COOH

реклама
1
ЛИПИДОЛОГИЯ
(Липиды биологических мембран
Биоэффекторные липиды)
Курс лекций 2016 г.
г
Профессор Владимир Виленович Безуглов
Руководитель
у
д
лаборатории
р
р оксилипинов
ИБХ РАН
ЛЕКЦИЯ 8
2
ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ
МЕТАБОЛИЗМ ПОЛИЕНОВЫХ
ЖИРНЫХ КИСЛОТ
ЛЕКЦИЯ 8
ЛИПОКСИГЕНАЗНОЕ ОКИСЛЕНИЕ
ПОЛИЕНОВЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
 Оксилипины и окислительный метаболизм
полиеновых жирных кислот.
Липоксигеназы. Гидроксикислоты.
 Лейкотриены
Лейкотриены.
Липоксины и гепоксилины.
Резольвины и нейропротектины.
нейропротектины
 Рецепторы липоксигеназных метаболитов.
Общие пути инактивации оксилипинов.
 Липоксигеназное окисление в растениях.
растениях
Фитооксилипины.
3
Биоэффекторные липиды
4
Жирные кислоты
Неокислительный
метаболизм
Окислительный
метаболизм
Оксилипины
Фосфолипиды
Сфинголипиды
Нейролипины
Оксилипины - оксигенированные производные
жирных кислот
кислот, образующиеся с участием ферментов
хотя бы на одной стадии биосинтеза
ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ
АРАХИДОНОВОЙ
Й КИСЛОТЫ
5
6
КАСКАД ФЕРМЕНТАТИВНЫХ
ПРЕВРАЩЕНИЙ ПОЛИЕНОВЫХ
ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Рилизинг
Липазы
7
COOH
PUFA
PolyUnsaturated Fatty Acids
О
Оксигенация
Оксигеназы
Трансформация
р
ф р
Конвертазы
р
Катаболизм
б
Оксидазы
8
КАСКАД АРАХИДОНОВОЙ
КИСЛОТЫ
ИСТОКИ
10
1927 год
Липоксигеназное окисление было обнаружено
ру
и
запатентовано Хаасом и Боном (Haas and Bohn) как
обесцвечивающее действие препарата из семян бобовых на
желтые пигменты пшеничной
й муки.
Фермент, обеспечивающий это превращение
Фермент
превращение, был назван
каротен-оксидазой. Однако впоследствии оказалось, что
обесцвечивающее действие фермента проявляется только в
присутствии ненасыщенных липидов, т.е. окисление каротина
является сопряженным процессом (JB Sumner, 1940 ).
Обесцвечивание каротина (0,78 мг)
без масла семян – 18
18-20
20 ч
в присутствии 4,6 мг масла – 32 сек
1974 год
Хамберг и Самуэльсон. Обнаружение
липоксигеназного окисления арахидоновой
й кислоты в
тромбоцитах человека.
MATS HAMBERG AND BENGT SAMUELSSON
Proc. Nat. Acad. Sci. USA 71:3400 (1974)
11
12
ЛИПОКСИГЕНАЗЫ
Липоксигеназы (LOX) – класс широко
распространённых ферментов
ферментов-диоксигеназ,
диоксигеназ, содержащих в
активном центре атом негемового железа, которые
катализируют стерео- и региоспецифичное включение
молекулярного кислорода в молекулу полиненасыщенной
жирной кислоты, содержащей (cis,cis)-1,4-пентадиеновую
систему.
систему
Первичный продукт липоксигеназной реакции – липидный
гидропероксид.
ПД-НОМЕНКЛАТУРА ПОЛИЕНОВЫХ
ЖИРНЫХ КИСЛОТ
O(O)H
1
ПЕНТАДИЕНОВЫЙ
ФРАГМЕНТ
моно-ПД-кислоты
ди-ПД-кислоты
LO
H(O)O
2
COOH
COOH
COOH
COOH
три-ПД-кислоты
COOH
тетра-ПД-кислоты
COOH
пента-ПД-кислоты
COOH
13
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ЛИПОКСИГЕНАЗ
14
17
хромосома
(человек)
15
эпидерм
мис
Phylogenetic tree of human and mouse LOXs
10
хромосома
Четыре
р подсемейства липоксигеназ:
5-LOX;
12-LOX;
12/15 LOX (reticulocyte-type
12/15-LOX
( ti l
t t
15-LOX-1
15 LOX 1 и leukocyte-type
l k
t t
12
12LOX (mouse), обе с двойной позиционной специфичностью);
эпидермальные LOX (12R
(12R-LOX
LOX, 15-LOX-2
15 LOX 2, 8
8-LOX
LOX (mouse),
(mouse)
eLOX-3).
