022573 B1 022573 B1 (11) 022573

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
022573
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации и выдачи патента
(51) Int. Cl. C07D 209/42 (2006.01)
2016.01.29
(21)
Номер заявки
201201667
(22)
Дата подачи заявки
2012.12.28
(54)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ L-АРГИНИНОВОЙ СОЛИ ПЕРИНДОПРИЛА
B1
022573
Изобретатель:
(74)
Представитель:
(57)
Способ получения соединения формулы (I)
Линоль Жюли, Лорен Стефан, Гренье
Арно, Матьё Себастьен (FR)
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В.,
Веселицкий М.Б., Каксис Р.А.,
Белоусов Ю.В., Куликов А.В.,
Кузнецова Е.В. (RU)
B1
(72)
(56) EA-A1-200801777
EA-A1-200801772
WO-A2-2009157018
EP-A1-1864973
SI-A-23001
022573
(31) 12/00034
(32) 2012.01.05
(33) FR
(43) 2013.09.30
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR)
022573
Настоящее изобретение относится к способу получения L-аргининовой соли периндоприла формулы (I)
Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, и особенно его L-аргининовые соли, имеют
чрезвычайно полезные фармакологические свойства.
Их основной особенностью является способность к ингибированию ангиотензин I-превращающего
фермента (или киназы II), что позволяет предотвратить, с одной стороны, превращение декапептидного
ангиотензина I в октапептидный ангиотензин II (вазоконстриктор) и, с другой стороны, распад брадикинина (вазодилятатор) в неактивный пептид.
Два указанных действия способствуют благоприятному воздействию периндоприла при сердечнососудистых заболеваниях, особенно при артериальной гипертонии, сердечной недостаточности и стойких коронарных болезнях сердца.
Периндоприл, его получение и его применение в лечении были описаны в описании изобретения к
европейскому патенту EP 0049658.
L-аргининовая соль периндоприла была вначале описана в описании изобретения к европейскому
патенту EP 1354873.
α- и β-кристаллические формы L-аргининовой соли периндоприла были описаны в описаниях изобретений к европейским патентам EP 1989182 и EP 2016051.
γ-кристаллическая форма L-аргининовой соли периндоприла была описана в заявке на патент WO
2009/157018.
Ввиду фармацевтической полезности L-аргининового периндоприла было очень важным получить
его с хорошим выходом и с отличной чистотой.
В частности, проблема состояла как в нахождении условий, при которых превращение периндоприла в соль с L-аргинином происходило бы корректно, так и в легком отделении L-аргининовой соли периндоприла из реакционной смеси.
Действительно, большинство исследований, проведенных заявителем, направленных на получение
L-аргининовой соли периндоприла исходя из периндоприла и L-аргинина, привело к продукту гелеобразного вида, который было очень тяжело обрабатывать далее.
Описание изобретения к патенту EP 1279665 описывает способ получения соли периндоприла, в частности трет-бутиламиновой соли. Описанный способ позволяет произвести присоединение N-[1-(S)этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланинового фрагмента к (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндоловому фрагменту, избегая при этом циклизации примесей, что обычно происходит в результате пептидного присоединения. Соответственно, трет-бутиламиновую соль периндоприла получают в примере 3 EP 1279665 с
хорошим выходом (80%) и с отличной чистотой (99%).
Заявитель применил способ, описанный в примере 3 EP 1279665 для получения L-аргининовой соли
периндоприла. Однако заменяя трет-бутиламин (L)-аргинином и в остальном следуя процедуре, описанной в EP 1279665, заявитель не смог получить L-аргининовую соль периндоприла с хорошим выходом
(см. сравнительный пример А).
