Эффективность дипептивена как компонента
реклама
Consilium Medicum 2005, 4 Эффективность дипептивена как компонента нутритивной терапии у больных с абдоминальным сепсисом (краткий обзор литературы и результаты собственных исследований) Б.Р. Гельфанд, О.А. Мамонтова, Б.З. Белоцерковский, О.С. Шипилова, Т.В. Попов Российский государственный медицинский университет, ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы Введение (краткий обзор литературы) Накопленный опыт применения энтерального и парентерального питания у пациентов в критических состояниях показывает эффективность нутритивной поддержки как компонента интенсивной терапии. В последние годы было доказано, что программа клинического питания должна включать не только аминокислоты, донаторы энергии, витамины и микроэлементы, но и, в ряде случаев, нутриенты, обладающие различными фармакологическими эффектами и снижающие катаболическую реакцию: глутамин, аргинин, омега-3-жирные кислоты и др. (4) В последнее десятилетие внимание клиницистов и исследователей заслуженно привлекает к себе глутамин – свободная аминокислота, присутствующая в организме в наибольшем количестве. Он синтезируется, в первую очередь, в скелетных мышцах, выделяется в системный кровоток и используется практически всеми органами. Во внеклеточной жидкости глутамин составляет около 25%, а в скелетных мышцах более 60% от всего пула свободных аминокислот. Трансмембранный градиент в мышцах около 34:1 (внутри/внеклеточная жидкость). Концентрация свободного глутамина сильно варьирует в различных органах и тканях. Важно, что плазма содержит только очень небольшую часть свободного глутамина организма и концентрация этой аминокислоты в плазме прямо не зависит от внутриклеточной концентрации, поэтому концентрация глутамина в плазме и не может служить маркером содержания глутамина в организме в целом (20). Общее содержание глутамина в организме главным образом определяется долей этой аминокислоты в составе белка: 4,3±0,6 г на 100 г белка мышечной ткани. С учетом того, что мышцы составляют 40% от веса тела, считается, что общее содержание глутамина примерно 240 г. (4) Среди присущих глутамину различных функций на первый план выступает его роль в качестве специфического пластического материала. Глутамин – важный источник углерода и азота для различных субстратов. Глутамин используется непосредственно для синтеза белка и служит как предшественник для синтеза других аминокислот (49). Аминогруппа, получаемая при гидролизе глутамина до глутамата, используется в различных реакциях трансаминирования, включая синтез аланина из пирувата, синтез аспарагиновой кислоты из оксалоацетата, синтез фосфосерина, гидролизуемого с образованием серина. Глутамат в дальнейшем может подвергаться реакции дезаминирования с образованием пролина. Альфа-кетоглутарат, образуемый с участием фермента глутамат-дегидрогеназы в цикле Кребса, через оксалоацетат принимает участие в синтезе аспартата и других аминокислот. Глутамин – донатор азота для синтеза аминосахаров, пуринов и пиримидинов (49), используемых для синтеза азотистых оснований, входящих в состав дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК) кислот, которые необходимы для пролиферации клеток и синтеза белков. Считается, что поступление глутамина в клетки мышц и печени повышает их гидратацию и служит как анаболический пролиферативный сигнал (18). Парентеральное введение глутамина может изменить метаболический ответ организма на стресс. Быстрорастущие клетки – энтероциты, лимфоциты и макрофаги – используют глутамин в качестве пластического и энергетического субстрата. Глутамин является нетоксичным переносчиком аммония из периферических тканей к внутренним органам. Глутамин участвует в синтезе мочевины в печени и в аммониогенезе в почках. Глутамин, как межорганный переносчик азота, имеет важное значение в экскреции азотистых шлаков и поддержании кислотно-основного гомеостаза. Глутамин играет важную роль в различных реакциях трансаминирования, поэтому может быть классифицирован как истинный регулятор аминокислотного баланса. Глутамин в организме может синтезироваться de novo, поэтому долгое время считался заменимой аминокислотой (4). Стресс, связанный с сепсисом, ожогами, тяжелой травмой, панкреонекрозом, обширными операциями и другими факторами агрессии, приводит в выраженным и весьма значимым изменениям метаболизма глутамина во всем организме. Гиперметаболическое состояние, присущее этим процессам, характеризуется выраженным катаболизмом, истощением скелетных мышц, нарушением функции жизненно важных органов и