М.В. Ливанцов. Защитные группы в органическом синтезе

ХИМИЯ
ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ
М. В. ЛИВАНЦОВ
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
ВВЕДЕНИЕ
PROTECTIVE GROUPS
IN ORGANIC SYNTHESIS
M. V. L I VAN TS OV
A brief overview of basic protective groups is
presented, and the principles of their use in
organic synthesis are shown with the help of
concrete examples.
Дан краткий обзор основных защитных
групп и на конкретных примерах обсуждены принципы их использования в тонком
органическом синтезе.
Для избирательной модификации отдельных функциональных групп в сложных молекулах часто прибегают к
использованию метода защитных групп. Суть метода
заключается во временном обратимом блокировании
(защите) тех функциональных групп, которые необходимо сохранить при проведении запланированных химических превращений по другим частям молекулы.
При этом реализуется следующая цепочка химических
превращений: 1) введение защитной группы (protecting
group P) в исходный субстрат S; 2) реакция между защищенным субстратом PS и используемым реагентом
Y; 3) последующее удаление блокирующей группы P и
образование продукта SY.
P+S
1
PS
Y
2
PSY
3
SY + P
Метод защитных групп позволяет также снять вопрос о
селективности основной реакции. Задача существенно
упрощается и сводится к более простой проблеме – к
селективному введению и удалению защитных групп.
Рассмотрим только наиболее часто применяемые
защитные группы и обсудим основные принципы их
использования для защиты функциональных групп.
Более подробные сведения о типах защитных групп
можно найти в монографиях [1–4].
© Ливанцов М.В., 2001
ЗАЩИТА СПИРТОВ И ГЛИКОЛЕВЫХ СИСТЕМ
www.issep.rssi.ru
При проведении запланированных превращений полифункциональной молекулы могут происходить нежелательные процессы с участием гидроксильных групп:
ацилирование, алкилирование, окисление, замещение
или дегидратация. Метод защитных групп позволяет
исключить эти процессы и сохранить гидроксильную
группу. Один из наиболее эффективных и распространенных методов защиты гидроксильной группы в спиртах или гликолевых системах заключается в их переводе в простые эфиры или ацетали (кетали).
Л И В А Н Ц О В М . В . З А Щ И Т Н Ы Е Г Р У П П Ы В О Р ГА Н И Ч Е С К О М С И Н Т Е З Е
51
ХИМИЯ
Простые эфиры
Наиболее часто используют бензильную, трифенилметильную (тритильную) или силильную защиты спиртовых гидроксильных групп.
Бензиловые эфиры. Бензильная защита вводится в
молекулу спирта действием хлористого или бромистого
бензила в присутствии неорганических оснований. Она
индифферентна к действию металлоорганических соединений, многих окислителей и восстановителей, устойчива в щелочной и слабокислой средах, но легко расщепляется в условиях каталитического гидрогенолиза:
HO(CH2)2CH(CH2)2CH C(CH3)2
1) NaH
2) PhCH2 B r
CH3
силильная (TMS) и трет-бутилдиметилсилильная
(TBDMS) защитные группы.
TMS-защита очень лабильна и легко удаляется гидролизом или алкоголизом в мягких условиях:
CH2OH
OH
O
Me3SiClизб
Py
OCH3
OH
OH
CH2OTMS
OTMS
O
K 2CO 3, MeOH, 0°C
−Me3SiOCH3
PhCH2O(CH2)2CH(CH2)2CH C(CH3)2
1) O3 2) (CH3 )2S
−CH 3C(O)CH3
CH3
PhCH2O(CH2)2CH(CH2)2CHO
1) CH3Li
2) H3O+
CH3