16
СОВРЕМЕННАЯ НОМЕНКЛАТУРА
ГЕНОВ ЛИПОКСИГЕНАЗ
ЧЕЛОВЕКА И МЫШИ
H. Kuhn et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1851 (2015) 308–330
17
РЕТИКУЛОЦИТЫ
Клетки эритроидного
ряда, незрелые
эритроциты,
содержащие остатки
рибосомальной
системы, которая
р
обнаруживается при
окрашивании в виде
характерной
й сети
(ретикулума, но не
ЭПР!)
18
СУБСТРАТНАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ
ИЗОФОРМ 12S-ЛИПОКСИГЕНАЗЫ
Platelet
Leukocyte
Epidermis
Arachidonic acid
Active
Active
Low
Linoleic/linolenic
acid
Low
Active
Low
Methyl linoleate
N/A
N/A
Active
Phospholipids
Low
Active
N/A
ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ HETES
19
20
15-ЛИПОКСИГЕНАЗА (15-LOX)
СОЕВЫХ БОБОВ
21
АКТИВНЫЕ ЦЕНТРЫ
соя
Негемовое железо
ретикулоциты
СУБСТРАТНЫЕ ПОЛОСТИ 15
15-LOX
LOX
839
ак
а.к.
Fe3+
AA
O2
22
ПОГЛОЩЕНИЕ КИСЛОРОДА ПРИ РЕАКЦИИ
15-ЛИПОКСИГЕНАЗЫ СОЕВЫХ БОБОВ С
ЛИНОЛЕВОЙ КИСЛОТОЙ
LnA
Q O2,, m M
0.25
0.20
0.15
+f resh
h LO
0.10
0.05
0.00
0.0
0.8
1.6
2.4
3.2
4.0
4.8
5.6
Tim e , m in
6.4
7.2
8.0
8.8
9.6
23
24
МЕХАНИЗМ
ЛИПОКСИГЕНАЗНОГО
ОКИСЛЕНИЯ
E-Fe2+
LOOH
25
LOOH
активация
LO* OHLO
LH
E-Fe3+
H+
H+
E-Fe3+
E-Fe2+
LOO-
L*
O2
E-Fe
F 2+
LOO*
26
ВИДЫ ИНГИБИТОРОВ
ЛИПОКСИГЕНАЗ
ИНГИБИТОРЫ ЛИПОКСИГЕНАЗ
COOH
Аналог субстрата
(необратимо)
ETYA
NDGA
HO
HO
OH
OH
Нордигидрогваяретовая
кислота – редокс
ингибитор
O
R
OH
NH2
N
N
OH
гидроксамовые
кислоты – хелаторы железа
S
Zileuton
O
27
ПОЗИЦИОННАЯ СПЕЦИФИЧНОСТЬ
ЛИПОКСИГЕНАЗ
OOH
OOH
13
15--LO
15
15--LO
15
OOH
10
7
COOH
12--LO 5-LO
12
12--LO V + 6%
12
5-LO V + 20%
28
29
СПЕЦИФИЧНОСТЬ (12 ИЛИ 15) ЗАВИСИТ
ОТ ТОЧНОСТИ ПОЗИЦИОНИРОВАНИЯ
СУБСТРАТА
Human 15-LOX
Phe414Trp - 25
Phe414ILE - 1.6
Wild 15/12 = 9.4
ТРЕХМЕРНАЯ СТРУКТУРА 15-LOX
КРОЛИКА
Движение кислорода к активному
центру (мол. динамика). BBRC, 338, 93, 2005)
30
Липоксгеназное окисление линолеатцерамида
31
(этерифицированного омега-гидроксикислотой сфингозина
(EOS)
Необходим для ковалентной пришивки к белкам эпидермиса
32
ЦЕРАМИДЫ
Ц
Д И ЛИПОКСИГЕНАЗЫ В ОБРАЗОВАНИИ
ЭПИДЕРМАЛЬНОГО БАРЬЕРА
Трансглутаминаза
CE corneocyte envelope;
CE,
l
CLE
CLE, corneocyte lipid
li id envelope
l
J. Biol. Chem. 2011, 286:24046-24056
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
ГИДРОКСИЭЙКОЗАПОЛИЕНОВЫХ КИСЛОТ
33
 Секреция гормонов. 5-,
5- 12-HETE стимулируют вызванную глюкозой
секрецию инсулина островковыми клетками поджелудочной железы.