иммуносупрессией. В процессе системной воспалительной реакции, поддерживаемой каскадом провоспалительных цитокинов, аминокислоты мобилизуются из скелетных мышц для обеспечения тканей и органов энергетическими субстратами. Глутамин является первой аминокислотой, освобождаемой скелетными мышцами в период стрессовых состояний. Этому ускоренному высвобождению с периферии соответствует увеличенное потребление его клетками кишечника, печенью, почек и лимфоидной тканью. Как было показано выше, общий мышечный запас глутамина относительно мал (около 240 г). Стресс-индуцированный распад 1 кг мышечной ткани обеспечивает только 9 г глутамина, поэтому катаболический выброс глутамина ограничен и недостаточен при возросших потребностях. Интересно оценить действительные потребности в глутамине во время катаболического стресса у пациента с массой тела 70 кг (Табл. 1) Видно, что потребление глутамина слизистой оболочкой кишки, почками, и иммунной системой выше, чем организм может компенсировать путем распада собственных мышц и синтеза глутамина, примерно на 12 г/сут. Реальная потребность в глутамине не менее 18-22 г/сут (4). Высказываются предположения (43), что повышенное потребление глутамина при стрессе позволяет сэкономить глюкозу для органов, которые облигатно используют ее с энергетической целью: мозг, эритроциты, костный мозг и грануляционная ткань. Таблица 1 Баланс глутамина в посттравматическом периоде Потребление глутамина ЖКТ Потребление глутамина иммунными клетками 10-14 г/сут 2-4 г/ сут Потребление глутамина почками 4 г/сут Общее потребление глутамина 18-22 г/сут Выделение глутамина из мышц и легких Баланс глутамина 8-10 г/сут – 10-12г/сут Содержание данной аминокислоты как в пуле аминокислот плазмы, так и в пуле аминокислот тканей снижается, создавая состояние дефицита. Отсутствие адекватного количества глутамина существенно изменяет функцию быстрорастущих клеток (энтероцитов, клеток печени, почек, легочных альвеол, лейкоцитов), что позволяет в условиях стресса классифицировать его как «незаменимую кислоту» (2). Известно, что тонкая кишка – главный орган, потребляющий глутамин. На сегодня доказано, что глутамин - абсолютно необходимый субстрат для поддержания структуры и функции кишки, особенно при состояниях, когда происходит повреждение ее слизистой оболочки, снижение барьерной функции и, следовательно, увеличение степени транслокации бактерий и токсинов в кровоток с последующим развитием и поддержанием сепсиса и полиорганной недостаточности (10,16,43). Кроме барьерной, кишечник обеспечивает эндокринную, иммунную и метаболическую функцию, сохранность которых - необходимое условие выздоровления больного. Установлено, что парентеральное и энтеральное введение глутамина предотвращает атрофию тонкой кишки, снижает выраженность нарушения кишечного барьера. Кроме того, существуют доказательства необходимости глутамина для поддержания нормальной структуры и функции поджелудочной железы. Недавно полученные данные указывают на то, что глутамин усиливает бактерицидную функцию нейтрофилов в нормальных и стрессовых ситуациях (51). Напротив, дефицит глутамина отрицательно влияет на энергетическое обеспечение клеток иммунной системы и вносит свой вклад в иммунодепрессию, наблюдающуюся при критических состояниях. Показано, что потребление глутамина пролиферирующими клетками иммунной системы увеличивается в 10 раз по сравнению с другими клетками (8,9). Кроме того, некоторые медиаторы воспаления (IL-1 и др.) и глюкокортикоиды повышают активность глутаминазы лимфоцитов, в том числе в мезентериальных лимфатических узлах (4). Доказано, что глутамин играет ключевую роль в регуляции синтеза глутатиона (27) – трипептида, состоящего из глутамата, цистеина и глицина. Глутатион защищает клетки от окислительного повреждения. При стрессе, когда в тканях повышено содержание свободных радикалов, повреждающих клетки, потребность в глутамине увеличивается. Таким образом, только дополнительное введение глутамина в составе питательных смесей позволяет поддерживать его концентрацию в плазме и тем самым ограничить потерю белка мышечной массы, улучшить структурные процессы в тканях и азотистый баланс. За последние годы выполнено большое количество клинических исследований, обладающих высокой доказательной силой, показывающих эффективность включения глутамина в программу нутриционной терапии. В стандартных растворах аминокислот для парентерального питания не содержится Глутамин. У свободного глутамина имеются два отрицательных свойства – нестабильность при тепловой стерилизации, а также очень низкая растворимость, что делает его непригодным для парентерального введения. Отсутствие возможности использования свободного глутамина для лечения тяжелых больных вызвало рост числа научных исследований и разработок новых технологий для создания препаратов, содержащих повышенное количество данной аминокислоты. Фирмой Фрезениус Каби (Германия) был синтезирован источник стабильного глутамина - дипептид аланин-глутамин (Дипептивен) – единственный в России на сегодняшний день препарат, способный восполнять дефицит глутамина при парентеральном и/или энтеральном питании. 