УТВЕРЖДЕНА Приказом председателя Комитета Фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан от 03 марта 2009 г. №86 Инструкция по применению лекарственного средства для специалистов Весаноид Торговое название Весаноид Международное непатентованное название Третиноин Лекарственная форма Капсулы 10 мг Состав Одна капсула содержит активное вещество - третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) 10 мг, вспомогательные вещества: желтый пчелиный воск 7,68 мг, гидрогенизированное соевое масло 7,68 мг, частично гидрогенизированное соевое масло 30,72 мг, соевое масло 107,92 мг, оболочка капсулы: желатин, глицерин, карион (сорбит, маннит, крахмал), титана диоксид, желтая окись железа, красная окись железа). Описание Мягкие желатиновые капсулы овальной формы, одна половина капсулы желтооранжевого цвета, непрозрачная; другая половина - красновато-коричневого цвета, непрозрачная. Фармакотерапевтическая группа Прочие противоопухолевые средства Код АТС L01XX14 Фармакологические свойства Фармакокинетика Полностью транс-ретиноевая кислота - эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме крови. После перорального приема трансретиноевая кислота хорошо всасывается. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 3 часа. Всасывание транс-ретиноевой кислоты 1 сильно колеблется как у разных, так и у одного и того же больного. Трансретиноевая кислота связывается с белками плазмы крови. После достижения пика плазменная концентрация снижается, средний период полувыведения равняется 0,7 часа. После однократного приема 40 мг концентрация в плазме крови возвращается к эндогенному уровню через 7-12 часов. При многократном приеме кумуляции полностью транс-ретиноевой кислоты не происходит, в тканях препарат не задерживается. Основным путем элиминации (60%) является выведение через почки в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Полностью транс-ретиноевая кислота изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. Они имеют больший период полувыведения, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в небольших количествах кумулироваться. При повторном приеме концентрация препарата в плазме может значительно снижаться, возможно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р 450, что увеличивает клиренс и уменьшает биодоступность препарата после перорального приема. Фармакокинетика в особых клинических случаях Фармакокинетика у больных с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась в специальных исследованиях. Фармакодинамика Активное вещество Весаноида - третиноин является ретиноидом системного действия, индуктор дифференциации клеток. Полностью транс-ретиноевая кислота - природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. В исследованиях in vitro показано, что транс-ретиноевая кислота способствует дифференциации клеток и подавляет пролиферацию трансформированных стволовых клеток гемопоэза, в том числе на культурах клеток миелолейкоза человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ) может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (РРК). Показания к применению Индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ; классификация по FAB - AML-M3) у ранее нелеченных больных, а также у больных с рецидивами после стандартной химиотерапии (включающей антрациклин и цитозин-арабинозид или их аналоги) или при неэффективности любой химиотерапии. Сочетание стандартной химиотерапии с трансретиноевой кислотой повышает показатели общей выживаемости, снижает риск рецидива по сравнению с химиотерапией. 2 Способ применения и дозы Суточная доза составляет 45 мг/м2 поверхности тела внутрь в два приема. Для взрослых это равняется примерно 8 капсулам. Для детей до 18 лет рекомендуется суточная доза 45 мг/м2 поверхности тела внутрь в два приема, если только не возникают тяжелые токсические явления. Дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются невыносимые головные боли. Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней, до достижения полной ремиссии. После этого следует немедленно перейти на поддерживающую химиотерапию, например, три курса антрациклина и цитозин-арабинозида, с интервалом 5-6 недель. Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при подключении химиотерапии не нужно. Из-за отсутствия достаточной информации о больных с почечной и/или печеночной недостаточностью необходимо уменьшить дозу до 25 мг/м2 у такой категории пациентов. Рекомендуется принимать препарат во время еды или сразу после приема пищи, так как известно, что биодоступность ретиноидов повышается в присутствии пищи. Побочные действия Решение о продолжении лечения или прерывании принимает лечащий врач, оценивая соотношение преимуществ от терапии и тяжести побочных реакций. При лечении рекомендованными дозами полностью транс-ретиноевой кислоты самыми частыми побочными действиями являются симптомы гипервитаминоза А, которые возникают при использовании всех других ретиноидов. - кожа: нечасто - сухость, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, выпадение волос, редко – образование язв на слизистой оболочек половых органов, синдром Свита, узловатая эритема - слизистые оболочки: хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта с признаками воспаления или без - центральная нервная система: головная боль, внутричерепная гипертензия (главным образом, у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость - органы чувств: нарушения зрения и слуха - костно-мышечная система: боль в костях, в грудной клетке, редко - миозит - желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запоры, снижение аппетита, панкреатит - расстройства метаболизма, функции печени и почек: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке, повышение активности трансаминаз (АЛТ, АСТ), отдельные случаи гиперкальциемии - дыхательная система: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточность, астмоподобный синдром 3 - сердечно-сосудистая система: нарушения ритма, приливы, отеки, тромбоз (артериальный или венозный) любой локализации, приводящий к ишемическому инсульту, инфаркту миокарда или почки - нечасто - гематологические: редко - тромбоцитоз, выраженная базофилия с клиническими симптомами гипергистаминемией или без них, главным образом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией - другие: васкулит, главным образом, с вовлечением кожи, - редко - "синдром ретиноевой кислоты" (лихорадка, отдышка, острый респираторный дистресс-синдром, легочные инфильтраты, артериальная гипотония, плевральный и перикардинальный выпот, отеки, увеличение массы тела, печеночная, почечная и полиорганная недостаточность, гиперлейкоцитоз и даже летальный исход) при ОПМЛ. Противопоказания - повышенная чувствительность к транс-ретиноевой кислоте и/или другим компонентам препарата - беременность и кормление грудью - одновременный прием препаратов витамина А Лекарственные взаимодействия Поскольку полностью транс-ретиноевая кислота метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, существует возможность изменения параметров фармакокинетики препарат у пациентов, одновременно принимающих препараты, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К лекарственным средствам, стимулирующим активность печеночных ферментов системы Р450, относятся рифампицин, глюкокортикостероиды, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с полностью транс-ретиноевой кислотой, нет. Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между полностью транс-ретиноевой кислотоы и дауномицином и цитозинарабинозидом отсутствуют. Антифибринолитики, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у больных, одновременно получающих полностью транс-ретиноевую кислоту и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении полностью транс-ретиноевой кислоты вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность. Тетрациклины: системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда 4 также могут повышать внутричерепное давление, их не следует назначать одновременно с полностью транс-ретиноевой кислотой. Витамин А: как и другие ретиноиды, полностью транс-ретиноевую кислоту нельзя применять в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А. Особые указания В клинических исследованиях часто наблюдался гиперлейкоцитоз (75%), иногда сопутствующий так называемому «синдрому ретиноевой кислоты» (СРК). Частота СРК у больных острым промиелоцитарным лейкозом в клинических исследованиях при лечении транс-ретиноевой кислотой достигала 25 %. СРК характеризуется лихорадкой, одышкой, острой дыхательной недостаточностью, инфильтратами в легких, гипотензией, выпотом в плевральную полость и перикард, отеками, повышением массы тела, почечной, печенончной и полиорганной недостаточностью. СРК часто сопровождается гиперлейкоцитозом и может окончиться фатально. У больных с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика СРК заключается в подключении полнодозной химиотерапии (антрациклинами) при контроле уровня лейкоцитов. В настоящее время рекомендуется следующая схема терапии: - немедленное начало лечения, если в момент диагноза или в любое время на фоне комбинированной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и химиотерапией число лейкоцитов превышает 5*109 /л - подключение полнодозной химиотерапии к лечению Весаноидом у больных с числом лейкоцитов менее 5*109 /л к началу терапии, если лейкоцитоз возрастает до: 6*109 /л - на 1-6 дни лечения 10*109 /л - на 7-10 дни лечения 15*109 /л - на 11 - 28 дни лечения. - при возникновении самых ранних признаков