15-HETE ингибирует секрецию инсулина.
12-и
12
и 15
15-HETE
HETE ингибируют секрецию ренина.
ренина
 Модуляция активности ферментов. 5-HETE стимулирует синтез
PAF, ингибирует фосфолипазу А2. 12
12-HETE
HETE ингибирует фосфолипазу А2,
циклооксигеназу, синтез PGE2, ингибирует 5-LO, стимулирует 15-LO.
15-HETE ингибирует циклооксигеназу и фосфолипазу А2, ингибирует 5-LO и
12-LO.
 Иммунный ответ. 5-HETE играет роль вторичного мессенджера в
действии PAF как агента дегрануляции нейтрофилов. HETE усиливают
гиперпродукцию мукоидного секрета легких, стимулируют миграцию
лейкоцитов и прикрепление клеток.
 HETE модулируют
о
р ю митогенный
о е
й ответ
о е , выступая как промитогены (15-HETE - для клеток эндотелия сосудов плода крупного рогатого
скота), или ингибируя пролиферацию в культурах трансформированных клеток.
HETE И РАК
34
35
ЛЕЙКОТРИЕНЫ
LEUKOTRIENE
LEUKO
LEUKOcyte
d i d TRIENE lipid
derived
li id
ИСТОКИ
1938 год
W.Feldbreg,
W
Feldbreg C.
C Kellaway – сообщение о высвобождении
субстанции SRS из легкого, перфузируемого ядом кобры.
Вещество в отличие от гистамина вызывало медленно
развивающиеся сокращения гладких мышц, но реально
отличие от гистамина было показано лишь в 1953
Brocklehurst с применением блокаторов рецепторов
гистамина.
nerve stimulation
36
37
14[C]-AA
[C] AA
OH
M ~ 500
M.w.
COOH
SRS-A
35[S]-Cys
S
H
N
NH
H 2N
O
COOH
LTC4
O
COOH
OH
COOH
5
COOH
OH
12
O
1980
LTA4
1979
LTB4
human neutrophils
38
ЧТО ОЗНАЧАЕТ ИНДЕКС В
ОБОЗНАЧЕНИИ ЛЕЙКОТРИЕНОВ?
O
COOH
LTA4
Индекс показывает число двойных связей в
молекуле лейкотриена.