100 мл Дипептивена содержат 20 г N(2)-L-аланил-L-глутамина, что соответствует 13,46 г L-глутамина и 8,20 г L-аланина. Теоретическая осмолярность составляет 921 мосм/л. L-аланин и L-глутамин ковалентно связаны пептидной связью, аналогичной существующей в природных белках. После внутривенного введения дипептид подвергается эндогенному гидролизу с образованием свободных аминокислот, которые поступают в пул аминокислот организма и используются в качестве энергетических и пластических субстратов. Препарат можно добавлять к растворам аминокислоты или глюкозы, либо вводить параллельно этим растворам. Суточная доза составляет 1,5-2 мл на 1 кг веса тела. Форма выпуска – флаконы по 50 мл и 100 мл. Средняя суточная доза составляет 1,5-2,0 мл Дипептивена на 1 кг массы тела, что примерно равно 0,3-0,4 г дипептида или 0,2 – 0,3 г глутамина на 1 кг массы тела. Эта доза соответствует 100 –150 мл Дипептивена в день для больного с массой тела 70 кг. Пациенты с обширными ожогами, сепсисом, тяжелым иммунодефицитом могут нуждаться в более высоких дозах дипептида глутамина (19). Рекомендуется вводить Дипептивен не менее 5 дней. На сегодняшний день выполнено большое количество экспериментальных и клинических работ по изучению эффективности дипептивена. Показано, что инфузия Дипептивена в составе парентерального и энтерального питания улучшает азотистый баланс и белковый обмен (5), поддерживает внутриклеточный пул глутамина, корригирует катаболическую реакцию, улучшает иммунную функцию (33,44), снижает частоту инфекционных осложнений, восстанавливает функцию кишки (16), защищает печень(15). Проведены мультицентровые исследования, имеющие высокую доказательную силу, которые продемонстрировали снижение летальности (22,35), частоты развития инфекционных осложнений (30) и продолжительности госпитализации (35), а также снижение затрат на лечение (31,34) при парентеральном введении дипептидов глутамина. Результатом таких исследований (26,47) послужило включение препаратов глутамина в рекомендации и стандарты Европейской Ассоциации парентерального и энтерального питания, рекомендации Канадского комитета по созданию рекомендаций и протоколов в клинической практике интенсивной терапии, Австрийского общества клинического питания (3). Перекрестный анализ результатов 27 контролируемых исследований, в которых участвовали больные с желудочно-кишечными, нейрохирургическими, онкологическими и гематологическими заболеваниями и больные в критических состояниях, не выявил различий объективных показателей при энтеральном и парентеральном питании. Авторы сделали вывод об отсутствии влияния пути введения нутриентов. Что касается введения глутамина, то его энтеральное введение при помощи глутамин-обогащенных диет не обеспечивает организм достаточным количеством этой аминокислоты (26). Неэффективность энтерального введения глутамина объясняется снижением всасывающей способности кишки при ряде критических состояний, в первую очередь, у больных, оперированных на органах брюшной полости. Данные мета-анализа (35) позволяют заключить, что предпочтительным является парентеральное введение высоких доз глутамина (>0,5 г/кг/день аланин-глутамина), позволяющее более эффективно восстановить плазменную концентрацию этой аминокислоты у больных в послеоперационном периоде (17,22,25,35). В последние годы усилия исследователей были направлены на объяснение механизма действия дополнительного введения глутамина у больных в критических состояниях. Высказано предположение о том, что связанное с введением глутамина улучшение прогноза и снижение частоты развития инфекционных осложнений у критических больных объясняется благоприятным воздействием этой аминокислоты на функцию физиологического кишечного барьера (13). В опубликованном недавно экспериментальном исследовании (42) наблюдали предотвращение тяжелого повреждения легких, нарушений тканевого метаболизма и значительное снижение летальности под действием парентерального введения глутамина при сепсисе, вызванном перевязкой и пункцией