ПОИСК ПУТЕЙ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ КАЛИКС[4]РЕЗОРЦИНА

XVII Международная научно-практическая конференция «СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНИКА И ТЕХНОЛОГИИ»
Секция 12: Наноматериалы, нанотехнологии и новая энергетика
ПОИСК ПУТЕЙ ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ КАЛИКС[4]РЕЗОРЦИНА ПРЕПАРАТОМ ГЛИЦИН
Сайфутдинова М.Н., Шаталова Н.И., Тарасова Р.И., Пашина И.П.
Научный руководитель: Гаврилова Е.Л., д.х.н., профессор
НИУ ГОУ ВПО КГТУ, 420015, Россия, Казань, ул. К. Маркса, 68
E-mail: shipova-marija@rambler.ru
терной для валентных колебаний группы NH2+
Улучшение адресной доставки лекарственных веществ молекулам-мишеням с целью по[3]. Сигнал метиленовых протонов фрагмента
вышения эффективности и избирательности
Сар-СН2-N соединения 3 проявляется в виде
действия лекарства и снижения его токсичности
синглета в области 3.75 м.д., что согласуется с
для организма является одним из перспективлитературными данными [4].
R
R
ных направлений, стоящих перед современной
HO
HO
OH
OH
R H
R
H
O
O
OH O
OH O
HO
HO
H
H
наукой. Одним из решений этой проблемы явHO
HO
ляется использование нанокапсул, способных к
O
5 НСОН
самовключению лекарственных препаратов.
+ 4 H3N
O
EtOH / бензол
Строительными блоками для построения наноCH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
капсул могут быть различные супрамолекуляр1
2
3
-CH NH
ные системы, в частности каликс[4]резорцины.
O
R=
Каликс[4]резорцины – макроциклические терO
тамеры, отличающиеся простотой получения и
На стадии планирования фармакологических
возможностью дальнейшей функционализации.
исследований синтезированных соединений
Использование для построения нанокапсул
проведен расчет прогнозируемой биологической
функционализированных каликс[4]резорцинов с
активности с использованием программного
их уникальными способностями образования
пакета PASS. Расчеты показали, что какомплексов включения «гость - хозяин» может
ликс[4]резорцин 3, функционализированный
дать принципиально новый толчок в развитии
фрагментами глицина, проявляет биологиченаправленного
транспорта
лекарственных
скую активность в следующих областях: антисредств клетке-мишени.
герпесная, антисеборрейная, ингибирование
В качестве лекарственного препарата был
трансаминазы и фосфатазы, успокоительное
выбран глицин. Фармакологический препарат
средство
и
др.
Результаты
расчета
глицин [1] оказывает седативное (успокаиваюпотенциальной
биологической
активности
щее), мягкое транквилизирующее (противотрепредставлены ниже:
вожное) и слабое антидепрессивное действие,
Pa
Pi
Активность
уменьшает чувство тревоги, страха, психоэмоционального напряжения, усиливает действие
0,819
0,003
Acidifying agent gastric
противосудорожных препаратов, антидепрес0,835
0,050
Antiseborrheic
сантов, антипсихотиков, уменьшает проявления
0,778
0,008
Vasodilator
алкогольной и опиатной абстиненции. Обладает
0,763
0,060
Phosphatase inhibitor
некоторыми ноотропными свойствами, улучша0,700
0,007
Lipotropic
ет память и ассоциативные процессы.
0,746
0,060
Hematotoxic
В качестве каликс[4]резорциновой матрицы
0,705
0,038
CYP2D16 substrate
был выбран каликс[4]резорцин 1, который по
0,659
0,003
Carnitine
3данным фармакологических исследований окаehydrogenase inhibitor
зался не токсичным.
0,642
0,005
Betaine-aldehyde dehydrogeС целью создания нанокапсул для улучшеnase inhibitor
ния адресной доставки глицина работа проводи0,644
0,073
CC chemokine 2 receptor
лась по двум направлениям: 1) аминоалкилироantagonist
вание каликс[4]резорцина глицином по реакции
Манниха; 2) реакция комплексообразования по
Соединение 3 прошло фармакологическое
типу «гость-хозяин» каликс[4]резорцина и глиисследование в Казанском государственном
цина.
медицинском университете на кафедре фарВзаимодействие каликс[4]резорцина 1 [2],
макологии фармацевтического факультета.