PhCH2O(CH2)2CH(CH2)2CHCH3
CH3
1) H2 , Pd, 20°C
−PhCH3
OH
OTMS OCH3
OTMS
TMS = Me3Si
CH3
HO(CH2)2C CH
OH
Трифенилметиловые эфиры. Трифенилметильная
(тритильная) группа широко используется для избирательной защиты пространственно более доступных первичных гидроксильных центров в полиспиртах. Она
легко вводится в молекулу спирта действием трифенилметилхлорида в присутствии органических оснований,
устойчива в щелочной среде и защищает гидроксильную группу от действия нуклеофильных реагентов. Удаляют тритильную защиту кислотным гидролизом:
OH
TrCl/Py
OH
OH
CH2OTr
OH
O
OH
CH2OTr
OAc
O
OH
OH
80% CH3COOH
ZnCl2
CH2OH
OAc
O
t°C
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
OAc
Tr = Ph3C; Py = C5H5N; Ac = CH3CO
Триалкилсилиловые эфиры. В синтетической практике наибольшее распространение нашли триметил-
52
t-BuMe2SiCl
Py
TBDMSO(CH2)2C CH
TBDMSO(CH2)2C CLi
MeLi, ТГФ
−CH4
1) CH3CHO
2) H2O
TBDMSO(CH2)2C CCHCH3
H 2, Pd/BaSO4
OH
TBDMSO(CH2)2
H
(CH3CO)2O
OTMS OCH3
OTMS
Для избирательной защиты первичных гидроксильных групп широко используют гидролитически стабильную объемную трет-бутилдиметилсилильную группу
(TBDMS). Эта защитная группа селективно удаляется
при действии фторид-иона в среде органического растворителя:
HO(CH2)2CH(CH2)2CHCH3
CH2OH
OH
O
CH2OH
OTMS
O
CH(OH)CH3
н-Bu4N + F− /ТГФ, 0°C
C C
HO(CH2)2
H
C C
CH(OH)CH3
H
H
TBDMS = t-BuMe2Si
Ацетали и кетали
Один из лучших традиционных методов защиты
гидроксильных групп – перевод спиртов в тетрагидропирановые эфиры.
Тетрагидропирановые эфиры. Тетрагидропиранильная защита хорошо работает в нейтральной и щелочной
средах, индифферентна к действию нуклеофильных
С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 5 , 2 0 0 1
ХИМИЯ
реагентов, легко снимается кислотным гидролизом в
мягких условиях:
Кроме того, бензилиденовая защита может быть селективно удалена методом каталитического гидрогенолиза:
O
O
CH3CH(CH2)3Cl
CH3CH(CH2)3Cl
H+
OH
CHPh
BzO
Mg, Et2O
O
OTHP
1) CO2
CH3CH(CH2)3MgCl
OTHP
OH
THP =
Существенный недостаток THP-защиты состоит в
том, что она не различает первичные, вторичные и третичные гидроксильные группы.
На практике часто возникает потребность в субстратах, избирательно защищенных по вторичным или
третичным гидроксильным группам в присутствии более реакционноспособного первичного гидроксила. Эта
проблема решается следующим образом:
HO
H
H
CH2OH
H
OH
OH
CH2OH
+
PhCHO, H
H
CHCH3
н-Bu4N + F− /ТГФ, 0°C
CH2O
H CHPh
O
CHO
HO
H
H
H
C C
OH
RCHO, H
+
CHCH3
Me2C
H
OCH2
OH
RCH
O
OCH3
OH
O
R = CH3, Ph
HO
H
−PhCHO
CHO
H
OH
CH2OH
Me2C=O
OH
OH
Этилиденовые и бензилиденовые ацетали. Циклические ацетальные защитные группировки – этилиденовая и бензилиденовая – широко используются в химии
сахаров и гликозидов для защиты сразу двух гидроксильных центров. Эти защитные группировки вводятся действием на субстрат соответствующих альдегидов
или их ацеталей (обменная реакция) в присутствии
кислотных катализаторов и легко удаляются гидролизом в кислой среде:
CH2OH
OH
O
H3O+
OH
O
OTHP
HO(CH2)2
−HCHO
Изопропилиденовые кетали. Среди циклических
ацетальных (кетальных) методов защиты двух гидроксильных групп в гликолевых системах наибольшую
ценность представляет изопропилиденовая защита.