слепой кишки у крыс. Установлено, что наблюдаемые эффекты связаны с увеличением продукции белка теплового шока 70 (Heat shock-protein 79, HSP 70). Ранее на экспериментальной модели было показано, что глутамин увеличивает выработку HSP 70 клетками при эндотоксинемии (48). Продукция этого белка необходима для предотвращения метаболической дисфункции, защиты тканей и клеток при стрессе и травме (6,12,38). В то же время, при экспериментальном сепсисе наблюдается относительный дефицит HSP 70 в легочной ткани (46). В клинических условиях также обнаружили значительное снижение содержания HSP70 в клетках у критических больных (40,41). Однако, до недавнего времени исследователям удавалось повысить содержание HSP70 у лабораторных животных лишь неприменимыми в клинических условиях методами (сублетальная гипертермия, введение арсенида натрия, инокуляция аденовируса). Данные клинических исследований подтверждают наличие прямой зависимости между повышением уровня белка теплового шока 70 и выживаемостью у больных, перенесших тяжелую травму (37). Развитие синдрома полиорганной недостаточности при сепсисе, как правило, сопровождается проявлениями гиперметаболизма. В этой ситуации покрытие энергетических потребностей происходит за счет деструкции собственных клеточных стуктур (аутоканнибализм), что углубляет имеющуюся органную дисфункцию и усиливает эндотоксикоз. Проведение искусственной питательной поддержки является крайне важным компонентом лечения у больных с абдоминальным сепсисом и входит в комплекс обязательных лечебных мероприятий (1). Нутритивная поддержка рассматривается в качестве метода, предотвращающего развитие тяжелого истощения (белково-энергетической недостаточности) на фоне выраженного гиперкатаболизма, являющихся наиболее характерными метаболическими проявлениями генерализованной воспалительной реакции инфекционного происхождения. Раннее начало нутритивной поддержки в сроки 24-36 часов более эффективно, чем с 3-4-х суток интенсивной терапии. Рассмотренные выше положительные эффекты глутамина позволили предположить, что применение этого препарата окажется полезным в составе нутритивной поддержки у больных с абдоминальным сепсисом для предупреждения развития органной дисфункции. Однако, в настоящее время в распоряжении клиницистов нет достаточного количества данных, обладающей высокой доказательной силой, о необходимости применения раствора дипептивена как донатора глутамина у данной категории больных, кроме работ Griffiths R.D. et al. (1997, 2002). Целью настоящей работы было определение клинической эффективности применения глутамина у больных с абдоминальным сепсисом. Материал и методы В исследование включено 40 больных с абдоминальным сепсисом, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии хирургического корпуса ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы за период с октября 2004 г. по апрель 2005 г. Нозологическими причинами абдоминального сепсиса были: инфицированный панкреонекроз, перфорации язв желудка и 12-перстной кишки, перфорации тонкой кишки, кишечная непроходимость и гнойно-воспалительные заболевания матки и ее придатков. Средний возраст больных составил 53,6±12,5 лет. В программу интенсивной терапии абдоминального сепсиса было включено парентеральное питание. В соответствии с задачами исследования были выделены 2 группы больных. Рандомизацию производили методом конвертов. Исходные показатели больных обеих групп достоверно не различались (Табл. 2). Таблица 2 Характеристика пациентов в день начала парентерального питания 1 группа (контроль) 2 группа (глутамин) n=20 n=20 Возраст, лет 52,9±3,6 53,6±3,8 Пол, м/ж 10/10 11/9 Тяжесть состояния по APACHE II, балл 11,9±2,2 12,2±1,8 Гемоглобин, г/л 90,5±8,6 94,0±7,6 Гематокрит, % 29,5±6,4 30,6±5,4 Глюкоза крови, ммоль/л 5,3±1,6 5,8±1,7 Мочевина, ммоль/л 8,2±1,8 7,8±2,4 ИМТ, кг/кв. м 28,4±1,2 30,9±2,1 Распределение больных внутри групп по нозологической причине перитонита представлено в Таблице 3. Существенных различий причин абдоминального сепсиса среди больных первой и второй групп не было. Таблица 3 Распределение больных с абдоминальным сепсисом в зависимости от нозологической причины перитонита Нозология 1 группа 2 группа (число больных, n) (число больных, n) Панкреонекроз 5 6 Перфорация язвы желудка и 12-ти перстной 4 3 кишки Перфорация тонкой кишки 3 2 Кишечная непроходимость 4 5 Гнойно-воспалительные заболевания матки и 4 4 придатков Больным первой, контрольной группы проводили нутритивную поддержку в режиме полного или смешанного парентерального питания в соответствии с рекомендациями