)
67
280–282
Элементный анализ
Найдено, %
С
H
N
80,95 6,70 3,71
Вычислено, %
Бруттоформула
С
H
N
C25H25NO2
80,83
6,78
3,77
H
COOC2H5
56
186–188
71,96 6,82 3,76
C22H25NO4
71,91
6,86
3,81
H
С6Н4COOC2H5
33
315–317
75,89 6,54 3,13
C28H29NO4
75,82
6,59
3,16
CH3
CH3
74
215–217
78,03 7,74 4,36
C21H25NO2
77,98
7,79
4,33
COOC2H5
СH2СН2SСН3
59
278–280
68,07 7,02 3,21
C25H31NO4S
68,00
7,08
3,17
COOC2H5
(CH2)3CH3
56
245–247
73,76 7,81 3,35
C26H33NO4
73,73
7,85
3,31
COOC2H5
COOC2H5
32
–
69,39 7,08 2,98
C27H33NO6
69,36
7,11
3,00
COOC2H5
38
–
74,41 7,59 3,25
C27H33NO4
74.45
7,64
3,22
2
Таблица 2
1
Параметры спектров ЯМР Н и масс-спектров адамантилсодержащих N-алкилфталимидов
и эфиров фталиламинокислот
O
R
X
N
R'
O
X
R1
R
Сигналы спектров ЯМР 1Н, δ, м. д., или масс-спектров, м/z (интенсивность %)
Одинарная связь
H
C6H5
1,4–2,3 3с (15 Н, адамант-1-ил), 6,2 с (1 Н, СН), 7,2–7,4 м (5 Н, C6H5), 7,8 с (4 H,
C6H4). 371(М+, 22,5 %), 135(Ad+, 100 %), 237 (М+– Ad, 65,0 %)
H
COOC2H5
1,2 с (3 Н, СН3), 1,4–2,0 3с (15 Н, адамант-1-ил), 4,1 м (2 Н, СН2O), 7,9 2 д (4 H,
фталимид), 0,9 т, 3Н (СН3)
H
CH3
С6Н4COOC2H5 0,9 т 3Н (СН3),1,5–2,0 3с (15 Н, адамант-1-ил), 4,4 д (2 Н, СН2О), 5,8 с (1 H, CH),
7,3, 7,95 2м (4 H, 1,4-C6H4), 7,85 м (4 H, C6H4C2O2N)
CH3
1,02 2т (6 Н, СН3) , 1,89–2,35 3с (15 Н, адамант-1-ил),
174(CH2=C-NC6H4, 100 %), 135(Ad+, 87,4 %), 189 ((CH3)2C-NC6H4, 9,4 %)
36
COOC2H5 СH2СН2SСН3 1,05 т 3Н (СН3), 1,4–1,9 3с (15 Н, адамант-1-ил), 2,0 с (3 Н, SСН3), 7,8 с (4 H,
C6H4), 4,1 д (2 Н, СН2О)
CH2CH2
COOC2H5
(CH2)3CH3
0,9 с (3 Н, СН3), 1,4–1,9 3с (15 Н, адамант-1-ил), 4,1 д (2 Н, СН2О), 7,8 с (4 H,
C6H4)
COOC2H5
COOC2H5
1,4–2,2 3с (15 Н, адамант-1-ил), 2,7 с (2 Н, СН2), 3,8 с (2 Н, СН2N), 4,0 д (4 Н,
2 СН2О), 7,8 с (4 H, C6H4)
COOC2H5
1,9–2,2 м (8 Н, СН2 (циклогексил )) , 3,95 т (1 Н, СНN), 1,6–2,1 3с (15 Н, адамант1-ил), 4,3 д (2 Н, СН2О), 7,8 с (4 Н, С6Н4), 1,28 т (3Н, СН3)
Данный метод получения адамантилированных фталилзамещенных аминокислот может
быть использован для препаративного получения широкого ряда соединений аналогичной
структуры.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Этиловый эфир α-адамант-1-ил N-фта-лилметионина. К 15 г (0,049 моль) этилового эфира
N-фталил-D,L-метионина в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают
раствор 3 г (0,022 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА в 20 мл абсолютного диэтилового эфира,
после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 80 °С в
течение 6 часов. Затем избыток N-фталимидопроизводного удаляют перегонкой в вакууме, остаток вакуумируют при 100 °С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировав-шего 1,3-ДГА, продукт чистят перекристал-лизацией из изопропанола и получают 5,8 г (0,013 моль, 59,1 %) этилового эфира адамант-1-ил N-фталилметионина.