Неожиданно было выявлено, что когда превращение в соль вместо указанного выполняют в смеси
растворителей, выбранных из ацетонитрила/диметилсульфоксида, этилацетата/диметилсульфоксида и
ацетонитрила/диметилсульфоксида/толуола, то тогда L-аргининовую соль периндоприла получают с хорошим выходом и с отличной чистотой, а отделение происходит очень легко.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения L-аргининовой соли периндоприла посредством реакции между периндоприлом и L-аргинином в смеси растворителей, выбранных из
двухкомпонентной смеси ацетонитрила и диметилсульфоксида, двухкомпонентной смеси этилацетата и
диметилсульфоксида, трехкомпонентной смеси ацетонитрила, диметилсульфоксида и толуола, при температуре от 10 до 100°C, предпочтительно от 40 до 80°C, за чем следует отделение посредством фильтрования L-аргининовой соли, полученной таким образом.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения периндоприл (в форме свободной кислоты), который применяют в реакции, получают посредством реакции N-[1-(S)этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина формулы (II)
-1-
022573
со средством активации, предпочтительно N,N-карбонилдиимидазолом, фосгеном, трифосгеном, (1,1'карбонилди(1,2,4-триазолом) или ди(N-сукцинимидил)карбонатом, в органическом растворителе или в
смеси органических растворителей, предпочтительно ацетонитриле, этилацетате или дихлорметане, при
температуре от-20 до 80°C, предпочтительно от -10 до 40°C, за чем следует реакция промежуточного
соединения формулы (III), полученного таким образом
с (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндолом, при температуре от 0 до 80°C, предпочтительно от 5 до
40°C.
"Средство активации" понимают как соединение формулы X2C=O, где X представляет уходящую
группу, такую как, например, атом галогена или тозилат, мезилат, имидазолил, 1,2,4-триазолил, сукцинимидил или необязательно замещенную алкоксигруппу.
Когда средство активации представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол, то количество N,N'карбонилдиимидазола предпочтительно находится в пределах между 0,8 и 1,2 моль включительно на 1
моль N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина.
Количество (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола предпочтительно находится в пределах между
0,8 и 1,2 моль включительно на 1 моль N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения периндоприл (в форме
свободной кислоты), который применяют в реакции, получают посредством обессоливания периндоприл
трет-бутиламина при помощи воздействия кислоты.
"Обессоливание периндоприл трет-бутиламина" понимается как возвращение его к периндоприлу в
форме свободной кислоты.
Изобретение иллюстрируют следующие примеры.
При этом не все указанные примеры приводят к чистой δ-кристаллической форме.
Сокращения:
КДТ - (1,1'-карбонилди(1,2,4-триазол)),
ДМСО - диметилсульфоксид,
ДСК - (ди(N-сукцинимидил)карбонат),
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография.
Фильтрование выражено стандартным образом, где единицы измерения представляют собой 1 кг
отфильтрованного раствора в 1 ч и за 1 м площади фильтрации.
Пример 1. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприла (в форме свободной кислоты)
в двухкомпонентной смеси ацетонитрила/диметилсульфоксида 25/75 без затравки.
Периндоприл (12,5 г, 1 экв.) и L-аргинин (5,32 г, 0,9 экв.) суспендируют в смеси ацетонитрила (20 г,
d = 0,787) и диметилсульфоксида (61 г, d = 1,100).
Реакционную смесь нагревают при температуре 50°C на протяжении ночи. Затем продукт отделяют
посредством фильтрования через фритту. Фильтрационный осадок промывают и сушат.
Периндоприл аргенин (14,5 г) получают при выходе 79% по отношению к периндоприлу. Выделенная кристаллическая фаза представляет собой δ-фазу. Чистота выделенного продукта в соответствии с
ВЭЖХ составляет больше чем 99,0%.
Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 6000 кг/ч/м2.
L-аргининовая соль периндоприла, полученная таким образом, находится в δ-кристаллической
форме. Указанная форма имеет следующую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, установленную посредством использования дифрактометра с медным антикатодом и выраженную в значении
межплоскостного расстояния d, брегговского угла 2 тета и относительной интенсивности, выраженной
как процент по отношению к самой интенсивной линии
-2-
022573
Каждая линия, как полагают, имеет точность ± 0,2° в 2 тета.
На чертеже изображена дифрактограмма δ-формы периндоприл L-аргинина.
Пример 2. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприла (в форме свободной кислоты)
в двухкомпонентной смеси ацетонитрила/диметилсульфоксида 25/75 с затравкой.
Периндоприл (100 г, 1 экв.) и L-аргинин (42,6 г, 0,9 экв.) суспендируют в смеси ацетонитрила (220
г, d = 0,787) и диметилсульфоксида (630 г, d = 1,100). Реакционную смесь нагревают при температуре
70°C на протяжении 3 ч, затравливают 2% δ-фазы и затем ее охлаждают до температуры 40°C на протяжении 1 ч. Смесь выдерживают при температуре 40°C на протяжении 18 ч с перемешиванием и затем
охлаждают до температуры 20°C на протяжении 1 ч. Затем продукт отделяют посредством фильтрования. Фильтрационный осадок промывают и сушат.
