Синтез внутрикомплексных соединений L

2173553. 20.09.2001. Композиция аминокислот с микроэлементами,
обладающая противоаритмической активностью. / Р.Х. Хафизьянова, Я.В.
Костин, В.Г. Штырлин и др. 8.Пат. RU 2372081. 10.11.2009. Композиция,
обладающая иммуностимулирующей и антиоксидантной активностью.
9. Лукичева В.А. Влияние глицината лития на адаптационные процессы
при моделированном стрессе у сельскохозяйственных птиц // Ж. Аграрный
вестник Урала. 2009, вып.5 (59).
СИНТЕЗ СОЛЕЙ ЛИТИЯ α-АМИНОКИСЛОТ
Кадырова Р.Г., Кабиров И.Ф., Муллахметов Р.Р.
Резюме
Синтезированы соли лития глицина, метионина, аспарагиновой и
глутаминовой кислот высокой степени чистоты. Способ их получения
основан на класичесской реакции нейтрализации, отличается
технологичностью и позволяет приготовить целевые продукты в
количествах, необходимых для изучения и применения в медицине и
ветеринарии.
SYYNTHESIS OF LITHIUM SALTS OF α-AMONO ACIDS
Kadyrova R.G., Kabirov I.F., Mullakhmetov R.R.,
Summary
Glycine lithium salts, methionine, aspartic and glutamic acids of high
purity were synthesized. The method of obtaining is based on the classic
neutralization reaction, differs by processability and allows to prepare the
desired products in the quantities needed for the study and use in human and
veterinary medicine.
УДК 547. 461.4
СИНТЕЗ ВНУТРИКОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДВУХВАЛЕНТНЫМИ
БИОГЕННЫМИ МЕТАЛЛАМИ
*Кадырова Р.Г. – профессор; Кабиров Г.Ф. – д.в.н., профессор;
Муллахметов Р.Р. – к.в.н., доцент
*Казанский государственный энергетический университет
Казанская государственная академия ветеринарной медицины имени Н.Э. Баумана
тел.: (843)
Ключевые слова: глутаминовая кислота, соли марганца, железа,
меди, цинка.
Keywords: glutamine acid, manganic, ferric,cupric,zinchy salts.
147
Аминокислоты являются основным строительным материалом для
специфических тканевых белков, ферментов, гормонов. Они обладают
широким
спектром
физиологического
действия
и
являются
перспективными лечебными препаратами. Аминокислотам принадлежит
большая роль в современной фармакологии.
В последнее время особо важное значение уделяется
нейромедиаторной функции глутаминовой кислоты. Эндогенная
глутаминовая кислота в значительных количествах содержится в белках
белого и серого вещества мозга. В плазме крови она составляет 1/3 всех
свободных аминокислот.
Глутаминовая кислота играет основную роль в азотистом обмене,
является стимулятором окислительно-восстановительных процессов в
головном мозге. Ее используют как ноотропный и дезинтоксикационный
препарат, который активно стимулирует метаболизм в клетках
центральной нервной системы (ЦНС). В медицинской практике
глутаминовая кислота находит применение при лечении заболеваний ЦНС
(эпилепсии, психозов), а в педиатрии – при задержке психического
развития различной этиологии [1,2].
Перспективными
лекарственными
препаратами
являются
комплексные соединения глутаминовой кислоты с биогенными металлами
(Мn, Fe, Сu, Zn).
Марганец оказывает непосредственное влияние на рост,
кроветворение, функции эндокринных органов, принимает активное
участие в окислительно-восстановительных процессах.
Железо входит в состав гемоглобина крови и железосодержащих
ферментов. Они участвуют в транспорте кислорода, образовании креатинфосфата и АТФ.
Медь необходима для нормального развития скелета и
формировании нервной ткани, участвует в кроветворении, служит
активатором ряда реакций, входит в состав ферментов.
Цинк играет огромную роль в процессе оплодотворения и
воспроизводства животных, оказывает положительное влияние на
активность гормонов [ООО Нефтегазхимкомплект. РФ «БИОАмин»].