HO
HO
C C
H
Pb(OAc)
4
D-Треоза
H+
C C
TBDMSO(CH2)2
CH2O
H CHPh
O
OH
CH2OH
O
CHCH3
OTHP
HO
H
H
D-Арабит
OH
H
OH
Циклические ацетальные защитные группировки устойчивы в нейтральной и щелочной среде, индифферентны к действию окислителей. В качестве примера
приведем синтез D-треозы из D-арабита:
O
TBDMSO(CH2)2
BzO
−PhCH3
Bz = PhCO
CH3CH(CH2)3COOH
2) H3O+
OH
H 2 , Pd/C
OCH3
OH
O
O
ZnCl2
OH
O
NaOH, (MeO)2SO2
O
O CMe2
Me2C
O
O
OCH3
O
pH 2,6
O
O CMe2
HO
HO
Нагревание
OCH3
O
OH
OH
Изопропилиденовая защита обладает существенными
преимуществами перед этилиденовой и бензилиденовой
Л И В А Н Ц О В М . В . З А Щ И Т Н Ы Е Г Р У П П Ы В О Р ГА Н И Ч Е С К О М С И Н Т Е З Е
53
ХИМИЯ
ацетальными защитными группами: а) ее введение не
приводит к возникновению в защищаемой молекуле
нового хирального центра и образованию диастереомеров; б) она менее лабильна по сравнению с ацетальными группировками и условия ее удаления можно широко варьировать в зависимости от строения защищаемых
центров. Эта особенность изопропилиденовой защиты
иногда позволяет селективно удалить одну из нескольких защитных групп этого типа, имеющихся в молекуле:
Me2C
O
O
OH
O
HO
HO
pH 3, 20°C
Более удобны в работе циклические ацетали. Во-первых, они менее лабильны, а во-вторых, они более полно
образуются в условиях равновесной реакции ацетализации карбонильной группы, что позволяет проводить
многие дальнейшие превращения молекулы без предварительного выделения ацеталей в чистом виде.
1,3-Диоксолановая защита. 1,3-Диоксолановая защитная группа вводится действием на карбонильные
соединения этиленгликоля в присутствии кислотных
катализаторов, удаляется кислотным гидролизом:
OH
O
O
O CMe2
CHO
(CH2OH)2, H+
O
O CMe2
CH2CH CH2
ЗАЩИТА КАРБОНИЛЬНОЙ ГРУППЫ
O
На практике наиболее распространен ацетальный (кетальный) метод защиты карбонильной группы.
Ацетали (кетали). Ацетальная защитная группа
устойчива в нейтральной и щелочной средах, индифферентна к действию окислителей и нуклеофильных
реагентов. Вводится защитная группа действием на
карбонильные соединения спиртов или ортоэфиров в
присутствии кислотных катализаторов, а удаляется кислотным гидролизом:
O
1) O3 ; 2) Me2S
CH2CH CH2
O
−HCHO
O
CH
CHO
H3O+
CH2CHO
O
CH3OH, H+
H
CH3O
CH CH2 COOCH3
CH3O
1) 2CH3MgBr
2) H3O+
CH3
O
C CH2 C CH3
H
OH
O
Cl CH2 CH2 C
CHO
CH2CH2CH
O
CH
S
H3O
2) H3O+
CH3CH2C
KMnO4, H2O
pH 7, 0°C
Ni Ренея
−CH2=CH2; −S
O
CHO
OEt
OH OEt
NC
1) EtMgBr
KOH, ROH
OEt
HO CH2 CH CH
HS(CH2 )2OH, H+
NC
OEt
OEt
CH2 CH CH
O
CH
S
EtOH, HClгаз
H
OEt
Cl
CH2CHO
Возможности ацетального метода защиты карбонильной группы были существенно расширены с
использованием серных аналогов этиленгликоля –
2-меркаптоэтанола (1,3-оксатиолановая защита) и
1,2-димеркаптоэтана (1,3-дитиолановая защита).
1,3-Оксатиолановая защита. В отличие от 1,3-диоксолановой 1,3-оксатиолановая защита селективно удаляется в нейтральной или слабощелочной среде под
действием никеля Ренея – эффективного десульфирующего реагента:
C CH2 COOCH3
54
CH
O
+
HO CH2 CH C
OH
CH3CH2C
H
С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 5 , 2 0 0 1
O
ХИМИЯ
1,3-Дитиолановая защита. Селективное удаление
1,3-дитиолановой защиты достигается использованием солей ртути (II) в различных растворителях:
SH
SH, H+
CH3C(CH2)3CHO
O
S
O O
CH3C(CH2)3CH
S
OH
OH, H+
S
CH3C(CH2)3CH
S
O
CH3OH − H2O, HgCl2
O O
CH3C(CH2)3CHO
−CH2=CH2, −HgS
Последний пример демонстрирует возможность защиты менее активной кетонной группы в присутствии
более активной альдегидной группы. Использование
1,3-дитиолановой защиты позволяет решить еще одну
важную синтетическую проблему – проблему полного
восстановления карбонильной группы в нейтральной
среде, когда обычные методы восстановления непригодны.
CH3
Таким образом, 1,3-дитиановая защита позволяет не
только сохранить карбонильный центр молекулы, но и
изменить его окружение.
