Влияние триметазидина (Предуктал MR) на функцию эндотелия

Влияние триметазидина (Предуктал MR) на функцию эндотелия
Е.Л. Трисветова
Белорусский государственный медицинский университет
Эндотелий, представляющий монослой клеток, выстилающих внутреннюю поверхность сосудов, является важным ауто-, пара- и эндокринным органом с разнообразными регуляторными функциями. Вырабатывая огромное
количество биологически активных веществ, эндотелий интимы сосудов выполняет барьерную, секреторную, гемостатическую, вазотоническую функции, участвует в процессах воспаления, ремоделирования сосудистой стенки,
ангиогенезе [1, 2]. В физиологических условиях сложный механизм взаимодействия противоположных по действию медиаторов, вырабатываемых или
транспортируемых эндотелием, обеспечивает нормальную функцию эндотелия.
При дисфункции эндотелия нарушается баланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (оксид азота, простациклин, тканевой активатор плазминогена,
С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего
фактора) и вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов, с другой стороны (эндотелин-1, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена) [3]. Нарушения функции эндотелия наблюдают при основных факторах риска развития атеросклероза: артериальной гипертензии (АГ), гиперхолестеринемии, сахарном диабете, курении, гипергомоцистеинемии [2, 4]. При ишемической болезни сердца
(ИБС) нарушение функции эндотелия влияет на прогноз при вторичной профилактике заболевания и развитие сердечно-сосудистых осложнений. Важное значение имеет выбор лекарственного препарата с целью проведения
фармакологической коррекции функции эндотелия при атеросклерозе и ИБС,
направленной на предупреждение прогрессирования заболевания и улучшение прогноза [5].
1 Как известно, основными субстратами для энергообразования в миокарде являются свободные жирные кислоты, обеспечивающие на 60% синтез
АТФ в кардиомиоцитах, окисление лактата, глюкозы и других субстратов
обеспечивает 40% энергетических потребностей кардиомиоцитов. В покое на
метаболизм свободных жирных кислот затрачивается 60% поглощаемого
миокардом кислорода, при физической нагрузке метаболизм свободных
жирных кислот возрастает, увеличивается потребность в кислороде [6].
В условиях ишемии нарушается регуляция основных ферментов
метаболизма жирных кислот, контролирующих транспорт и скорости
окисления энергетических субстратов в митохондриях и изменяется вклад
энергетических источников в образование АТФ. При гипоксии или ишемии
миокарда основным субстратом для метаболизма свободных жирных кислот
служит глюкоза, поступающая в клетки извне, либо внутриклеточный гликоген. Концентрация длинно цепочечных жирных кислот увеличивается
в
крови и в цитозоле клеток, они создают избыточную концентрацию в
митохондриях,
где
образуется
большое
количество
ацетил
КоА,
уменьшающего скорость окисления пирувата. Большое количество ацетилКоА тормозит пируват дегидрогеназу и разобщает гликолиз и окисление
пирувата. В результате пируват превращается в лактат, который выделяется
из клетки и накапливается в цитозоле, способствуя внутриклеточному
ацидозу и дальнейшему нарушению функции кардиомиоцитов [6].
Триметазидин
(Предуктал
MR)
принадлежит
к
новому
классу
антиангинальных средств, оказывающих действие на клеточном уровне, влияющих
непосредственно на кардиомиоциты и рассматривается как родоначальник клас-
са антиангинальных средств - ингибиторов 3-КАТ. Триметазидин хорошо
растворим в жирах и накапливается в липидном бислое клеточных мембран.
При
закислении
цитоплазмы,
которое
происходит
во
время
внутриклеточного метаболического ацидоза, триметазидин переходит в
форму однозарядного катиона и проникает в матрикс митохондрий за счет
энергии разности электрических потенциалов через внутреннюю мембрану.
2 Таким
образом,
при
ишемии
миокарда
и
метаболическом
ацидозе
происходит активация триметазидина и усиление его биологических свойств.
Механизм действия триметазидина связан с частичным подавлением
окисления длинно цепочечных жирных кислот в митохондриях, селективным ингибированием конечного фермента в цикле β-окисления - длинно цепочечной 3 кетоацил-КоА тиолазы (3-КАТ) и, возможно, карнитинпальмитол-трансферазы, что приводит к повышению окисления глюкозы.
Под действием триметазидина в условиях дефицита кислорода восстанавливается сопряжение гликолиза и окислительного декарбоксилирования,
уменьшается внутриклеточный ацидоз, увеличивается количество пирувата,
трансформирующегося в ацетил-КоА. При окислении пирувата на синтез
АТФ затрачивается на 10-12% кислорода меньше по сравнению с окислением
жирных кислот, таким образом сердце эффективнее использует кислород для
синтеза АТФ. В результате возрастания продукции АТФ, улучшается баланс
между потребностью миокарда в кислороде и его поступлением, что обусловливает антиангинальное и кардиопротективное действие триметазидина
[7].