Российской Ассоциации специалистов по хирургическим инфекциям (2004 г.): • энергетическая ценность – 25-35 ккал/кг/24 ч.; • глюкоза - менее 6 г/кг/24 ч.; • липиды - 0,5-1 г/кг/24 ч. Мы использовали Интралипид • белки - 1.2-2.0 г/кг/24 ч. (0,2-0,35 г азота/кг/24 ч), с тщательным контролем за азотистым балансом. Использовали 8-10% Аминостерил. • витамины – стандартный суточный набор + вит. К (10 мг/24 ч) + вит. В1 и В6 (100 мг/24 ч) + вит. А, С и Е. • микроэлементы – стандартный суточный набор. Использовали Аддамель. • электролиты – соответственно балансным расчетам и концентрации в плазме (1). Больным второй группы к этому набору питательных сред добавляли Дипептивен (2 мл на кг массы тела) в виде раствора, содержащего 13,46 L-глутамина в 100 мл. Дипептивен смешивали с раствором Аминостерила или вводили параллельно. Программы нутритивной поддержки были составлены таким образом, чтобы больные обеих групп получали одинаковое количество азота и равноценный калораж. Стремились сбалансировать состав питательных сред так, чтобы пациент получал не менее 2/3 небелковых калорий. Соблюдение этого метаболического соотношения позволяет наиболее эффективно удовлетворять энергетические потребности организма пациента и способствует лучшему усвоению вводимых аминокислот. Полное или смешанное парентеральное питание проводили в течение 5 дней. Эффективность парентерального питания оценивали на 3-и, на 5-е, и 7 сутки и сравнивали с исходными показателями. В процессе исследования определяли общий белок сыворотки, уровень мочевины сыворотки, глюкозу крови, гемоглобин и гематокрит, электролиты. Все больные были оперированы в экстренном порядке. Всем включенным в исследование в послеоперационном периоде проводили ИВЛ в принудительном или вспомогательном режиме с помощью аппаратов Drager Evita и Savina. Нутритивную поддержку начинали после коррекции гиповолемии, тяжелых нарушений кислотно-основного состояния и водно-электролитного баланса, стабилизации показателей гемодинамики, но не позднее, чем через 36 ч после хирургического вмешательства. Противопоказаниями к нутритивной поддержке считали: • Рефрактерный шок • Непереносимость сред для проведения нутритивной поддержки • Тяжелую некупируемую артериальную гипоксемию • Некоррегированную гиповолемию • Декомпенсированный метаболический ацидоз В качестве критериев клинической эффективности применения глутамина использовали следующие параметры: • уровень общего белка сыворотки • длительность ИВЛ • срок восстановления функции ЖКТ • длительность пребывания больного в ОРИТ • общую длительность госпитализации О восстановлении моторно-эвакуаторной функции кишечника судили при появлении волн перистальтики, определяемых методом аускультации, возобновлении отхождения газов и стула. Статистическую оценку достоверности полученных данных определяли по t-критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05. Результаты и их обсуждение Ниже приведены сравнительные данные об уровне общего белка в двух группах больных. Таблица 4 Этапы исследования Динамика показателей общего белка 1 группа 2 группа Уровень общего белка, Уровень общего белка, г/л г/л 59,2±6,5 56,2±7,6 До начала нутритивной терапии 3 сутки 60,2±7.4 65,3±6,7*, ** 5 сутки 61,4±6,8 70,7±7,8*, ** 7 сутки 65,8±6,5** 74,5±6,8*, ** * - различия между группами статистически достоверны ** - различия с исходным значением статистически достоверны Наибольшее увеличение содержания общего белка плазмы наблюдали у больных 2-й группы, которым к парентеральному введению аминокислот добавляли раствор Дипептивена. Напомним, что больные обеих групп получали равное количество азота. Полученные нами данные свидетельствуют о положительном влиянии глутамина на процессы синтеза белка. В литературе имеются данные о благоприятном воздействии глутамина на азотистый баланс (Jiang Z.-M. et al., 1999). Эти авторы наблюдали, кроме того, сокращение продолжительности госпитализации в группе больных, получавших глутамин, в среднем на 4 суток, а также значительное снижение частоты развития инфекционных осложнений в области оперативного вмешательства. Таблица 5 Клинические данные у больных при применении различных режимов парентерального питания Показатели 1 группа 2 группа Длительность ИВЛ, час 76±5,9 64±4,5* Восстановление функции ЖКТ, сутки п/о периода 4±1,5 2±1,3* Длительность пребывания в ОРИТ, сут 7±4,3 5±3,9 Длительность госпитализации, сут 34±7,8 32±6,7 * - различия статистически достоверны Таким образом, в группе больных, получавших Дипептивен, мы наблюдали отчетливый клинический эффект, заключавшийся в сокращении