Показано [3,4], что хелатные соединения α-аминокислот с
биогенными металлами являются эффективными лечебными и
профилактическими средствами алиментарной анемии ягнят и
гипокупроза свиней.
Отмечено [Патология обмена – «Ветеринарный портал»], что
глицинат и глутаминат меди, медь-иод-белковый комплекс оказывает
положительное влияние на содержание и доступность меди в процессе ее
всасывания и метаболизма, на содержание гемоглобина и эритроцитов.
Комплексные соли аминокислот (хелатные формы) являются
активными компонентами противоанемических средств [Производные
148
аминокислот, 2009-2012. Институт физико-органической химии. НАН
Беларуси].
Изучено комплексообразование L-глутаминовой кислоты с ионами
Fe(III), Со (II), Сu (II). Найдено, что в зависимости от условий проведения
эксперимента L-глутаминовая кислота может взаимодействовать как
моно,-ди- и тридентатный лиганд. При этом образуются хелатные
соединения разного состава [5].
В литературе известен метод получения внутрикомплексных
соединений марганца (II) с различными аминокислотами. Сущность
метода заключается в действии сульфата марганца (II) на бариевые соли
аминокислот или нитрата марганца на литиевые соли [6]. Для изучения
термической устойчивости полученных внутрикомплексных соединений
марганца (II) авторами [6] проведены термографические исследования.
Внутрикомплексные соединения аминокислот с биогенными
металлами имеют более высокую концентрацию микроэлемента, чем их
хелатные формы. Это достигается за счет того, что атом металла
связывается с одной молекулой аминокислоты в соотношении (1 : 1), в
отличии от хелатов, где атом металла связывается с несколькими
молекулами аминокислот.
С целью расширения области применения внутрикомплексных
соединений дикарбоновых
кислот (метаболитов цикла Кребса, αаминокислот) с биогенными металлами, нами разработан общий
технологичный способ их получения, заключающийся в действии на
кислоты сульфатами соответствующих металлов [7,8].
Задача исследования заключалась в применении данного способа в
синтезе внутрикомплексных соединений L –глутаминовой кислоты с
двухвалентными биогенными металлами.
Материалы и методы. Для синтеза внутрикомплексных соединений
глутаминовой кислоты с двухвалентными биогенными металлами (Мn, Fe,
Cu, Zn) были использованы следующие реактивы: глутаминовая-L кислота
PRS-CODEX, сульфаты металлов и гидроксид натрия марки «х.ч.».
1. Синтез глутамината марганца (II). К суспензии 5 г (0,034 моль)
глутаминовой кислоты в 30 мл воды прибавляют порциями 2,8 г (0,070
моль) гидроксида натрия. Пои этом температура реакционной смеси
поднимается до 38-40 °С, выдерживают 10 минут и нагревают до 55-60 °С.
К гомогенному реакционному раствору присыпают небольшими порциями
8,2 г (0,034 моль) сульфата марганца (II), МnSO4 ∙ 5H2O при интенсивном
перемешивании 30-35 минут. Реакционную смесь охлаждают до 10-15 °С,
выпавший кристаллический продукт отделяют фильтрованием, промывают
водой от сульфатов (качественный контроль с ВаСl2), затем спиртом и
сушат при комнатной температуре. Получают 6,2 г (77,5%) глутамината
марганца (II) дигидрата, МnC5H7O4N ∙ 2H2O. Содержание азота (%) :
149
найдено – 5,71; вычислено – 5,93.
Глутаминат марганца (II) – высокоплавкий кристаллический продукт
бледно-розового цвета, нерастворим в воде, спирте, ацетоне.
2. Синтез глутамината железа (II). К суспензии 5 г (0,034 моль)
глутаминовой кислоты в 30 мл воды прибавляют порциями 2,8 г (0,070
моль) гидроксида натрия, выдерживают 10 минут и нагревают до 50-55 °С.