В связи с торможением окисления длинно цепочечных жирных кислот
в митохондриях в цитоплазме кардиомиоцитов накапливаются недоокисленные жирные кислоты, снижающие барьерные свойства биологических мембран. Триметазидин стимулирует включение жирных кислот в состав фосфолипидных компонентов мембран, увеличивая их стабильность. Важным кардиопротективным эффектом триметазидина является устранение ацидоза,
снижение перегрузки цитоплазмы ионами кальция, уменьшение степени изменений в трансмембранном ионном потоке, характерных для ишемии, гипоксии и перерастяжения кардиомиоцитов, возникающих при ИБС и сердечной
недостаточности [8].
Триметазидин понижает уровень миграции и инфильтрации нейтрофилов в ишемизированных и реперфузированных тканях сердца, предупреждая
образование чрезмерного количества радикалов кислорода. В результате
3 снижения оксидативного стресса, индуцирующего апоптоз и/или некроз кардиомиоцитов, снижается скорость инактивации оксида азота и улучшается
эндотелиальная функция, уменьшаются размеры повреждения миокарда [7].
В 2010 г. опубликована работа, освещающая новые механизмы действия триметазидина на миокард. В экспериментальном исследовании Liu X.
et al. показали, что триметазидин ингибирует развитие фиброза миокарда,
обусловленного перегрузкой давлением, подавляя активность NADPH оксидазы, снижает синтез фактора роста соединительной ткани – CTGF, и в
результате уменьшает пролиферацию фибробластов и синтез коллагена [9].
Улучшение функции эндотелия сосудов наблюдают в результате
антиоксидантных эффектов триметазидина. При хронической сердечной недостаточности с увеличением тяжести дисфункции левого желудочка выявляют снижение уровня антиоксидантных ферментов и повышение в плазме
крови концентрации эндотелина-1. Результаты исследования Fragasso G. et al.
показали снижение концентрации плазменного эндотелина-1, улучшение
функции левого желудочка и эндотелия сосудов под влиянием триметазидина у пациентов с ишемической кардиомиопатией [10]. Авторы отметили в
группе пациентов, получавших триметазидин, снижение потери внутриклеточного иона калия, вызванного свободными радикалами кислорода, а также
стабилизацию клеточных мембран, указывающую на высокую антиоксидантную активность препарата.
Повторное введение триметазидина улучшает функцию митохондрий,
снижает синтез митохондриями активных форм кислорода, тем самым
уменьшает проявления окислительного стресса, неблагоприятно влияющего
на миокард [8].
Известно, что оксид азота, синтезируемый эндотелием сосудов, относится к сосудорасширяющим факторам, регулирующим сосудистый тонус, к
тому же его антиоксидантный, противовоспалительный и антитромботический
эффекты являются ключевыми для антиатерогенного процесса [2].
Триметазидин в экспериментальных исследованиях уменьшает дисфункцию
4 миокарда и предотвращает повреждение сосудистого эндотелия за счет увеличения концентрации оксида азота–синтазы (eNOS). Таким образом, триметазидин проявляет протективное действие на клетки и функциональное состояние эндотелия сосудов, предотвращая снижение eNOS [4].
В настоящее время точные механизмы влияния триметазидина на воспалительный профиль не определены. Вместе с тем отмечено снижение концентрации С-реактивного протеина у пациентов с ишемической дилатационной кардиомиопатией, получавших триметазидин. Снижение уровня С - реактивного протеина было связано с увеличением фракции выброса левого
желудочка и улучшением ремоделирования желудочков. В контрольной
группе пациентов, не получавших триметазидин, постепенно возрастала концентрация С-реактивного протеина в плазме [11]. В экспериментальных исследованиях показано снижение концентрации С-реактивного протеина, зависящее от дозы препарата [12]. Приведенные результаты свидетельствуют
об участии триметазидина в воспалительном процессе и его вкладе в снижение степени сосудистого воспаления и прогрессирования атеросклероза.
Триметазидин оказывает прямое влияние на эндотелиальные клетки,
предотвращая действие свободных радикалов кислорода на эндотелий сосудов [12]. Протективное действие триметазидина приобретает особую важность у пациентов с сахарным диабетом и высоким окислительным стрессом.
Триметазидин уменьшает инактивацию оксида азота за счет снижения перикисного окисления липидов. Таким образом, косвенное влияние триметазидина на функцию эндотелия обусловливает антиишемические свойства и повышение сократительной функции измененного миокарда левого желудочка
[13, 14].