Периндоприл (L)-аргинин (119 г) получают при выходе 79% по отношению к периндоприлу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99,0%.
Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 6000 кг/ч/м2.
Пример 3. Общая процедура получения периндоприла (в форме свободной кислоты) исходя из
(2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола и N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина посредством активации с N,N'-карбонилдиимидазолом.
Вводят N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланин (65 г, 1 экв.) и N,N,'-карбонилдиимидазол (48 г,
1 экв.) и затем добавляют ацетонитрил (500 г). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре
меньше чем +10°C на протяжении 3 ч.
Реакционную смесь льют в (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндол (50 г, 1 экв.); при этом для споласкивания установки используют количество свежего ацетонитрила (80 г).
Затем реакционную смесь перемешивают на протяжении 5 ч при температуре меньше чем +10°C и
затем очищают через фильтр, для того чтобы получить чистый раствор.
Пример 4. L-аргининовая соль периндоприла исходя из (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола в
двухкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО 50/50 с затравкой.
Периндоприл L-аргенин (110 г) получают посредством наливания раствора в ацетонитриле периндоприла (100 г продукта), синтезированного в соответствии с общей процедурой примера 3, в суспензию
L-аргинина (44,3 г, 0,85 экв.) в ДМСО (540 г, d = 1,100) при температуре 50°C; при этом реакционную
смесь затравливают 2% δ-кристаллической формы (соединение примера 1). Смесь выдерживают при
температуре 50°C на протяжении 15 ч с перемешиванием и затем охлаждают до температуры 20°C со
скоростью 0,5°C/мин. Суспензию фильтруют, используя фильтровальную ячейку. Выход составляет 75%
по отношению к примененному периндоприлу. Чистота выделенного продукта составляет больше чем
99,0% в соответствии с ВЭЖХ. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно
5000 кг/ч/м2.
Пример 5. L-аргининовая соль периндоприла исходя из (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола в
двухкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО 75/25 с затравкой.
Периндоприл L-аргенин (42 г) получают посредством наливания раствора в ацетонитриле периндоприла (38 г продукта), синтезированного в соответствии с общей процедурой примера 3, добавляя L-3-
022573
аргинин (17 г, 0,85 экв.), суспендированный в диметилсульфоксиде (78 г), при температуре 40°C и после
затравки с 4 мас.% периндоприл L-аргинина в δ-форме (соединение примера 1). Фильтрацию проводят
при температуре 40°C, используя фильтровальную ячейку.
Выход составляет 73% по отношению к примененному периндоприлу. Чистота выделенного продукта составляет больше чем 99,0% в соответствии с ВЭЖХ. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 5700 кг/ч/м2.
Пример 6. L-аргининовая соль периндоприла исходя из (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола и
трифосгена.
N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланин (20 г, 1 экв.) и Na2HPO4⋅12H2O (43 г, 1,3 экв.) суспендируют в дихлорметане (212 г). Реакционную смесь нагревают до конденсата и затем вливают раствор трифосгена (9,55 г, 0,35 экв.) в дихлорметане (64 г). После нескольких жидкостных промывок органической
фазы водой дихлорметан выпаривают до получения активированного N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил](S)-аланин формулы (III) (22 г). Последний затем растворяют в ацетонитриле (180 г). Раствор льют в
(2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндол (15 г, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают на протяжении
приблизительно 5 ч в присутствии триэтиламина (9,15 г, 1 экв.) при температуре меньше чем 10°C и затем его очищают через фильтр, для того чтобы получить чистый раствор. L-аргининовую соль периндоприла получают, добавляя L-аргинин (14,5 г, 0,90 экв.), суспендированный в ДМСО (180 г) при температуре 50°C. После времени выдержки, составляющего приблизительно 5 ч, смесь затравливают 2% δформы, затем перемешивают на протяжении ночи при температуре 50°C и затем фильтруют с применением фильтровальной ячейки.