сроков ИВЛ (в среднем на 12 час) и более раннем восстановлении моторики желудочно-кишечного тракта (в среднем на двое суток). Кроме того, нами прослежена тенденция к сокращению длительности пребывания больного в ОРИТ и общей длительности госпитализации. В ходе исследования мы не отметили нежелательных эффектов, связанных с применением раствора Дипептивена. Сходную тенденцию наблюдали и зарубежные авторы (T.R. Ziegler et al., 2005). Целым рядом исследований было показано, что парентеральное назначение глутамина в качестве компонента нутритивной поддержки является безопасным и улучшает результаты лечения у больных в критических состояниях (24,35,47). Griffiths R.D. et al. изучали эффекты применения Дипептивена в составе парентерального питания у больных с абдоминальным сепсисом и получили снижение летальности у больных с тяжестью состояния по шкале АРАСНЕ >11, снижение затрат на лечение в ОРИТ на 25%, снижение частоты развития инфекционных осложнений (24). Morlion B.J. et al. (32), Jiang Z.M. et al. (29) проводили проспективные рандомизированные исследования парентерального питания с применением Дипептивена после больших абдоминальных операций и получили ощутимый клинический эффект: достоверно улучшался азотистый баланс, функция кишки, снижалась продолжительность госпитализации, летальность и затраты на лечение. Ряд работ, выполненных в последние годы, был посвящен механизмам действия глутамина у критических больных. Опубликованы данные экспериментальных и клинических исследований о том, что введение глутамина непосредственно после повреждения препятствует увеличению проницаемости кишечной стенки (21,29,36,50), приводящей к транслокации бактерий и токсинов из просвета кишки в портальный и системный кровоток и, в конечном итоге, способствующей развитию инфекционных осложнений, сепсиса и синдрома полиорганной недостаточности (7,39,45,53). Наблюдавшееся нами сокращение длительности послеоперационного пареза кишечника у больных с абдоминальным сепсисом, получавших Дипептивен, вероятно, связано с положительным воздействием глутамина на структуру и функцию кишечной стенки. Singleton K.D. et al., 2005 (42) сообщили о благоприятном влиянии глутамина на течение острого повреждения легких, связанного с абдоминальным сепсисом. У крыс, которым после перевязки и пункции слепой кишки вводили глутамин, наблюдали значительно меньшую нейтрофильную инфильтрацию, отек и утолщение альвеолярных перегородок, отсутствие белкового экссудата в просвете альвеол. Возможно, наблюдаемые изменения обусловлены положительным воздействием глутамина на тканевой энергетический баланс в легких. В легочной ткани животных, получавших эту аминокислоту, регистрировали повышение соотношения АТФ/АДФ и увеличение содержания НАД+, важнейшего участника процесса окислительного фосфорилирования. Наряду с выше описанными эффектами глутамина, воздействие этой аминокислоты у критических больных может быть опосредовано через повышение им уровня белка теплового шока 70, обладающего протективным действием в отношении клеток и тканей (14,52). Обнаружили зависимость между повышением содержания HSP70 по сравнению с исходным уровнем у больных, получавших глутамин, и сокращением продолжительности их пребывания в ОРИТ. При этом выраженность клинического улучшения коррелировала не столько с фактом применения глутамина, сколько со степенью повышения содержания HSP70. Ранее в экспериментальной модели сепсиса наблюдали, что увеличение концентрации HSP70 модулирует системную воспалительную реакцию, снижает выраженность органного повреждения и увеличивает выживаемость (11). Недавние исследования in vitro показали, что внеклеточный HSP70 активирует иммунную систему и воздействует на Cd14 и толл-рецепторы 2 и 4, что приводит к выработке противовоспалительных цитокинов. Однако, было высказано предположение о том, что наблюдаемые эффекты могут быть обусловлены липополисахаридной контаминацией препаратов рекомбинантного HSP70, поскольку как липополисахарид, так и HSP70 действуют через толл-рецепторы. Существует и альтернативная точка зрения на механизм действия HSP70. Считают, что внеклеточный HSP70 стимулирует противовоспалительный Th2-ответ и индуцирует высвобождение противовоспалительных цитокинов (IL10) Cd4+ Т-клетками (52). Обнаруженное повышение содержания HSP70 у пациентов ОРИТ, вызванное дополнительным введением глутамина, и связанное с этим улучшение результатов лечения позволяют рекомендовать включение этой аминокислоты в состав нутритивной поддержки у критических больных (23), в том числе у пациентов с абдоминальным сепсисом. Заключение Накопленный мировой опыт и результаты наших собственных клинических наблюдений позволяют заключить, что применение Дипептивена в качестве донатора глутамина у больных с абдоминальным сепсисом является безопасным и действенным лечебным мероприятием, которое способствует более эффективному синтезу эндогенного белка и улучшает результаты лечения. Таким образом, можно рекомендовать включение Дипептивена в программу нутритивной поддержки больных с абдоминальным сепсисом. Список литературы 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика. РАСХИ. Практическое руководство. М., 2004 Попова Т.