ЗАЩИТА КАРБОКСИЛЬНОЙ ГРУППЫ
Наиболее простым способом защиты карбоксильной
группы является ее перевод в сложноэфирную группу.
Метиловые и этиловые сложные эфиры. Метильную
и этильную сложноэфирные защитные группировки
широко используют при проведении реакций конденсации и С-алкилирования. Удаляются эти защитные
группировки в условиях жесткого кислотного или щелочного гидролиза:
PhC(O)CH2COOEt
PhC(O)CHCOOEt
CH2(COOEt)2
CH3
H 2/Ni Рене я , EtOH
−CH2=CH2, −H2S
S
В заключение рассмотрим еще один интересный тип
циклических 1,3-дитиоацетальных систем – 1,3-дитианы.
1,3-Дитиановая защита. В отличие от других циклических ацетальных систем 1,3-дитиан и 2-алкилзамещенные дитианы легко депротонируются под действием сильных оснований с образованием стабильных
карбанионов, которые можно препаративно алкилировать или ацилировать (дитиановый синтез):
2) CH2=CHCH2Cl
трет-Бутиловые эфиры. трет-Бутильная сложноэфирная группировка устойчива к действию оснований, но легко удаляется ацидолизом в мягких условиях.
Эту защитную группу используют в случаях, когда
нельзя проводить щелочной гидролиз:
O2N
COCl + PhCH2CH(COOBu-t)2
O
O2N
NaH
SO 3H, PhH, t°C
CH3
C C(COOBu-t)2
−2CH 2=C(CH3 )2, −2CO 2
CH2Ph
O2N
C CH2CH2Ph
Бензиловые эфиры. Основное достоинство бензильной сложноэфирной защиты – возможность ее селективного удаления каталитическим гидрогенолизом:
1) BuLi, ТГФ, −78°C; 2) PhCOCl
S
CH2Ph
S
CH2Ph
−EtOH, −CO2
O
S
H
CH2COOCH2Ph
CH3OH − H2O, HgCl2
H 3O +, t°C
CH2=CH(CH2)2COOH
1) н-BuLi, ТГФ, −78°C; 2) PhCH2Cl
O
PhC(O)CH2CH2Ph
−EtOH, −CO2
CH2=CHCH2CH(COOEt)2
S
S
PhC
H 3O +, t°C
1) NaH
SH
SH, ZnCl2
CH3
S
H
1) NaH
2) PhCH2Cl
CH2Ph
O
S
H
EtONa, EtOH
PhCOOEt + CH3COOEt
O
H
H3N+
PhCH2 C C Ph
O
COO−
CH2COOCH2Ph
H
H3N+
CH 2=C(CH3 )2, H+
COOBu-t
H 2/ P d
−PhCH3
Л И В А Н Ц О В М . В . З А Щ И Т Н Ы Е Г Р У П П Ы В О Р ГА Н И Ч Е С К О М С И Н Т Е З Е
CH2COO−
H
H3N+
COOBu-t
55
ХИМИЯ
Триметилсилиловые эфиры. Триметилсилиловые
эфиры легко образуются при взаимодействии карбоновых кислот с триметилхлорсиланом в присутствии органического основания. Это самая лабильная сложноэфирная защитная группа, ее удаляют гидролизом или
алкоголизом в нейтральной среде при комнатной температуре.
ЗАЩИТА АМИННЫХ NH2- И NHR-ГРУПП
Актуальность защиты NH2- и NHR-аминных центров обусловлена их высокой основностью и нуклеофильностью, а также их чувствительностью к окислению. В литературе имеется множество примеров защиты
N–H-связей в разных областях современной органической химии.
Защита N–H-связей в аминокислотах.
Пептидный синтез
Защита аминогруппы карбоксикомпоненты
+
Защита карбоксигруппы аминокомпоненты
Защита карбоксигруппы в пептидном синтезе достигается ее превращением в сложноэфирную группу
(см. предыдущий раздел).
+
NH3CHCOO− + EtOH
H+
NH2CHCOOEt + H2O
CH3
CH3
Образование амидной связи
PhCH2OC(O)NHCH2C(O)OCOOEt +
Стратегическая цель пептидного синтеза – обеспечение определенной последовательности аминокислотных остатков в молекуле пептида. Эта цель достигается
использованием на определенных этапах пептидного
синтеза защиты одних и активации других функциональных групп. Классический подход к синтезу пептидов проиллюстрируем на примере получения дипептида глицилаланина.
