На Русском языке .

Acta Paediatr Scand 76:560-565, 1987
Улучшение вигильности и синтеза допамина большими дозами тирозина
или ограничением фенилаланина при фенилкетонурии
Г.С. Лоу, 1 С. Ликкелунд, А.-М. Гердес, 1 Г. Удесен 1 и П. Брун 2
1
Институт Джона Ф. Кеннеди, г. Глоструп,
Rigshospitalet, г. Копенгаген, Дания
2
Отделение неврологии,
Резюме. Лоу Г.С., Ликкелунд С., Гердес А.-М., Удесен Г. и Брун П. (Институт Джона Ф.
Кеннеди, г. Глоструп, и Отделение неврологии, Rigshospitalet, г. Копенгаген, Дания).
Улучшение вигильности и синтеза допамина большими дозами тирозина или
ограничением фенилаланина при фенилкетонурии. Acta Paediatr Scand 76:560-565, 1987.
На примере группы из 9 пациентов в классической формой фенилкетонурии (ФКУ) в
возрасте 15-24 лет мы наблюдали воздействие диеты с ограниченным потреблением
фенилаланина на вигильность, что определялось непрерывной продолжительностью
визуальной реакции, и синтез трансмиттера, что определялось концентрацией в
цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) гомованилиновой кислоты (ГВК) и 5гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК). Концентрация ГВК и 5-ГИУК значительно
снизилась при увеличении концентрации фенилаланина в плазме при свободной диете
(р<0.01 и р<0.0005 соответственно). Вигильность улучшилась при переходе на диету с
ограниченным потреблением фенилаланина у 6 из 7 пациентов, которые при свободной
диете показали аномально долгую продолжительность реакции. Добавка тирозина
(160мг/кг/24 часа) к свободной диете привела к увеличению соотношения ГВК/5-ГИУК в
ЦСЖ у 6 обследованных пациентов. Из 14 пациентов на свободной диете с добавлением
тирозина улучшение вигильности (продолжительность реакции на 90 процентиле)
отмечалось у всех 12 пациентов с показателями, превышающими среднюю норму
(264мсек.) (р<0.001).
Тирозиновая терапия может служить терапевтической
альтернативой, когда ограничение потребления фенилаланина невыполнимо. Ключевые
слова: вигильность, допамин, тирозин, ФКУ.
Раннее введение диеты с ограниченным потреблением фенилаланина является
эффективным методом предотвращения тяжелых форм умственной и
неврологической недостаточности у пациентов с фенилкетонурией (1). Целью
обычно является снижение концентрации фенилаланина в плазме до 425ммоль/л
в раннем детском возрасте.
В последствии возможна постепенная
либерализация диеты.
Недавняя история болезни пациента нашего учреждения свидетельствует о том,
что прекращение лечения даже в подростковом возрасте может затруднять
умственную деятельность, по крайней мере, у некоторых пациентов. Это
подтверждалось снижением результатов тестов на вигильности, таких как
непрерывная запись продолжительности реакции (RT). У таких пациентов
также замедлялся синтез допамина и серотонина в ЦНС, если судить по
снижению
концентрации
гомованилиновой
кислоты (ГВК)
и 5гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в цереброспинальной жидкости (2).
В предварительном отчете мы предположили, что добавки тирозина и
триптофана могут быть полезными при лечении ФКУ (3). Целью настоящего
исследования являлась предварительная оценка возможной роли больших доз
тирозина в лечении таких пациентов.
Пациенты и методы
Вигильность.
Как функциональный показатель мозговой эффективности
вигильность проверялась при помощи записи непрерывной продолжительности
реакции: небольшая красная лампочка-раздражитель включалась через
произвольные интервалы времени (15 раз в минуту) на протяжении 6.5 минут, а
пациент должен был как можно быстрее выключить лампочку нажатием
кнопки.
Всего было записано 100 продолжительностей реакции.
Продолжительность реакции измерялась в 1/100 секунды. Рассчитывались 10,
50 и 90 процентили. Продолжительность реакции и ее варьирование (90-10
процентиль) рассматривались в качестве полноценного индикатора как
структурного, так и биохимического расстройства мозга (4). Для измерения
моторного компонента проводились тесты постукивания пальцами, а
результаты рассчитывались аналогичным образом.