несущего п-толильный радикал по нижнему
С целью изучения влияния соединения 3 на
«ободу» молекулы в конформации конус, и глицентральную нервную систему (ЦНС) было
цина 2 приводит к образованию аминоалкилипроведено исследование на: 1) способность
рованного
по
верхнему
«ободу»
каулучшать процессы обучения (ноотропная
ликс[4]резорцина 3 с выходом около 65%. Проактивность); 2) двигательную и исследовадукт реакции 3 сохраняет цвиттер-ионную
тельскую реакцию (ориентировочная активструктуру, характерную для аминокислоты. В
ность); 3) анксиолитическую активность
ИК–спектрах наблюдается интенсивная полоса
(психотропное действие)
поглощения в области 3000 – 2400 см-1, харакO
O
+
3
3
-
3
3
3
3
3
3
2
+
2
-
439
XVII Международная научно-практическая конференция «СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНИКА И ТЕХНОЛОГИИ»
Секция 12: Наноматериалы, нанотехнологии и новая энергетика
Эксперименты проведены на 80 белых мышах массой 18-20 г. Препараты вводили в следующих дозах: каликс[4]резорцин 1 300 мг/кг,
глицин 2 100 мг/кг, соединения 3 и 4 - 400 мг/кг.
В качестве контрольной группы использовали
2%-ный крахмальный раствор слизи.
Исследования ноотропной активности
(УРПИ) показали, что использование соединения 3 приводит к увеличению латентного периода захода животного в темный отсек (в 2,6
раз по сравнению с контрольной группой), что
указывает на его способность в большей степени улучшать процесс памяти.
плексообразования по типу «гость-хозяин»
каликс[4]резорцина и глицина. Возникновение
интереса к каликс[4]резорцинам в реакции
комплексообразования основано на том, что
формирование нанокапсул путем нековалентной самосборки имеет ряд преимуществ,
позволяющих
направленно
регулировать
структуру и морфологию наноагрегатов, фазовое состояние наносистем путем изменения концентрационного режима, природы
растворителя, температуры, а также введения дополнительных ингредиентов, способных встраиваться в супрамолекулярные ансамбли и корректировать их структуру и
свойства. Каликс[4]резорцины способны заключать в свою полость лекарственные соединения с дальнейшей их транспортировкой
к определенным органам-мишеням [5].
Однако, на данном этапе работы взаимодействием каликс[4]резорцина 1 с 2 выделить устойчивый молекулярный комплекс не удалось.
Дальнейшее направление работы связано с
функционализацией
каликс[4]резорциновой
матрицы с целью увеличения связывающей способности каликс[4]резорцина («хозяина») с глицином («гостя»).
Латентный период захода в
темный отсек (%)
Условная реакция пассивного избегания
300
250
*
*
200
150
100
50
0
контроль(крахмал р-р) каликс[4]резорцин 1
Латентный период захода животных в темный отсек
глицин 2
соединение 3
* разница достоверна отн но контроля при р < 0 05
Ориентировочная реакция соединения 3 исследована с помощью теста «открытое поле».
Установлено, что соединение 3 в исследуемой
дозе вызывает более выраженное угнетение исследовательской и двигательной реакции у мышей по сравнению с глицином.
Угнетение ориентировочной
реакции (%)
Ориентировочная реакция
[1] Гончарова, О.В. Применение препарата Глицин у детей с речевыми нарушениями [Текст] /
О.В. Гончарова // Материалы V Конгресса педиаторов России «Здоровый ребёнок». – М. –
1999. - С.97
[2] Tunstad, L. M. Host-guest complexation. 48.
Octol Building Blocks for Cavitands and Carcerands / L.M. Tunstad [and etc.] // J. Org. Chem.
1989. V. 54. P. 1305-1312.
[3] Colthup, N.B. Introduction to Infrared and Raman Spectroscopy [Text] / Colthup N.B., Daly L.H,
Wiberley S.E. // Acad. Press, New York and London. - 1964. – P.511.
[4] Бурилов, А.Р. Аминометилированные каликс[4]резорцинарены с NH-функцией [Текст] /
А.Р. Бурилов, Н.И. Башмакова, И.Л. Николаева,
М.А. Пудовик // Журн. Общ. Хим. – 2001. - Т.
71. - № 3. – С.517.
[5] Steed, J.W. Solution host-guest chemistry /
Steed J.W., Turner D.R., Wallace K.J. // Core Concepts in Supramolecular Chemistry and Nanochemistry. – 2007. P. 307.
120
100
80
*
60
40
*
20
*
0
контроль(крахмал р-р)
Исследовательская активность
каликс[4]резорцин 1
Двигательная активность
глицин 2
соединение 3
* - разница достоверна отн-но контроля при р < 0,05
Скрининг анксиолитической активности соединения 3 показал, что глицин, находящийся в
составе молекулы каликс[4]резорцин, обладает
максимальной анксиолитической (психотропной) активностью.
Анксиолитическая активность
(%)
Метод конфликтной ситуации с водной депривацией
120
100
80
60
40
*
20
0
*
контроль(крахмал р-р) каликс[4]резорцин 1
Число подходов к поилке
Число пересеченных линий
**
глицин 2
соединение 3
* - разница достоверна отн-но контроля при р < 0,05
Таким образом, введение молекулы глицина
2 в полость каликс[4]резорцина 1 позволило
существенно повысить нейротропную активность исходного лекарственного препарата глицина.
Одновременно велась работа по второму
направлению – исследование в реакции ком-
Работа выполнена при финансовой поддержке
гранта МК-64832.2010.3.
440