К гомогенному раствору присыпают небольшими порциями 9,5 г (0,034
моль) сульфата железа (II), FeSO4 ∙ 7H2O при перемешивании 20-25 минут.
Реакционный раствор охлаждают до 10-15 °С, выпавший осадок
фильтруют, промывают водой от сульфатов (качественный контроль),
затем спиртом и сушат при комнатной температуре. Получают 7,1 г (97,2
%) глутамината железа (II) дигидрата, FeC5H7O4N ∙ 2H2O. Содержание
азота (%) : найдено – 5,82; вычислено – 5,90.
Глутаминат железа (II) – высокоплавкий кристаллический продукт
желто-зеленого цвета, нерастворим в воде, спирте, ацетоне.
3. Синтез глутамината меди (II). К суспензии 5 г (0,034 моль)
глутаминовой кислоты в 30 мл воды прибавляют порциями 2,8 г (0,070
моль) гидроксида натрия, выдерживают 10 минут и нагревают до 50-60 °С.
К гомогенному раствору присыпают порциями 8,5 г (0,034 моль) сульфата
меди (II), CuSO4 ∙ 5H2O при перемешивании 25-30 минут. Реакционный
раствор охлаждают, выпавший осадок фильтруют, промывают водой от
сульфатов (качественный контроль), спиртом и сушат при комнатной
температуре. Получают 7,2 г (88,0 %) глутамината меди (II) дигидрата,
СuC5H7O4N ∙ 2H2O. Содержание азота (%) : найдено – 6,62; вычислено –
6,70.
Глутаминат меди (II) – высокоплавкий кристаллический продукт
ярко синего цвета, нерастворим в воде, спирте, ацетоне.
4. Синтез глутамината цинка. К суспензии 5 г (0,034 моль)
глутаминовой кислоты в 30 мл воды прибавляют порциями 2,8 г (0,070
моль) гидроксида натрия, выдерживают 10 минут и нагревают до 55-60 °С.
К гомогенному раствору присыпают порциями 9,5 г (0,034 моль) сульфата
цинка, ZnSO4 ∙ 7H2O, при перемешивании в течении 30 минут.
Реакционную смесь охлаждают до 7-10 °С, выпавший осадок фильтруют,
промывают водой от сульфатов (качественный контроль), спиртом и сушат
при комнатной температуре. Получают 7,1 г (86,7 %) глутамината цинка
дигидрата, ZnC5H7O4N ∙ 2H2O. Содержание азота (%) : найдено – 6,54;
вычислено – 6,66.
Глутаминат цинка – высокоплавкий кристаллический продукт белого
цвета, нерастворим в воде, спирте, ацетоне.
Результаты исследований. Глутаминаты двухвалентных биогенных
металлов получают действием сульфата соответствующего металла (II)
150
(присыпание кристаллического реагента) на гомогенную реакционную
смесь глутаминовой кислоты (1 моль) и гидроксида натрия (2,2 моля) в
водной среде. Реакция протекает по схеме:
NаООС
СН СН2
СН2
СООNa
NH2
Мe [
OOC
CH CH2
CH2
+ МeSO4
_
( Na2SO4)
COO ]
NH2
2+
2+
2+
2+
2+
где Ме – Мn (1); Fe (2); Cu (3); Zn (4).
На основании анализов установлено, что глутаминаты (1-4) являются
внутрикомплексными солями состава:
МeL . 2H2O, где L2
лиганд [
OOC
CH CH2
CH2
COO
]
NH2
Глутаминаты
(1-4)
представляют
собой
высокоплавкие
кристаллические продукты нерастворимые в воде, спирте и легко
очищаются от исходных сульфатов. При сушке солей в условиях
комнатной температуры образуются дигидраты. Сушка препаратов при
температуре 95-100 °С способствует удалению кристаллизационной воды.
Отработаны оптимальные условия синтеза внутрикомплексных
солей глутаминовой кислоты: соотношение субстрата и реагента (1 : 1),
температура реакции 55-60 °С, время 25-30 минут; технологические
приемы – к щелочному раствору глутаминовой кислоты присыпают
кристаллические сульфаты металлов.