Периндоприл L-аргенин (43 г) получают при выходе 89% по отношению к (2S,3aS,7aS)-2карбоксипергидроиндолу (за вычетом затравки). Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ
составляет больше чем 99%. Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно
2000 кг/ч/м2.
Пример 7. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприл трет-бутиламина в трехкомпонентной смеси ацетонитрила/диметилсульфоксида/толуола 30/40/30 с затравкой.
Суспендируют периндоприл трет-бутиламин (103 г, 1,00 экв.) и хлорид натрия (5,84 г) в толуоле
(268 г, d = 0,867). Перемешивают при температуре окружающей среды.
Добавляют раствор соляной кислоты (57,8 мл, # 4 N, 1 экв.). Перемешивают на протяжении 40 мин
при температуре окружающей среды. Фазу толуола отделяют от водной фазы.
Промывают водную фазу толуолом (2×90 г, d = 0,867).
На этой стадии периндоприл находится в растворе в толуоле при концентрации, составляющей 16%
от массы.
Добавляют L-аргинин (36,6 г, 0,90 экв.) и диметилсульфоксид (566 г, d = 1,100) и реакционную
смесь нагревают при температуре 50°C на протяжении 5 ч.
Добавляют ацетонитрил (405 г, d = 0,787) и реакционную смесь затравливают 2 мас.% периндоприл
L-аргинина в δ-форме (соединение примера 1).
Суспензию перемешивают на протяжении 17 ч; температуру затем выдерживают на 30°C на протяжении 30 мин.
После перемешивания на протяжении 2 ч продукт отделяют посредством фильтрования. Фильтрационный осадок промывают и сушат.
Периндоприл L-аргенин (95 г) получают при выходе 75% по отношению к периндоприл третбутиламину. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99,8%.
Скорость фильтрования исходных растворов составляет приблизительно 4000 кг/ч/м2.
Пример 8. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприла (в форме свободной кислоты)
в трехкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО/толуола 30/40/30 с затравкой.
Лиофилизированный периндоприл (8,3 г, 1 экв.) растворяют в смеси толуола (43 г) и ДМСО (55 г).
L-аргинин (3,9 г, 1 экв.) водят в виде суспензии в ацетонитриле (40 г) и смесь нагревают при температуре
50°C.
Реакционную смесь затравливают 3% периндоприл аргинина в δ-форме и суспензию перемешивают
при температуре 50°C на протяжении 22 ч.
Продукт отделяют посредством фильтрования.
Периндоприл L-аргенин (9 г) получают при выходе 73% по отношению к периндоприлу. Чистота
выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99%.
Пример 9. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприл трет-бутиламина в двухкомпонентной смеси этилацетата/ДМСО 55/45 с затравкой.
В реакционный аппарат загружают периндоприл эрбумин (200 г, 1 экв.), метилтетрагидрофуран
(700 г) и метансульфокислоту (43,5 г, 1 экв.).
Отфильтровывают нерастворимый материал и к раствору добавляют L-аргинин (78,8 г, 1 экв.) и
ДМСО (500 г).
Отгоняют метилтетрагидрофуран и нагревают при температуре 70°C на протяжении 1 ч.
-4-
022573
Добавляют этилацетат (600 г) и затравливают 2% периндоприл аргинина в δ-кристаллической форме.
Охлаждают до 25°C на протяжении 4 ч, фильтруют и промывают продукт смесью этилацетата/ДМСО.
Периндоприл L-аргенин (217 г за вычетом затравки) получают при выходе 88% по отношению к
периндоприлу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99%.
Скорость фильтрования исходных растворов составляет больше чем 1500 кг/ч/м2.
Пример 10. L-аргининовая соль периндоприла исходя из периндоприла (в форме свободной кислоты) в трехкомпонентной смеси ацетонитрила/ДМСО/толуола 45/50/5 с затравкой.
В реакционный аппарат загружают лиофилизированный периндоприл (30 г, 1 экв.), диметилсульфоксид (100 г) и L-аргинин (13,8 г, 1 экв.). Смесь нагревают при температуре 70°C на протяжении 2 ч.
Добавляют смесь ацетонитрила (90 г) и толуола (10 г) и затравливают 2% периндоприл аргинина в
δ-кристаллической форме. Суспензию перемешивают при температуре 70°C на протяжении 2 ч.
Охлаждают до 25°C на протяжении 4 ч, фильтруют и промывают продукт ацетонитрилом и ДМСО.