Метаболиты трансмиттеров и аминокислоты. Определялась концентрация
ГВК и 5-ГИУК в ЦСЖ, поскольку она отражает скорость синтеза допамина и
серотонина в центральной нервной системе. Другие факторы, например,
механизмы транспортировки, также влияют на концентрацию. Поясничная
пункция проводилась по стандартной процедуре: всегда в 10 часов утра через 2
часа после завтрака, пока пациент находится в постели. Первые 0.5мл
отбраковывались, а последующие 1.5мл использовались для анализа ГВК, 5ГИУК, фенилаланина, тирозина и триптофана. Одновременно осуществлялся
забор 2мл венозной крови для анализа аминокислот. Анализы проводились
методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием
электрохимического обнаружения для определения ГВК и 5-ГИУК и
люминесцентного обнаружения для количественного измерения аминокислот.
Была проведена следующая серия обследований:
А. На примере 9 пациентов измерялись продолжительность реакции и
содержание метаболитов трансмиттеров и аминокислот, по меньшей мере, через
3 недели пребывания на обычной «расслабленной» диете с ограничением
фенилаланина (низко протеиновая) с добавлением аминокислотной смеси без
фенилаланина (Phenyldon, Aminogran) или гидролизата с низким содержанием
фенилаланина (Albumaid). Принималась концентрация фенилаланина в плазме
до 1200ммоль/л. Данные обследования также проводились через 3 недели
пребывания на неограниченной диете. Очередность двух режимов была
случайной.
Б. У 6 пациентов, которые показали аномальную продолжительность реакции
при свободной диете, были проведены тесты постукивания пальцами и на
определение продолжительности реакции методом слепого перекрестного
исследования при соблюдении свободной диеты и приеме 160мг тирозина на кг
веса (разделенных на три дневных дозы) или плацебо таблеток, выглядящих
идентичным образом, на протяжении трех дней.
С. На дополнительном примере 8 пациентов измерялась продолжительность
реакции при соблюдении свободной диеты и свободной диеты с
дополнительным приемом тирозина (160мг/кг поделенных на три дневных
дозы). Каждый из двух режимов действовал на протяжении, по меньшей мере,
трех дней в произвольном порядке, неизвестном психологу. У шести пациентов
этой группы поясничная пункция и определение концентрации метаболитов
трансмиттеров и аминокислот в ЦСЖ проводились в обоих режимах.
Д. Наконец, определялось варьирование продолжительности реакции двойным
слепым методом у одного из пациентов в шести случаях с использованием доз
тирозина в пределах 0-=160мг/кг/в 24 часа в случайном порядке.
Таблица 1. Воздействие прекращения диетотерапии с ограничением phe на
концентрацию phe в плазме, продолжительность реакции, содержание
метаболитов трансмиттера в ЦСЖ у подростков с ФКУ
Первая строка – ограничение phe, вторая строка – без ограничения phe
Пациент
Возраст
/пол
Начало
диеты
IQ
1
19/м
3 мес
71
2
23/м
22 мес
85
Неспровоцированная
- норма, FS 1 ½-3Hz
+
множественные
всплески
Норма
3
24/ж
4 года
70
Норма
4
5
15/ж
16/м
5 мес
14 мес
96
100
6
20/ж
1.5 мес
57
7
17/м
11 дн
102
8
16/м
3 дня
85
15
16/м
1 мес
82
Норма
3-5Hz
+
остроконечные волны
4-7Hz
+
остроконечные волны
Неспровоцированная
– норма, FS:5-7Hz
3-5Hz
+
остроконечные волны
2/5-4Hz + остроконечные волны
ЭЭГ
Неврологическое
обследование
Продолжительность
реакции (1/100сек)
10%
50%
90%
Phe в
плазме
(ммоль/л)
ЦСЖ
ГВК
(нмоль/л)
Легкая
дискоординация
Легкая
дискоординация
+пиретические
признаки
Легкая
дискоординация
Норма
Легкая
дискоординация
Норма
Норма
Норма
Легкая
дискоординация
Здоровые контрольные субъекты
(возраст от 15 до 24 лет, 14 чел.)