Установлено, что применение водных растворов сульфатов металлов
снижает выход и качество целевого продукта вследствие их гидролиза и
образования труднорастворимых гидроксидов [7].
Синтез глутаминатов осуществляется при рН > 7, так как в щелочной
среде в аминокислотах полностью ионизированы карбоксильные группы.
В оптимальных условиях реакции глутаминаты (1-4) получают
высокой степени чистоты с выходами целевых продуктов (77,5-97 %).
Для подтверждения структуры полученных солей кроме элементного
анализа проведены качественные реакции на аминогруппу. Глутаминаты
марганца, железа, цинка с хлоридом железа (III) в водной среде образуют
хелаты красного цвета, а с сульфатом меди – ярко синего цвета.
Глутаминат железа (II) с гексациано-ферратом (III) калия, К3[Fe(CN6)]
образует темно-синий осадок турнбулевой сини.
Заключение. Синтезированы внутрикомплексные соли L151
глутаминовой кислоты с двухвалентными биогенными металлами (Мn, Fe,
Cu, Zn) высокой степени чистоты.
Показано, что способ их получения является общим для
аминокислот, отличается технологичностью и позволяет приготовить
целевые продукты в количествах, необходимых для их изучения и
применения в медицине и ветеринарии.
ЛИТЕРАТУРА: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1 –
М.: «Новая волна», 2000. с. 122-126.; 2. Комов В.П., Шведова В.Н.
Биохимия. –М.: Дрофа, 2004. 640 с.;3. Кабиров Г.Ф. Разработка средств
профилактики и лечения гипомикроэлемтозов овец и свиней:
Диссерт…докт. вет.наук. – Казань. 2000. 317 с.; 4. Кабиров Г.Ф., Логинов
Г.П., Хазипов Н.З. Хелатные формы биогенных металлов в
животноводстве. – Казань: ФГОУП ВПО «КГАВМ». 2004.284 с.;
5. Бакасова З.Б.,Кадыров А. Комплексообразование L-глутамината натрия
с хлоридами железа, кобальта и меди и их каталитическая активность. –
Фрунзе: АН Киргизской респуб.,ин-т орг. химии, ИЛИМ, 1989.120 с.;
6. Березина
Л.П.,
Позигун
А.И.,
Мисюренко
В.Л.
Синтез
внутрикомплексных соединений двухвалентного марганца с некоторыми
аминокислотами. // ЖНХ. 1970, т. 15, вып. 9.с. 2402-2404.; 7. Пат. Россия
2174508. 10.10.2001. Способ получения сукцинатов d-металлов / Р.Г.
Кадырова, К.Х. Папуниди, Б.М. Гильметдинов. 8. Кабиров Г.Ф., Кадырова
Р.Г., Муллахметов Р.Р. Синтез комплексонатов аспарагиновой кислоты с
двухвалентными биогенными металлами. // Ученые записки КГАВМ.
Казань. 2010, т. 204. с. 115-121.
СИНТЕЗ ВНУТРИКОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ L-ГЛУТАМИНОВОЙ
КИСЛОТЫ С ДВУХВАЛЕНТНЫМИ БИОГЕННЫМИ МЕТАЛЛАМИ
Кадырова Р.Г., Кабиров Г.Ф. Муллахметов Р.Р.
Резюме
Способ получения внутрикомплексных солей L-глутаминовой
кислоты с двухвалентными биогенными металлами позволяет приготовить
целевые продукты в количествах, необходимых для их изучения и
применения в медицине и ветеринарии.
INNERCOMPLEX COMPOUNDS OF L-GLUTAMIC ACID WITH BIVALENT
BIOGENIC METALS
Kadirova R.G., Kabirov G.F., Mullakhmetov R.R.
Summary
The way of obtaining of innercomplex salts of L-glytamic acid with
bivalent biogenic metals help to prepare target products in the quantities
necessary for their investigation and application in medicine and veterinary
science.
152