В экспериментальных и клинических исследованиях показано влияние
триметазидина на эндотелий-зависимую релаксацию сосудов у пациентов с
хронической сердечной недостаточностью [8]. Исследователи доказали, что
для пациентов с высоким оксидативным стрессом и повышенной концентрацией свободных радикалов кислорода характерным является высокий уро 5 вень малондиальдегида и гидроперекисей липидов, свидетельствующих о
тяжелой дисфункции эндотелия. Prasad K. et al. считают , что лейкоцит- опосредованное производство кислорода увеличивается в 4 раза у пациентов с
хронической сердечной недостаточностью по сравнению с контрольной
группой [15]. Согласно результатам пробы с реактивной гиперемией триметазидин улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, этот эффект коррелирует со снижением в плазме уровня малондиальдегида и гидроперекисей
липидов и повышением толерантности к физической нагрузке. Улучшение
эндотелий-зависимой вазодилатации артерий под влиянием триметазидина
является следствием прямого и косвенного влияния препарата на эндотелий.
Влияние триметазидина на поврежденный сосудистый эндотелий отмечено при выполнении трансрадиальной катетеризации при коронарной ангиографии. На структурные и функциональные повреждения эндотелия после вмешательства триметазидин оказывал благоприятное действие по результатам пробы с эндотелий-зависимой вазодилатацией [16].
Предуктал
MR
применяют
в
кардиологической
практике
на
протяжении нескольких десятков лет. Показаниями для использования
препарата
(в
многокомпонентных
схемах)
являются
стенокардия
напряжения, хроническая сердечная недостаточность. Под влиянием Предуктал MR уменьшается ишемия миокарда, снижается частота появления
стенокардитической
сократительноая
боли,
функция
нарушений
миокарда,
ритма
сердца,
повышается
улучшается
толерантность
к
физической нагрузке [17]. Результаты экспериментальных и клинических исследований показали свойства препарата, проявляющие свое действие на
клеточном уровне и влияющие непосредственно на кардиомиоциты, реализующиеся в улучшении функции эндотелия.
Литература
1. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция
сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение.
Кардиология 1998;9(38):68-80.
6 2. Adams M.R. Clinical assessment of endothelial function. Endothelium 2006;
13:367-374.
3. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. J Clin Invest 1997;19:23-27.
4. Keaney J.J., Vita J.A. Atherosclerosis, oxidative stress, and antioxidant protection in endothelium - derived relaxing factor action. Prog Cardiovasc Dis
1995;38:129-154.
5. Katz S.D., Hryniewiez K., Hriljac I. et al. Vascular endothelial dysfunction
and mortality risk in patients with chronic heart failure. Circulation
2005;111:310-314.
6. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Фармакологическая регуляция обмена
энергетических субстратов в кардиомиоцитах при патологических
состояниях, связанных с ишемией. Кардиоваскулярная терапия и
профилактика 2006;5(7):112–123.
7. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R., Lopaschuk G.D. The antianginal drug
trimetazidin shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to
glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000;86:580–588.
8. Belardinelli R., Solenghi M., Volpe L., et al. Trimetazidine improves
endothelial dysfunction in chronic heart failure: an antioxidant effect. Eur
Heart J 2007;28:1102-1108.
9. Liu X., Gai Y., Liu F. et al. Trimetazidine inhibits pressure overload-induced
cardiac fibrosis through NADPH oxidase-ROS-CTGF pathway. Cardiovasc
Res 2010;88(1):150-158.
10. Fragasso G., Piatti P.M., Monti L., et al. Short- and longterm beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy. Am Heart J 2003;146:E18.
11. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long term cardio- protective action
of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients
with ischaemic dilated cardiomyopathy. Heart 2005;91:61-165.
7 12. Yoon J.W., Cho B.J., Park H.S., et al. Differential effects of trimetazidine on
vascular smooth muscle cell and endothelial cell in response to carotid artery
balloon injury in diabetic rats. Int J Cardiol 2013;167(1):126-133.
13. Rosano G.M., Vitale C., Sposato B., et al. Trimetazidine improves left ventricular function in diabetic patients with coronary artery disease: a doubleblind placebo-controlled study. Cardiovasc Diabetol 2003;2:16.
14. Vitale C., Wajngaten M., Sposato B., et al. Trimetazidine improves left ventricular function and quality of life in elderly patients with coronary artery
disease. Eur Heart J 2004;25:1814-1821.
15. Prasad K., Gupta J.B., Kalra J., et al. Oxygen free radicals in volume overload heart failure. Mol Cell Biochem 1992;111:55-59.
16. Park K.H., Park D.W., Kim M.K., et al. Effects of sheath injury and trimetazidine on endothelial dysfunction of radial artery after transradial catheterization. J Interv Cardiol 2012;25:411-417.
17. Flammer A.J., Anderson T., Celermajer D.S., et al. The assessment of endothelial function: from research into clinical practice. Circulation 2012
126:753-767.
8