С., Шестопалов А.Е., с соавт. Нутритивная поддержка больных в критических состояниях. М., «М-Вести», 2002 Рекомендации по парентеральному и энтеральному питанию для взрослых. Австрийское Общество Клинического Питания. 2003 Ложкин С.Н., Тиканадзе А.Д., Тюрюмина М.И. Глутамин и его роль в интенсивной терапии. Вестник интенсивной терапии. 2003; 4: 64-69 Albers S. et al. Availability of amino acids supplied by constant intravenous infusion of synthetic dipeptides in healthy man. Clin Sci 1988: 76: 643-648 Benjamin I.J., McMillan D.R. Stress (heat shock) proteins : Molecular chaperones in cardiovascular biology and disease. Circ Res. 1998; 83:117-132 Bjarnason I., Macpherson A., Hollander D. Intestinal permeability: An overview. Gastroenterology 1995; 108:1566-1581 Brand K. Glutamine and glucose metabolism during thymocyte proliferation: pathways of glutamine and glutamate metabolism. Biochem. J 1985; 228: 353 Brand K. et al. Metabolic alterations associated with proliferation of nitrogen activated lymphocytes and of lymphoblastoid cell lines evaluation of glucose and glutamine metabolism. Immunology 1986; 173: 23 Darcy-Yrillon et al. Glucose, galactose, and glutamine metabolism in pig isolated enterocytes during development. Pediatr. Res. 1994; 36: 175 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. Deitch E.A. Intestinal permeability is increased in burn patients shortly after injury. Sugrery 1990; 107:411-416 De Maio A. Heat shock proteins: Facts, Thoughts, and dreams. Shock 1999; 11:1-12 De-Souza D.A., Greene L.J. Intestinal permeability and systemic infections in critically ill patients: Effect of glutamine. Crit Care Med. 2005; 33(5): 1125-1135 Deutschman M.S., Levy R.J., Weiss Y.G. Glutamine and heat shock proteins: One more approach to lung injury Crit Care Med. 2005: 33(6):1422-1424 Dhar A. et al. Glutamine administration during total parenteral nutrition protects liver adenosine nucleotides during and after subsequent hemorrhagic shock. JPEN. 2003 Jul-Aug, 27(4); 246-51 Ding L.A., Li J.S. Effects of glutamine on intestinal permeability and bacterial translocation in TPN-rats with endotoxemia. World J Gastroenterol. 2003; 9(6): 1327-32 Fish J., Sporay G., Beyer K. et al. A prospective randomized study of glutamine-enriched parenteral compared with enteral feeding in postoperative patients Am J Clin Nutr 1997; 65: 977-983 Furst P. et al. Glutamine dipeptides in clinical nutrition. Nutrition 1997. 13; 731-737 Furst P. et al. Parenteral nutrition substrates. In: Artificial nutrition support in clinical practice. London. Edward Amold, 1995: 301-322 Furst P. et al. Regulation of intracellular metabolism of amino acids 1985 van der Hulst R.R.W.J., van Kreel B.K., von Meyenfeldt M.F. et al. Glutamine and the preservation of gut integrity. Lancet 1993; 341:1363-1365 Goeters C., Wenn A., Mertes N. et al. Parenteral L-alanyl-L-glutamine improves 6-month outcome in critically ill patients. Crit Care Med. 2002; 30: 2032-2037 Griffiths R.D. Is nutrition a factor in outcome? In: Is nutrition a life-saving therapy in ICU? 18th annual congress of the European Society of Intensive Care Medicine. Amsterdam, Netherlands. Satellite Symposium. 26th September 2005. Abstracts. Griffiths R.D., Jones C., Palmer T.E. Six month outcome of critically ill patients given glutamine supplemented parenteral nutrition. Nutrition 1997; 13:295-302 Griffits R.D., Allen K.D., Andrews F.J. et al. Infection, multiple organ failure, and survival in the intensive care unit: Influence of glutamine-supplemented parenteral nutrition on acquired infection. Nutrition 2002; 18:546-552 Hall J.C., Dobb G., Hall J. et al. A prospective randomized trial of enteral glutamine in critical illness. Intens Care Med, 2003; 29: 1710-1716 Hong R.W., Rounds J.D. et al. Glutamine preserves liver glutathione after lethal hepatic injury. Ann Surg. 1992; 215: 114 Houdijk A.P., Rijnsburger E.R., Jansen J. et al. Randomized trial of glutamine-enriched enteral nutrition on infectious morbidity in patients with multiple trauma. Lancet 1998; 352: 772-776 Jiang Z.