C20:4
LTA4 (LTB4, LTC4)
39
БИОСИНТЕЗ ЛЕЙКОТРИЕНОВ
OOH
AA
COOH
5- LO
5- LO
O
OH
12
5-HETE
5-HPETE
O
COOH
hydrolase
LTA4
OH
5
40
Глутатион
-Glu-Cys-Gly
OH
COOH
S
LTB4
COOH
H
N
NH
H 2N
OH
COOH
O
LTC4
COOH
O
OH
COOH
COOH
Пептидаза
S
H
N
H 2N
O
S
COOH
LTD4
OH
H2N
O
LTE4
41
БИОСИНТЕЗ ЛЕЙКОТРИЕНОВ
42
АКТИВНЫЙ
Й ЦЕНТР 5-LO
Активный
центр 5-LOX
FLAP - FIVE LIPOXYGENASE
ACTIVATING PROTEIN
S
GSH
N
Cl
COOH
MK886
MK 886
FLAP
 Переносит арахидоновую кислоту
(AA) к 5-LOX
 Стимулирует утилизацию AA 5-LOX
 Повышает эффективность
превращения 5-HpETE в LTA4
Chem. Rev. 2011, 111, 5866–5898
43
АКТИВАЦИЯ И ТРАНСЛОКАЦИЯ 5-LOX
CLP - Coactosin-like protein
NIS - Nuclear import sequences
TRENDS in Biochemical
Sciences Vol.32 No.7 P. 332
44
45
5-Lipoxygenase (5-LO): reactions catalyzed and activation in the cell. (a) Conversion
of arachidonic acid to leukotrienes (LTs). 5-LO catalyzes the conversion of arachidonic
acid (AA) first to 5(S)-hydroperoxy-6-trans-8
5(S)-hydroperoxy-6-trans-8,11,14-cis-eicosatetraenoic
11 14-cis-eicosatetraenoic acid (5HPETE), and then to the allylic epoxide LTA4. Enzymatic hydrolysis of LTA4 (catalyzed
by LTA4 hydrolase) leads to the dihydroxyacid LTB4, and conjugation with glutathione
leads to LTC4. (b) In the resting cell, 5-LO
5 LO (red) is localized in either the cytosol or a
soluble compartment inside the nucleus. On activation, 5-LO migrates to the nuclear
envelope, where cytosolic phospholipase A2 (cPLA2, yellow) and 5-LOactivating
protein ((FLAP,, orange)
p
g ) aid 5-LO in LT biosynthesis.
y
cPLA2 liberates AA from
phospholipids. Membrane-bound FLAP is thought to facilitate the transfer of AA to 5LO. Coactosin-like protein (CLP) can bind 5-LO. Cellular 5-LO might always in
complex with CLP and, when activated by Ca2+, CLP might participate in protein
assembly at the nuclear membrane. Nuclear import sequences (NIS) in the 5-LO
sequence determine import into the nucleus. Stimuli of LT biosynthesis lead to an
increase in Ca2+ and/or activation of mitogen-activated protein (MAP) kinases. When
5-LO is activated, the iron is oxidized by lipid hydroperoxide from Fe2+ to Fe3+. In 5LO, Ser271 is phosphorylated by MAPKAPK-2/3 (MK-2/3) downstream of p38 MAPK.
Extracellular-signal-regulated kinase (ERK) phosphorylates 5-LO on Ser663. An
i
increase
iin cAMP
AMP levels
l
l activates
ti t protein
t i kinase
ki
A (PKA),
(PKA) which
hi h represses 5
5-LO
LO
activity through phosphorylation on Ser523. TRENDS in Biochemical Sciences Vol.32
No.7P 332
46
metabolon
alveolar
macrophages
recruited
eosinophils
monocytes
circulating
eosinophils
МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ LTC4 НА
ОСНОВЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ
ТРИМЕРА LTC4-СИНТАЗЫ
H. Sano, et al. JBC, 2011
47
48
ПРИМЕРЫ МЕЖКЛЕТОЧНОГО
БИОСИНТЕЗА ЛЕЙКОТРИЕНОВ
МЕЖКЛЕТОЧНЫЙ БИОСИНТЕЗ
ЛЕЙКОТРИЕНА
Й
C4
Chem. Rev. 2011, 111, 6231–6298
49
Chem
m. Rev. 20
011, 111,, 5866–5898
LTA4-ЭПОКСИДГИДРОЛАЗА (ОБЛАДАЕТ ТАКЖЕ
ТРИПЕПТИДАЗНОЙ
Й АКТИВНОСТЬЮ)
50
Chem. Revv. 2011, 111, 6231–6298
МЕЖКЛЕТОЧНЫЙ БИОСИНТЕЗ ЛЕЙКОТРИЕНА B4
51
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
ЛЕЙКОТРИЕНОВ
Цистеинил-лейкотриены
Цистеинил
лейкотриены
Бронхоконстрикция. LTC4 и
LTD4 более чем в 10 000 раз
превосходят гистамин по молярной
активности.
Вазоконстрикция
Стимуляция эксудации
плазмы
Рецепторы: CysLT1, CysLT2.
Механизм передачи сигнала:
опосредованное G-белками
повышение внутриклеточного Ca
C 2+.
52
Лейкотриен
р
B4
Стимуляция движения
лейкоцитов и их
активности. Хемотаксис,
хемокинезис, дегрануляция, адгезия.