Диаграмма 1. Содержание фенилаланина в плазме и ГВК и 5-ГИУК в ЦСЖ при
соблюдении диеты с ограниченным потреблением фенилаланина и свободной
диеты в произвольном порядке
Результаты
Таблица 1 и диаграмма 1 отражают значительную межличностную
вариативность концентрации ГВК в ЦСЖ. Концентрация ГВК и 5-ГИУК
значительно снижается при увеличении концентрации фенилаланина в плазме
при соблюдении свободной диеты (р<0.01, р<0.005 соответственно,
экспоненциальная регрессия).
Обнаружилось, что добавка тирозина
увеличивает концентрацию ГВК в ЦСЖ в 4 из 6 случаев и последовательно
увеличивает соотношение ГВК/5-ГИУК (Таблица 2).
Как видно из таблицы 1, у пяти пациентов, контроль за рационом которых был
установлен поздно (в три месяца или позднее), была отмечена длительная и
изменяющаяся продолжительность реакции.
Таблицы 1 и 2, а аткже диаграммы 2, 3 и 4, свидетельствуют о том, что как
ограничение фенилаланина в рационе, так и добавка тирозина, оказывают
нормализующее воздействие на продолжительность реакции. Этот эффект
особенно заметен у пациентов с очень длительной продолжительностью
реакции (Диаграмма 3).
Соответственно, межличностное варьирование
5-ГИУК
(нмоль/л)
продолжительности реакции значительно больше при отсутствии лечения,
независимо от очередности режимов.
Данные двойного слепого перекрестного теста на определение воздействия
добавки тирозина к свободной диете приведены в таблице 2 (шесть пациентов
над двойной линией) и на диаграмме 2. Длительная продолжительность
реакции значительно сократилась (р<0.02, парный т-тест Стьюдента), тогда как
нормальные значения продолжительности реакции (ниже нормального 90
процентиля) не изменились. Также не изменились и результаты чисто
двигательного задания на постукивание пальцами. Таким образом, кажется, что
добавка тирозина сокращает аномально длительную продолжительность
реакции при ФКУ, облегчая внимание и/или инициациируя моторную
активность в качестве реакции на сенсорный стимул. Этот эффект не зависит от
увеличения скорости постукивания пальцами.
Воздействие тирозина на вигильность подтверждается результатами,
приведенными в таблице 2, которая включает 8 дополнительных пациентов. По
результатам теста на продолжительность реакции 12 пациентов из 14 имеют
показатели 90 процентиля выше средних показателей 90 процентиля у здоровых
контрольных субъектов (Таблица 1).
Эта аномально длительная
продолжительность реакции сократилась у 12 пациентов при помощи тирозина
(р<0.001, парный т-тест Стьюдента).
На диаграмме 4 представлено воздействие различных доз тирозина на
варьирование продолжительности реакции у одного пациента на
неограниченной диете (пациент 1). Наблюдается линейное соотношение с
использованным разбросом доз (0-160мг/кг/в час).
Диаграмма 2. При исследовании шести пациентов на свободной диете двойным
слепым перекрестным методом наблюдается значительное сокращение
длительной продолжительности реакции (90 процентиль) при добавке тирозина
(160мг/кг/24 часа) (р<0.02). Воздействие на результаты теста на постукивание
пальцами не наблюдалось. Горизонтальными линиями отмечены 10 и 90
процентили контрольной группы (Таблица 1).
- Плацебо
- Тирозин (200мг/кг/24 часа)
___
Тест на непрерывную продолжительность визуальной реакции
--- Тест постукивания пальцами
Диаграмма 3. Сокращение длительной продолжительности реакции (90
процентиль) либо при ограничении фенилаланина (А), либо при добавлении
тирозина (Б) как функция продолжительности реакции (90 процентиль) при
неограниченной диете. Вертикальные линии означают среднее и «стандарт 1»
отклонение от контрольной группы (14 чел.).
А. Ограничение фенилаланина
Б. Добавка тирозина
Сокращение 90 процентиля продолжительности реакции
90 процентиль продолжительности реакции при свободной диете
Диаграмма 4. Пример (пациент 1) зависимости реакции от дозы добавки
тирозина и ее воздействия на варьирование непрерывной продолжительности
реакции (90-10 процентиль). Пациент соблюдал неограниченную диету, а
обследование проводилось по двойному слепому методу.