СРК немедленно начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 часов в течение максимум 3 дней или до купирования СРК) - при умеренном и тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии полностью транс-ретиноевой кислотой. В течение первого месяца лечения существует риск тромбоза (как артериального, так и венозного) сосудов любой локализации. Поэтому надо соблюдать осторожность при назначении Весаноида в комбинации с антифибринолитическими препаратами, такими как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин. Полностью транс-ретиноевая кислота может стать причиной повышения внутричерепного давления (псевдоопухоль головного мозга). Одновременный прием других препаратов, с подобным побочным действием, таких как тетрациклины, может повышать риск развития такого состояния. 5 Полностью транс-ретиноевая кислота должна назначаться только больным острым промиелоцитарным лейкозом под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога. В ходе лечения больных острым промиелоцитарным лейкозом третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, например, профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Необходимо часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина. Необходимость коррекции дозы у больных с нарушением функции почек или печени не исследовалась. Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии. Микродозированные оральные контрацептивы на основе прогестагенов (минипилли) могут быть недостаточно эффективны в период лечения Весаноидом. Беременность и кормление грудью Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии. Полностью транс-ретиноевая кислота оказывает тератогенный эффект. Она противопоказана женщинам, которые уже беременны и тем, которые могут оказаться беременными в течение первого месяца лечения или в течение одного месяца после окончания, если только ожидаемая польза от лечения не превышает риск возможных врожденных аномалий по причине тяжести больной и неотложности лечения. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает полностью транс-ретиноевую кислоту, независимо от дозы и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития. Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой назначают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворется каждое из следующих условий: - больная информирована врачами об опасности возникновения беременности в ходе и в течение 1 месяца после лечения полностью трансретиноевой кислотой - больная желает применять обязательные меры контрацепции - абсолютно необходимо, чтобы каждая пациентка детородного возраста, получающая третиноин, использовала эффективные противозачаточные меры в процессе лечения и в течение 1 месяца после завершения лечения полностью транс-ретиноевой кислотой - во время лечения следует проводить обследования на беременность не реже 1 раза в месяц. Если, несмотря на эти меры предосторожности, в ходе лечения третиноином или в пределах одного месяца после отмены препарата возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно если полностью транс-ретиноевая кислота была назначена в первом триместре беременности. 6 Кормление грудью следует прекратить, как только начато лечение. Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами При лечении полностью транс-ретиноевой кислотой эта способность может быть нарушена, особенно если у больных появляются головокружение или сильные головные боли. Передозировка Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей. Симптомы: клиническая картина, характерная для гипервитаминоза А (головная боль, тошнота, рвота, симптомы со стороны кожи и слизистых). Лечение: неспецифическое, однако важно, чтобы больной был помещен в гематологическое отделение. Форма выпуска и упаковка Капсулы 10 мг по 100 капсул во флаконе. По 1 флакону в картонной пачке вместе с инструкцией по применению. По 10 капсул в блистере из поливинилхлорида и полиэтилена/поливинилдихлорида. По 10 блистеров в картонной пачке вместе с инструкцией по применению. Условия хранения Флаконы следует хранить плотно закрытыми, в защищенном от света месте, при температуре до +30оС. Блистеры следует хранить в защищенном от света и влаги месте, при температуре до +25оС. Хранить в недоступном для детей месте! Срок годности 3 года Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек По рецепту Производитель «Р.П. Шерер ГмбХ & Ко.КГ», Германия, для «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд» Юридический адрес производителя: P.П. Шерер ГмбХ & Кo.КГ, Гаммелсбахерштрассе 2, Д-69412 Эбербах/Баден, Германия R.P. Scherer GmbH & Co.KG, Gammelsbacherstrasse 2, D-69412 Eberbach/Baden, Germany 7 Представительство «Хоффманн-Ля Рош Лтд» в Казахстане 050000, г.Алматы, ул Казыбек би, 89 Тел.: +7 (727) 279 99 72 8