Увеличение проницаемости
микрососудов
Стимуляция активности 5LO
Рецептор: BLT1, BLT2.
Механизм передачи
р д
сигнала:
опосредованное G-белками
ингибирование аденилилциклазы.
53
ИНДУКЦИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ
РЕАКЦИИ LTB4
Физиологическая роль лейкотриена B4
54
 Лейкоциты: хемотаксис, активация (ROS,
лизосомальные ферменты), адгезия к эндотелиальным
клеткам, активация NK-клеток.
NK
 Эндотелий: адгезия нейтрофилов.
 Лёгкие: сокращение паренхимы лёгких.
лёгких
 Нервная система: модуляция рианодинового
рецептора
р
р и активация TRPV1-рецептора.
р
р
 Кожа: пигментация меланоцитов.
Патофизиологическая роль лейкотриена B4
Бронхиальная астма, гломерулонефрит, ревматоидный
артрит рассеянный склероз
артрит,
склероз, аллергические
энцефаломиелиты, энтероколит, атопический дерматит,
псориаз, атеросклероз, остеопороз (повышение
активности остеокластов).
Chem. Rev. 2011, 111, 6231–6298
Физиологическая роль цистеинильных
лейкотриенов
55
 Клетки крови: хемотаксис лейкоцитов, синтез IL4 в
эозинофилах,
ф
, продукция
р ду ц ц
цитокинов ((IL-5,, IL-8,, TNFα)) в
тучных клетках.
 Дыхательная система: бронхоспазм, образование
слизи, сокращение и пролиферация
ф
гладкомышечных
клеток.
 Кровеносные сосуды: увеличение проницаемости
проницаемости,
вазоконстрикция, в том числе коронарных сосудов.
Патофизиологическая роль цистеинильных
лейкотриенов
Бронхиальная астма
астма, пневмосклероз
пневмосклероз, хронический
обструктивный бронхит, атопический дерматит,
атеросклероз,
р
р
аллергический
р
р
ринит.
Chem. Rev. 2011, 111, 6231–6298
РЕЦЕПТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНА B4
Лиганды: LTB4 > 20-OH20 OH
LTB4 > 12(R)-HETE
G-белок: G16, Gi2
Лиганды: 12HHT
12HHT>> LTB4 >
12(S)-HETE > 12(S)-HpETE >
15(S)-HETE
G-белок: Gq-like,
Gq-like Gi-like
Gi-like, Gzlike
56
57
РЕЦЕПТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНА C4
Лиганды: LTD4 > LTC4 ≥
LTE4
G-белок: Gq/11
Лиганды: LTD4 = LTC4 >>
LTE4
G-белок: Gq/11
Chem. Revv. 2011, 111, 6231–6298
МЕТАБОЛИЗМ ЛЕЙКОТРИЕНА B4
58
Chem. Revv. 2011, 111, 6231–6298
МЕТАБОЛИЗМ ЛЕЙКОТРИЕНА E4
59
5-LOX – РЕГУЛЯТОР УРОВНЯ БЕТААМИЛОИДНОГО ПЕПТИДА
CREB -cAMPresponse element
binding protein
+
HMGR Hydroxymethylglutaryl
-CoA reductase
5-LO
+
CREBP
+
γ-secretase
genes
60
61
ГЕПОКСИЛИНЫ
HEPOXILIN
Hydroxy EPOXide releasing of InsuLIN
Синтезируются во многих клетках и органах, включая
тромбоциты, нейтрофилы, лёгкие, поджелудочную
железу мозг,
железу,
мозг аорту и пинеальную железу.