Варьирование продолжительности реакции, мс
Добавка тирозина, мг/кг/24 часа
Таблица 2. Воздействие тирозина (160мг/кг) при соблюдении свободной диеты
на концентрацию в плазме фенилаланина, тирозина, продолжительность
реакции и концентрацию в ЦСЖ ГВК и 5-ГИУК
Первая строка – без тирозина, вторая строка – с тирозином
Пац
иент
Возраст
/пол
Начал
о
диеты
1
2
19/м
23/м
3
4
9
24/ж
15/ж
17/м
10
11
12
13
7
6
15/м
21/м
16/ж
16/м
17/м
20/ж
14
15
16
15/м
16/м
19/ж
3 мес
22
мес
4 года
5 мес
10
мес
1 год
3 мес
16 дн
25 дн
11 дн
1.5
мес
1 мес
1 мес
18
мес
IQ
ЭЭГ
откло
нения
Неврологического
обследования
отклонени
я
Продолжительнос
ть реакции
(1/100сек)
10
%
50
%
90%
Плазма
Phe
(ммол
ь /л)
Tyr
(ммол
ь /л)
ЦСЖ
ГВК
(нмол
ь /л)
5ГИУК
(нмол
ь /л)
ГВК/
5ГИУК
(нмол
ь /л)
б
При поясничной пункции ЦСЖ не поступала свободно, возможно, вследствие
высокой концентрации метаболитов трансмиттера
Обсуждение
Настоящее исследование подтверждает предположение, сделанное ранее в
истории болезни, о том, что прекращение диеты пациентами с ФКУ может
привести к ослаблению синтеза трансмиттеров и ухудшению умственной
деятельности даже в подростковом возрасте и ранней молодости.
Теоретически, повышенное содержание фенилаланина в плазме может
оказывать воздействие на синтез допамина и серотонина в ЦНС посредством
нарушения механизмов транспортировки предшественниками трансмиттера
тирозином и триптофаном (5). Однако в ходе более ранних исследований мы не
обнаружили значительного сокращения тирозина и триптофана в ЦСЖ (3).
Таким образом, маловероятно, что снижение концентрации тирозина и
триптофана в межтканевой жидкости ЦНС взаимосвязано с ослаблением
синтеза трансмиттеров. Если ингибирование транспортировки и связано с
ослаблением синтеза трансмиттеров, то, скорее всего, вследствие ослабления
транспортировки через мембраны нейронных клеток. Еще один возможный
механизм – конкурентное ингибирование тирозин-3-гидроксилазы и триптофан5-гидроксилазы фенилаланином. Такое ингибирование подтверждалось как in
vivo, так и in vitro (6, 7). Однако последовательное увеличение соотношения
ГВК/5-ГИУК после приема тирозина предполагает, что синтез допамина может
быть усилен при помощи приема больших доз его аминокислотного
предшественника тирозина.
Открытие того факта, что прием тирозина последовательно сокращает
длительную продолжительность реакции, не влияя на скорость моторного
компонента (постукивание пальцами) означает, что синтез допамина крайне
важен для регуляции внимания и/или возбуждения двигательной активности
человека.
Мы полагаем, что контроль за концентрацией ГВК и 5-ГИУК в ЦСЖ, а также
проведение тестов на мозговую вигильность, может способствовать выявлению
группы молодых людей - пациентов с ФКУ, которым пойдет на пользу
продолжение лечения.
Для многих молодых людей удовлетворительное
соблюдение строгой диеты становится крайне затруднительным. Тем более
ободряющим выглядит тот факт, что прием такого природного
предшественника трансмиттера, как тирозин, выглядит довольно эффективным
в плане улучшения недостаточного синтеза допамина, а также пониженной
вигильности. Добавление к диете больших доз тирозина может, таким образом,
явиться новой важной альтернативой терапевтического лечения в случаях, когда
строгий диетический контроль не очень удобен. Долгосрочный эффект такого
режима лечения еще неизвестен и потребует дальнейших исследований.
Сдано 01.09.1986, принято 13.12.1986.
(H.C.L.) Институт Дж. Ф. Кеннеди
Дания, г. Глоструп, ДК-2600,
Гл.Ландевей, 7