-M., Cao J.D., Zhu et al. The impact of alanyl-glutamine on clinical safety, nitrogen balance, intestinal permeability, and clinical outcome in postoperative patients : A randomized, double-blind, controlled study of 120 patients. J Parenter Enteral Nutr 1999; 23:S62-S66 Jiang Z.-M., Jiang H., Furst P. Влияние дипептидов глутамина на результаты лечения пациентов с хирургической патологией: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований в Европе и Азии. Clinical Nutrition (Suppl., 1994) 1, 17-23 McBurney et al. A cost-evaluation of glutamine-supplemented parenteral nutrition in adult bone marrow transplantation. Am J Diet Assoc. 1994: 94;1263-1266 Morlion BJ, et al. Total parenteral nutrition with glutamine dipeptide after major abdominal surgery: a randomized, double blind, controlled study. Ann Surg 1998 Feb;227(2):302-8 Newsholm P. et al. Glutamine and glutamate as vital metabolites. Braz J Med Biol Res. 2003 Feb; 36 (2): 153-62 Newsholm P. et al.. Glutamine and glutamate – their central role in cell metabolism and function. Cell Biochem Funct. 2003 Mar; 21(1): 1-9 Novak F., Heyland D.K., Avenell A. et al. Glutamine supplementation in serious illness: A systematic review of the evidence. Crit Care Med 2002; 30: 2022-2029 Peng X., Yan H., You Z. et al Effects of enteral supplementation with glutamine granules on intestinal mucosal barrier function in severe burned patients. Burns 2004; 30:135-139 Pittet J.F., Lee H., Morabito D. Serum levels of HSP72 measured early after trauma correlate with survival. J Trauma 2002; 52:611-617 Ribeiro S.R., Villar J., Slutsky A.S. Induction of the stress response to prevent organ injury. New Horiz 1995; 3:301-311 Rombeau J.L., Takala J. Summary of round table conference: Gut disfunction in critical illness. Intensive Care Med 1997; 23:476-479 Schroeder S., Lindemann C., Hoeft A. et al. Impaired inducibility of heat shock protein 70 in peripheral blood lymphocytes of patients with severe sepsis. Crit Care Med 1999; 27:1080-1084 Schroeder S., Bischoff J., Lehmann L.E. et al. Endotoxin inhibits heat shock protein 70 (HSP 70) expression in peripheral blood mononuclear cells of patients with severe sepsis. Int Care Med 1999; 25:52-57 Singleton K.D., Serkova N., Beckey V.E., Wishmeyer P.E. Glutamine attenuates lung injury and improves survival after sepsis: Role of enhanced heart shock protein expression. Crit Care Med 2005; 33: 1206-1213 Souba W.W., Wilmore D.W. Gut-liver interaction during accelerated gluconeogenesis. Arc. Surg. 1985; 120:66 Spittler A. et al. Postoperative glycil-glutamine infusion reduces immunosupression: partial prevention of the surgery induces decrease in HLA-DR expression on autotransplantation in the pig. Transpl Int 2003 Aug 12 Swank G.M., Deitch E.A. Role of the gut in multiple organ failure: Bacterial translocation and permeability changes. World J Surg 1996; 20:411-417 Weiss Y.G., Bouwman A., Gehan B. et al. Cecal ligation and double puncture impairs heat shock protein 70 (HSP-70) expression in the lungs of rats. Shock 2000; 13:19-23 Wischmeyer P.E., Lynch J., Liedel J. et al. Glutamine administration reduces Gram-negative bacteremia in severely burned patients: A prospective, randomized, double-blind trial versus isonitrogenous control. Crit Care Med 2001; 29:2075-2080 Wischmeyer P.E., Kahana M., Wolfson R. et al. Glutamine reduces cytokine release, organ damage, and mortality in a rat model of endotoxemia. Shock 2001; 16: 398-402 Yoshida S. et al. Effect of glutamine supplement and hepatectomy on DNA and protein synthesis in the remain liver. J Surg Res 1995; 59: 475 Zhou Y., Jiang Z., Sun Y. The effect of supplemental enteral glutamine on plasma levels, gut function, and outcome in severe burns: A randomized, double blind, controlled clinical trial. J Parenter Enteral Nutr 2003; 27:241-245 Ziegler T.R., Bye R.L., Persinger R.L., Young L.S., Antin J.H., Wilmore D.W. Effects of glutamine supplementation on circulating lymphocytes after bone marrow transplantation: a pilot study. Am J Med Sci. 1998 Jan;315(1):4-10. Related Articles, Links Ziegler T.R., Ogden L.G., Singleton K.D. et al. Parenteral Glutamine increases serum heat shock protein 70 in critically ill patients. Int Care Med. 2005: 31(8): 1079-1086 Ziegler T.R., Smith R.J., et al. Increased intestinal permeability associated with infection in burn patients. Arch Surg 1988; 123:1313-1319