железу
COOH
COOH
62
Glutathion
peroxidases
id
12--LO
12
HOO
Hx--synthase
Hx
12
12--HPETE
12
12--HETE
12
COOH
COOH
8
HO
HO
HxA3
O
10
HxB3
O
Hx-Epoxide
H
HxE
id
Hydrolase
COOH
Glutathione HO
S-Transferase
OH
Trioxylin A3
HO
COOH
HO
Glu
HO
Glutamyl Transpeptidase
S Cys Gly
HO
S Cys Gly
HO
COOH
HxA3-C
HxA3-D
63
ЛИПОКСИГЕНАЗЫ КОЖИ
 15-LOX-2
 12R-LOX
12R LOX
 e-LOX3 (третья липоксигеназа кожи)
FEBS Journal 274 (2007) 3494–3502
E-LOX3
E
LOX3 – ЭНДОПЕРОКСИДИЗОМЕРАЗА
(ГЕПОКСИЛИН-СИНТАЗА)
64
ГЕПОКСИЛИН А3 И ВАНИЛОИДНЫЙ
РЕЦЕПТОР - ГИПЕРАЛЬГЕЗИЯ
SP – субстанция P,
P
короткий пептид из
семейства
нейрокининов
(NK).
Активация TRPр ц
рецепторов
р
гепоксилином
приводит к
выбросу SP,
активации и
интернализации
NK-рецептора и
гиперальгезии.
65
БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
ГЕПОКСИЛИНОВ
 Секреция инсулина
 Модулирование токов Ca2+ и K+
 Потенциирование проницаемости сосудов кожи
 Регуляция объема клеток (тромбоциты)
 Потенциирование вазо- и бронхоконстрикции
 Активация нейтрофилов
 Нейромодуляция
Механизм: повышение концентрации внутриклеточного
кальция (через TRPV1 и , возможно, через GPCR)
66
67
ЛИПОКСИНЫ
AA
68
LTA4
15--HPETE
15
Glu
S
Cys
Gly
O
COOH
COOH
OH
OH
LXD4
GSH
LXC4
OH
O(O)H
5(6) epoxytetraene
HO
OH
COOH
COOH
LXE4
LXB4
HO
OH
OH
LXA4
69
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЛИПОКСИНОВ
70
 Вазодилатация
я. Гемодинамические регуляторы.
 Иммуномодуляция. Липоксины действуют как своеобразный
«стоп-сигнал», существенно снижая воспалительный ответ клеток и
организма.
р
 LXA4 блокирует опосредованный LT ответ в тонком кишечнике,
сосудах и лейкоцитах.
 LXA4 блокирует хемотаксис PMNL, индуцированный LTB4, FMLP.
 LXA4 блокирует бронхоспазм, вызванный лейкотриенами и обращает
вазоконстрикторный
р
р
эффект
фф
лейкотриена
р
D4 в почечном кровотоке.
р
 Эстрогенная активность. Оказывает эстрогенное действие in
vivo, потенциирует действие E2, структурно похож на E3,
концентрация в плазме возрастает во время беременности
беременности.
Рецепторы:
LXA4 (PMNL); LTD4/LXA4 (EC)
ERα (эндометрий)
Внутриклеточный сигнал: активация PKC
71
ЛИПОКСИНЫ
О С
– СТОП-СИГНАЛ
С О С
ДЛЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ЛЕЙКОТРИЕНОВ
72
5-ОКСО-ETE
5
ОКСО ETE
5-HETE
5-hydroxyeicosanoid dehydrogenase
(5-HEDH)
NADP+ - лимитирующий фактор
O
COOH
5-oxo-ETE
 Активатор эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов (индуцирует
клеточную миграцию, мобилизацию кальция и полимеризацию
актина).
 Стимулирует дегрануляцию, вызывает «окислительный взрыв»,
особенно после инициации цитокинами (GM-CSF).
(GM CSF)
 Вызывает инфильтрацию эозинофилов в ткани легких.
 Способствует
С
б
выживанию клеток рака предстательной
й железы.