Этиловый эфир α-адамант-1-ил N-фта-лилнорлейцина. К 15 г (0,051 моль) этилового эфира
N-фталил-D,L-норлейцина в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают
раствор 3 г (0,022 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА в 20 мл абсолютного диэтилового эфира,
после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при 80 °С в течение 6 часов. Затем избыток N-фталими-допроизводного удаляют перегонкой, продукт чистят вакуумной перегонкой и получают 5,2 г (0,013 моль, 55,9 %) этилового эфира адамант-1-ил Nфталилнорлейцина. Ткип 155–157 °С/ 1 мм рт. ст.
Диэтиловый эфир α-2-(N-фталимидо)этил-α-адамант-1-ил малоновой кислоты. К 15 г
(0,045 моль) диэтилового эфира 2-(N-фтали-мидо) этилмалоновой кислоты в атмосфере сухого
азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0,022 моль) свежевозо-гнанного
1,3-ДГА в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 100 °С в течение 4 часов. Затем вакуумируют при
100 °С (5 мм рт. ст.), продукт чистят осаждением из ДМФА изопропанолом и получают 3,2 г
(0,007 моль, 31,8 %) диэтилового эфира α-2-(N-фталимидо)этил-α-адамант-1-ил малоновой кислоты.
ω-Адамант-1-илбензилфталимид. Аналогично, к 3 г (0,013 моль) этилового эфира Nбензилфталимида в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раст-вор
1 г (0,007 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего
растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 100 °С в течение
4 часов. Затем избыток N-фталимидо-алкила удаляют перегонкой в вакууме, остаток вакуумируют при 100 °С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА, продукт чистят перекристаллизацией из изопропанола и получают 1,8 г (0,0047 моль, 66,8 %) ω-ада-мант-1илбензилфталимида.
Этиловый эфир 4-N-фталимидо-1-ада-мант-1-ил циклогексанкарбоновой кислоты. Аналогично, к 12 г (0,042 моль) этилового эфира N-фталил-4-аминоциклогексан-1-карбоновой кислоты в атмосфере сухого азота при комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0,022 моль)
свежевозогнанного 1,3-ДГА в 20 мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель
отгоняют, реакционную смесь выдерживают при температуре 100 °С в течение 4 часов, после
чего избыток исход-ного N-фталимидопроизводного удаляют перегонкой, продукт перекристаллизовывают из изопропанола и получают 3,5 г (0,008 моль, 38,1 %) этилового эфира 4-Nфталимидо-1-адамант-1-илциклогексанкарбоновой кислоты.
Этиловый эфир ω-N-фталимидо-ω-ада-мант-1-илтолуиловой кислоты. К 10 г (0,032 моль)
37
этилового эфира N-фталил-4-аминометил-1-бензойной кислоты в атмосфере сухого азота при
комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0,022 моль) свежевозогнанного 1,3-ДГА в 20
мл абсолютного диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь
выдерживают при температуре 100 °С в течение 4 часов. Затем исходные соединения удаляют
перегонкой в вакууме, продукт перекристаллизовывают из изопропанола и получают 3,2 г
(0,007 моль, 32,8 %) этилового эфира ω-N-фталимидо-ω-адамант-1-ил толуиловой кислоты.
1-Адамант-1-ил-1-метилэтил фталимид. К 12,5 г (0,066 моль) N-изопропилфталимида при
комнатной температуре прикапывают раствор 3 г (0,022 моль) 1,3-ДГА в 20 мл абсолютного
диэтилового эфира, после чего растворитель отгоняют, реакционную смесь выдерживают при
температуре 120 °С в течение 6 часов. Затем избыток N-фталимидоалкана удаляют перегонкой,
остаток вакуумируют при 100 °С (5 мм рт. ст.) для удаления непрореагировавшего 1,3-ДГА,
продукт перекристаллизовывают из изопропанола и получают 5,3 г (0,016 моль, 74,1 %) 1адамант-1-ил-1-метил-этилфталимида.
Внеэкспериментальный прогноз биологической активности выполнялся на базе программы
"Pass" (on-line версия).
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
4
1. Морозов, И. С. Фармакология адамантанов/ И. С. Морозов, В. И. Петров, С. А. Сергеева. – Волгоград: ВМА. –
2001. – 320 с.
2. Мохов, В. М. Процессы адамантилирования протоноподвижных соединений: Автореф. дис. канд. хим. наук. –
Волгоград, 1998. – 24 с.
3. Но, Б. И. Получение адамантилзамещенных лактамов аминокислот/ Журнал органической химии/ Б. И. Но, Г.
М. Бутов, В. М. Мохов, Е. Н. Вишневецкий. – 2003. – Т. 39. – Вып. 8. – С. 1264.
4. Патент РФ №2247114. Способ получения N-фта-лимидоалкиладамантана или его производных/ Г. М. Бутов, В.
М. Мохов, Е. Н. Вишневецкий. Опубл. 2005.
38