Периндоприл L-аргенин (41 г за вычетом затравки) получают при выходе 92% по отношению к периндоприлу. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет больше чем 99%.
Скорость фильтрования исходных растворов составляет больше чем 1500 кг/ч/м2.
Сравнительный пример А. Адаптация процедуры примера 3 EP 1279665 для получения Lаргининовой соли периндоприла.
Реакционный аппарат заранее охлаждают до температуры 0°C. Вводят N-[1-(S)-этоксикарбонилбутил]-(S)-аланин (80 г, 1 экв.) и дихлорметан (1325 г, d = 1,325). N,N'-карбонилдиимидазол (71,5 г, 1,2
экв.) и 0,336 л дихлорметана добавляют к смеси. Температуру смеси доводят до -5°C, перед тем как добавить (2S, 3aS, 7aS)-2-карбоксипергидроиндол (81 г, 1,3 экв.). После времени выдержки на протяжении
2 ч 30 мин смесь сушат и затем пропитывают водой (1200 г, d = 1,00). После закисления водной фазы (с
185 мл 4N раствора HCl) раствор экстрагируют дихлорметаном (2517,5 г, d = 1,325) и водную фазу насыщают NaCl. Органическую фазу сушат и остаток после сушки пропитывают этилацетатом (1176,6 г, d
= 0,902). Затем добавляют L-аргинин (68 г, 1,06 экв.) и смесь выдерживают при температуре 50°C на
протяжении ночи с перемешиванием.
Было установлено, что фильтрация смеси невозможна, поскольку твердое вещество имеет липкую
консистенцию. Твердое вещество удаляют из реакционного аппарата при помощи разборки аппарата.
Выход (определенный при помощи титриметрического анализа) 1,6%.
Сравнительный пример В в соответствии с примером 6 заявки на патент WO 2009/157018.
Периндоприл (30 г) и L-аргинин (13,8 г) суспендируют в толуоле (130 г, d = 0,867) при температуре
окружающей среды. Смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 1 ч. Затем при температуре 80°C добавляют ацетонитрил (1180,5 г, d = 0,787). После поддержания перемешивания на протяжении 1 ч при указанной температуре суспензию фильтруют, используя фильтровальную ячейку, в атмосфере азота под давлением 0,3 бар. Средняя скорость фильтрования исходных растворов была установлена как 100 кг/ч/м2. Выделенный продукт имеет липкую консистенцию и бледно-розовый цвет. Выход
составляет 46,5 мас.%. Чистота выделенного продукта в соответствии с ВЭЖХ составляет приблизительно 83%.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли формулы (I)
посредством реакции между периндоприлом и L-аргинином в смеси растворителей, выбранных из двухкомпонентной смеси ацетонитрила и диметилсульфоксида, двухкомпонентной смеси этилацетата и диметилсульфоксида, трехкомпонентной смеси ацетонитрила, диметилсульфоксида и толуола, при температуре от 10 до 100°C с последующим отделением посредством фильтрования полученной Lаргининовой соли.
2. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с п.1, где периндоприл получают посредством реакции N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина формулы (II)
-5-
022573
со средством активации формулы X2C=O, где X представляет уходящую группу, в органическом растворителе или в смеси органических растворителей при температуре от -20 до 80°C с получением промежуточного соединения формулы (III)
и последующей реакцией соединения формулы (III) с (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндолом при температуре от 0 до 80°C.
3. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с п.2, где средство активации представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол, фосген, трифосген, (1,1'-карбонилди(1,2,4-триазол)
или ди(N-сукцинимидил)карбонат.
4. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с п.3, где средство активации представляет собой N,N'-карбонилдиимидазол и количество N,N'-карбонилдиимидазола находится в
пределах между 0,8 и 1,2 моль включительно на 1 моль N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина.
5. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с любым из пп.2-4, где количество (2S,3aS,7aS)-2-карбоксипергидроиндола находится в пределах между 0,8 и 1,2 моль включительно
на 1 моль N-[1-(S)-этоксикарбонил-бутил]-(S)-аланина.
6. Способ получения периндоприл L-аргининовой соли в соответствии с п.1, где периндоприл получают посредством обессоливания периндоприл трет-бутиламина при воздействии кислоты.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
-6-