Механизм: OXE-рецептор (GPCR)
73
СЕМЕЙСТВО 5-OXO-ETE
5 OXO ETE
W.S. Powell, J. Rokach / Biochimica et Biophysica Acta 1851 (2015) 340–355
74
ДВИЖУЩАЯ СИЛА
БИОСИНТЕЗА 5-OXO-ETE
5 OXO ETE
75
СИГНАЛЫ ЧЕРЕЗ OXE-R
РЕЦЕПТОРЫ ЛИПОКСИГЕНАЗНЫХ
ОКСИЛИПИНОВ
76
77
ХАРАКТЕРИСТИКА РЕЦЕПТОРОВ
ЛИПОКСИГЕНАЗНЫХ ОКСИЛИПИНОВ
Лиганд
KD, nM
12(S)-HETE
0.44
Число мест
Объект
связывания
66000
клетки карциномы
LTB4
0 46
0.46
19600
нейтрофилы
й
ф
HxA3
79.3
2670000
нейтрофилы
LXA4
0.5
1800
PMNL
5-oxo-ETE
3.8
PMNL
Локализация
клеточная
мембрана
клеточная
мембрана
внутриклето
чные места
связывания
клеточная
мембрана
б
клеточная
мембрана
78
РЕЗОЛЬВИНЫ И
НЕЙРОПРОТЕКТИНЫ –
ЛИПОКСИГЕНАЗНЫЕ ПРОДУКТЫ
ДОКОЗАГЕКСАЕНОВОЙ
ЙИ
ЭЙКОЗАПЕНТАЕНОВОЙ КИСЛОТ
ФАЗЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ЕГО
РАЗРЕШЕНИЕ (РЕЗОЛЬВИНГ)
Медиаторы разрешения воспалительного ответа: bioactive
lipids (e
(e.g.,
g lipoxins,
lipoxins resolvins),
resolvins) proteins and peptides (e
(e.g.,
g
adrenocorticotropic hormone, annexin A1, chemerin peptides,
galectin-1),
g
) autacoids ((e.g.,
g adenosine),
) and g
gases ((e.g.,
g H2S
and CO).
TIPS,35,737 (2015)
79
80
maresin (macrophage mediator
in resolving inflammation: MaR1)
БИОСИНТЕЗ НЕЙРОПРОТЕКТИНА
V.L. Marcheselli et al. / Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 82
(2010) 27–34
81
Нейропротектин – антинейродегенеративный
липид
N.G. Bazan / Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 88 (2013) 127–129.
82
БИОСИНТЕЗ РЕЗОЛЬВИНОВ E
CytP450
5-LOX
5-LOX
83
ЭФФЕКТЫ РЕЗОЛЬВИНОВ И ПРОТЕКТИНОВ
 RvE1 Останавливает трансмиграцию полиморфноядерных
лейкоцитов (PMNL).
 Защищает клетки ЖКТ при колитах
 Защищает при периодонтите.
 Облегчает удаление пептидных медиаторов из очага воспаления.
 RvD1 Снижает симптомы перитонита.
Уменьшает экспрессию цитокинов клетками микроглии.
 Защищает при ишемии почек и ограничивает инфильтрацию
PMNL.
 PD1 (NPD1) Снижает инфильтрацию PMNL.
 Уменьшает зону поражения при инсульте и ограничивает приток
PMNL в зону поражения.
 Предохраняет сетчатку от повреждения.
 Ограничивает рекрутинг T клеток при перитоните.
 Способствует выживанию нервных клеток и заживлению
эпителия роговицы.
GPCR: BLT1, Chem-23
Гепатопротектор.
84
85
ЛИПОКСИГЕНАЗНОЕ
ОКИСЛЕНИЕ В РАСТЕНИЯХ
COOH
86
Peroxygenase
Pathway
LO
COOH
COOH
Lyase Pathway
OOH
COOH
13--HODTE
13
CHO
Allene oxide
synthase
y
Pathway
y
O
COOH
CHO
O
COOH
COO
COOH
O
COOH
COOH
COOH
Traumatic acid
O
7-isoiso-Jasmonic acid
O
COOH
OH
Cutin monomer
87
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
ФИТООКСИЛИПИНОВ
 Играют роль вторичных мессенджеров и
сигнальных молекул
 Активация защитного механизма растения
 Подавление грибковой инфекции
 Способствуют заживлению повреждений
повреждений,
входят в состав поверхностного защитного
слоя (кутина)
88
ЛМПОКСИГЕНАЗНЫЕ ОКСИЛИПИНЫ
 Образуются путём стереоселективного
окисления кислородом полиеновых жирных
кислот.
 Обладают широким спектром биологической
активности. Медиаторы нормальных и
патологических (при нарушении контроля)
процессов.
 Рецепторы: G-белоксопряженные
рецепторы,
р
ц
р , ядерные
д р
ф
факторы
р транскрипции,
р
р ц ,
ионные каналы.
Скачать