NH3CH2COO− + PhCH2OC(O)Cl
вации карбоксильной группы можно также использовать хлористый тионил и дициклогексилкарбодиимид.
1) H2O, HO−
+ NH2CHCOOEt
PhCH2OC(O)NHCH2 CONH CHCOOEt
Амидная связь
CH3
Удаление защитных групп. Защиты амино- и карбоксигрупп подбирают таким образом, чтобы они могли селективно отщепляться независимо одна от другой, что позволит наращивать пептид с любого конца:
2) H2O+
PhCH2OC(O)NHCH2COOH
В данном случае использована бензилоксикарбонильная защитная группа (карбобензоксигруппа). Кроме
карбобензоксигруппы для защиты аминогруппы в аминокислотах широко используется трет-бутоксикарбонильная группа, которая селективно удаляется действием трифторуксусной кислоты или хлористого водорода
в подходящем растворителе:
+
(CH3)3COC(O)N3 + H3NCH2COO−
−HN3
(CH3)3COC(O)NHCH2COOH
Активация карбоксигруппы
PhCH2OC(O)NHCH2COOH + ClCOOEt
−HCl
PhCH2OC(O)NHCH2C(O)OCOOEt
При этом карбоксикомпонента превращается в более
реакционноспособный смешанный ангидрид. Для акти-
H 2/ P d
PhCH2OC(O)NHCH2CONHCHCOOEt
−CO 2, −PhCH3
CH3
N-защищенный глицин
56
−CO 2, −EtOH
CH3
NH2CH2CONHCHCOOEt
1) H2O, HO−; 2) H3O+
−EtOH
CH3
+
NH3CH2CONHCHCOO−
CH3
Классический синтез полипептидов включает огромное число экспериментальных операций, в том числе операций по выделению и очистке продуктов на
каждой стадии. В настоящее время для синтеза полипептидов используют более совершенные методы [4].
Защита NH-связей в алифатических
и ароматических аминах
В синтетической практике довольно часто аминогруппы защищают ацилированием:
С О Р О С О В С К И Й О Б РА З О В АТ Е Л Ь Н Ы Й Ж У Р Н А Л , Т О М 7 , № 5 , 2 0 0 1
ХИМИЯ
CHCH2NH2
(CH3CO)2O
CH3
−CH3COOH
CHCH2NHC(O)CH3
Последняя схема представляет собой один из методов
синтеза сульфаниламида (белого стрептоцида), лекарства антимикробного действия.
HNO3
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
CH3
O2N
CHCH2NHC(O)CH3
1) H3O , t°C
CH3
2) HO−, H2O
+
CHCH2NH2
CH3
O2N
В случае ароматических аминов дезактивация аминогруппы ацилированием не только защищает ее от
окисления, но и позволяет контролировать степень и
селективность электрофильного замещения. Большинство реакций электрофильного замещения в ацетанилиде протекает по пара-положению бензольного ядра:
NHC(O)CH3
NHC(O)CH3
2ClSO3H
NH3
−H2SO4, −HCl
−NH4Cl
SO2Cl
NHC(O)CH3
NH2
1) H3O+
2) HO−, H2O
SO2NH2
SO2NH2
Многообразие структурных типов защитных групп,
простота методов их селективного введения или удаления сделали метод защитных групп важным инструментом тонкого органического синтеза. Метод защитных
групп находит широкое применение во многих областях современной органической химии, но наиболее ярко ценность этого метода прослеживается, пожалуй, в
области пептидного синтеза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Защитные группы в органической химии / Под ред.
Дж. Мак-Оми. М.: Мир, 1976. 386 с.
2. Бочков А.Ф., Смит В.А. Органический синтез. М.: Наука,
1987. 304 с.
3. Kocienski P.J. Protecting Groups. Stuttgart: Thieme, 1994. 275 p.
4. Greene T.W. Protective Groups in Organic Synthesis. N.Y.: John
Wiley and Sons, 1981. 349 p.
5. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. М.:
Медицина, 1991. 527 с.
Рецензент статьи Г.В. Лисичкин
***
Михаил Васильевич Ливанцов, кандидат химических
наук, доцент кафедры органической химии химического факультета МГУ. Область научных интересов – химия кремний- и фосфорорганических соединений. Автор более 160 публикаций и 38 изобретений.
Л И В А Н Ц О В М . В . З А Щ И Т Н Ы Е Г Р У П П Ы В О Р ГА Н И Ч Е С К О М С И Н Т Е З Е
57